Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nizszych 2-[N-/2-hydroiksyetylo/-N-alkiloamino- metyloj-benzhydroli o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza rodnik metylowy lub etylowy, X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, albo rod¬ nik metylowy, Y oznacza atom fluoru lub chloru, albo rodnik metylowy, lub metdksylowy, amin sa jednakowe lub rózne i oznaczaja liczby zero, 1 albo 2.Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 830 803 i 3 978 085, z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 148 717 i z kanadyjskiego opisu patentowego nr 863 349 wiadomo, ze pochod¬ ne benzhydrolu o wzorze 1 moga byc przeksztal¬ cane bezposrednio w odpowiadajace im fenyloben- zo/f/-2,5-oksazocyny, bedace substancjami o cen¬ nych wlasciwosciach fizjologicznych.Znany sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, X, Y, m i n maja wyzej podane zna¬ czenie, redukuje sie wodorkiem metalicznym, ta¬ kim jak wodorek glinowolitowy, w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak czterowodo- rofuran albo eter (patrz brytyjski opis patentowy nr 1 148 717). Redukcja wodorkiem glinowolitowym na skale techniczna jest jednak niekorzystna, gdyz konieczne jest przy tym stosowanie latwopalnych rozpuszczalników, sam zas wodorek glinowolitowy 10 15 20 25 30 jest zwiazkiem bardzo niebezpiecznym, a jego koszt jest stosunkowo bardzo wysoki.Wynalazek umozliwia wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 przy uzyciu mniej niebezpiecznych roz¬ puszczalników i mniej kosztownych skladników reakcji, przy czym wydajnosc procesu jest wysoka i otrzymuje sie produkty czyste, nadajace sie bez¬ posrednio do wytwarzania wspomnianych wyzej pochodnych oksazocynowych.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez redukcje zwiazków o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R, X, Y, m i n maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom chlo¬ rowca. Redukcje prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku za pomoca wodorku borosodowego, w obecnosci kwasu alkandkarboksylowego.Wytwarzanie amin przez redukcje pewnych a- midów za pomoca wodorku borosodowego w obec¬ nosci kwasu alkanoikarboksylowego jest znane z publikacji „Sodium Acyloxyborohydride as New Reducing Agents" w Tetrahedron Letters nr 10, str. 763—766 i publikacji „Reduction of Amides with Sodium Borohydride" w Ventron Alembic, wydanie nr 9, str. 6 i 7, ale w pierwszej z tych publikacji podano, ze w praktyce sposób ten na¬ daje sie jedynie do redukcji tylko pierwszorzedo- wych i druigorzedowych amidów, gdyz wydajnosc procesu redukcji amidów trzeciorzedowych wyno¬ si niewiele ponad 20°/e wydajnosci teoretycznej. 111230111230 Wada tych sposobów jest koniecznosc stosowania . duzego nadmiaru wodorku borosodowego, przy czym- wydajnosc procesu jest ograniczona wydzie¬ laniem sie wodoru i prawdopodobnie wytwarza¬ niem boranu aminy, zas redukcja nastepuje przy¬ puszczalnie poprzez wodorek aUkiloksyborowy.Zgodnie z wynalazkiem natomiast, redukcja trzeciorzedowego amidu zachodzi latwo w srodo¬ wisku róznych rozpuszczalników i przy uzyciu znacznie mniejszego nadmiaru wodorku borosodo¬ wego. Istotna cecha sposobu wedlug wynalazku Jest stosowanie produktu wyjsciowego o wzorze 3, zawierajacego atom chlorowca D. Bez tego chlo¬ rowca reakcja praktycznie nie zachodzi, zas z dru¬ giej strony, zgodnie z wynalazkiem, równoczesnie z redukcja grupy amidowej atom chlorowca D zo¬ staje zastapiony grupa hydroksylowa, której o- becnosc w produkcie o wzorze 1 jest konieczna.Zgodnie z wynalazkiem reakcje prowadzi sie la¬ two i z wysoka wydajnoscia, wynoszaca 80—100% wydajnosci teoretycznej, z uniknieciem stosowane¬ go w znanych procesach, bardzo silnie redukuja¬ cego wodorku litowo-glinowego i zwiazanych z tym niebezpiecznych warunków, przy czym prze¬ bieg reakcji mozna latwo kontrolowac, nawet prtzy pracy na duza skale. Wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu alkanokarbokisy- lowego, korzystnie nizszego, zawierajacego nie wie¬ cej niz 4 atomy wegla, np. kwasu octowego. Kwas alkanokarbokisylowy stosuje sie w ilosci okolo 0,1— 1,0 mola na 1 mol wodorku borosodowego. W bra¬ ku kwasu zadany produkt nie powstaje lub otrzy¬ muje sie go w malej ilosci. .Redukcje mozna ko¬ rzystnie prowadzic w srodowisku chlorowanego weglowodoru alifatycznego jako obojetnego roz¬ puszczalnika, majacego temperature wrzenia po¬ wyzej 60°C, korzystnie w dwuchloroetanie. Reak¬ cja przebiega korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Rozpoczynanie reakcji w temperaturze nizszej niz 60°C moze byc niebezpieczne.Redukcje mozna prowadzic dodajac kwas octo¬ wy do mieszaniny wodorku "borosodowego i zwiaz¬ ku o wzorze 3 w dwuchloroetanie. Reakcja ta jest zwykle egzotermiczna, ale mozna regulowac jej przebieg. Mozna tez, zwlaszcza przy pracy na duza skale, zaczynac reakcje stosujac mala ilosc mie¬ szaniny reakcyjnej, zawierajacej calkowita ilosc wodorku borosodowego, ale tylko czesc zwiazku o wzorze 3 i kwasu alkanokarboksylowego. Te po-^ czatkowa mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i stopniowo dodaje zwiazek o wzorze 3 w dwuchloroetanie ra¬ zem z reszta kwasu alkanokarboksylowego. Przy takim sposobie postepowania wystarcza stosowa¬ nie mniejszych ilosci kwasu alkanokarboksylowego, np.- mniej niz 0,2 mola na 1 mol wodorku boro¬ sodowego. Mozna takze zmniejszyc ilosc stosowa¬ nego wodorku borosodowego np. do okolo 1,5 mola na 1 mol zwiazku o wzorze 3, podczas gdy po¬ stepujac inaczej trzeba stosowac 2,0 mole wo¬ dorku na 1 mol zwiazku o wzorze 3.W celu zwiekszenia stopnia bezpieczenstwa i o- graniczenia mozliwosci zachodzenia ubocznych re- ao 15 20 30 35 40 50 55 60 65 - akcji mozna prowadzic redukcje w atmosferze obo¬ jetnego gazu, np. azotu, ale nie jest to ogólnie biorac konieczne.Po stwierdzeniu, korzystnie droga analizy chro¬ matograficznej, ze reakcja dobiegla konca, mie¬ szanine wlewa sie powoli, z poczatku ostroznie, do wody i alkalizuje oraz ogrzewa w temperaturze wrzenia mieszaniny, w celu zobojetnienia kwasu alkanokarboksylowego i rozlozenia pozostalego wo¬ dorku borosodowego. Nastepnie wyosobnia sie produkt znanymi sposobami lub oddziela warstwe organiczna, zawierajaca produkt i stosuje bezpo¬ srednio do procesu wytwarzania fenylobenzo/f/- -2,5-oksazocyn.Zwiazki o wzorze 3 korzystnie wytwarza sie dzialajac w srodowisku obojetnego rozpuszczalni¬ ka srodkiem chlorowcujacym na zwiazki o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie. Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami znanymi (patrz np. brytyjski opis patentowy nr 1148717 i kanadyjski opis patentowy nr 863349).Chlorowcowanie zwiazków o wzorze 2 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chlo¬ rowany weglowodór, np. dwuchlorometan lub dwuchloroetan, albo w aromatycznym weglowo¬ dorze, np. w toluenie lub benzenie. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dwuchloroetan. Jako srod¬ ki chlorowcujace stosuje sie trójchlorek lub trój- brornek fosforu, pieciochlorek fosforu albo chlorek tionylu, przy czym najkorzystniej jest stosowac trójchlorek fosforu, gdyz jest on stosunkowo naj¬ mniej kosztowny.Srodek chlorowcujacy stosuje sie zwykle w ilos¬ ci równowaznej albo w niewielkim nadmiarze, wy¬ noszacym do okolo 10%. Reakcje prowadzi sie w umiarkowanej temperaturze, np. 20—90°C. W tem¬ peraturze 55—'80°C reakcja dobiega konca w ciagu okolo 1—4 godzin. Nalezy unikac zbyt wysokiej temperatury i za dlugie;go czasu reakcji, w celu ograniczenia mozliwosci zachodzenia reakcji ubocz¬ nych. Koniec reakcji okresla sie zwykle chroma¬ tograficznie. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, zo¬ bojetnia wodnym roztworem zasady, oddziela pro¬ dukt i suszy go.Wynalazek zilustrowano w nizej podanych przykladach.Przyklad I. W ustepach 1, 2 i 3 tego przyk¬ ladu opisano wytwarzanie produktu wyjsciowego o wzorze 3, w ustepie 4 opisano proces bedacy przedmiotem wynalazku, a w ustepie 5 zilustro¬ wano proces przemiany zwiazku o wzorze 1 w pochodna oksazocyny. 1. Wytwarzanie chlorku kwasowego.Do zawiesiny 222,2 (1,0 mol) kwasu o-benzoilo- benzoesowego w 230 ml dwuchloroetanu dodaje sie ¦ w jednej porcji 35,4 ml (0,46 mola) trójchlorku fo¬ sforu i miesza w ciagu 1 godziny, przy czym tem¬ peratura mieszaniny osiaga maksimum wynoszace 39°C. Nastepnie miesza sie w pokojowej tempera¬ turze w ciagu nocy i po chromatograficznym stwierdzeniu konca reakcji oddziela przez dekan- tacje warstwe produktu, zawierajaca chlorek kwa¬ su o-benzoilobenzoesowego. 2. Wytwarzanie amidu.111 230 Do roztworu 111,39 g (1,1 mola) trójetyloaminy i 82,62 g (1,1 mola) N-metyloe-tanoloaminy w 400 ml dwuchloroetanu wkrapla sie roztwór chlorku kwasu otrzymany w etapie 1 w dwuchloroetanie.Wkraplanie prowadzi sie w ciagu 1 godziny, u- trzymujac mieszanine w temperaturze 5—42°C. Po zakonczeniu wkraplania kontynuuje sie miesza¬ nie w ciagu 1 godziny i na drodze chromatografii cienkowarstwowej stwierdza zakonczenie przemia- . ny w N-/2-hydroksyetylo/-N-metylo-o-benzoiloben- zamid. 3. Wytwarzanie N-/2-chloroetylo/-N-nietylo-o- -benzoilobenzamidu.Do zawiesiny produktu wytworzonego w etapie 2 dodaje sie w pokojowej temperaturze w ciagu 5 minut 35,4 ml (0,406 mola) trójchlorku fosforu, co powoduje wzrost temperatury mieszaniny o 20°C, przy czym zawiesina ulega znacznemu roz¬ rzedzeniu. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine do temperatury 55—60°C i utrzymuje w tej tempera¬ turze w ciagu 1 godziny, stwierdzajac za pomoca chromatografii cienkowarstwowej zakonczenie przemiany. Wówczas chlodzi sie mieszanine do temperatury 0°C, rozciencza 500 ml wody i w cia¬ gu 5 minut utrzymuje w temperaturze nizszej niz 5°C.Dwufazowa mieszanine miesza sie w ciagu 5. mi¬ nut, po czym pozostawia do rozdzielenia sie war¬ stw, oddziela dolna warstwe organiczna i plucze ja w temperaturze nizszej od 1€°C dodatkowo 500 ml wody z dodatkiem wodorotlenku sodowego, w celu doprowadzenia wartosci pH do okolo 7. Dol¬ na warstwe suszy sie nad 90 g bezwodnego siar¬ czanu sodowego. 4. Redukcja.Do zawiesiny 108 ml roztworu, bedacego czes¬ cia roztworu otrzymanego w etapie 3 i 28,4 g (0,75 mola) wodorku borosodowego wkrapla sie 3,5 ml kwasu octowego i po ustaniu pienienia sie o- grzewa sie mieszanine pod chlodnica zwrotna do wrzenia i utrzymuje w^ tym stanie w ciagu 15 minut, po czym do wrzacej zawiesiny wkrapla sie, mieszajac w ciagu 2 godzin pozostala czesc roztworu produktu z etapu 3 z dodatkiem 9 ml kwasu octowego.Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia, lek¬ ko tylko ogrzewajac kolbe, gdyz reakcja jest eg¬ zotermiczna. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie nadal w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny i stwierdza metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej zakonczenie przemiany. Caly ten proces re¬ dukcji prowadzi sie w atmosferze azotu.Do otrzymanej zawiesiny wkrapla *sie w poko¬ jowej temperaturze w ciagu 1 godziny, poczatko¬ wo powoli, 200 ml wody, co powoduje dosc silne pienienie sie i wzrost temperatury mieszaniny do 45°C. Do rozcienczonej mieszaniny dodaje sie 75 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowe¬ go, ogrzewa i utrzymuje mieszanine . w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 mi¬ nut, po czyni chlodzi i rozdziela warstwy, otrzy¬ mujac roztwór 2-[N-/2-nydroksyetylo7-N-metylo- aminometyloj-benzhydrolu w dwuchloroetanie- 10 15 20 25 30 35 40 45 5. Cyklizacja.Roztwór pochodnej benzhydrolu, otrzymany w etapie 4, poddaje sie reakcji z wodnym roztworem bromowodoru metoda podana w opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3978085, otrzymujac 131,5 g bromowodorku 5-metylo-l-fe- nylo^l,3,4,6-czterowodoro-5Hbenzo/f/-2,5-oksazocy- ny o temperaturze topnienia 259^261°C. Tempe¬ ratura topnienia i wyniki analizy metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej oraz analizy widma w podczerwieni swiadcza o tym, ze produkt jest czysty. Laczna wydajnosc 5 etapów "procesu wy¬ nosi 60—65% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. 144 kg (481 moli) N-/2-chloro- etylo/-N^metylo-o-beinzoilobenzamidu rozpuszcza sie w 378 kg dwuchloroetanu i mieszanine 50 kg tego roztworu z 273 kg (721,5 mola), to jest 1,5 rów¬ nowaznika, wodorku borosodowego i 120 litrami dwuchloroetanu, ogrzana do temperatury 46°C, traktuje sie 0,5 kg kwasu octowego, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do 86°C i mie¬ szanina wrze. Nastepnie dodaje sie powoli reszte •roztworu produktu wyjsciowego w dwuchloroeta¬ nie i dzieki egzotermicznosci reakcji, bez ogrzewa¬ nia zewnetrznego, mieszanina wrze w ciagu ca¬ lego okresu dodawania, trwajacego 2 godziny.Nastepnie sprawdza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej zakonczenie . reakcji, przy czym jezeli stwierdzi sie, ze zostala ona zakonczona, wówczas dodaje sie mala ilosc wodorku boroso¬ dowego. Nastepnie rozklada sie kompleks dodajac powoli w temperaturze wrzenia 100 litrów wody, po czym 50 litrów 40% wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego, otrzymujac roztwór 2-[N-/2- -hydroksyetylo/-N-metyloaminoimetyilo]-benzhydro- lu w dwuchloroetanie. Roztwór ten stosuje sie jako produkt wyjsciowy do wytwarzania pochodnej ok- sazocyny.W sposób analogiczny do opisanego w ustepie 3 przykladu I podane w tablicy zwiazki o ogólnym wzorze 2 przeprowadza sie w odpowiadajace im zwiazki o ogólnym wzorze 3, z których nastep¬ nie, sposobem analogicznym do opisanego w uste¬ pie 4 przykladu I i w przykladzie II, wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1.Tablica 50 55 65 Numer przykladu III IV V VI VII VIII IX Zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2 Zwiazek o wzorze 4 Zwiazek o wzorze 6 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 12 Zwiazek o wzorze 14 Zwiazek o wzorze 16 Produkt koncowy 1 t o ogólnym wzorze 1 Zwiazek o wzorze 5 Zwiazek J o wzorze 7 1 Zwiazek o wzorze 9 - Zwiazek o wzorze 11 Zwiazek o wzorze 13 Zwiazek o wzorze 15 Zwiazek o wzorze 17111 230 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nizszych 2-[N-/2-hyd- roksyetylo/-N-alkiloaminometyio]-benzhydroli o o- gólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik me¬ tylowy lub etylowy, X oznacza atom fluoru, chlo¬ ru lub bromu, albo rodnik metylowy, Y oznacza atom fluoru lub chloru, albo rodnik metylowy, lub metoksylowy, a m i n sa jednakowe lub rózne i oznaczaja liczby zero, 1 lub 2, droga redukcji pochodnych amidowych za pomoca wodorku, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R, X, Y, m i n maja wyzej podane zna¬ czenie, a D oznacza atom chlorowca, poddaje sie redukcji wodorkiem borosodowym w obojetnym 10 15 8 rozpuszczalniku i w obecnosci kwasu alkanokarbo- ksylowego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas alkanokarboksyIowy stosuje sie kwas octowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym D oznacza atom chloru, a R, X, Y, m i n maja znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie mieszajat wodorek boroso- dowy z czescia kwasu alkanokarboksylowego i czescia zwiazku o wzorze 3, a nastepnie do mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie stopniowo reszte kwasu alkanokarboksylowego i zwiazku o wzorze 3.Wzór 1 }m C-N(CH2)20H C- N (Otó zD ii i *¦ 0 R Wzór 3111 23(1 CHj V Ól o' XNCH2CH2OH CH3 Wzór 4 CH3 CH3 ;o 1 OH CH2NCH2CH2OH Nzóf5 Cl Cl @G P-0 C-f^CH^OH O CH3 Cl o Cl C-0 o OCH5 Wiór 8 F 00 C-NCH,CH20H ii i ,c c 0 CH3 Wzór W CH: Cl ;ó C-NCHXH20H (of^ II | ^^^^l Cl CHOH CH^CHAtpH CH3 Wzór 7 Cl ©I CHOH :o CH3 F CHOH l^CH^ÓH CH3 Yiihr 11111230 CH3 Ol O CH3 O C-NCH2CH20H CH. wI ° O CHj fo- Wzór 12 c=o CH3 ^CHOH CH, '3 h/zór 13 CHjO^S^-NCHaCHaCHj O CH2CHj . . [OJ mór u CHOH CH30 CH2NCH2CH2OH CH2CH3 Wzór 15 P ' ^NCH2'CH20H O CH3 Wzór 16 ^CH2NCH2CH20H CH3 Wzór f? DN-3, z. 147/81 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL