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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 10- (1', 4'-Thiazanyl-methyl)- phenothiazine der allgemeinen Formel I :
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in welcher R Wasserstoff, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, insbesondere Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl, Phenäthyl oder Phenoxyäthyl und X Wasserstoff oder Chlor bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditionssalze solcher Thiazanyl-methyl-phenothiazine mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen und organischen Säuren.
Die neuen Thiazanyl-methyl-phenothiazine sind als Antihistaminica, als Psychotropica, insbesondere als Neuroleptica, als Narkosepotenzierer usw. verwendbar. Die in Frage stehenden Verbindungen der Formel I zeigen auch antipyretische und antiphlogistische Wirkung.
Die neuen Thiazanyl-methyl-phenothiazine können hergestellt werden, indem man ein Phenothiazin der Formel II :
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bzw. ein Derivat davon, wie z. B. ein N-Metallsalz eines solchen Phenothiazins, mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel III :
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umsetzt. Als reaktive Ester der Alkohole der Formel III kommen hauptsächlich in Frage : die Halogenwasserstoffsäureester, wie z. B. die Chloride oder Bromide, oder aber die Schwefelsäure-oder Alkyl-oder Arylsulfonsäureester.
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Die Thiazanyl-3- bzw. 5-carbinole der Formel III können in einfacher Weise durch Reduktion von Carbonsäuren bzw. Carbonsäureestern der Formel IV :
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gewonnen werden.
Die Säuren bzw. Säureester der Formel IV können nach folgendem Schema hergestellt werden : Umsetzen eines α,ss-Dihalogenpropionsäureesters mit Cysteamin bzw. einem N-mono-substituierten Cysteamin, gegebenenfalls Alkylierung der NH-Gruppe (oder Acylierung derselben) und Reduktion der COOR-
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Man kann die Thiazanyl-3-bzw. 5-carbinole auch direkt gewinnen, z. B. durch Umsetzung von Cysteamin bzw. eines N-monosubstituierten Cysteamins mit Glycerin-monochlorhydrin oder Epichlorhydrin, wobei vorerst eine Verbindung der Formel V :
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gebildet wird, die dann unter Selbstkondensation den Ring zu einem Alkohol der Formel III schliesst.
Die 4-Alkyl-3-hydroxymethyl-1, 4-thiazane werden als Ausgangsprodukte wegen ihrer leichten Erhältlichkeit bevorzugt. Ihre Herstellung wird im experimentellen Teil (am Beispiel des 4-Methyl-3-hydroxy- methyl-l, 4-thiazans) näher beschrieben.
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thiazan reagieren lassen.
An Stelle der 4-substituierten 3-Halogenmethyl-thiazane kann man auch die 4-substituierten 2-bzw.
6-Halogenmethyl-thiazane mit den erwähnten Phenothiazinen umsetzen.
Die neuen Thiazanyl-methyl-phenothiazine der eingangs erwähnten Formel I können bzw. werden vorteilhaft in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert. Als anorganische Säuren können zur Salzbildung beispielsweise verwendet werden : Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure ; als organische Säuren : Essigsäure, Glycolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Dioxymaleinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure usf.
Herstellung von 4-Methyl-3-hydroxymethyl-l, 4-thiazan. a) In einem Rührkolben werden 520 g (X, ss- Dibrompropionsäureäthylester in einer Mischung von 1110cm3 abs. Benzol und 665 cm3 Chloroform vorgelegt. Zu dieser Lösung gibt man unter Turbinieren in kleineren Portionen eine Mischung von 206 g Cysteaminhydrochlorid und 605 g Triäthylaminin 1110 cm 3 abs. Chloro- form. Unter Selbsterwärmung findet Kondensation statt. Diese wird durch 1 h Kochen zu Ende geführt.
Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid und-hydrobromid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Zu dem konz. Filtrat gibt man 1000 cm3 Äther sowie Eis und 1000 cm3 2 n-Glykolsäure.
Nach gutem Umschütteln werden die Schichten getrennt und die wässerige saure Lösung einmal mit Äther ausgezogen und dann mit konz. KCOg-Lösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther ausgezogen, die ätherische Lösung getrocknet und verdampft. Durch Destillation des Rückstands erhält man 176 g reines 3-Carbäthoxy-l, 4-thiazan, das unter 0, 04-0, 07 mm bei 78-84 C siedet. b) Zu 243 g nach a) erhaltenen Thiazans in 433 cm3 abs. Äther werden unter Turbinieren und äusserer Kühlung 214 g Chloral in 433 cm3 abs. Äther in starkem Strahl gegeben. Unter Entfernung der Aussenkühlung lässt man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen.
Nach einigen Stunden destilliert man einen Teil des Äthers ab und versetzt den Rückstand mit 865 cm3 gesättigter NaHC03-Lösung. Man schüttelt gut um, trennt die ätherische Lösung ab, trocknet und verdampft sie. Der Rückstand ergibt, im Hochvakuum destilliert, 135 g des unter 0, 08 mm bei 129-135 C siedenden 3-Carbäthoxy-4-formyl- thiazans. c) 135 g des so erhaltenen Thiazans in 665 cm3 abs. Äther werden zu einer Suspension von 61 gLiAIH4 in 600 cm3 abs. Äther getropft. Nach Abklingen der Reaktion lässt man noch eine Stunde auf dem Wasserbad kochen, kühlt ab und zersetzt mit Wasser und Tetrahydrofuran. Man lässt einige Stunden stehen und filtriert dann durch Celit.
Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält so 80 g des unter 13 mm bei 133-135 C siedenden 3-Hydroxymethyl-4-methylthiazans. Dieses bildet ein farbloses bis leicht gelb gefärbtes Öl, das sich leicht in verdünnten Säuren löst.
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abs.Beispiel 2: In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umsetzen von 3-Chlorphenothiazin mit 4-Äthyl-3-brommethyl-l, 4-thiazan das 3-ChIor-10- [4'-äthyI-thiazanyI-3'-methyl]-pheno- thiazin der Formel :
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Beispiel 3 : Durch Umsetzen von Phenothiazin mit 4-Methyl-2-chlormethyl-1, 4-thiazin in Gegenwart von Natriumamid erhält man das Phenothiazinderivat der Formel :
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Dieses bildet in Wasser leicht lösliche Säureadditionssalze.
Beispiel 4 : In der gleichen Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, gewinnt man durch Umsetzen von 3-Chlor-phenothiazin und 4-Methyl-2-chlormethyl-l, 4-thiazan in Gegenwart von Natriumamid in Xylol die Verbindung der Formel :
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Diese bildet ein wasserlösliches Hydrochlorid und kann leicht in quartäre Salze übergeführt werden.
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Beispiel 5 : Setzt man Phenothiazin mit 4-Allyl-3-chlormethyl-thiamorpholin um, so erhält man das Kondensationsprodukt der Formel
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