DE2834312A1 - Verfahren zur herstellung von 2 eckige klammer auf n-(2-hydroxyaethyl)- n-niederalkylaminomethyl eckige klammer zu -benzhydrolen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2 eckige klammer auf n-(2-hydroxyaethyl)- n-niederalkylaminomethyl eckige klammer zu -benzhydrolenInfo
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Description
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F(H)O MfT NCII KN OO
SOU U"EICl EHSTIiASNj; 3
τκΐ.'51'ON (ORfl) 00 20 51
ΤΚΙ,ΤΙΧ 5 24- 070
ΤΚΙ,ϊίΠΤϊΛΜΜΚ :
rjKITECTl'ATENT MÜNCHEN
rjKITECTl'ATENT MÜNCHEN
1A-51.188
Paten tan meldung
Anmelder: RIKER LABORATORIES, INC.
19901 Nordhoff Street, Northridge, California 91324 U.S.A.
Titel: Verfahren zur Herstellung von 2/N-(2-Hydroxyäthyl>N-niederalkylaminomethyl7-benzhydrolen
909807/0999
PATENTANWÄLTE
HOUi) MUNClIICN OO
SCI. -VEl(JEHSTIfASSE 2
TI-.I.KION (OSO) CO SO 81
TELEX ί5 24 070
ΤΕΙ.ΕΠΠΑΜΜΕ 1
ΡΠΟΤΕΟΤΙ'ΛΤΕΝΤ
ΡΠΟΤΕΟΤΙ'ΛΤΕΝΤ
1Α-51 188
Anm.: Riker Lab.Inc.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-/R-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyl7-benzhydrolen
(I). Die Benzhydrolprodukte dieses Verfahrens können direkt in die entsprechenden Phenylbenz(f)-2,5-oxazocine umgewandelt werden,
die wertvolle physiologisch wirksame Substanzen darstellen (siehe US-PS 3 830 803, US-PS 3 978 085, GB-PS 1 148 717 und
CA-PS 863 349).
Das direkte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1, wie sie später angegeben ist, aus Verbindungen der Formel
II, ist bekannt. Diese Reaktion wird durchgeführt durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit einem Reduktionsmittel in Form
eines Metallhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid in einem, inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Äther (siehe
z.B. GB-PS 1 148 777). Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ist Jedoch kein praktisches Syntheseverfahren für Reaktionen im
großen Maßstab, wie sie kommerziell erforderlich sind. Die Lösungsmittel, die angewandt werden müssen, sind sehr feuergefährlich
und Lithiumaluminiumhydrid selbst ist außerordentlich gefährlich und die Kosten so hoch, daß seine Anwendung im großen
Maßstab nicht gerechtfertigt ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann dagegen kommerziell vorteilhaft
durchgeführt werden. Es verwendet weniger gefährliche Lösungsmittels,
kann verhältnismäßig billig durchgeführt werden und zu hohen Ausbeuten an Produkt mit hoher Reinheit führen„
- 2
9Ö98U7/09S9
. _ 1A-51 188
Das erfindungsgemäße Verfahren dient zur Herstellung eines 2-/R-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyiy-benzhydrols
der Formel
CH0N (CH0).,OH
R
in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe, X ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder eine Methylgruppe, Y ein Fluor- oder Chloratom
oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und m und η jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten. Bei dem Verfahren wird eine Verbindung
der Formel
-X η
III
C-N(CH9)OD
I! I 2 2
O R
in der D ein Halogenatom ist, in einem inerten Lösungsmittel reduziert
mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer Alkansäure. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel III erhalten durch Behandlung
einer Verbindung der Formel
II
mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel.
909807/0990
/· 1A-51 188
Die Reduktion bestimmter Amide zu Aminen mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer Alkansäure ist angegeben in "Sodium Acyloxyborohydride
as New Reducing Agents", Tetrahedron Letters Nr. 10, S.763-766 und "Reduction of Amides with Sodium Borohydride",
Ventron Alembic, Issue Nr. 9, S. 6 und 7. Diese Reaktionen scheinen sich jedoch von der erfindungsgemäßen Reduktion der
halogenierten Verbindung der Formel III zu unterscheiden. So erfordern die bekannten Reaktionen einen großen Ubersduß an
Natriumborhydrid unter Verlust der Wirksamkeit aufgrund einer Wasserstoffentwicklung und wahrscheinlich Bildung von Aminboran,
wobei die Reduktion vermutlich über das Alk^oxyborhydrid abläuft. Die erfindungsgemäße Reduktion läuft andererseits leicht in vielen
verschiedenen Lösungsmitteln ab unter Verwendung eines wesentlich geringeren Überschusses an Natriumborhydrid. Das Vorhandensein
des Halogens D ist wesentlich und die Reaktion läuft in dessen Abwesenheit nicht ab und bei der bevorzugten Arbeitsweise,
bei der die Verbindung der Formel III und die Alkansäure nach und nach zu dem das gesamte Natriumborhydrid enthaltenden
Reaktionsgemisch zugegeben werden, tritt keine Wasserstoffentwicklung nach der ersten geringen Säurezugabe ein.
Das Produkt I wird üblicherweise aus dem Reaktionsgemisch durch
wäßriges Aufarbeiten in Lösung in dem inerten Lösungsmittel gewonnen.
Es kann als reine Substanz erhalten werden durch Entfernung des Lösungsmittels nach üblichen Verfahren oder die Lösung
kann als solche verwendet werden, z.B. bei der Herstellung der physiologisch wirksamen Phenylbenz(f)-2,5-oxazocine.
Die Ausgangssubstanzen II für das erfindungsgemäße Verfahren sind im allgemein bekannt (GB-PS und CA-PS wie oben erwähnt).
Die erste Stufe (Halogenierung) des Verfahrens wird in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff,
z.B. Dichlormethan' oder Dichloräthan oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, Benzol oder ähnlichen durchgeführt.
Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dichloräthan. Geeignete Halogenierungsmittel sind u.a. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid,
Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid.
_ 4 = 909807/0999
7· 1A-51 188
Phosphortrichlorid ist aufgrund seiner geringen Kosten bevorzugt.
Im allgemeinen wird eine äquivalente Menge oder ein geringer Überschuß bis zu ungefähr 10 % des Halogenierungsmittels angewandt.
Die erforderliche Temperatur ist mäßig und liegt z.B. bei 20 bis 90°C je nach den Zeiterfordernissen. Bei 55 bis 800C ist
die Reaktion in ungefähr 1 bis ungefähr 4 Stunden vollständig. Zu hohe Reaktioristemperaturen und zu lange Reaktionszeiten sollten
vermieden werden, um die Möglichkeit von Nebenreaktionen gering zu halten. Die Vollständigkeit der Reaktion wird im allgemeinen
chromatographisch überwacht. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit einer wäßrigen Base neutralisiert,
dann abgetrennt und getrocknet.
Die Reduktionsreaktion kann leicht und wirtschaftlich durchgeführt
werden und zu hohen Ausbeuten führen (z.B. 80 bis 100 % der theoretischen Menge). Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren,
bei denen das starke Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid und schwierige und gefährliche Reaktionsbedingungen angewandt
werden, kann die erfindungsgemäße Reaktion leicht gesteuert werden, wenn sie in großem Maßstab durchgeführt wird.
Die Reaktion wird in Gegenwart einer Alkansäure, vorzugsweise einer niederen Alkansäure mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen
wie Essigsäure durchgeführt. Wenn die Säure weggelassen wird, wird nur wenig oder gar kein gewünschtes Produkt erhalten.
Die angewandte Menge an Alkansäure kann zvB. ungefähr 0,1
bis ungefähr 1,0 Mol/Mol Natriumborhydrid betragen. Die Reduktion wird günstigerweise in einem inerten aliphatischen
chlorierten Kohlenwasserstoff lösungaiLttel durchgeführt, das
eine Rückflußtemperatur von mehr als 600C besitzt, vorzugsweise
Dichloräthan. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Es kann gefährlich
sein die Reaktion bei einer Temperatur unter 600C zu starten.
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Die Reduktion kann durchgeführt werden durch Zugabe von Essigsäure
zu einem Gemisch von Natriumborhydrid und dem Vorläufer N-(2-Halogenäthyl)-N-niederalkyl-o-benzoylbenzamid (III) in
Dichloräthan, Diese Reaktion ist üblicherweise ziemlich exotherm, obwohl regelbar. Wahlweise (und vorzugsweise für Reaktionen
im größeren Maßstab) beginnt man die Reaktion im verhältnismäßig kleinen Maßstab, wobei alle Reaktionskomponenten
vorhanden sind. Dieses Anfangs-Reaktionsgemisch, das die gesamte Menge an Natriumborhydrid enthält, die für die Reaktion im
großen Maßstab angewandt werden soll, wird auf Rückflußtemperatur
gehalten. Der restliche Vorläufer III in Dichloräthan wird zusammen mit der Alkansäure nach und nach zugegeben. Bei
diesem Verfahren ist weniger Alkansäure erforderlich (z,B, weniger als 0,2 Mol/Mol Natriumborhydrid)0 Außerdem kann weniger
Natriumborhydrid angewandt werden. Z0B. ist es bevorzugt,
ungefähr 1,5 Mol/Mol der Verbindung III anzuwenden, verglichen mit 2,0 Mol/Mol Verbindung III, wenn nicht diese bevorzugte
Arbeitsweise angewandt wird. Die Reaktion kann unter inerter Atmosphäre (z.B. Stickstoff) als Sicherheitsmaßnahme durchgeführt
werden und auch um die Gefahr von Nebenreaktionen zu verringern, obxvohl das im allgemeinen nicht erforderlich ist.
Nach vollständiger Reduktion (was günstigerweise durch Chromatographie
gezeigt wird) wird das Reaktionsgemisch nach und nach (zunächst vorsichtig) zu Wasser gegeben und dann alkalisch gemacht
und auf Rückflußtemperatur erhitzt (um restliches Natriumborhydrid
zu zerstören und die Alkansäure zu neutralisieren). Das Produkt kann dann isoliert werden oder wahlweise kann die
organische Schicht, die das Produkt enthält, abgetrennt und für eine v/eitere Reaktion verwendet werden, um die pharmazeutisch
viirksamen Phenylbenz(f)-2,5-oxazocine herzustellen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Das Beispiel 2 zeigt die Herstellung der Ausgangsverbindung
III.
909807/099Ö
1A-51 188
Das Beispiel zeigt eine vollständige fünfstufige Synthesefolge,
ausgehend von im Handel erhältlichen Substanzen und endend bei einem pharmazeutisch wirksamen Phenylbenz(f)-2,5-oxazocin.
Die Stufen 3 und 4 dieses Beispiels zeigen ein bevorzugtes erfindungsgemäßes
Verfahren als Teil dieser Reaktionsfolge.
Stufe 1: Säurechloridherstellung
Zu einer Aufschlämmung von 222,2 g (1,0 Mol) o-Benzoylbenzoesäure
in 230 ml Dichloräthan wurden aufeinmal 35,4 ml (0,46
Mol) Phosphortrichlorid gegeben. Nach 1 stündigem Rühren hatte die Temperatur ein Maximum von 39°C erreicht. Es wurde über
Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt, woraufhin die Dünnschichtchromatographie
eine vollständige Umwandlung in das Säurechlorid zeigte. Die das Produkt enthaltende Schicht wurde abdekantiert.
Stufe 2: Amidbildung
Zu einer Lösung von 111,39 g (1,1 Mol) Triäthylamin und 82,62 g (1,1 Mol) N-Methyläthanolamin in 400 ml Dichloräthan wurde die
Säurechlorid-Dichloräthan-Lösung der Stufe 1 innerhalb 1 h bei 5 bis 120C zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch
eine weitere Stunde gerührt, wonach die Dünnschichtchromatographie eine -vollständige Umwandlung in N-(2-Hydroxyäthylj-N-methyl-o-benzoylbenzamid
zeigte.
Stufe 3: Herstellung von N-(2-Chloräthyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamid
Zu einer Aufschlämmung des Produktes der Stufe 2 bei Raumtemperatur
wurden innerhalb von 5 niin 35,4 ml (0,406 Mol) Phosphortrichlorid
gegeben. Das führte zu einem Temperaturanstieg um 200C
und die Aufschlämmung wurde wesentlich dünner. Beim Erwärmen auf 55 bis 600C und 1 stündigem Aufrechterhalten dieser Temperatur zeigte die DünnschichtChromatographie eine vollständige Umwandlung
in das gewünschte Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O0C gekühlt und innerhalb von 5 min mit 500 ml Wasser verT
909807/0999 . _ _
dünnt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Das Zweiphasengemisch
wurde 5 min gerührt und anschließend konnten sich die Schichten trennen. Die untere organische Schicht wurde mit
weiteren 500 ml Wasser und ausreichend Base (Natriumhydroxid) bei einerTemperatur unter 100C gewaschen, um den pH-Wert auf
ungefähr 7 zu erhöhen und anschließend über 90 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Stufe 4: Reduktion
Zu einer Aufschlämmung eines Teils der in Stufe 3 erhaltenen Lösung (108 ml) und 28,4 g (0,75 Mol) Natriumborhydrid wurden
3,5 ml Essigsäure zugetropft. Nachdem das Schäumen und die Wärmeentwicklung aufgehört hatten, wurde die Temperatur auf Rückflußteraperatur
erhöht und 15 min auf diesem Wert gehalten. Zu der unter Rückfluß siedenden Aufschlämmung wurde unter Rühren
innerhalb von 2 h der Rest der Lösung des Produktes aus Stufe 3 enthaltend 9 ml Essigsäure zugetropft. Die Temperatur wurde
durch leichtes Erwärmen des Kolbens auf Rückflußtemperatur gehalten, wobei die Zugabe selbst ziemlich exotherm war. Nach
vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt, wonach die Dünnschichtchromatographie
eine vollständige Umwandlung in das gewünschte Produkt zeigte. Das gesamte Verfahren wurde unter Stickstoffatmosphäre
durchgeführt.
Zu der oben erhaltenen Aufschlämmung wurden bei Raumtemperatur innerhalb 1 h (anfangs sehr langsam) 200 ml Wasser gegeben.
Die Zugabe führte zu einem ziemlich starken Aufschäumen und die Temperatur stieg auf 450C. Zu dem so verdünnten Reaktionsgemisch
wurden 75 ml 40 %±ge wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben.
Die Temperatur wurde auf Rückflußtemperatur erhöht und 3/4 h auf diesem Wert gehalten. Das Gemisch wurde dann abgekühlt
und die Schichten getrennt, wobei man eine Lösung von 2-/ft-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylaminomethyl7-benzhydrol in Dichloräthan
erhielt.
909807/0999
Λ 1Α-51 188
-X- ^4
Stufe 5: Cyclisierung
Das in Stufe 4 erhaltene Benzhydrol (noch in Dichloräthanlösung) wurde mit wäßriger Bromwasserstoffsäure nach dem Verfahren der
US-PS 3.978 085 cyclisiert. Die Reaktion ergab 131,5 g 5-Methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin-hydrobromid,
Fp. 259-2610C. Der Schmelzpunkt, die Dünnschichtchromatographie
und das Infrarot-Spektrum zeigten ein reines Produkt an.
Die Gesamtausbeute über die 5 Stufen (beginnend mit o-Benzoylbenzoesäure)
betrug 60 bis 65 % der Theorie.
Ein Gemisch von 56,66 kg (200 Mol) N-.(2-Hydroxyäthyl)-N-methylo-benzoylbenzamid,
10 1 Toluol und 10,07 kg (10 #iger Überschuß) Phosphortrichlorid wurde leicht erwärmt bis eine exotherme Reaktion
unter Bildung einer heißen Schmelze bei 770C begann. Nach
0,5 h bei 75 bis 77°C zeigte die Dünnschichtchromatographie ene vollständige Bildung des N-(2-Chloräthyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamids.
90 1 Isopropanol wurden schnell zugegeben und der Ansatz schnell gekühlt, angeimpft und auf unter 00C gekühlt. Das
Produkt wurde gesammelt, mit 2 χ 10 1 kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 50,6 kg (83,3 %) des Produktes,
Fp, 85,5 bis 86,2*C.
Eine Lösung von 144 kg (481 Mol) N-(2-Chloräthyl)-N-methyl-o- ■
benzoylbenzamid in 378 kg Dichloräthan wurde hergestellt.Ein Gemisch von 50 kg dieser Lösung, 273 kg (721,5 Mol, 1,5 Äqu.)
Natriumborhydrid und 120 1 Dichloräthan wurde bei 46°C mit 0,5 kg Essigsäure behandelt. Die Temperatur stieg stetig auf
Rückflußtemperatur von 86°C. Die restliche Dichloräthanlösung wurde langsam zugegeben, wobei die exotherm gebildete Wärme
das Gemisch auf Rückflußtemperatur hielt ohne daß während der Zugabe und 2 h nach vollständiger Zugabe erwärmt werden mußte.
Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht (wenn die Reaktion noch nicht vollständig ist, kann eine kleine
weitere Menge Natriumborhydrid zugegeben werden). Der Komplex wurde dann durch vorsichtige langsame Zugabe von 100 1
909807/0993 .
Wasser bei Rückflußtemperatur und dann 50 1 40%iger (Gew.) wäßriger
Natriumhydroxidlösung zersetzt. Es bildete sich 2-/N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylaminomethyl7-benzhydröl
in Dichloräthan. Das Benzhydrol in Dichloräthan wurde mit Wasser auf einen pH-Wert
von 8 gewaschen und anschließend folgendermaßen zu 5-Methyl-1-phenyl-1,
3 > 4,6-tetrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin cyclisiert:
Die organische Phase wurde abgetrennt und auf 200C gekühlt.
48 bis 50 % (224 kg, 149,2 1) wurden unter Rühren innerhalb
1/2 h unter Kühlung,um die Temperatur unter 500C zu halten,
zugegeben« Das Gemisch wurde leicht, auf Rückflußtemperatur
erwärmt, 2,5 h auf Rückflußtemperatur gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf O0C gekühlt. Das Produkt wurde
abzentrifugiert,unter Rotation getrocknet (spun dry), mit insgesamt
110 1 Aceton gewaschen und wieder unter Rotation getrocknet. Das feuchte Produkt wurde erneut in einen Reinigungskessel
gegeben, in den vorher 242,8 1 Toluol, 110,4 1 Wasser und 20,4 kg Natriumhydroxidperlen gegeben worden waren und das Gemisch
unter Rühren auf 60 C erwärmt, weitere 0,5 h bei 60 C gerührt und 0,5 h zur Abtrennung stehengelassen. Die untere wäßrige
alkalische Schicht wurde abgelassen und die Toluolschicht mit 2 χ 56 1 Leitungswasser bei 60 bis 700C auf einen pH-Wert von
7 gewaschen. Das Toluol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das verbleibende Öl auf Raumtemperatur gekühlt und
dann mit 220 1 Aceton verdünnt» Die Lösung wurde durch Durchleiten
durch einen Kartuschenfilter in einen Reinigungskessel ge= klärt. Zu der gerührten, mit Wasser gekühlten klaren Acetonlösung
wurden langsam 38,02 kg (31,88 1) Salzsäure innerhalb von 0,5 bis 1 h zugegeben (bis zu einem pH-Wert von 1). Die entstehende
Aufschlämmung wurde gerührt, auf Raumtemperatur und dann auf 00C abgekühlte Das Produkt wurde abzentrifugiert«,
gut mit Aceton (insgesamt 110 l) gewaschen und trockengesaugt und anschließend über Nacht im Vakuumofen bei 50 bis 60°C getrocknet.
Andere substituierte 2-/N-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyl7-benzhydrole
wurden entsprechend den vorigen Beispielen hergestellt!
* Bromwasserstoff
I09807/OSS6 "10 "
-W-
Ta belle Beispiel Nr. Ausgangssubstanz
CH.
CH.
'NCH0CH0OH I λ 2
CH,
Cl
Cl
C=O
C-NCH0CH0OH
Il I 2
0 CH.,
Cl
C=O
C-NCH0CH0OH Il I 2
0 CH,
C=O
C-NCH0CH0OH
Il I 2
O CH,
CII
CH.
C=O
Cc.
909807/0999 IA-5I
Produkt
CH NCH0CH0OH
Cl
Cl CHOH
"CH NCH9CH0OH
CH3
Cl
HOH
CH NCH0CfI0
2, 2
CH,
CHOH
CH NCH0CH0OH
CH.
CH
CH,
CHOH
CH.
- 11 -
L /NSPECTED
- yC-
Tabelle Λ_ (?orts.;
IA-5I 188
Produkt
CH3O
C=O C-NCH0CH0CH-. CH0O
„ ( 2 2 3 3
„ ( 2 2 3 3
0 CH3CH3
CHOH
CH0NCH0CH0OH
2I λ λ
CH2CH3
10
C=O
C-NCH0CH0OH
Il I 2 2
0 CH„
CHOH
CH0NCH0CH0OH
909807/0999
Claims (6)
- Patentansprtlc he( 1.J Verfahren zur Herstellung von 2-/ft-(2-Hydroxyäthyl)-N-nieaeralkylaminomethyl7-benzhydrolen der FormelCH0N(CH0)00H Rin der R eine Methyl- oder Äthylgruppe, X ein Fluor-, Chloroder Bromatom Methylgruppe, Y ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und m und η jeweils O, 1 oder 2 bedeuten, dadurch gektnnzeichnet , daß man eine Verbindung der FormelIIIC-N(CH0J0DIl I 2O Rin der D ein Halogenatom bedeutet und R, X, Y, m und η die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Alkansäure mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert.*oder eine— 2 —909807/0999ORIGINAL INSPECTED1A-51 188
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkansäure Essigsäure verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß m und η 0 sind.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die*Formel III erhält durch Behandlung einer Verbindung der FormelIIC-N(CHn)„OHIl I 2 2O Rmit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß D ein Chloratom ist.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion durchführt duroh Vermischen des Natriumborhydrids mit einem Teil der Alkansäure und der Verbindung der FormelIIIund anschließend den Rest der Alkansäure und der Verbindung der FormelllEnach und nach zu dem Reaktionsgemisch zugibt.^Verbindung der909807/0999
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