AT240860B - Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkylpyrrolidylmethylphenothiazinen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   Polyalkylpyrrolidylmethylphenothiazinen   und ihren Salzen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Polyalkylpyrrolidylmethylphenothiazine der allgemeinen Formel I : 
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 in welcher X Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor   und"Alkyl"einen   niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl,    Rl   Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt und worin mindestens einer der Reste   R,R,R,R   oder R6 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei die Gesamtkohlenstoffzahl der Reste im Pyrrolidin 7 nicht überschreiten soll. 



   Die neuen Phenothiazinderivate der Formel I und ihre Salze sind Antihistaminica, Neuroplegica, Ganglienblocker, Potentiatoren von analgetisch und hypnotisch wirkenden Stoffen und können zur Dämpfung von verschiedenen Lebensfunktionen verwendet werden. Sie haben überdies eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung. 



   Die neuen Phenothiazinderivate können in an sich bekannter Weise durch Erhitzen eines Esters der Formel II : 
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 worin die Symbole X, Alkyl und    Rl - R6   wie oben definiert sind, bis zur Beendigung der    CO2-Abspaltun   gewonnen werden. 



   Die Ester der Formel II können durch Umsetzen eines Phenothiazin-10-carbonsäure-halogenids mit einem Pyrrolidin-methanol der Formel III : 
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 oder durch Umsetzen von Phenothiazin bzw. 3-Chlorphenothiazin mit einem Chlorkohlensäure-pyrrolidyl- - 3-methylester erhalten werden. 



   Die Abspaltung von    CO   2 wird durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels bewirkt. 



   In der Regel müssen höhere Temperaturen als für die Erhaltung von Dialkylaminoalkylderivaten (15C bis 220 C) benötigt, angewendet werden ; mit ausreichender Schnelligkeit erfolgt die Cd-Abspaltung erst ab 2300C. Der vorteilhafteste Temperaturbereich liegt zwischen 230 und 250 C; selbstverständlich ist die Leichtigkeit der CO2-Abspaltung konstitutionsabhängig,
Man kann an Stelle des basischen Esters auch ein Salz desselben, z. B. das Hydrochlorid, Phosphat, 
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 fonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, usw. 



   Beispiel : 26, 1 g Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid und   27,   1 g 1,2-Dimethyl-3-hydroxymethyl- - pyrrolidin werden zusammen im Ölbad unter Rühren während 1 h auf 100 - 110 C erhitzt. Nach   den :   Abkühlen versetzt man mit gesättigter    K2C03-Lösung   und mit Äther. Man schüttelt gut durch und trennt die Schichten. Die ätherische Schicht wird dann mit piger Essigsäure ausgezogen und die wässerige, saure Schicht alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit. 



  Nach der Umkristallisation aus Petroläther erhält man 31 g des bei   60-61, 5 C   schmelzenden Phenthi-   azin-10-carbonsäure-   (l',   2'-dimethylpyrrolidyl-3'-methyl)-esters.   Das Pikrat des so gewonnenen Esters schmilzt bei 1330C unter Zersetzung. 



   30 g des so gewonnenen Esters werden während   5-6 h im   Ölbad auf 250 - 2600C erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man die Reaktionsmasse in Benzol auf und zieht mit verdünnter Essigsäure aus. Die saure, wässerige Lösung wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und dann verdampft. Nach dem Destillieren im Hochvakuum erhält man 17, 8 g des unter 0, 006 mm bei   171-178 C   siedenden 10-[1',2'-Dimethylpyrrolidyl-(3')-methyl]- -phenothiazins. Das in Isopropanol hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 2370C. Das in alkoholischer Lösung hergestellte Hydrogenfumarat schmilzt bei 190 - 1920C unter Zersetzung. 



   In gleicher Weise kann man weiter die folgenden Polyalkylpyrrolidylmethylphenothiazine gewinnen, indem das 1, 2-Dimethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin durch das entsprechende alkylsubstituierte 3-Hydroxymethylpyrrolidin und bzw. oder das Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid durch dessen 3-Chlorderivat ersetzt wird. 
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 [1', 10-[1',2',3'-Trimethylpyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenothiazin Kp. 0,006 mm: 189-191 C. 
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 Kp. 0, 033 mm   Hg : 195-2030C   Fp. des   Hydrochlorids : 1650C.   



  10- [1',2',2',5',5'-Pentamethyl-pyrrolidyl-3'-methyl]-phenothiazin Kp.   0,     004-0, 007 mm : 170-1830C   Fp. der   Base : 76-780C   Fp. des Fumarats: 220-222 C. 



  10- [1',2',2',5',5'-Pentamethyl-pyrrolidyl-3'-methyl]-3-chlor-phenothiazin Kp.   0, 005 mm : 188-1920C.   
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4' - 10- [1',2',5'-Tetramethyl-pyrrolidyl-3'-methyl]-phenothiazin
Kp. 0,007 mm: 195-196 C. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkylpyrrolidylmethylphenothiazinen der allgemeinen Formel I : EMI3.3 in welcher X Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor und"Alkyl"einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt und worin mindestens einer der Reste R,Rg,R,R oder R6 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei die Gesamtkohlenstoffzahl der Reste im Pyrrolidin 7 nicht überschreiten soll, sowie von Säureadditionssalzen solcher Phenothiazine, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel II:

   <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin die Symbole X, Alkyl und Rl - R6 wie oben definiert sind, gegebenenfalls in Salzform, bis zur Beendigung der CO2-Abspaltung erhitzt und gewünschtenfalls das erhaltene Phenothiazin der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel II verwendet, in welcher X Wasserstoff oder Chlor symbolisiert, "Alkyl" die in Anspruch 1 erwähnte Bedeu- EMI4.2