CS202017B2 - Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines - Google Patents
Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines Download PDFInfo
- Publication number
- CS202017B2 CS202017B2 CS785140A CS514078A CS202017B2 CS 202017 B2 CS202017 B2 CS 202017B2 CS 785140 A CS785140 A CS 785140A CS 514078 A CS514078 A CS 514078A CS 202017 B2 CS202017 B2 CS 202017B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- methyl
- formula iii
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- -1 aliphatic chlorinated hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 240000000260 Typha latifolia Species 0.000 claims 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-4,1-benzoxazocine Chemical class C1OC=CC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-hydroxyethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-chloroethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound ClCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJGNHWFPBAXDJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-4,1-benzoxazocine Chemical compound C1COC(C)CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 KQJGNHWFPBAXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
Abstract
Description
Vynález se týká nového třístupňového způsobu výroby cenných fyziologických účinných l-fenyl-l,3,4,6tetrahydrobenzoxazočinů.The present invention relates to a novel three-step process for the preparation of valuable physiologically active 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines.
Shora zmíněné l-fenyl-l,3,4,6-tetrahydrobenzoxazociny jsou známé (viz americké patenty č. 3 830 803 a 3 978 085, britský patent č. 1 148 717 a kanadský patent č. 863 349), stejně jako jejich příprava z odpovídajícíchThe aforementioned 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines are known (see U.S. Pat. Nos. 3,830,803 and 3,978,085, British Patent No. 1,148,717 and Canadian Patent No. 863,349), as well as their preparation from the corresponding
2- [ N- (2-hydroxyethyl) -N-alkylaminomethy 1 ] benzhydrolů, spočívající v cyklizaci.Cyclization of 2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-alkylaminomethyl] benzhydrols.
Způsob podle vynálezu představuje výhodný postup, umožňující nenákladnou výrobu shora zmíněných sloučenin ve vysokém výtěžku a čistotě, použitelný účelně i v průmyslovém měřítku.The process according to the invention is an advantageous process which enables the above-mentioned compounds to be prepared inexpensively in high yield and purity, which can also be used on an industrial scale.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby l-fenyl-l,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocinů obecného vzorce IV,Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines of formula IV,
ve kterémin which
R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,R is methyl or ethyl,
X představuje fluor, chlor, brom nebo methylovou skupinu a man nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1 nebo 2, který se provádí tak, že se na diketoderivát obecného vzorce II,X is fluoro, chloro, bromo or methyl, and m and n are each independently 0, 1 or 2, which is carried out by reacting the diketoderivative of formula II,
ve kterémin which
R, X, m a n mají shora uvedený význam, působí halogenačním činidlem v prostředí inertního rozpouštědla, získaná sloučenina obecného vzorce III,R, X, m and n are as defined above, with a halogenating agent in an inert solvent, the compound of formula III obtained,
0 20170 2017
ve kterémin which
R, X, m a n mají shora uvedený význam, a D znamená atom halogenu, s výhodou chloru, se podrobí redukci a na vzniklou sloučeninu obecného vzorce I,R, X, m and n are as defined above, and D represents a halogen atom, preferably chlorine, and is reduced to a compound of formula I,
ve kterémin which
R, X, m a n mají shora uvedený význam, se působí cyklizačním činidlem.R, X, m and n are as defined above, treated with a cyclizing agent.
Přímá přprava sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I . ze sloučenin obecného vzorce II je již známá. Tato známá reakce se provádí tak, že se na výchozí látku působí redukčním činidlem na bázi hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydrinem, v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu nebo etheru (viz například britský patent č. 1 148 717). Redukci lithiumaluminiumhydridem však nelze pokládat za prakticky způsobilou reakci použitelnou pro výrobu ve velkém měřítku na obchodní bázi. Dále pak rozpouštědla, která je nutno použít, jsou nebezpečnými hořlavinami, sám lithíumaluminiumhydrid je mimořádně nebezpečnou látkou a náklady na takovouto reakci jsou neúnosně vysoké.Direct preparation of compounds of formula (I) above. of the compounds of formula II is already known. This known reaction is carried out by treating the starting material with a metal hydride reducing agent such as lithium aluminum hydrine in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran or ether (see, for example, British Patent No. 1,148,717). However, the reduction with lithium aluminum hydride cannot be regarded as a practically feasible reaction applicable for large-scale production on a commercial basis. Furthermore, the solvents to be used are hazardous combustibles, lithium aluminum hydride itself is an extremely hazardous substance, and the cost of such a reaction is inconveniently high.
Naproti tomu sled reakcí podle vynálezu, při němž se meziprodukt obecného vzorce I připravuje ze sloučeniny obecného vzorce II přes intermedíární produkt obecného vzorce III, je z technického a komerčního hlediska jednoduchý a výhodný. Při tomto postupu se používají méně nebezpečná rozpouštědla, postup je mnohem méně nákladný a _ lze jím získat sloučeniny obecného vzorce I ve vysokém výtěžku a v dobré čistotě.In contrast, the reaction sequence of the invention, wherein the intermediate of formula (I) is prepared from the compound of formula (II) via the intermediate product of formula (III), is simple and advantageous from a technical and commercial point of view. In this process, less hazardous solvents are used, the process is much less expensive and can provide compounds of formula I in high yield and in good purity.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II jsou obecně známé (viz shora citovaný britský a kanadský patent). ' První (halogenační) stupeň způsobu podle ' vynálezu se provádí v inertním rozpouštědle, jako v chlorovaném uhlovodíku, například v dichlormethanu nebo dichlorethanu, nebo v aromatickém uhlovodíku, například v toluenu, benzenu apod. Výhodným rozpouštědlem' je dichlorethan.The starting materials of formula (II) are generally known (see British and Canadian patents cited above). The first (halogenation) stage of the process of the invention is carried out in an inert solvent such as a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane or dichloroethane or an aromatic hydrocarbon such as toluene, benzene and the like. The preferred solvent is dichloroethane.
Mezi vhodná halogenační činidla náležejí chlorid fosforitý, bromid fosforitý, chlorid fosforečný a thionylchlorid. Vzhledem k poměrně ' nízké ceně je výhodným halogenačním činidlem chlorid fosforitý. Při halogenační reakci se obecně používá · ekvivalentní množství nebo mírný nadbytek (zhruba do 10 %) halogenačního činidla.Suitable halogenating agents include phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus trichloride and thionyl chloride. Due to the relatively low cost, the preferred halogenating agent is phosphorus trichloride. An equivalent amount or a slight excess (up to about 10%) of the halogenating agent is generally used in the halogenation reaction.
Reakci je nutno provádět při mírné teplotě, například od 20 do 90 °C, v závislosti na požadované reakční době. Při teplotě 55 až 80°C je reakce ukončena · zhruba za 1 až 4 hodiny. Je třeba se vyhnout příliš vysokým reakčním teplotám a dlouhým reakčním dobám, aby se omezila na minimum možnost vedlejších reakcí. Ukončení reakce se obvykle sleduje chromatograficky. Po proběhnutí reakce se reakční směs s výhodou ochladí, neutralizuje se vodnou bází, produkt se oddělí a vysuší.The reaction must be carried out at a moderate temperature, for example from 20 to 90 ° C, depending on the desired reaction time. At 55 to 80 ° C, the reaction is complete in about 1 to 4 hours. Too high reaction temperatures and long reaction times should be avoided in order to minimize the possibility of side reactions. The completion of the reaction is usually monitored by chromatography. After completion of the reaction, the reaction mixture is preferably cooled, neutralized with an aqueous base, the product is separated and dried.
V souhlase s vynálezem je možno redukci sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce I uskutečnit snadno a ekonomicky a dosáhnout při ní vysokých výtěžků (například 80 až 100 % teorie). Na rozdíl od známého způsobu reduktivní přípravy sloučenin obecného vzorce I, při němž se používá velmi energické redukční činidlo lithiumaluminiumhydrid a pracuje se za nebezpečných reakčních podmínek, je možno redukci podle vynálezu snadno řídit, a to i při práci ve velkém měřítku.In accordance with the invention, the reduction of the compounds of the formula III to the compounds of the formula I can be carried out easily and economically and achieve high yields (for example 80 to 100% of theory). In contrast to the known process for the reductive preparation of compounds of the formula I, which uses a very vigorous reducing agent lithium aluminum hydride and operates under hazardous reaction conditions, the reduction according to the invention can be easily controlled, even when operating on a large scale.
Redukce podle vynálezu se provádí působením hydridu boritosodného v přítomnosti alkanové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako kyseliny octové. Provádí-li se redukce v nepřítomnosti kyseliny, získá se pouze malé množství nebo vůbec žádný žádaný produkt. Může ' se použít například cca 0,1 až 1,0 mol alkanové kyseliny na každý mol hydridu boritosodného. Redukce se účelně provádí v inertním alifatickém chlorovaném uhlovodíkovém- rozpouštědle o teplotě varu nad 60 ° Celsia, s výhodou v dichlorethanu. Reakční teplotou je výhodně teplota' varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Zahajovat reakci při teplotě pod · 60 °C může být ' nebezpečné. .....The reduction according to the invention is carried out by treatment with boric sodium hydride in the presence of a C1 -C4 alkanoic acid such as acetic acid. If the reduction is carried out in the absence of an acid, only a small amount or no desired product is obtained at all. For example, about 0.1 to 1.0 mol of alkanoic acid can be used for each mole of sodium borohydride. The reduction is conveniently carried out in an inert aliphatic chlorinated hydrocarbon solvent boiling above 60 DEG C., preferably in dichloroethane. The reaction temperature is preferably the reflux temperature of the reaction mixture. Initiating a reaction below 60 ° C can be dangerous. .....
Redukci je možno provádět tak, že se ke směsi meziproduktu obecného vzorce III a hydridu boritosodného v dichlorethanu přidá kyselina . octová. Tato reakce je normálně dosti exotermická, dá se však zvládnout. Alternativně (s výhodou při práci ve velkém měřítku) se reakce zahajuje v poměrně malém měřítku za přítomnosti všech reakčních složek. Tato počáteční reakční směs, která obsahuje všechen hydrid boritosodný, jenž se má použít při reakci ve velkém měřítku, se udržuje ve varu pod zpětným chladičem a postupně se k ní přidává zbytek meziproduktu obecného vzorce III v dichlorethanu, spolu s alkanovou kyselinou. Při tomto alternativním provedení je možno použít men202017 ší množství alkanové kyseliny (například méně než 0,2 mol na každý mol hydridu boritosodného). Mimoto je možno použít i menší množství hydridu boritosodného.The reduction can be carried out by adding an acid to a mixture of the intermediate of formula (III) and sodium borohydride in dichloroethane. acetic. This reaction is normally quite exothermic, but can be managed. Alternatively (preferably on a large scale), the reaction is initiated on a relatively small scale in the presence of all reactants. This initial reaction mixture, which contains all the boron sodium hydride to be used in the large-scale reaction, is heated to reflux and the remainder of the intermediate of formula III in dichloroethane is gradually added along with the alkanoic acid. In this alternative embodiment, smaller amounts of alkanoic acid (e.g., less than 0.2 mol per each mol of boric sodium hydride) may be used. In addition, minor amounts of sodium borohydride may be used.
V daném případě se s výhodou používá cca 1,5 mol hydridu boritosodného na každý mol sloučeniny obecného vzorce III, zatímco nepracuje li se tímto výhodným postupem, používá se 2,0 mol hydridu boritosodného na každý mol sloučeniny obecného vzorce III. Reakci je možno provádět v atmosféře inertního plynu (například dusíku), a to z hlediska bezpečnosti i s ohledem na omezení možnosti průběhu vedlejších reakcí na minimum. Toto opatření však obecně není nezbytně nutné.In the present case, preferably about 1.5 moles of boric sodium hydride per mole of the compound of formula III is used, while not using this preferred procedure, 2.0 moles of boronosic hydride are used per mole of the compound of formula III. The reaction can be carried out under an inert gas (e.g. nitrogen) atmosphere, both for safety reasons and to minimize the possibility of side reactions. However, this measure is generally not necessary.
Redukce určitých amidů na aminy působením hydridu boritosodného v přítomnosti alkanové kyseliny sice již byla popsána v „Sodium Acylaxyborohydride as New Reducing Agents”, Tetrahedron Letters 1976, č. 10, str. 763—766 a v „Réductions of Amides with Sodium Borohydride”, Ventron Alembic, č. 9, str. 6 a 7, tento postup se však zřejmě liší od popisované redukce halogenovaných sloučenin obecného vzorce III podle vynálezu. Tak dříve popsané redukce vyžadovaly použití velkého nadbytku hydridu boritosodného a byly spojeny se značnými ztrátami účinnosti tohoto činidla v důsledku vývoje vodíku a snad i vzniku aminboranu, protože redukce zřejmě probíhá přes alkyloxyborohydrid.The reduction of certain amides to amines by boric sodium hydride in the presence of an alkanoic acid has already been described in "Sodium Acylaxyborohydride as New Reducing Agents", Tetrahedron Letters 1976, No. 10, pp. 763-766 and in "Reductions of Amides with Sodium Borohydride", Ventron Alembic, Nos. 9, pp. 6 and 7, however, this procedure appears to be different from the described reduction of the halogenated compounds of formula III according to the invention. Thus, the previously described reductions required the use of a large excess of sodium borohydride and were associated with significant losses of activity of this reagent due to hydrogen evolution and possibly to the formation of aminborane, since the reduction appears to be via alkyloxyborohydride.
Naproti tomu redukce podle vynálezu snadno probíhá v široké paletě rozpouštědel a je při ní nutno použít mnohem menší nadbytek hydridu boritosodného. Zásadní podmínkou je přítomnost halogenu ve významu symbolu D, protože bez přítomnosti halogenu reakce selže. Při výhodném provedení redukce podle vynálezu, kdy se sloučenina obecného vzorce III a alkanová kyselina přidávají postupně к reakční směsi obsahující všechen hydrid boritosodný, nedochází po prvním malém přídavku kyseliny к vývoji vodíku.In contrast, the reduction according to the invention is readily carried out in a wide variety of solvents and requires a much smaller excess of sodium borohydride. The essential condition is the presence of halogen in the meaning of the symbol D, because in the absence of halogen the reaction will fail. In a preferred embodiment of the reduction according to the invention, when the compound of formula III and the alkanoic acid are added sequentially to the reaction mixture containing all boron sodium hydride, no hydrogen evolution occurs after the first small addition of the acid.
Po úplném proběhnutí redukce podle vynálezu (což lze účelně zjistit chromatograficky) se reakční směs postupně vnese do vody (zpočátku opatrně], pak se zalkalizuje а к rozkladu všeho zbylého hydridu boritosodného а к neutralizaci alkanové kyseliny se zahřeje к varu pod zpětným chladičem. Produkt obecného vzorce I je možno izolovat nebo je možno organickou vrstvu obsahující tento produkt oddělit a použít к další reakci vedoucí ke vzniku farmaceuticky účinného fenylbenz(f )-2,5-oxazocinu obecné- . ho vzorce IV.Upon completion of the reduction according to the invention (which can be expediently determined by chromatography), the reaction mixture is gradually introduced into water (initially carefully), then basified and decomposed to remove any residual boron hydride and heated to reflux to neutralize the alkanoic acid. The compound of formula (I) may be isolated or the organic layer containing the product may be separated and used in a further reaction to produce a pharmaceutically active phenylbenz (f) -2,5-oxazocine of formula (IV).
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce I na sloučeninu obecného vzorce IV se provádí působením vhodného cyklizačního činidla. Tato cyklizační reakce je již známá. Tak například v kanadském patentu č. 863 349 je zmíněná cyklizace prováděna za použití p-toluensulfonové kyseliny nebo terc.butoxidu draselného jako cyklizačního činidla.The cyclization of a compound of formula I to a compound of formula IV is carried out by treatment with a suitable cyclizing agent. This cyclization reaction is already known. For example, in Canadian Patent No. 863 349, said cyclization is carried out using p-toluenesulfonic acid or potassium tert-butoxide as the cyclizing agent.
Tato cyklizace však nevede к vysokým výtěžkům žádaného produktu, a to, pravděpodobně v důsledku tvorby vedlejších produktů.However, this cyclization does not lead to high yields of the desired product, probably due to the formation of by-products.
V americkém patentu č. 3 978 085 je popsáno jiné provedení této cyklizace, při němž se jako cyklizační činidlo používá alespoň ekvimolární množství vodného bromovodíku v inertním rozpouštědle. Vhodným inertním rozpouštědlem je například alifatický uhlovodík, jako n-heptan, n oktan apod., aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen apod., nebo s výhodou halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, chloroform apod., Nejvýhodnějším rozpouštědlem je chloroform nebo toulen.U.S. Patent No. 3,978,085 discloses another embodiment of this cyclization wherein at least an equimolar amount of aqueous hydrogen bromide in an inert solvent is used as the cyclizing agent. A suitable inert solvent is, for example, an aliphatic hydrocarbon such as n-heptane, n octane and the like, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene and the like, or preferably a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform and the like.
Reakční teplota při cyklizační reakci nehraje rozhodující úlohu, účelně se však pracuje při teplotě 35 až 110 °C. Zdá se, že pro úspěšný průběh, této cyklizační reakce má zásadní význam přítomnost vody v reakční směsi.The reaction temperature is not critical in the cyclization reaction, but is conveniently operated at a temperature of 35 to 110 ° C. The presence of water in the reaction mixture appears to be essential for a successful run of this cyclization reaction.
Shora posaným provedením cyklizační reakce za použití vodného bromovodíku v přítomnosti inertního rozpouštědla se dosáhne velmi vysokých výtěžků žádaných produktů obecného vzorce IV.By carrying out the cyclization reaction described above using aqueous hydrogen bromide in the presence of an inert solvent, very high yields of the desired products of formula (IV) are obtained.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Příklad 2 popisuje přípravu meziproduktu obecného vzorce III.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. Example 2 describes the preparation of an intermediate of formula III.
Příklad 1Example 1
Tento příklad popisuje úplnou pětistupňovou syntézu vycházející z běžně dostupných látek a vedoucí к farmaceuticky účinným fenylbenzff )-2,5-oxazocinům.This example describes a complete five-step synthesis starting from commercially available compounds leading to pharmaceutically active phenylbenzyl) -2,5-oxazocines.
Stupně 3 a 4 tohoto příkladu popisují výhodný postup podle tohoto vynálezu jako část uvedeného sledu reakcí.Steps 3 and 4 of this example describe the preferred process of the invention as part of the reaction sequence.
Stupeň 1Stage 1
Příprava chloridu kyselinyPreparation of acid chloride
К suspenzi 222,2 g (1,0 mol) kyseliny o-benzoylbenzoové v 230 ml dichlorethanu se přidá najednou 35,4 ml (0,46 mol) chloridu fosforitého; po hodinovém míchání dosáhne teplota maxima 39 °C a reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc, kdy se zjistí chromatografií na tenké vrstvě, že reakce proběhla úplně za vzniku chloridu kyseliny. Vrstva produktu se oddělí dekantací.To a suspension of 222.2 g (1.0 mol) of o-benzoylbenzoic acid in 230 ml of dichloroethane, 35.4 ml (0.46 mol) of phosphorus trichloride are added in one portion; after stirring for one hour, the maximum temperature reached 39 ° C, and the reaction mixture was then stirred at room temperature overnight, when it was determined by thin layer chromatography that the reaction was complete to give the acid chloride. The product layer was separated by decantation.
Stupeň 2Stage 2
Tvorba amiduAmide formation
К roztoku 111,39 g (1,1 mol) triethylaminu a 82,62 g (1,1 mol) N-methylethanolaminu v 400 ml dichlorethanu se přikapává roztok chloridu kyseliny v dichlorethanu ze stupně 1 během hodiny za teploty v rozmezí až 12 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá další hodinu, načež se zjistí chromatografií na tenké vrstvě, že proběhla dokonale reakce za vzniku N-(2-hydroxyethyl) -N-methyl-o-benzoylbenzamidu.To a solution of 111.39 g (1.1 mol) of triethylamine and 82.62 g (1.1 mol) of N-methylethanolamine in 400 ml of dichloroethane is added dropwise a solution of the acid chloride in dichloroethane from step 1 over an hour at a temperature of up to 12 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional hour, then determined by thin layer chromatography to give a complete reaction to give N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-o-benzoylbenzamide.
Stupeň 3Stage 3
Příprava N-(2-chlorethyl]-N-meth.yl-o-benzoylbenzamiduPreparation of N- (2-chloroethyl) -N-methyl-o-benzoylbenzamide
K suspenzi produktu ze stupně 2 se přidává za teploty místnosti během 5 minut 35,4 mililitru (0,406 mol] chloridu fosforitého; teplota reakční směsi se zvýší o 20 °C, suspenze značně zřídne, načež se reakční směs vyhřeje na 55 až 60 °C, udržuje se na této teplotě hodinu a potom se chromatografií na tenké vrstvě zjistí, že reakce proběhla úplně. Po ochlazení reakční směsi na 0°C se přidá 500 ml vody během 5 minut za udržování teploty pod 5 °C, dvoufázová reakční směs se míchá 5 minut a vrstvy se oddělí. Organická vrstva ode ' dna se promyje přidáním dalších 500 ml vody, přidáním dostatečného množství vhodné báze, například hydroxidu sodného, se pH zvýší za chlazení pod 10 °C asi na 7, načež se vrstva ode dna oddělí a vysuší za použití 90 g bezvodého síranu sodného.35.4 ml (0.406 mol) of phosphorus trichloride are added to the suspension of the product of Step 2 at room temperature over 5 minutes, the temperature of the reaction mixture is increased by 20 ° C, the suspension is considerably thinned, and the reaction mixture is heated to 55-60 ° C. After cooling the reaction mixture to 0 ° C, add 500 mL of water over 5 minutes while maintaining the temperature below 5 ° C, stirring the biphasic reaction mixture. The organic layer was washed from the bottom by adding an additional 500 ml of water, adding a sufficient amount of a suitable base such as sodium hydroxide, raising the pH to about 7 while cooling below 10 ° C, then separating the layer from the bottom and dried over 90 g of anhydrous sodium sulfate.
Stupeň 4Stage 4
RedukceReduction
K suspenzí části roztoku ze stupně 3 (108 mol] a 28,4 g (0,75 mol) hydridu boritosodného se přikapává 3,5 ml octové kyseliny. Jakmile ustane pěnění a vývoj tepla, zvýší se teplota do varu pod zpětným chladičem, reakční směs se v tomto stavu udržuje 15 minut a do vroucí suspenze se přikapává za míchání během ' 2 hodin zbytek roztoku produktu ze stupně 3, obsahující 9 ml kyseliny octové. Teplota se udržuje na úrovni varu pod zpětným chladičem mírným zahříváním reakční nádoby, přičemž přidávání samo o sobě je spojeno s exotermním průběhem. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá za ' varu pod zpětným chladičem další hodinu; chromatografií na tenké vrstvě se po této době dokáže, že reakce proběhla úplně. Celý postup se provádí pod dusíkem.To a suspension of a portion of the solution from Step 3 (108 mol) and 28.4 g (0.75 mol) of boric sodium hydride, 3.5 ml of acetic acid was added dropwise, and as the foaming and heat evolution ceased, the temperature was refluxed. the mixture was maintained for 15 minutes and the rest of the product solution from Step 3 containing 9 ml of acetic acid was added dropwise to the boiling slurry with stirring over a period of 2 hours while maintaining the reflux temperature by gently heating the reaction vessel. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at reflux for an additional hour, after which time the reaction was shown to be complete by thin layer chromatography and the whole process was carried out under nitrogen.
K výše uvedené suspenzi se přikapává během . hodiny a zprvu velmi pomalu za teploty místnosti 200 ml vody. Způsobuje to značné pěnění, teplota vystoupí samovolně na 45 °C, a po skončeném přidávání vody se k . reakční směsi přidá ještě 75 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Teplota reakční směsi se zvýší až do varu pod zpětným chladičem, na této výši se udržuje 45 minut, načež se směs ochladí a oddělením vrstev se získá roztok 2- [ N- (2-hy droxy e tliy l·) -N-methylaminomethylJbenzhydrolu v dichlorethanu,To the above suspension is added dropwise during. hours and at first very slowly at room temperature 200 ml of water. This causes considerable foaming, the temperature rises spontaneously to 45 ° C, and after completion of the water addition to. 75 ml of a 40% aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture. The temperature of the reaction mixture was raised to reflux for 45 minutes, then the mixture was cooled and the layers separated to give a solution of 2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-methylaminomethyl] benzhydrol in water. dichloroethane,
Stupeň 5Stage 5
CyklizaceCyclization
Benzhydrolový derivát ze stupně 4 (stále ještě v roztoku v dichlorethanu) se cyklizuje působením vodné bromovodíkové kyseliny podle postupu popsaného v americkém patentu č. 3 978 085. Reakcí se získá 131,5 g hydrobromidu 5-methyl-l-fenyl-l,3,4,6-tttrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocinu o t. t. 259 až 261 °C. Podle teploty tání, analýzy na tenké vrstvě a analýzy pomocí infračervených spekter se takto získá čistá látka.The benzhydrol derivative of step 4 (still in solution in dichloroethane) is cyclized with aqueous hydrobromic acid according to the procedure described in U.S. Patent No. 3,978,085. The reaction yields 131.5 g of 5-methyl-1-phenyl-1,3-hydrobromide. 4,6-tetrahydro-5H-benz (f) -2,5-oxazocine, mp 259-261 ° C. Depending on the melting point, the thin layer analysis and the infrared analysis, a pure substance is thus obtained.
Celkový výtěžek z pěti stupňů (tedy od kyseliny o-benzoylbenzoové) činí 60 až 65 % teorie.The total yield of the five steps (i.e. o-benzoylbenzoic acid) is 60-65% of theory.
Příklad 2Example 2
Směs 56,66 kg (200 mol) N-(2-hydroxyethyl]-N-methy--o-benzoylbenzamidu, 10 litrů toulenu a 10,07 kg (nadbytek 10 °/o) chloridu fosforitého se mírně zahřívá, až se projeví exotermní reakce za vzniku horké taveniny o teplotě 77 °C. Po třtcetiminuto vém udržování reakční směsi na teplotě 75 až 77 °C se zjistí chromatografováním na tenké vrstvě, že vznik N-(2-chlorethyil-N-methyl-o-benzoylbenzamidu je skončen. Rychle se přidá 90 litrů isopropylalkoholu, reakční směs se prudce ochladí, očkuje a chladí dále na teplotu pod 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se dvakrát za použití vždy 10 litrů vychlazeného isopropylalkoholu a sušením se získá 50,6 kg (83,3 %) produktu o t. t.A mixture of 56.66 kg (200 mol) of N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-o-benzoylbenzamide, 10 liters of toluene and 10.07 kg (excess 10%) of phosphorus trichloride is heated gently until exothermic reaction to form a hot melt at 77 DEG C. After maintaining the reaction mixture at 75 DEG-77 DEG C. for thirty minutes, the formation of N- (2-chloroethyl-N-methyl-o-benzoylbenzamide) was found to be complete. 90 liters of isopropanol are added rapidly, the reaction mixture is quenched, seeded and further cooled to below 0 [deg.] C. The product is filtered off, washed twice with 10 liters of cooled isopropanol each and dried to give 50.6 kg (83, 3%) of the product of m.p.
85,5 až 86, 2 OC.85.5 to 86 o C. 2
Příklad 3Example 3
Připraví se roztok 144 kg (481 mol) N-(2) -N-methyl-o-benzoylbenzamidu v 378 kg dichlorethanu a ke směsi 50 kg tohoto roztoku, 273 kg (721,5 mol) hydridu boritosodného (1,5 ekvivalentů) a 120 litrů dichlorethanu se ' za teploty 46 °C přidá 0,5 kilogramu octové kyseliny. Teplota stoupá až do varu pod zpětným chladičem (86 °C), načež se přidává pomalu zbývající roztok v dichlorethanu a průběh exotermní reakce se udržuje ve varu pod zpětným chladičem, aniž se reakční směs zahřívá během tohoto přidávání a za 2 hodiny po skončeném přidávání je reakce skončena.Prepare a solution of 144 kg (481 mol) of N- (2) -N-methyl-o-benzoylbenzamide in 378 kg of dichloroethane and to a mixture of 50 kg of this solution, 273 kg (721.5 mol) of sodium borohydride (1.5 equivalents) and 120 liters of dichloroethane are added at a temperature of 46 ° C and 0.5 kg of acetic acid are added. The temperature rises to reflux (86 ° C), then the remaining solution in dichloroethane is added slowly and the exothermic reaction is maintained at reflux without the reaction mixture being heated during the addition and 2 hours after the addition is complete. reaction complete.
Dokáže se to chromatografií na tenké vrstvě; kdyby snad reakce skončena nebyla, zakončí se přidáním dalšího malého podílu . hydridu boritosodného. Komplex reakční směsi se rozloží opatrným přidáváním 100 litrů vody za varu pod zpětným chladičem, dále 50 litrů 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného a ' tím se získá roztok 2- [ N- (2-]ty<dгoxyettΊy i ) -N-methylaminomet:hyljbenzhydrolu v dichlorethanu. Tento roztok se promyje vodou, až její pH se ustálí na hodnotě 8 a potom se provede cyklizace na 5-methyl-l-fenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f )2,5-oxazocin takto:This is demonstrated by thin layer chromatography; if the reaction was not complete, quench by adding another small portion. sodium borohydride. The reaction mixture was quenched by the careful addition of 100 liters of water at reflux, followed by 50 liters of a 40% (w / w) aqueous sodium hydroxide solution to give a solution of 2- [N- (2-) tyloxydiethyl) -N -methylaminomethylbenzhydrol in dichloroethane. This solution is washed with water until its pH is fixed at 8 and then cyclized to 5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz (f) 2,5-oxazocine as follows :
Organická fáze se oddělí a ochladí na 20 stupňů Celsia; za míchání a chlazení na teplotu pod 50 °C se přidává během 30 minut 224 kg (149,2 1] 48 až 50% kyseliny bromovodíkové, reakční směs se pomalu vyhřeje do varu pod zpětným chladičem, zahřívá se к varu pod zpětným chladičem 2,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti, potom na 0 stupňů Celsia, produkt se odstředí, odsaje do sucha, promyje se použitím 110 litrů acetonu a znovu odsaje do sucha. Tento produkt se vnese do čisté nádoby, kde se předem umístí 242,8 1 toulenu, přidá se 110,4 1 vody z potrubí a 20,4 kg peciček hydroxidu sodného, načež se reakční směs míchá za vyhřívání na 60 °C, na této teplotě se udržuje 30 minut a po dobu dalších 30 minut se nechá rozdělit. Spodní vodný alkalický podíl není к potřebě, toluenová vrstva se promyje dvakrát za použití 56 1 vody z potrubí zaThe organic phase was separated and cooled to 20 degrees Celsius; with stirring and cooling to a temperature below 50 ° C, add 48 to 50% hydrobromic acid (224 kg, 149.2 L) over 30 minutes, slowly heat the reaction mixture to reflux, heat to reflux 2, 5 hours, cooled to room temperature, then to 0 degrees Celsius, centrifuged, aspirated to dryness, washed with 110 liters of acetone and aspirated again to dryness, which is placed in a clean container where it is pre-placed 242.8 1 l of toluene, 110.4 l of water and 20.4 kg of sodium hydroxide pellets are added and the reaction mixture is stirred under heating to 60 ° C, held at this temperature for 30 minutes and allowed to separate for a further 30 minutes. The lower aqueous alkaline fraction is not required, the toluene layer is washed twice using 56 L of water from the line
Příklad Výchozí sloučenina číslo teploty 60 až 70 °C, až hodnota pH promývací vody činí 7. Toluen se vydestiluje za sníženého tlaku, zbylý olej se ochladí na teplotu místnosti, zředí se přidáním 220 1 acetonu, roztok se vyčeří filtrací přes aktivní vrstvu do čisté nádoby а к míchanému čirému roztoku v acetonu se za chlazení vodou přidává pomalu během 30 minut až hodiny 38,02 kg (31,88 1) kyseliny bromovodíkové až na pH 1.Example Starting compound Temperature number 60-70 ° C until the pH of the wash water is 7. Toluene is distilled off under reduced pressure, the residual oil is cooled to room temperature, diluted with 220 L of acetone, the solution is clarified by filtration through the active layer to pure 38.02 kg (31.88 L) of hydrobromic acid are slowly added over 30 minutes to an hour to the stirred clear solution in acetone while cooling with water up to pH 1.
Vzniklá suspenze se míchá za chlazení na teplotu místnosti, chladí se dále na 0°C, produkt se oddělí na odstředivce, dobře se promyje acetonem za použití celkem 110 litrů, odsaje do sucha, načež se sušením ve vakuu za teploty 50 až 60 °C získá produkt.The resulting slurry was stirred with cooling to room temperature, further cooled to 0 ° C, the product collected on a centrifuge, washed well with acetone using a total of 110 liters, sucked dry, then dried under vacuum at 50 to 60 ° C. product.
Jinak substituované 2-[N-(2-hydroxyethylJ-N-alkylaminomethyl]benzhydrolové deriváty s nižší alkylovou skupinou se mohou připravit za použití postupu podle tohoto vynálezu, jak byl popsán v předchozích příkladech. Jsou uvedeny v tabulce:Other substituted lower alkyl group 2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-alkylaminomethyl] benzhydrol derivatives can be prepared using the process of the invention as described in the previous examples.
ProduktProduct
Příklad čísloExample number
Výchozí sloučeninaStarting compound
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB33006/77A GB1586578A (en) | 1977-08-05 | 1977-08-05 | Process for the preparation of 2-(n-(2-hydroxyyethyl)-n-lower alkylaminomethyl) benzhydrols |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202017B2 true CS202017B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=10347271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785140A CS202017B2 (en) | 1977-08-05 | 1978-08-04 | Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5839145B2 (en) |
| AT (1) | AT358010B (en) |
| AU (1) | AU524563B2 (en) |
| BE (1) | BE869550A (en) |
| CA (1) | CA1117551A (en) |
| CH (1) | CH634819A5 (en) |
| CS (1) | CS202017B2 (en) |
| DE (1) | DE2834312A1 (en) |
| DK (1) | DK149120C (en) |
| ES (1) | ES472301A1 (en) |
| FI (1) | FI67536C (en) |
| FR (1) | FR2399405A1 (en) |
| GB (1) | GB1586578A (en) |
| HU (1) | HU175657B (en) |
| IL (1) | IL55286A (en) |
| IT (1) | IT7826533A0 (en) |
| MX (1) | MX5783E (en) |
| NL (1) | NL7808113A (en) |
| NO (1) | NO146023C (en) |
| NZ (1) | NZ188068A (en) |
| PL (1) | PL111230B1 (en) |
| SE (1) | SE441826B (en) |
| SU (1) | SU984403A3 (en) |
| ZA (1) | ZA784437B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI800076A (en) * | 1980-01-11 | 1981-07-12 | Farmos Oy | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV BENZHYDROLDERIVAT |
| DE3206660A1 (en) * | 1982-02-25 | 1983-09-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | METHOD FOR PRODUCING O-ACYLAMIDOMETHYLBENZYL HALOGENIDES |
| ES2311749T3 (en) * | 2002-12-20 | 2009-02-16 | SOSEI R&D LTD. | BENZOXAZOCINAS AND ITS USE AS INHIBITORS OF THE RECOVERY OF MONOAMINE. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3830803A (en) * | 1965-05-10 | 1974-08-20 | Riker Laboratories Inc | 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones |
| GB1391862A (en) * | 1973-04-04 | 1975-04-23 | Yeda Res & Dev | Benzodiazepines |
-
1977
- 1977-08-05 GB GB33006/77A patent/GB1586578A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-08-02 SE SE7808337A patent/SE441826B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 NO NO782643A patent/NO146023C/en unknown
- 1978-08-02 ES ES472301A patent/ES472301A1/en not_active Expired
- 1978-08-02 NL NL787808113A patent/NL7808113A/en active Search and Examination
- 1978-08-02 DK DK342278A patent/DK149120C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 CA CA000308679A patent/CA1117551A/en not_active Expired
- 1978-08-04 SU SU782645753A patent/SU984403A3/en active
- 1978-08-04 AT AT569678A patent/AT358010B/en not_active Expired
- 1978-08-04 NZ NZ188068A patent/NZ188068A/en unknown
- 1978-08-04 CH CH830178A patent/CH634819A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 FR FR7823129A patent/FR2399405A1/en active Granted
- 1978-08-04 HU HU78RI681A patent/HU175657B/en unknown
- 1978-08-04 ZA ZA00784437A patent/ZA784437B/en unknown
- 1978-08-04 IL IL55286A patent/IL55286A/en active IP Right Grant
- 1978-08-04 IT IT7826533A patent/IT7826533A0/en unknown
- 1978-08-04 CS CS785140A patent/CS202017B2/en unknown
- 1978-08-04 PL PL1978208868A patent/PL111230B1/en unknown
- 1978-08-04 JP JP53095155A patent/JPS5839145B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 AU AU38633/78A patent/AU524563B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 FI FI782404A patent/FI67536C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 MX MX787290U patent/MX5783E/en unknown
- 1978-08-04 DE DE19782834312 patent/DE2834312A1/en active Granted
- 1978-08-04 BE BE189728A patent/BE869550A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1183854A (en) | Process for the preparation of fluoromethyl pyridines | |
| Potts et al. | Carbon-carbon bond formation via intramolecular cycloadditions: use of the thiocarbonyl ylide dipole in anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides | |
| JPH0465072B2 (en) | ||
| WO2012052788A1 (en) | Method for preparing pharmaceutically active ingredient and intermediates thereof | |
| CS202017B2 (en) | Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines | |
| US4179461A (en) | Process for the preparation of diphenyl ethers | |
| HRP980419A2 (en) | A process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| US3978085A (en) | Process for benz[f]-2,5-oxazocines | |
| US3101345A (en) | 2-hydroxymethyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxane | |
| EP0624585B1 (en) | Process for the preparation of 2-(4-(4-(4-chloro-1-pyrazolyl)butyl)1-piperazinyl)pyrimidine | |
| US3354206A (en) | 10, 11-dihydro-5-hydroxy-5-vinyl-5h-dibenzo-[a, d] cycloheptenes | |
| JP2818476B2 (en) | Method for producing chlorinated nicotinaldehyde | |
| Majumdar et al. | Phase-Transfer-Catalysed Alkylative Elimination: Synthesis of 10-Enynyl Acridones from Acridones and 1-Aryloxy-4-chlorobut-2-ynes | |
| SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines | |
| KR0125930B1 (en) | Production of tetrahydrophthalimide compound | |
| CZ290533B6 (en) | Process for preparing o-aminophenyl cyclopropyl ketone | |
| DK147707B (en) | 3-SUBSTITUTED 5- (2-HALOGENETHYL) -2-OXAZOLIDINONES USED AS INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED 2-OXAZOLIDINONES AND PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF PREPARATION | |
| US2832770A (en) | Preparation of alpha-bromo and alpha- | |
| JP2804559B2 (en) | Method for producing 2-chloro-5-chloromethylpyridine | |
| US5091068A (en) | Preparation of 3-trichloromethyl-pyridine | |
| Montevecchi et al. | Approach to the synthesis of symmetrically substituted thianthrenes | |
| MXPA02001248A (en) | Process for the preparation of acylated 1,3-dicarbonyl compounds. | |
| EP0148145A1 (en) | Process for making nitrodiarylamines | |
| NO132800B (en) | ||
| HU195202B (en) | Process for producing 4-alkyl-phthalic anhydride |