SE441826B - SET TO PREPARE A 2 / N- (2-HYDROXYTHYL) -N-LOWER ALKYLAMINOMETHYL / BENZYDROL - Google Patents
SET TO PREPARE A 2 / N- (2-HYDROXYTHYL) -N-LOWER ALKYLAMINOMETHYL / BENZYDROLInfo
- Publication number
- SE441826B SE441826B SE7808337A SE7808337A SE441826B SE 441826 B SE441826 B SE 441826B SE 7808337 A SE7808337 A SE 7808337A SE 7808337 A SE7808337 A SE 7808337A SE 441826 B SE441826 B SE 441826B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- reaction
- sodium borohydride
- methyl
- temperature
- dichloroethane
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 17
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-chloroethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound ClCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-hydroxyethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJGUJPSNJFGFLK-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)Cl RJGUJPSNJFGFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-4,1-benzoxazocine Chemical class C1OC=CC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
7808337-5 10 15 20 25 30 35 CH2ï(CH2)20H R vari R är metyl eller etyl, X är fluor, klor, brom eller metyl, Y är fluor, klor, metyl eller metoxi, och m och n är omberoende av varandra O, 1 eller 2, vilket sätt om- fattar reducering av en förening med formeln =C) Xn /' g//Lä " Y ___í\3 T 0 _ III m KN/L\\ ï-T(ca2)2n där D är halogen,i ett inert lösningsmedel med natrium- borhydrid i närvaro av ättiksyrá. Företrädesvis er- hâlles föreningen med formeln III genom behandling av en förening med formeln II \C-N(ca2)2on U! 15 20 25 30 35 7808337-5 3 med ett halogeneringsmedel i ett inert lösningsmedel. CH 2 '(CH 2) 2 OH R wherein R is methyl or ethyl, X is fluorine, chlorine, bromine or methyl, Y is fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and m and n are independently O, 1 or 2, which method comprises reducing a compound of the formula = C) Xn / 'g // Lä "Y ___ í \ 3 T 0 _ III m KN / L \\ ï-T (ca2) 2n where D is halogen, in an inert solvent with sodium borohydride in the presence of acetic acid, Preferably the compound of formula III is obtained by treatment of a compound of formula II \ CN (ca2) 2on U 7 208 307 7808337-5 3 with a halogenating agent in an inert solvent.
Reduktionen av vissa amider till aminer med natrium- borhydrid i närvaro av alkansyra har beskrivits i "Sodium Acyloxyborohydride as New Reducing Agents", Tetrahedron Letters No. 10, sid 763-766 och "Reduction of Amides with sid 6 och 7, men denna visar sig vara skild från föreliggande reduk- Sodium Borohydride" Ventron Alembic, Issue No 9, tion av den halogenerade föreningen med formeln III. Så- lunda kräver de tidigare beskrivna reduktionerna ett stort överskott av natriumborhydrid med en effektivitetsförlust beroende på utvecklingen av H2 och eventuell bildning av amin-boran, vilken reduktion uppges fortskrida via alkyl- oxiborhydriden. Reduktionen enligt föreliggande uppfin- ning fortskrider â andra sidan lätt med ett stort antal lösningsmedel med ett mycket mindre överskott av natrium- borhydrid. Närvaron av halogenen D är väsentlig, eftersom reaktionen misslyckas i dess frånvaro, och i det föredrag- na förfarandet, i vilket föreningen med formeln III och alkansyran tillsättes gradvis till reaktionsblandningen innehållande all natriumborhydrid, förekommer ingen ut- veckling av H2 efter den första lilla syratillsatsen.The reduction of certain amides to amines with sodium borohydride in the presence of alkanoic acid has been described in "Sodium Acyloxyborohydride as New Reducing Agents", Tetrahedron Letters No. 10, pages 763-766 and "Reduction of Amides with pages 6 and 7, but this is found to be different from the present reduction- Sodium Borohydride" Ventron Alembic, Issue No 9, tion of the halogenated compound of formula III. Thus, the reductions previously described require a large excess of sodium borohydride with a loss of efficiency due to the evolution of H2 and possible formation of amine borane, which reduction is said to proceed via the alkyl oxyborohydride. On the other hand, the reduction according to the present invention proceeds easily with a large number of solvents with a much smaller excess of sodium borohydride. The presence of halogen D is significant because the reaction fails in its absence, and in the preferred process in which the compound of formula III and the alkanoic acid are gradually added to the reaction mixture containing all the sodium borohydride, no evolution of H 2 occurs after the first small acid addition. .
Produkten I utvinns vanligen ur reaktionsblandningen medelst en vattenhaltig upparbetning i lösning i det in- erta lösningsmedlet. Den kan erhållas som ett rent ämne genom att avlägsna lösningsmedlet medelst konventionella metoder eller kan lösningen användas som sådan, t ex vid framställning av de fysiologiskt aktiva fenylbens(f)-2,5- -oxazocinerna.The product I is usually recovered from the reaction mixture by means of an aqueous work-up in solution in the inert solvent. It can be obtained as a pure substance by removing the solvent by conventional methods or the solution can be used as such, for example in the preparation of the physiologically active phenylbenz (f) -2,5--oxazocines.
Utgångsmaterialen II för förfarandet enligt förelig- gande uppfinning är allmänt kända inom tekniken (se ovan nämnda brittiska och kanadensiska patentskrifter). Det första (halogenerings-)steget i förfarandet genomföres i ett inert lösningsmedel, såsom ett klorerat kolväte, t ex diklormetan eller dikloretan, eller ett aromatiskt kolväte, såsom toluen, bensen eller liknande. Det före- dragna lösningsmedlet är dikloretan. Lämpliga halogener- ümßmedelinbegriper fosfortriklorid, fosfortribromid, fos- forpentaklorid och tionylklorid. Fosfortriklorid före- 7808337-5 10 15 20 25 30 35 4 drages för närvarande beroende på dess relativt låga kostnad. Vanligen används en ekvivalent mängd eller ett mindre överskott av upp till cirka l0 % av halogenerings- medlet. ' Den temperatur som erfordras är moderat, t ex 2o-9o°c, beroende på tiasbenovet. vid s5-so°c är reaktion- en fullständig på cirka l-cirka 4 h. För höga reaktions- temperaturer och för långa reaktionstider skall undvikas för att minimera möjligheten till sidoreaktioner. Av- slutning av reaktionen mäts vanligen kromatografiskt.The starting materials II for the process of the present invention are well known in the art (see the above-mentioned British and Canadian patents). The first (halogenation) step of the process is carried out in an inert solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, for example dichloromethane or dichloroethane, or an aromatic hydrocarbon, such as toluene, benzene or the like. The preferred solvent is dichloroethane. Suitable halogen solvents include phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride and thionyl chloride. Phosphorus trichloride is currently preferred due to its relatively low cost. Usually an equivalent amount or a small excess of up to about 10% of the halogenating agent is used. The temperature required is moderate, eg 20 ° C to 90 ° C, depending on the tiasbenovet. at s5-so ° c the reaction is complete in about 1 to about 4 hours. Too high reaction temperatures and too long reaction times should be avoided to minimize the possibility of side reactions. Completion of the reaction is usually measured chromatographically.
Företrädesvis kyls reaktionsblandningen, neutraliseras med vattenhaltig bas, separeras därefter och torkas.Preferably, the reaction mixture is cooled, neutralized with aqueous base, then separated and dried.
Reduktionsreaktionen kan lätt och ekonomiskt genom- föras och åstadkommer höga utbyten (t ex 80-100 % av den teoretiska mängden). Till skillnad mot tidigare känd tek- nik som använder sig av det kraftiga reduktionsmedlet litiumaluminiumhydrid och svåra och farliga reaktions- betingelser, kan reduktionssteget i föreliggande process lätt kontrolleras även när det genomföras i stor skala.The reduction reaction can be carried out easily and economically and produces high yields (eg 80-100% of the theoretical amount). Unlike the prior art which uses the powerful reducing agent lithium aluminum hydride and difficult and dangerous reaction conditions, the reduction step in the present process can be easily controlled even when carried out on a large scale.
Reaktionen genomföres i närvaro av en alkansyra, företrädesvis en lägre alkansyra innehållande inte mer än 4 kolatomer, såsom ättiksyra. När syran uteslutes er- hålles föga eller inget av den önskade produkten. Mäng- den använd alkansyra kan t ex vara cirka O,l -cirka 1,0 mol per mol natriumborhydrid. Reduktionen genomföres före- trädesvis i ett inert alifatiskt klorerat kolvätelös- ningsmedel, som har en återloppstemperatur av över 60°C, företrädesvis dikloretan. Reaktionstemperaturen är före- trädesvis reaktionsblandningens återloppstemperatur. Det kan vara farligt att starta reaktionen under en tempera- tur av 60°C.The reaction is carried out in the presence of an alkanoic acid, preferably a lower alkanoic acid containing not more than 4 carbon atoms, such as acetic acid. When the acid is excluded, little or nothing of the desired product is obtained. The amount of alkanoic acid used can be, for example, about 0.1 - about 1.0 mole per mole of sodium borohydride. The reduction is preferably carried out in an inert aliphatic chlorinated hydrocarbon solvent having a reflux temperature above 60 ° C, preferably dichloroethane. The reaction temperature is preferably the reflux temperature of the reaction mixture. It can be dangerous to start the reaction at a temperature of 60 ° C.
Reduktionen kan genomföras genom att sätta ättiksyra till en blandning av natriumborhydrid och föregângsämnet N-(2-haloetyl)-N-lägre alkyl-o-bensoylbensamid (III) i dikloretan. Denna reaktion är normalt helt exotermisk, även om den är reglerbar. Alternativt (och företrädesvis för reaktioner i stor skala) påbörjas reaktionen i en relativt liten skala med alla reaktionskomponenterna när- 10 15 20 25 30 35 7808337-5 5 varande. Denna initiella reaktionsblandning, vilken in- begriper hela mängden natriumborhydrid som skall använ- das i reaktionen i den större skalan, hålles vid åter- lopp. Resten av föregângsämnet III i dikloretan tillsam- mans med alkansyran tillsättes gradvis. Med användning av denna alternativa procedur är mindre alkansyra nöd- vändig (t ex mindre än 0,2 mol per mol natriumborhydrid).The reduction can be carried out by adding acetic acid to a mixture of sodium borohydride and the precursor N- (2-haloethyl) -N-lower alkyl-o-benzoylbenzamide (III) in dichloroethane. This reaction is normally completely exothermic, although it is controllable. Alternatively (and preferably for large scale reactions) the reaction is started on a relatively small scale with all the reactants present. This initial reaction mixture, which includes the entire amount of sodium borohydride to be used in the larger scale reaction, is kept at reflux. The remainder of the precursor III in dichloroethane together with the alkanoic acid is added gradually. Using this alternative procedure, less alkanoic acid is required (eg less than 0.2 mol per mol of sodium borohydride).
Dessutom kan även mindre natriumborhydrid användas. T ex föredrages det för närvarande att använda cirka 1,5 mol per mol av III jämfört med 2,0 mol per'mol av III när det föredragna sättet inte användes. Reaktionen kan ge- nomföras i en inert (t ex kvävgas-)atmosfär som en säker- hetsåtgärd och även för att minimera möjligheten till sidoreaktioner, även om detta vanligen inte är nödvän- digt.In addition, less sodium borohydride can also be used. For example, it is presently preferred to use about 1.5 moles per mole of III compared to 2.0 moles per mole of III when the preferred method is not used. The reaction can be carried out in an inert (eg nitrogen) atmosphere as a precautionary measure and also to minimize the possibility of side reactions, although this is usually not necessary.
Efter det att reduktionen har avslutats \vilket lämp- ligen visas genom kromatografisk analys) tillsättes bland- ningen gradvis (försiktigt till att börja med) till vatten, göres därefter basisk och uppvärmes vid återlopp (för att förstöra eventuellt kvarvarande natriumborhydrid och neutralisera alkansyran). Produkten kan därefter isoleras eller alternativt kan det organiska skiktet innehållande produkten separeras och användas för vidare reaktion för att åstadkomma de farmaceutiskt aktiva fenolbens(f)-2,5- -oxazocinerna.After the reduction is complete (as shown by chromatographic analysis), the mixture is gradually added (carefully to begin with) to water, then basified and heated to reflux (to destroy any remaining sodium borohydride and neutralize the alkanoic acid). The product may then be isolated or, alternatively, the organic layer containing the product may be separated and used for further reaction to provide the pharmaceutically active phenolbenz (f) -2,5-oxazocines.
Följande illustrerande exempel ges för att visa den praktiska tillämpningen av sättet enligt uppfinningen.The following illustrative examples are provided to illustrate the practical application of the method of the invention.
Exempel 2 visar endast framställningen av en utgångsfö- rening III. I EXEMPEL l Ett fullständigt femstegssyntesförfarande som börjar med kommersiellt tillgängliga material och slutar med en farmaceutiskt aktiv fenylbens(5)-2,5-oxazocin.Example 2 shows only the preparation of a starting compound III. IN EXAMPLE 1 A complete five-step synthesis process starting with commercially available materials and ending with a pharmaceutically active phenylbenz (5) -2,5-oxazocine.
Stegen 3 och 4 i detta exempel visar ett föredraget sätt enligt föreliggande uppfinning som en del av proces- Sen. 78Û8537-5 10 15 20 25 30 35 6 Steg l - Syrakloridframställning Till en uppslamning av 222,2 g, 1,0 mol orto-bensoyl- 7 bensoesyra i 230 ml dikloretan sattes i en portion 35,4 ml, 0,46 mol fosfortriklorid. Efter omröring i 1 h hade tempe- raturen nâtt ett maximum av 39°C. Omröringen vid rums- temperatur fortsattes över natten, varefter tunnskikts- kromatografianalys visade fullständig omvandling till syrakloriden. Produktskiktet separerades genom dekantering.Steps 3 and 4 of this example show a preferred method of the present invention as part of the process. 78Û8537-5 10 15 20 25 30 35 6 Step 1 - Acid chloride preparation To a slurry of 222.2 g, 1.0 mol of ortho-benzoyl-benzoic acid in 230 ml of dichloroethane was added in a portion of 35.4 ml, 0.46 mol phosphorus trichloride. After stirring for 1 hour, the temperature had reached a maximum of 39 ° C. Stirring at room temperature was continued overnight, after which thin layer chromatography analysis showed complete conversion to the acid chloride. The product layer was separated by decantation.
Steg 2 - Amidbildning Till en lösning av lll,39 g, 1,0 mol trietylamin och 82,62 g, l,l mol N-metyletanolamin i 400 ml dikloretan sattes droppvis syraklorid-dikloretanlösningen från steg l under en tid av 1 h vid 5-l2°C. Efter avslutad tillsats omrördes reaktionsblandningen i ytterligare l h, vid vil- ken tidpunkt tunnskiktskromatografianalys visade full- ständig omvandling till N-(2-hydroxietyl)-N-metyl-o-bens- oylbensamid.Step 2 - Amide formation To a solution of III, 39 g, 1.0 mol of triethylamine and 82.62 g, 1.1 mol of N-methylethanolamine in 400 ml of dichloroethane was added dropwise the acid chloride-dichloroethane solution from step 1 over a period of 1 hour at 5-12 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 1 h, at which time thin layer chromatography analysis showed complete conversion to N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-o-benzoylbenzamide.
Steg 3 - Framställning av N-(2-kloretyl)-N-metyl-o-bens- oylbensamid. A Till en uppslamning av produkten som erhållits i steg 2 vid rumstemperatur sattes 35,4 ml, 0,406 mol fos- fortriklorid under en tidsperiod av 5 min. Detta föror- sakade en temperaturstegring av 2000 och uppslamningen tunnades ut avsevärt. Efter värmning till 55-60°C och upprätthållande av denna temperatur i l h visade tunn- skiktskromatografianalys fullständig omvandling till den önskade produkten. Reaktionsblandningen kyldes till 0°C och utspäddes med 500 ml vatten under 5 min, varvid tem- peraturen hölls under 5°C. Tvåfasblandningen omrördes i 5 min och skikten fick separera. Det organiska bottenskiktet tvättades med ytterligare 500 ml vatten och tillräckligt med bas (natriumhyaroxid) för att nöja pa-värdet till cirka 7 vid en temperatur av under lO°C och bottenskiktet torkades över 90 g vattenfritt natriumsulfat.Step 3 - Preparation of N- (2-chloroethyl) -N-methyl-o-benzoylbenzamide. To a slurry of the product obtained in step 2 at room temperature was added 35.4 ml, 0.406 moles of phosphorus trichloride over a period of 5 minutes. This caused a temperature rise of 2000 and the slurry thinned out considerably. After heating to 55-60 ° C and maintaining this temperature for 1 hour, thin layer chromatography analysis showed complete conversion to the desired product. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and diluted with 500 ml of water for 5 minutes, keeping the temperature below 5 ° C. The biphasic mixture was stirred for 5 minutes and the layers were allowed to separate. The organic bottom layer was washed with an additional 500 ml of water and enough base (sodium hyaroxide) to satisfy the pa value to about 7 at a temperature of below 10 ° C and the bottom layer was dried over 90 g of anhydrous sodium sulfate.
Steg 4 - Reduktion Till en uppslamning av en portion av lösningen från steg 3 (108 ml) och 28,4 g, 0,75 mol natriumborhydrid sat- tes droppvis 3,5 ml ättiksyra. Efter det att skumbildning 10 l5 20 25 30 35 7808337-5 7 och värmeutveckling hade upphört höjdes temperaturen till återlopp och hölls där i 15 min. Till denna åter- flödande uppslamning sattes droppvis under omröring under 2 h återstoden av lösningen av produkten från steg 3 innehållande 9 ml ättiksyra. Temperaturen hölls vid återlopp genom en lätt värmning av kolven, eftersom tillsättningen i sig själv var något exotermisk. Efter avslutad tillsats omrördes reaktionsblandningen vid återlopp i ytterligare l h, vid vilken tidpunkt tunn- skiktskromatografianalys visade fullständig omvandling till den önskade produkten. Hela detta förfarande genom- fördes under en kvävgasatmosfär.Step 4 - Reduction To a slurry of a portion of the solution from step 3 (108 ml) and 28.4 g, 0.75 mol of sodium borohydride was added dropwise 3.5 ml of acetic acid. After the foaming and heat evolution had ceased, the temperature was raised to reflux and held there for 15 minutes. To this refluxing slurry was added dropwise with stirring for 2 hours the remainder of the solution of the product from step 3 containing 9 ml of acetic acid. The temperature was maintained at reflux by a slight heating of the flask, as the addition itself was somewhat exothermic. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at reflux for a further 1 hour, at which time thin layer chromatography analysis showed complete conversion to the desired product. This whole process was carried out under a nitrogen atmosphere.
Till ovanstående uppslamning sattes vid rumstempe- ratur under l h (mycket långsamt till att börja med) 200 ml vatten. Tillsatsen förorsakade tämligen kraftig skumbildning och temperaturen steg till 45°C. Till ovan- stående utspädda reaktionsblandning sattes 75 ml 40 % vattenhaltig natriumhydroxid. Temperaturen höjdes till återlopp och hölls där i 3/4 h. Blandningen kyldes där- efter och skikten separerades för att ge en lösning av 2-[N-(2-hydroxietyl)-N-metylaminometyllbenshydrol i di- kloretan.To the above slurry was added at room temperature for 1 hour (very slowly to begin with) 200 ml of water. The additive caused rather heavy foaming and the temperature rose to 45 ° C. To the above dilute reaction mixture was added 75 ml of 40% aqueous sodium hydroxide. The temperature was raised to reflux and maintained there for 3/4 hour. The mixture was then cooled and the layers separated to give a solution of 2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-methylaminomethyl] benzhydrol in dichloroethane.
Steg 5 - Cyklisering Benshydrol från steg 4 (fortfarande i lösning i di- kloretan) cykliserades med vattenhaltig bromvätesyra med användning av metoden i US patentskriften 3 978 085.Step 5 - Cyclization Benzhydrol from Step 4 (still in solution in dichloroethane) was cyclized with aqueous hydrobromic acid using the method of U.S. Patent 3,978,085.
Reaktionen gav 131,5 g, smältpunkt 259-26106. Smältpunk- ten, tunnskiktskromatografianalys och infrarödspektral- analys visade samtliga en ren produkt.The reaction gave 131.5 g, m.p. 259-26106. The melting point, thin layer chromatography analysis and infrared spectral analysis all showed a pure product.
Det totala utbytet från de 5 stegen, som började med ortobensoylbensoesyra, var 60-65 % av det teoretiska.The total yield from the 5 steps, which started with orthobenzoylbenzoic acid, was 60-65% of theory.
EXEMPEL 2 En blandning av 56,66 kg, 200 mol N-(2-hydroxietyl)- -N-metyl-o-bensoylbensamid, lO liter toluen och l0,07 kg, lO % överskott, fosfortriklorid värmdes försiktigt tills en exoterm reaktion följde med bildning av en varm smälta vid 77°C. Efter 0,5 h vid 75-77°C visade tunnskiktskroma- tografianalys fullständig bildning av N-(2-kloretyl)-N- 7898337-5 10 15 20 25 35 8 5 -metyl-o-bensoylbensamid. 90 liter isopropanol tillsattes snabbt och satsen fick snabbt svalna, ympades och kyldes . till under 0°C. Produkten uppsamlades, tvättades med kall isopropanol (2 x 10 liter) och torkades för att ge 50,6 kg (83,3 %) av produkten, smältpunkt 85,5-86,2°C.EXAMPLE 2 A mixture of 56.66 kg, 200 moles of N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-o-benzoylbenzamide, 10 liters of toluene and 10.07 kg, 10% excess, phosphorus trichloride was gently heated until an exothermic reaction followed. with the formation of a hot melt at 77 ° C. After 0.5 h at 75-77 ° C, thin layer chromatography analysis showed complete formation of N- (2-chloroethyl) -N-methyl-o-benzoylbenzamide. 90 liters of isopropanol were added quickly and the batch was allowed to cool rapidly, inoculated and cooled. to below 0 ° C. The product was collected, washed with cold isopropanol (2 x 10 liters) and dried to give 50.6 kg (83.3%) of the product, mp 85.5-86.2 ° C.
EXEMPEL 3 . _ En lösning av 144 kg, 481 mol N-(2-kloretyl)-N-metyl- -o-bensoylbensamid i 378 kg dikloretan framställdes. En blandning av 50 kg av denna lösning, 273 kg, 721,5 mol, 1,5 ekv. natriumborhydrid och 120 liter dikloretan vid 46°C behandlades med 0,5 kg ättiksyra. Temperaturen steg stadigt till âterlopp vid 86°C. Kvarvarande dikloretan- lösning tillsattes långsamt, den exoterma reaktionen höll blandningen vid återlopp utan tillförsel av värme under tillsättningen och i 2 h efter avslutad tillsats.EXAMPLE 3. A solution of 144 kg, 481 moles of N- (2-chloroethyl) -N-methyl- -o-benzoylbenzamide in 378 kg of dichloroethane was prepared. A mixture of 50 kg of this solution, 273 kg, 721.5 mol, 1.5 eq. sodium borohydride and 120 liters of dichloroethane at 46 ° C were treated with 0.5 kg of acetic acid. The temperature rose steadily to reflux at 86 ° C. Residual dichloroethane solution was added slowly, the exothermic reaction kept the mixture at reflux without supply of heat during the addition and for 2 hours after the end of the addition.
Tunnskiktskromatografianalys användes för att kontrollera reaktionens fullständighet (hade reaktionen visat sig vara ofullständig kunde därvid en ytterligare liten tillsats av natriumborhydrid ha gjorts). Komplexet sön- derdelades därefter genom försiktig långsam tillsats av 100 liter vatten vid återloppstemperatur och därefter 50 liter 40 vikt% vattenhaltig natriumhydroxidlösning för att bilda 2-[N-(2-hydroxietyl)-N-metylaminometyl]- benshydrol i dikloretan. Benzhydrolen i dikloretan tvät- tades med vatten till pH 8 och cykliserades därefter till S-metyl-1-fenvl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-bens(f)-2,5- oxazocin enligt följande: Den organiska fasen separerades och kyldes till 20°C varefter 48-50 % (224 kg, 149,2 liter) HBr tillsattes under omröring under 0,5 h med kylning för att hålla temperaturen under 50°C. Blandningen värmdes försiktigt till återlopp, hölls under återlopp i 2,5 h, fick svalna till rumstemperatur och kyldes därefter till O°C. Produk- ten uppsamlades genom centrifugering, spinntorkades, tvät- tades med totalt 110 liter aceton och spinntorkades åter- igen. Den fuktiga produkten fick återvända till ett rent kärl som först satsats med 242,8 liter toluen, 110,4 liter vattenledningsvatten och 20,4 kg natriumhydroxidpärlor 10 15 20 7808357-5 9 och blandningen omrördes och uppvärmdes till 6O0C, varvid omröringen fortsattes i 0,5 h vid 6O0C innan blandningen fick stå för att separeras i 0,5 h. Det undre vatten- haltiga alkaliska skiktet avdrevs och toluenskiktet tvät- tades med 2 x 56 liter vattenledningsvatten vid 60-70°C till pH 7. Toluen avdrevs under reducerat tryck och den kvarvarande oljan fick svalna till rumstemperatur och utspäddes med aceton (220 liter). Lösningen klarades genom passage via ett patronfilter till ett rent kärl.Thin layer chromatography analysis was used to check the completeness of the reaction (if the reaction had been found to be incomplete, a further small addition of sodium borohydride could have been made). The complex was then decomposed by careful slow addition of 100 liters of water at reflux temperature and then 50 liters of 40% by weight aqueous sodium hydroxide solution to form 2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-methylaminomethyl] -benzhydrol in dichloroethane. The benzhydrol in dichloroethane was washed with water to pH 8 and then cyclized to S-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz (f) -2,5-oxazocine as follows: The organic the phase was separated and cooled to 20 ° C after which 48-50% (224 kg, 149.2 liters) of HBr was added with stirring for 0.5 h with cooling to keep the temperature below 50 ° C. The mixture was gently heated to reflux, kept under reflux for 2.5 hours, allowed to cool to room temperature and then cooled to 0 ° C. The product was collected by centrifugation, spin dried, washed with a total of 110 liters of acetone and spin dried again. The moist product was allowed to return to a clean vessel first charged with 242.8 liters of toluene, 110.4 liters of tap water and 20.4 kg of sodium hydroxide beads and the mixture was stirred and heated to 60 ° C, stirring being continued at 0 ° C. .5 hours at 60 DEG C. before the mixture was allowed to separate for 0.5 hours. The lower aqueous alkaline layer was evaporated and the toluene layer was washed with 2 x 56 liters of tap water at 60-70 ° C to pH 7. Toluene was evaporated under reduced pressure and the remaining oil was allowed to cool to room temperature and diluted with acetone (220 liters). The solution was clarified by passing through a cartridge filter to a clean vessel.
Till den omrörda, vattenkylda, klara acetonlösningen sat- tes långsamt 38,02 kg, 31,88 liter klorvätesyra under 0,5-l h (till pH l). Den resulterande uppslamningen om- rördes och fick därefter svalna till rumstemperatur och kyldes slutligen till O°C. Produkten uppsamlades genom centrifugering, tvättades noga med aceton (totalt 110 liter) och sögs torr och torkades därefter i en vakuumugn över natten vid 50-60°C.To the stirred, water-cooled, clear acetone solution was slowly added 38.02 kg, 31.88 liters of hydrochloric acid over 0.5-1 h (to pH 1). The resulting slurry was stirred and then allowed to cool to room temperature and finally cooled to 0 ° C. The product was collected by centrifugation, washed thoroughly with acetone (110 liters in total) and sucked dry and then dried in a vacuum oven overnight at 50-60 ° C.
Andra substituerade 2-[N-(2-hydroxietyl)-N-lägre alkylaminometyl]benshydroler som kan framställas med an- vändning av sättet enligt föreliggande uppfinning såsom angivits i de föregående exemplen visas i tabellen.Other substituted 2- [N- (2-hydroxyethyl) -N-lower alkylaminomethyl] benzhydrolols which can be prepared using the method of the present invention as set forth in the preceding examples are shown in the table.
TABELL Ex nr Utgångsmaterial Produkt .f/Mfl CH C CH /“\ QH 3\~/\ \ 3 \oH JO \° i O / \» 3 CH CH NCH cH oH c 3 \\1!\IcH2cH2oH 2, 2 2 o C113 C53 7808557-5 Ex nr 10 TABELL (fortsättning) Utgångsmaterial Cl @( ï-Tcnzcnzon o c§3 .løß C 0 @í - H E ïcnzc zon O CH3 (ä), c=o E::]::: -NCH ca on H IH o c 3 CH 2 2 3 K::l-cH c=o 3 K::]:::c-Ncnzcnzon Produkt CI *:, Cl CHOH CHZTCHZCHZOH CH3 Cl HOH CH2?CH2CH20H CH3 @»., CHOH CHZTCHZCHZOH CH3 CH3 ;:: ““CH CHOH 3 fêí CH2?CH2CH2OH CH3 7808337-5 ll TABELL (fortsättning) §¿_n_§ Utgångsmaterig; Prqaukt cn3o í-NcH2cH2cH3 cn3o cßzrïvcnzcazoxa o cH2cH3 cH2cH3 10 Fflcw F cßøu fi-:Iqcnzcuzou : :cuzriacuzcnzon o ca en 3 3TABLE Ex no Starting material Product .f / M fl CH C CH / “\ QH 3 \ ~ / \ \ 3 \ oH JO \ ° i O / \» 3 CH CH NCH cH oH c 3 \\ 1! \ IcH2cH2oH 2, 2 2 o C113 C53 7808557-5 Ex no 10 TABLE (continued) Starting material Cl @ (ï-Tcnzcnzon oc§3 .løß C 0 @ í - HE ïcnzc zone O CH3 (ä), c = o E ::] ::: -NCH ca on H IH oc 3 CH 2 2 3 K :: l-cH c = o 3 K ::] ::: c-Ncnzcnzon Product CI * :, Cl CHOH CHZTCHZCHZOH CH3 Cl HOH CH2? CH2CH20H CH3 @ ». , CHOH CHZTCHZCHZOH CH3 CH3; :: ““ CH CHOH 3 fêí CH2? CH2CH2OH CH3 7808337-5 ll TABLE (continued) §¿_n_§ Starting material; :: cuzriacuzcnzon o ca en 3 3
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB33006/77A GB1586578A (en) | 1977-08-05 | 1977-08-05 | Process for the preparation of 2-(n-(2-hydroxyyethyl)-n-lower alkylaminomethyl) benzhydrols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7808337L SE7808337L (en) | 1979-02-06 |
| SE441826B true SE441826B (en) | 1985-11-11 |
Family
ID=10347271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7808337A SE441826B (en) | 1977-08-05 | 1978-08-02 | SET TO PREPARE A 2 / N- (2-HYDROXYTHYL) -N-LOWER ALKYLAMINOMETHYL / BENZYDROL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5839145B2 (en) |
| AT (1) | AT358010B (en) |
| AU (1) | AU524563B2 (en) |
| BE (1) | BE869550A (en) |
| CA (1) | CA1117551A (en) |
| CH (1) | CH634819A5 (en) |
| CS (1) | CS202017B2 (en) |
| DE (1) | DE2834312C2 (en) |
| DK (1) | DK149120C (en) |
| ES (1) | ES472301A1 (en) |
| FI (1) | FI67536C (en) |
| FR (1) | FR2399405A1 (en) |
| GB (1) | GB1586578A (en) |
| HU (1) | HU175657B (en) |
| IL (1) | IL55286A (en) |
| IT (1) | IT7826533A0 (en) |
| MX (1) | MX5783E (en) |
| NL (1) | NL7808113A (en) |
| NO (1) | NO146023C (en) |
| NZ (1) | NZ188068A (en) |
| PL (1) | PL111230B1 (en) |
| SE (1) | SE441826B (en) |
| SU (1) | SU984403A3 (en) |
| ZA (1) | ZA784437B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI800076A (en) * | 1980-01-11 | 1981-07-12 | Farmos Oy | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV BENZHYDROLDERIVAT |
| DE3206660A1 (en) * | 1982-02-25 | 1983-09-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | METHOD FOR PRODUCING O-ACYLAMIDOMETHYLBENZYL HALOGENIDES |
| JP2006522012A (en) * | 2002-12-20 | 2006-09-28 | アラキス リミテッド | Benzoxazosin and its use as a monoamine reabsorption inhibitor |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3830803A (en) * | 1965-05-10 | 1974-08-20 | Riker Laboratories Inc | 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones |
| GB1391862A (en) * | 1973-04-04 | 1975-04-23 | Yeda Res & Dev | Benzodiazepines |
-
1977
- 1977-08-05 GB GB33006/77A patent/GB1586578A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-08-02 NO NO782643A patent/NO146023C/en unknown
- 1978-08-02 SE SE7808337A patent/SE441826B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 ES ES472301A patent/ES472301A1/en not_active Expired
- 1978-08-02 NL NL787808113A patent/NL7808113A/en active Search and Examination
- 1978-08-02 DK DK342278A patent/DK149120C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 CA CA000308679A patent/CA1117551A/en not_active Expired
- 1978-08-04 SU SU782645753A patent/SU984403A3/en active
- 1978-08-04 BE BE189728A patent/BE869550A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 HU HU78RI681A patent/HU175657B/en unknown
- 1978-08-04 FR FR7823129A patent/FR2399405A1/en active Granted
- 1978-08-04 JP JP53095155A patent/JPS5839145B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 MX MX787290U patent/MX5783E/en unknown
- 1978-08-04 ZA ZA00784437A patent/ZA784437B/en unknown
- 1978-08-04 PL PL1978208868A patent/PL111230B1/en unknown
- 1978-08-04 DE DE2834312A patent/DE2834312C2/en not_active Expired
- 1978-08-04 FI FI782404A patent/FI67536C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 IT IT7826533A patent/IT7826533A0/en unknown
- 1978-08-04 IL IL55286A patent/IL55286A/en active IP Right Grant
- 1978-08-04 AU AU38633/78A patent/AU524563B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 NZ NZ188068A patent/NZ188068A/en unknown
- 1978-08-04 AT AT569678A patent/AT358010B/en not_active Expired
- 1978-08-04 CS CS785140A patent/CS202017B2/en unknown
- 1978-08-04 CH CH830178A patent/CH634819A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Plater et al. | Synthesis of 1, 3, 5-tris [4-(diarylamino) phenyl] benzene and 1, 3, 5-tris (diarylamino) benzene derivatives | |
| DK150144B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF TETRACYCLIC, CONDENSED PYRAZINE DERIVATIVES | |
| JPH0570443A (en) | Process for producing 2-(2',4'-dihydroxyphenyl)-4,6- diaryl-s-triazine | |
| SE441826B (en) | SET TO PREPARE A 2 / N- (2-HYDROXYTHYL) -N-LOWER ALKYLAMINOMETHYL / BENZYDROL | |
| CN115197261B (en) | Synthesis method of oxadiazine boron derivative | |
| US6180787B1 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| JP7471306B2 (en) | Method for Producing 4-(2,2,3,3-Tetrafluoropropyl)morpholine | |
| US3586725A (en) | 2,4-dihalo-3,5-dinitrobenzotrifluorides | |
| IL44599A (en) | Tetrasubstituted alpha-halocyclobutanone derivatives and their preparation | |
| Hansen et al. | N-quaternary compounds. Part XL. Syntheses of 1a, 6a-dihydroindeno [1, 2-b] azirin-6 (1 H)-ones and isomerisation to isoquinolinium derivatives | |
| US4772695A (en) | Process for the preparation of vinyl carbamates | |
| US2740795A (en) | Isoindolineicompounds | |
| US3161642A (en) | Preparation of pyrimidine derivatives by ether cleavage | |
| US4208349A (en) | Process for the preparation of 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-lower alkylaminomethyl]benzhydrols | |
| SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines | |
| JP2505962B2 (en) | Novel vinyl carbamates | |
| DE19801597A1 (en) | 1-Aryl-4-arylethyl-piperazine derivative preparation in high yield from aryl-piperazine and aryl olefin, used as drug intermediate | |
| MXPA02001248A (en) | Process for the preparation of acylated 1,3-dicarbonyl compounds. | |
| CA1119179A (en) | Process for preparing n-tritylimidazole compounds | |
| Bozhenkov et al. | Structure and properties of 2, 2-dibromovinyl trifluoromethyl ketone | |
| US4014878A (en) | 2-(3-Morpholinopropyl)-5,6-dimethoxy indazole | |
| EP0321349A1 (en) | Process for the preparation of N-(2-chloro-benzyl)(2-thienyl)-2-ethyl amine | |
| WO2021093556A1 (en) | Method for preparing hydroxyl compound, deuterated compound thereof, and tritiated compound thereof | |
| KR970001473B1 (en) | Method for preparing pyrazole sulfonyl chloride derivatives | |
| JPH0755946B2 (en) | Method for producing nitromethylene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7808337-5 Effective date: 19920306 Format of ref document f/p: F |