AT282586B - Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem   1- (2' -Nitrílophen-   oxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen Salzen 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuem   1- (2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-   propan der Formel 
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 und von dessen Salzen. 



   Diese neue Verbindung wird in folgender Weise hergestellt : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der Z die Gruppe 
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   oder-CHOH-CHz-Hal   bedeutet und Hal für ein Halogen steht, mit   N, N'-Diisopropylharnstoff   der Formel 
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   worin-iCgH   die Isopropylgruppe darstellt. Dabei bildet sich direkt in einer Stufe die gewünschte Verbindung. 



   Man lässt die Reaktion am besten in einem hochsiedenden, inerten organischen Lösungsmittel wie Tetralin, Dekalin, Benzonitril,   Paraffinöl   oder chlorierten Aromaten oder auch in der Schmelze bei Temperaturen von 150 bis 220   C, vorzugsweise 180 bis   200 0 C, ablaufen.   Die Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln bietet den Vorteil, dass die basischen Anteile durch Extraktion mit sauren wässerigen Lösungen direkt isoliert werden können. Ausserdem kann die Reaktionszeit unter einer Stunde bleiben, während in der Schmelze längere Reaktionszeiten zweckmässig sind. 



   Katalysatoren sind zur Durchführung der Reaktion nicht erforderlich. Bei Verwendung eines Epoxids der Formel II kann jedoch die Ausbeute durch Zusatz saurer Katalysatoren, wie HC1 oder HBr, gesteigert werden, was auf eine Öffnung des Epoxid-Ringes unter Bildung eines Halogenhydrins der Formel II hindeutet. 
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 Epichlorhydrin in Anwesenheit von Natronlauge dargestellt und durch Reaktion mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure in die Halogenhydrine der Formel II umgewandelt werden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellte neue Verbindung besitzt an   der-CHOH-Gruppierung   ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommt daher in Form des Racemats wie auch der optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder das erhaltene Racemat auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in die optischen Antipoden spaltet. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellte Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzssäure, Brom-   wasserstoffsäure,   Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder   8-Chlortheophyllin.   



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel I (bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze) hat wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und kann daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden.

   Die Verbindung hat sich bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung und bezüglich der aludrinantagonistischen Wirkung   [Aludrin == l- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan]   im Tierexperiment am Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte 1- (1'-   Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. Überdies   tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung 
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   Die Einzeldosis der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung liegt bei 1-150 mg ; vorzugsweise bei 5-50 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral). 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugsoder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ist auch für die Kombination mit andern pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Coronardilatatoren oder Sympathicomimetica geeignet. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel   l     1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HCl.   
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 20 ml Wasser zugegeben und kristalline Anteile abgetrennt. Die beiden Flüssigkeitsphasen werden mit HC1 angesäuert, die organische Phase wird abgetrennt. Nach nochmaliger Extraktion mit Äther wird die wässerige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird nach Trocknung über MgS04 eingeengt, der verbleibende Rückstand aus Essigester/Petrol- äther umkristallisiert und die isolierten Kristalle nach Lösen in wenig Äthanol mit ätherischer HC1 versetzt. 



  Durch Zugabe von Äther kristallisiert das Hydrochlorid farblos aus.   Fp. : 132-135   C.   



   Beispiel   2 : 23, 4g (0, 1   Mol) racemisches   1- (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan   werden in 125 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 38, 6 g (0, 1 Mol)   (-)-Di-0, 0-p-Toluylweinsäure   in 125 ml Methanol zugegeben und mehrere Tage bei 20   C stehen gelassen. Dann werden die kristallinen Anteile abgesaugt. Das Filtrat wird mit 125 ml Wasser versetzt und wiederum stehen gelassen. Es scheiden sich langsam grosse Kristalle ab, die schliesslich isoliert werden. Sie schmelzen bei   164-168   C,   ihr Dreh- 
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Claims (1)

1. ==-100 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem 1- (2-Nitrilophenoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropan der Formel EMI3.1 sowie von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 in der Z die Gruppe EMI3.3 oder -CHOH-CH2-Hal bedeutet und Hal für ein Halogen steht, mit NN'-Diisopropylharnstoff EMI3.4 worin-iCH, die Isopropylgruppe darstellt, bei einer Temperatur von 150 bis 2200 C, vorzugsweise 180-200 C umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt und/oder racemisches 1- (2-Nitrüophenoxy)

   -2-hydroxy-3-isopropylamino- propan mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese auftrennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure eine Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure einsetzt.