CS202017B2 - Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines - Google Patents
Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines Download PDFInfo
- Publication number
- CS202017B2 CS202017B2 CS785140A CS514078A CS202017B2 CS 202017 B2 CS202017 B2 CS 202017B2 CS 785140 A CS785140 A CS 785140A CS 514078 A CS514078 A CS 514078A CS 202017 B2 CS202017 B2 CS 202017B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- methyl
- formula iii
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- -1 aliphatic chlorinated hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 240000000260 Typha latifolia Species 0.000 claims 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-4,1-benzoxazocine Chemical class C1OC=CC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GKJLBCCOYHLILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-hydroxyethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YQOHPRYMRZWLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[hydroxy(phenyl)methyl]phenyl]methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 NHTAQNXZFMZXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-(2-chloroethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound ClCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BFVYSPGKIADILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJGNHWFPBAXDJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-4,1-benzoxazocine Chemical compound C1COC(C)CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 KQJGNHWFPBAXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nového třístupňového způsobu výroby cenných fyziologických účinných l-fenyl-l,3,4,6tetrahydrobenzoxazočinů.
Shora zmíněné l-fenyl-l,3,4,6-tetrahydrobenzoxazociny jsou známé (viz americké patenty č. 3 830 803 a 3 978 085, britský patent č. 1 148 717 a kanadský patent č. 863 349), stejně jako jejich příprava z odpovídajících
2- [ N- (2-hydroxyethyl) -N-alkylaminomethy 1 ] benzhydrolů, spočívající v cyklizaci.
Způsob podle vynálezu představuje výhodný postup, umožňující nenákladnou výrobu shora zmíněných sloučenin ve vysokém výtěžku a čistotě, použitelný účelně i v průmyslovém měřítku.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby l-fenyl-l,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocinů obecného vzorce IV,
ve kterém
R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
X představuje fluor, chlor, brom nebo methylovou skupinu a man nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1 nebo 2, který se provádí tak, že se na diketoderivát obecného vzorce II,
ve kterém
R, X, m a n mají shora uvedený význam, působí halogenačním činidlem v prostředí inertního rozpouštědla, získaná sloučenina obecného vzorce III,
0 2017
ve kterém
R, X, m a n mají shora uvedený význam, a D znamená atom halogenu, s výhodou chloru, se podrobí redukci a na vzniklou sloučeninu obecného vzorce I,
ve kterém
R, X, m a n mají shora uvedený význam, se působí cyklizačním činidlem.
Přímá přprava sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I . ze sloučenin obecného vzorce II je již známá. Tato známá reakce se provádí tak, že se na výchozí látku působí redukčním činidlem na bázi hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydrinem, v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu nebo etheru (viz například britský patent č. 1 148 717). Redukci lithiumaluminiumhydridem však nelze pokládat za prakticky způsobilou reakci použitelnou pro výrobu ve velkém měřítku na obchodní bázi. Dále pak rozpouštědla, která je nutno použít, jsou nebezpečnými hořlavinami, sám lithíumaluminiumhydrid je mimořádně nebezpečnou látkou a náklady na takovouto reakci jsou neúnosně vysoké.
Naproti tomu sled reakcí podle vynálezu, při němž se meziprodukt obecného vzorce I připravuje ze sloučeniny obecného vzorce II přes intermedíární produkt obecného vzorce III, je z technického a komerčního hlediska jednoduchý a výhodný. Při tomto postupu se používají méně nebezpečná rozpouštědla, postup je mnohem méně nákladný a _ lze jím získat sloučeniny obecného vzorce I ve vysokém výtěžku a v dobré čistotě.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II jsou obecně známé (viz shora citovaný britský a kanadský patent). ' První (halogenační) stupeň způsobu podle ' vynálezu se provádí v inertním rozpouštědle, jako v chlorovaném uhlovodíku, například v dichlormethanu nebo dichlorethanu, nebo v aromatickém uhlovodíku, například v toluenu, benzenu apod. Výhodným rozpouštědlem' je dichlorethan.
Mezi vhodná halogenační činidla náležejí chlorid fosforitý, bromid fosforitý, chlorid fosforečný a thionylchlorid. Vzhledem k poměrně ' nízké ceně je výhodným halogenačním činidlem chlorid fosforitý. Při halogenační reakci se obecně používá · ekvivalentní množství nebo mírný nadbytek (zhruba do 10 %) halogenačního činidla.
Reakci je nutno provádět při mírné teplotě, například od 20 do 90 °C, v závislosti na požadované reakční době. Při teplotě 55 až 80°C je reakce ukončena · zhruba za 1 až 4 hodiny. Je třeba se vyhnout příliš vysokým reakčním teplotám a dlouhým reakčním dobám, aby se omezila na minimum možnost vedlejších reakcí. Ukončení reakce se obvykle sleduje chromatograficky. Po proběhnutí reakce se reakční směs s výhodou ochladí, neutralizuje se vodnou bází, produkt se oddělí a vysuší.
V souhlase s vynálezem je možno redukci sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce I uskutečnit snadno a ekonomicky a dosáhnout při ní vysokých výtěžků (například 80 až 100 % teorie). Na rozdíl od známého způsobu reduktivní přípravy sloučenin obecného vzorce I, při němž se používá velmi energické redukční činidlo lithiumaluminiumhydrid a pracuje se za nebezpečných reakčních podmínek, je možno redukci podle vynálezu snadno řídit, a to i při práci ve velkém měřítku.
Redukce podle vynálezu se provádí působením hydridu boritosodného v přítomnosti alkanové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako kyseliny octové. Provádí-li se redukce v nepřítomnosti kyseliny, získá se pouze malé množství nebo vůbec žádný žádaný produkt. Může ' se použít například cca 0,1 až 1,0 mol alkanové kyseliny na každý mol hydridu boritosodného. Redukce se účelně provádí v inertním alifatickém chlorovaném uhlovodíkovém- rozpouštědle o teplotě varu nad 60 ° Celsia, s výhodou v dichlorethanu. Reakční teplotou je výhodně teplota' varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Zahajovat reakci při teplotě pod · 60 °C může být ' nebezpečné. .....
Redukci je možno provádět tak, že se ke směsi meziproduktu obecného vzorce III a hydridu boritosodného v dichlorethanu přidá kyselina . octová. Tato reakce je normálně dosti exotermická, dá se však zvládnout. Alternativně (s výhodou při práci ve velkém měřítku) se reakce zahajuje v poměrně malém měřítku za přítomnosti všech reakčních složek. Tato počáteční reakční směs, která obsahuje všechen hydrid boritosodný, jenž se má použít při reakci ve velkém měřítku, se udržuje ve varu pod zpětným chladičem a postupně se k ní přidává zbytek meziproduktu obecného vzorce III v dichlorethanu, spolu s alkanovou kyselinou. Při tomto alternativním provedení je možno použít men202017 ší množství alkanové kyseliny (například méně než 0,2 mol na každý mol hydridu boritosodného). Mimoto je možno použít i menší množství hydridu boritosodného.
V daném případě se s výhodou používá cca 1,5 mol hydridu boritosodného na každý mol sloučeniny obecného vzorce III, zatímco nepracuje li se tímto výhodným postupem, používá se 2,0 mol hydridu boritosodného na každý mol sloučeniny obecného vzorce III. Reakci je možno provádět v atmosféře inertního plynu (například dusíku), a to z hlediska bezpečnosti i s ohledem na omezení možnosti průběhu vedlejších reakcí na minimum. Toto opatření však obecně není nezbytně nutné.
Redukce určitých amidů na aminy působením hydridu boritosodného v přítomnosti alkanové kyseliny sice již byla popsána v „Sodium Acylaxyborohydride as New Reducing Agents”, Tetrahedron Letters 1976, č. 10, str. 763—766 a v „Réductions of Amides with Sodium Borohydride”, Ventron Alembic, č. 9, str. 6 a 7, tento postup se však zřejmě liší od popisované redukce halogenovaných sloučenin obecného vzorce III podle vynálezu. Tak dříve popsané redukce vyžadovaly použití velkého nadbytku hydridu boritosodného a byly spojeny se značnými ztrátami účinnosti tohoto činidla v důsledku vývoje vodíku a snad i vzniku aminboranu, protože redukce zřejmě probíhá přes alkyloxyborohydrid.
Naproti tomu redukce podle vynálezu snadno probíhá v široké paletě rozpouštědel a je při ní nutno použít mnohem menší nadbytek hydridu boritosodného. Zásadní podmínkou je přítomnost halogenu ve významu symbolu D, protože bez přítomnosti halogenu reakce selže. Při výhodném provedení redukce podle vynálezu, kdy se sloučenina obecného vzorce III a alkanová kyselina přidávají postupně к reakční směsi obsahující všechen hydrid boritosodný, nedochází po prvním malém přídavku kyseliny к vývoji vodíku.
Po úplném proběhnutí redukce podle vynálezu (což lze účelně zjistit chromatograficky) se reakční směs postupně vnese do vody (zpočátku opatrně], pak se zalkalizuje а к rozkladu všeho zbylého hydridu boritosodného а к neutralizaci alkanové kyseliny se zahřeje к varu pod zpětným chladičem. Produkt obecného vzorce I je možno izolovat nebo je možno organickou vrstvu obsahující tento produkt oddělit a použít к další reakci vedoucí ke vzniku farmaceuticky účinného fenylbenz(f )-2,5-oxazocinu obecné- . ho vzorce IV.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce I na sloučeninu obecného vzorce IV se provádí působením vhodného cyklizačního činidla. Tato cyklizační reakce je již známá. Tak například v kanadském patentu č. 863 349 je zmíněná cyklizace prováděna za použití p-toluensulfonové kyseliny nebo terc.butoxidu draselného jako cyklizačního činidla.
Tato cyklizace však nevede к vysokým výtěžkům žádaného produktu, a to, pravděpodobně v důsledku tvorby vedlejších produktů.
V americkém patentu č. 3 978 085 je popsáno jiné provedení této cyklizace, při němž se jako cyklizační činidlo používá alespoň ekvimolární množství vodného bromovodíku v inertním rozpouštědle. Vhodným inertním rozpouštědlem je například alifatický uhlovodík, jako n-heptan, n oktan apod., aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen apod., nebo s výhodou halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, chloroform apod., Nejvýhodnějším rozpouštědlem je chloroform nebo toulen.
Reakční teplota při cyklizační reakci nehraje rozhodující úlohu, účelně se však pracuje při teplotě 35 až 110 °C. Zdá se, že pro úspěšný průběh, této cyklizační reakce má zásadní význam přítomnost vody v reakční směsi.
Shora posaným provedením cyklizační reakce za použití vodného bromovodíku v přítomnosti inertního rozpouštědla se dosáhne velmi vysokých výtěžků žádaných produktů obecného vzorce IV.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Příklad 2 popisuje přípravu meziproduktu obecného vzorce III.
Příklad 1
Tento příklad popisuje úplnou pětistupňovou syntézu vycházející z běžně dostupných látek a vedoucí к farmaceuticky účinným fenylbenzff )-2,5-oxazocinům.
Stupně 3 a 4 tohoto příkladu popisují výhodný postup podle tohoto vynálezu jako část uvedeného sledu reakcí.
Stupeň 1
Příprava chloridu kyseliny
К suspenzi 222,2 g (1,0 mol) kyseliny o-benzoylbenzoové v 230 ml dichlorethanu se přidá najednou 35,4 ml (0,46 mol) chloridu fosforitého; po hodinovém míchání dosáhne teplota maxima 39 °C a reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc, kdy se zjistí chromatografií na tenké vrstvě, že reakce proběhla úplně za vzniku chloridu kyseliny. Vrstva produktu se oddělí dekantací.
Stupeň 2
Tvorba amidu
К roztoku 111,39 g (1,1 mol) triethylaminu a 82,62 g (1,1 mol) N-methylethanolaminu v 400 ml dichlorethanu se přikapává roztok chloridu kyseliny v dichlorethanu ze stupně 1 během hodiny za teploty v rozmezí až 12 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá další hodinu, načež se zjistí chromatografií na tenké vrstvě, že proběhla dokonale reakce za vzniku N-(2-hydroxyethyl) -N-methyl-o-benzoylbenzamidu.
Stupeň 3
Příprava N-(2-chlorethyl]-N-meth.yl-o-benzoylbenzamidu
K suspenzi produktu ze stupně 2 se přidává za teploty místnosti během 5 minut 35,4 mililitru (0,406 mol] chloridu fosforitého; teplota reakční směsi se zvýší o 20 °C, suspenze značně zřídne, načež se reakční směs vyhřeje na 55 až 60 °C, udržuje se na této teplotě hodinu a potom se chromatografií na tenké vrstvě zjistí, že reakce proběhla úplně. Po ochlazení reakční směsi na 0°C se přidá 500 ml vody během 5 minut za udržování teploty pod 5 °C, dvoufázová reakční směs se míchá 5 minut a vrstvy se oddělí. Organická vrstva ode ' dna se promyje přidáním dalších 500 ml vody, přidáním dostatečného množství vhodné báze, například hydroxidu sodného, se pH zvýší za chlazení pod 10 °C asi na 7, načež se vrstva ode dna oddělí a vysuší za použití 90 g bezvodého síranu sodného.
Stupeň 4
Redukce
K suspenzí části roztoku ze stupně 3 (108 mol] a 28,4 g (0,75 mol) hydridu boritosodného se přikapává 3,5 ml octové kyseliny. Jakmile ustane pěnění a vývoj tepla, zvýší se teplota do varu pod zpětným chladičem, reakční směs se v tomto stavu udržuje 15 minut a do vroucí suspenze se přikapává za míchání během ' 2 hodin zbytek roztoku produktu ze stupně 3, obsahující 9 ml kyseliny octové. Teplota se udržuje na úrovni varu pod zpětným chladičem mírným zahříváním reakční nádoby, přičemž přidávání samo o sobě je spojeno s exotermním průběhem. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá za ' varu pod zpětným chladičem další hodinu; chromatografií na tenké vrstvě se po této době dokáže, že reakce proběhla úplně. Celý postup se provádí pod dusíkem.
K výše uvedené suspenzi se přikapává během . hodiny a zprvu velmi pomalu za teploty místnosti 200 ml vody. Způsobuje to značné pěnění, teplota vystoupí samovolně na 45 °C, a po skončeném přidávání vody se k . reakční směsi přidá ještě 75 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Teplota reakční směsi se zvýší až do varu pod zpětným chladičem, na této výši se udržuje 45 minut, načež se směs ochladí a oddělením vrstev se získá roztok 2- [ N- (2-hy droxy e tliy l·) -N-methylaminomethylJbenzhydrolu v dichlorethanu,
Stupeň 5
Cyklizace
Benzhydrolový derivát ze stupně 4 (stále ještě v roztoku v dichlorethanu) se cyklizuje působením vodné bromovodíkové kyseliny podle postupu popsaného v americkém patentu č. 3 978 085. Reakcí se získá 131,5 g hydrobromidu 5-methyl-l-fenyl-l,3,4,6-tttrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocinu o t. t. 259 až 261 °C. Podle teploty tání, analýzy na tenké vrstvě a analýzy pomocí infračervených spekter se takto získá čistá látka.
Celkový výtěžek z pěti stupňů (tedy od kyseliny o-benzoylbenzoové) činí 60 až 65 % teorie.
Příklad 2
Směs 56,66 kg (200 mol) N-(2-hydroxyethyl]-N-methy--o-benzoylbenzamidu, 10 litrů toulenu a 10,07 kg (nadbytek 10 °/o) chloridu fosforitého se mírně zahřívá, až se projeví exotermní reakce za vzniku horké taveniny o teplotě 77 °C. Po třtcetiminuto vém udržování reakční směsi na teplotě 75 až 77 °C se zjistí chromatografováním na tenké vrstvě, že vznik N-(2-chlorethyil-N-methyl-o-benzoylbenzamidu je skončen. Rychle se přidá 90 litrů isopropylalkoholu, reakční směs se prudce ochladí, očkuje a chladí dále na teplotu pod 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se dvakrát za použití vždy 10 litrů vychlazeného isopropylalkoholu a sušením se získá 50,6 kg (83,3 %) produktu o t. t.
85,5 až 86, 2 OC.
Příklad 3
Připraví se roztok 144 kg (481 mol) N-(2) -N-methyl-o-benzoylbenzamidu v 378 kg dichlorethanu a ke směsi 50 kg tohoto roztoku, 273 kg (721,5 mol) hydridu boritosodného (1,5 ekvivalentů) a 120 litrů dichlorethanu se ' za teploty 46 °C přidá 0,5 kilogramu octové kyseliny. Teplota stoupá až do varu pod zpětným chladičem (86 °C), načež se přidává pomalu zbývající roztok v dichlorethanu a průběh exotermní reakce se udržuje ve varu pod zpětným chladičem, aniž se reakční směs zahřívá během tohoto přidávání a za 2 hodiny po skončeném přidávání je reakce skončena.
Dokáže se to chromatografií na tenké vrstvě; kdyby snad reakce skončena nebyla, zakončí se přidáním dalšího malého podílu . hydridu boritosodného. Komplex reakční směsi se rozloží opatrným přidáváním 100 litrů vody za varu pod zpětným chladičem, dále 50 litrů 40% (hmotnostně) vodného roztoku hydroxidu sodného a ' tím se získá roztok 2- [ N- (2-]ty<dгoxyettΊy i ) -N-methylaminomet:hyljbenzhydrolu v dichlorethanu. Tento roztok se promyje vodou, až její pH se ustálí na hodnotě 8 a potom se provede cyklizace na 5-methyl-l-fenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f )2,5-oxazocin takto:
Organická fáze se oddělí a ochladí na 20 stupňů Celsia; za míchání a chlazení na teplotu pod 50 °C se přidává během 30 minut 224 kg (149,2 1] 48 až 50% kyseliny bromovodíkové, reakční směs se pomalu vyhřeje do varu pod zpětným chladičem, zahřívá se к varu pod zpětným chladičem 2,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti, potom na 0 stupňů Celsia, produkt se odstředí, odsaje do sucha, promyje se použitím 110 litrů acetonu a znovu odsaje do sucha. Tento produkt se vnese do čisté nádoby, kde se předem umístí 242,8 1 toulenu, přidá se 110,4 1 vody z potrubí a 20,4 kg peciček hydroxidu sodného, načež se reakční směs míchá za vyhřívání na 60 °C, na této teplotě se udržuje 30 minut a po dobu dalších 30 minut se nechá rozdělit. Spodní vodný alkalický podíl není к potřebě, toluenová vrstva se promyje dvakrát za použití 56 1 vody z potrubí za
Příklad Výchozí sloučenina číslo teploty 60 až 70 °C, až hodnota pH promývací vody činí 7. Toluen se vydestiluje za sníženého tlaku, zbylý olej se ochladí na teplotu místnosti, zředí se přidáním 220 1 acetonu, roztok se vyčeří filtrací přes aktivní vrstvu do čisté nádoby а к míchanému čirému roztoku v acetonu se za chlazení vodou přidává pomalu během 30 minut až hodiny 38,02 kg (31,88 1) kyseliny bromovodíkové až na pH 1.
Vzniklá suspenze se míchá za chlazení na teplotu místnosti, chladí se dále na 0°C, produkt se oddělí na odstředivce, dobře se promyje acetonem za použití celkem 110 litrů, odsaje do sucha, načež se sušením ve vakuu za teploty 50 až 60 °C získá produkt.
Jinak substituované 2-[N-(2-hydroxyethylJ-N-alkylaminomethyl]benzhydrolové deriváty s nižší alkylovou skupinou se mohou připravit za použití postupu podle tohoto vynálezu, jak byl popsán v předchozích příkladech. Jsou uvedeny v tabulce:
Produkt
Příklad číslo
Výchozí sloučenina
Claims (3)
1. Způsob výroby l-fenyl«l,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocínů obecného vzorce IV, ve kterém ve kterém
R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
X představuje -luor, chlor, brom nebo methylovou skupinu a man nezávisle na sobě mají · vždy hodnotu 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na diketoderivát obecného vzorce II,
R, X, m a n mají shora uvedený význam, působí halogenačním činidlem v prostředí inertního rozpouštědla, získaná sloučenina obecného vzorce III, ve kterém
R, X, m a. n mají shora uvedený význam a
D znamená atom halogenu, s výhodou chloru, se redukuje působením hydridu boritosodného v inertním alifatickém chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle o teplotě varu nad 60 °C, v přítomnosti alkanové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, a na vzniklou sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém
R, X, m a n mají shora uvedený význam, se působí alespoň ekvimolárním množstvím vodného bromovodíku v inertním rozpouštědle jako cyklizačním činidlem. .
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkanové kyseliny při redukci sloučeniny obecného vzorce III použije kyseliny octové.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se redukce sloučeniny obecného vzorce III provádí smíšením hydridu boritosodného s částí alkanové kyseliny a sloučeniny obecného vzorce III ' a postupným přidáváním zbývající části alkanové kyseliny a sloučeniny obecného vzorce III do reakční směsi.
(I) R severografía. n. p.. závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB33006/77A GB1586578A (en) | 1977-08-05 | 1977-08-05 | Process for the preparation of 2-(n-(2-hydroxyyethyl)-n-lower alkylaminomethyl) benzhydrols |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202017B2 true CS202017B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=10347271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785140A CS202017B2 (en) | 1977-08-05 | 1978-08-04 | Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5839145B2 (cs) |
| AT (1) | AT358010B (cs) |
| AU (1) | AU524563B2 (cs) |
| BE (1) | BE869550A (cs) |
| CA (1) | CA1117551A (cs) |
| CH (1) | CH634819A5 (cs) |
| CS (1) | CS202017B2 (cs) |
| DE (1) | DE2834312C2 (cs) |
| DK (1) | DK149120C (cs) |
| ES (1) | ES472301A1 (cs) |
| FI (1) | FI67536C (cs) |
| FR (1) | FR2399405A1 (cs) |
| GB (1) | GB1586578A (cs) |
| HU (1) | HU175657B (cs) |
| IL (1) | IL55286A (cs) |
| IT (1) | IT7826533A0 (cs) |
| MX (1) | MX5783E (cs) |
| NL (1) | NL7808113A (cs) |
| NO (1) | NO146023C (cs) |
| NZ (1) | NZ188068A (cs) |
| PL (1) | PL111230B1 (cs) |
| SE (1) | SE441826B (cs) |
| SU (1) | SU984403A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA784437B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI800076A7 (fi) * | 1980-01-11 | 1981-01-01 | Farmos Oy | Menetelmä bentshydroliderivaatin valmistamiseksi. |
| DE3206660A1 (de) * | 1982-02-25 | 1983-09-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von o-acylamidomethylbenzyl-halogeniden |
| NZ539488A (en) * | 2002-12-20 | 2008-03-28 | Arakis Ltd | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors |
| US12170849B2 (en) | 2022-02-04 | 2024-12-17 | Applied Materials, Inc. | Pulsed illumination for fluid inspection |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3830803A (en) * | 1965-05-10 | 1974-08-20 | Riker Laboratories Inc | 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones |
| GB1391862A (en) * | 1973-04-04 | 1975-04-23 | Yeda Res & Dev | Benzodiazepines |
-
1977
- 1977-08-05 GB GB33006/77A patent/GB1586578A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-08-02 ES ES472301A patent/ES472301A1/es not_active Expired
- 1978-08-02 NL NL787808113A patent/NL7808113A/xx active Search and Examination
- 1978-08-02 SE SE7808337A patent/SE441826B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 NO NO782643A patent/NO146023C/no unknown
- 1978-08-02 DK DK342278A patent/DK149120C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 CA CA000308679A patent/CA1117551A/en not_active Expired
- 1978-08-04 CH CH830178A patent/CH634819A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 NZ NZ188068A patent/NZ188068A/xx unknown
- 1978-08-04 SU SU782645753A patent/SU984403A3/ru active
- 1978-08-04 FR FR7823129A patent/FR2399405A1/fr active Granted
- 1978-08-04 AT AT569678A patent/AT358010B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 JP JP53095155A patent/JPS5839145B2/ja not_active Expired
- 1978-08-04 CS CS785140A patent/CS202017B2/cs unknown
- 1978-08-04 AU AU38633/78A patent/AU524563B2/en not_active Expired
- 1978-08-04 MX MX787290U patent/MX5783E/es unknown
- 1978-08-04 DE DE2834312A patent/DE2834312C2/de not_active Expired
- 1978-08-04 ZA ZA00784437A patent/ZA784437B/xx unknown
- 1978-08-04 PL PL1978208868A patent/PL111230B1/pl unknown
- 1978-08-04 HU HU78RI681A patent/HU175657B/hu unknown
- 1978-08-04 IL IL55286A patent/IL55286A/xx active IP Right Grant
- 1978-08-04 FI FI782404A patent/FI67536C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 BE BE189728A patent/BE869550A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-04 IT IT7826533A patent/IT7826533A0/it unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1183854A (en) | Process for the preparation of fluoromethyl pyridines | |
| Potts et al. | Carbon-carbon bond formation via intramolecular cycloadditions: use of the thiocarbonyl ylide dipole in anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides | |
| JPH0465072B2 (cs) | ||
| CS202017B2 (en) | Process for preparing 1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydrobenzoxazocines | |
| WO2012052788A1 (en) | Method for preparing pharmaceutically active ingredient and intermediates thereof | |
| US4179461A (en) | Process for the preparation of diphenyl ethers | |
| HRP980419A2 (en) | A process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| US3978085A (en) | Process for benz[f]-2,5-oxazocines | |
| US3101345A (en) | 2-hydroxymethyl-8-hydroxy-1,4-benzodioxane | |
| Majumdar et al. | Phase-Transfer-Catalysed Alkylative Elimination: Synthesis of 10-Enynyl Acridones from Acridones and 1-Aryloxy-4-chlorobut-2-ynes | |
| EP0624585B1 (fr) | Procédé de préparation de 2-(4-(4-(4-chloro-1-pyrazolyl)butyl) 1-pipérazinyl)pyrimidine | |
| US3354206A (en) | 10, 11-dihydro-5-hydroxy-5-vinyl-5h-dibenzo-[a, d] cycloheptenes | |
| JP2818476B2 (ja) | 塩素化ニコチンアルデヒドの製造法 | |
| SMITH et al. | Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines | |
| KR0125930B1 (ko) | 테트라히드로프탈이미드 화합물의 제조방법 | |
| CZ290533B6 (cs) | Způsob výroby o-aminofenylcyklopropylketonu | |
| Montevecchi et al. | Approach to the synthesis of symmetrically substituted thianthrenes | |
| DK147707B (da) | 3-substituerede 5-(2-halogenethyl)-2-oxazolidinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 5-substituerede 2-oxazolidinoner samt fremgangsmaade til fremstilling af de foerstnaevnte oxazolidinoner | |
| JP2804559B2 (ja) | ２―クロロ―５―クロロメチルピリジンの製造方法 | |
| US5091068A (en) | Preparation of 3-trichloromethyl-pyridine | |
| US4208349A (en) | Process for the preparation of 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-lower alkylaminomethyl]benzhydrols | |
| HUP0300505A2 (en) | Process for the preparation of acylated 1,3-dicarbonyl compounds | |
| NO132800B (cs) | ||
| US4585867A (en) | Process for the preparation of 4-quinolinones | |
| US4238618A (en) | Process for the preparation of diacylated 4-imidazolin-2-ones |