CH634819A5 - Process for the preparation of 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-lower alkyl-amino methyl]-benzhydrols. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyl]-benzhy-drolen (I). Die Benzhydrolprodukte dieses Verfahrens können direkt in die entsprechenden Phenylbenz(f)-2,5-oxazo-cine umgewandelt werden, die wertvolle physiologisch wirksame Substanzen darstellen (siehe US-PS 3 830 803, US-PS 3 978 085, GB-PS 1 148 717 und CA-PS 863 349).
Das direkte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie später angegeben ist, aus Verbindungen der Formel II, ist bekannt. Diese Reaktion wird durchgeführt durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit einem Reduktionsmittel in Form eines Metallhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Äther (siehe z.B. GB-PS 1 148 717). Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ist jedoch kein praktisches Syntheseverfahren für Reaktionen im grossen Massstab, wie sie kommerziell erforderlich sind. Die Lösungsmittel, die angewandt werden müssen, sind sehr feuergefährlich, und Lithiumaluminiumhydrid selbst ist ausserordentlich gefährlich und die Kosten so hoch, dass seine Anwendung im grossen Massstab nicht gerechtfertigt ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann dagegen kommerziell vorteilhaft durchgeführt werden. Es verwendet weniger gefährliche Lösungsmittel, kann verhältnismässig billig durchgeführt werden und zu hohen Ausbeuten an Produkt so mit hoher Reinheit führen.
Das erfindungsgemässe Verfahren dient zur Herstellung eines 2-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyl}-benzhydrols der Formel
R
in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, Y ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxy-
gruppe und m und n jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten. Bei dem Verfahren wird eine Verbindung der Formel
0 R
in der D ein Halogenatom ist, in einem inerten Lösungsmittel reduziert mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer Alkansäure. Die Verbindung der Formel III wird erhalten durch Behandlung einer Verbindung der Formel c-n (ch
0 r mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel.
Die Reduktion bestimmter Amide zu Aminen mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer Alkansäure ist angegeben in «Sodium Acyloxyborohydride as New Reducing Agents», Tetrahedron Letters Nr. 10, S. 763-766 und «Réduction of Amides with Sodium Borohydride», Ventron Alembic, Issue Nr. 9, S. 6 und 7. Diese Reaktionen scheinen sich jedoch von der erfindungsgemässen Reduktion der halo-genierten Verbindung der Formel III zu unterscheiden. So erfordern die bekannten Reaktionen einen grossen Über-schuss an Natriumborhydrid unter Verlust der Wirksamkeit aufgrund einer Wasserstoffentwicklung und wahrscheinlich Bildung von Aminboran, wobei die Reduktion vermutlich über das Alkyloxyborhydrid abläuft. Die erfindungsgemässe Reduktion läuft anderseits leicht in vielen verschiedenen Lösungsmitteln ab unter Verwendung eines wesentlich geringeren Überschusses an Natriumborhydrid. Das Vorhandensein des Halogens D ist wesentlich, und die Reaktion läuft in dessen Abwesenheit nicht ab, und bei der bevorzugten Arbeitsweise, bei der die Verbindung der Formel III und die Alkansäure nach und nach zu dem das gesamte Natriumborhydrid enthaltenden Reaktionsgemisch zugegeben werden, tritt keine Wasserstoffentwicklung nach der ersten geringen Säurezugabe ein.
Das Produkt I wird üblicherweise aus dem Reaktionsgemisch durch wässriges Aufarbeiten in Lösung in dem inerten Lösungsmittel gewonnen. Es kann als reine Substanz erhalten werden durch Entfernung des Lösungsmittels nach üblichen Verfahren, oder die Lösung kann als solche verwendet werden, z. B. bei der Herstellung der physiologisch wirksamen Phenylbenz(f)-2,5-oxazocine.
Die Ausgangssubstanzen II für das erfindungsgemässe Verfahren sind im allgemeinen bekannt (GB-PS und CA-PS wie oben erwähnt). Die erste Stufe (Halogenierung) des Verfahrens wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan oder Di-chloräthan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
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wie Toluol, Benzol oder ähnlichen, durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dichloräthan. Geeignete Halogenierungsmittel sind u.a. Phosphortrichlorid, Phosphor-tribromid, Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid.
Phosphortrichlorid ist aufgrund seiner geringen Kosten bevorzugt. Im allgemeinen wird eine äquivalente Menge oder ein geringer Überschuss bis zu ungefähr 10% des Halo-genierungsmittels angewandt.
Die erforderliche Temperatur ist mässig und liegt z. B. bei 20 bis 90 °C je nach den Zeiterfordernissen. Bei 55 bis 80 °C ist die Reaktion in ungefähr 1 bis ungefähr 4 Stunden vollständig. Zu hohe Reaktionstemperaturen und zu lange Reaktionszeiten sollten vermieden werden, um die Möglichkeit von Nebenreaktionen gering zu halten. Die Vollständigkeit der Reaktion wird im allgemeinen chromatographisch überwacht. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit einer wässrigen Base neutralisiert, dann abgetrennt und getrocknet.
Die Reduktionsreaktion kann leicht und wirtschaftlich durchgeführt werden und zu hohen Ausbeuten führen (z.B. 80 bis 100% der theoretischen Menge). Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, bei denen das starke Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid und schwierige und gefährliche Reaktionsbedingungen angewandt werden, kann die erfindungsgemässe Reaktion leicht gesteuert werden, wenn sie in grossem Massstab durchgeführt wird.
Die Reaktion wird in Gegenwart einer Alkansäure, vorzugsweise einer niederen Alkansäure mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, durchgeführt. Wenn die Säure weggelassen wird, wird nur wenig oder gar kein gewünschtes Produkt erhalten. Die angewandte Menge an Alkansäure kann z.B. ungefähr 0,1 bis ungefähr 1,0 Mol/Mol Natriumborhydrid betragen. Die Reduktion wird günstigerweise in einem inerten aliphatischen chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel durchgeführt, das eine Rückflusstemperatur von mehr als 60 °C besitzt, vorzugsweise Dichloräthan. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Es kann gefährlich sein, die Reaktion bei einer Temperatur unter 60 °C zu starten.
Die Reduktion kann durchgeführt werden durch Zugabe von Essigsäure zu einem Gemisch von Natriumborhydrid und dem als Ausgangsmaterial dienenden N-(2-Halogen-äthyl)-N-niederalkyl-o-benzoylbenzamid (III) in Dichloräthan. Diese Reaktion ist üblicherweise ziemlich exotherm, obwohl regelbar. Wahlweise (und vorzugsweise für Reaktionen im grösseren Massstab) beginnt man die Reaktion im verhältnismässig kleinen Massstab, wobei alle Reaktionskomponenten vorhanden sind. Dieses Anfangs-Reaktionsge-misch, das die gesamte Menge an Natriumborhydrid enthält, die für die Reaktion im grossen Massstab angewandt werden soll, wird bei dieser Arbeitsweise zweckmässig auf Rückflusstemperatur gehalten. Die restliche Verbindung III in Dichloräthan wird bei dieser Ausführungsform des Verfahrens zusammen mit der Alkansäure nach und nach zugegeben. Bei diesem Verfahren ist weniger Alkansäure erforderlich (z. B. weniger als 0,2 Mol/Mol Natriumborhydrid). Ausserdem kann weniger Natriumborhydrid angewandt werden. Zum Beispiel ist es bevorzugt, ungefähr 1,5 Mol/Mol der Verbindung III anzuwenden, verglichen mit 2,0 Mol/Mol Verbindung III, wenn nicht diese bevorzugte Arbeitsweise angewandt wird. Die Reaktion kann unter inerter Atmosphäre (z. B. Stickstoff) als Sicherheitsmassnahme durchgeführt werden und auch um die Gefahr von Nebenreaktionen zu verringern, obwohl das im allgemeinen nicht erforderlich ist.
Nach vollständiger Reduktion (was günstigerweise durch Chromatographie gezeigt wird) wird das Reaktionsgemisch
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nach und nach (zunächst vorsichtig) zu Wasser gegeben und dann alkalisch gemacht und auf Rückflusstemperatur erhitzt (um restliches Natriumborhydrid zu zerstören und die Alkansäure zu neutralisieren). Das Produkt kann dann isoliert werden, oder wahlweise kann die organische Schicht, die das Produkt enthält, abgetrennt und für eine weitere Reaktion verwendet werden, um die pharmazeutisch wirksamen Phenylbenz(f)-2,5-oxazocine herzustellen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Das Beispiel 2 zeigt die Herstellung der Ausgangsverbindung III.
Beispiel 1
Das Beispiel zeigt eine vollständige fünfstufige Synthesefolge, ausgehend von im Handel erhältlichen Substanzen und endend bei einem pharmazeutisch wirksamen Phenyl-benz(f)-2,5-oxazocin.
Die Stufen 3 und 4 dieses Beispiels zeigen ein bevorzugtes erfindungsgemässes Verfahren als Teil dieser Reaktionsfolge.
Stufe 1: Säurechloridherstellung
Zu einer Aufschlämmung von 222,2 g (1,0 Mol) o-Benzoylbenzoesäure in 230 ml Dichloräthan wurden auf einmal 35,4 ml (0,46 Mol) Phosphortrichlorid gegeben. Nach 1 stündigem Rühren hatte die Temperatur ein Maximum von 39 °C erreicht. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt, woraufhin die Dünnschichtchromatographie eine vollständige Umwandlung in das Säurechlorid zeigte. Die das Produkt enthaltende Schicht wurde abdekantiert.
Stufe 2: Amidbildung
Zu einer Lösung von 111,39 g (1,1 Mol) Triäthylamin und 82,62 g (1,1 Mol) N-Methyläthanolamin in 400 ml Dichloräthan wurde die Säurechlorid-Dichloräthan-Lösung der Stufe 1 innerhalb 1 h bei 5 bis 12 °C zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt, wonach die Dünnschichtchromatographie eine vollständige Umwandlung in N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamid zeigte.
Stufe 3: Herstellung von N-(2-Chloräthyl)-N-methyl-o-ben-zoylbenzamid (III)
Zu einer Aufschlämmung des Produktes der Stufe 2 bei Raumtemperatur wurden innerhalb von 5 min 35,4 ml (0,406 Mol) Phosphortrichlorid gegeben. Das führte zu einem Temperaturanstieg um 20 °C, und die Aufschlämmung wurde wesentlich dünner. Beim Erwärmen auf 55 bis 60 °C und 1 stündigem Aufrechterhalten dieser Temperatur zeigte die Dünnschichtchromatographie eine vollständige Umwandlung in das gewünschte Produkt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und innerhalb von 5 min mit 500 ml Wasser verdünnt, wobei die Temperatur unter 5 °C gehalten wurde. Das Zweiphasengemisch wurde 5 min gerührt, und anschliessend konnten sich die Schichten trennen. Die untere organische Schicht wurde mit weiteren 500 ml Wasser und ausreichend Base (Natriumhydroxid) bei einer Temperatur unter 10 °C gewaschen, um den pH-Wert auf ungefähr 7 zu erhöhen, und anschliessend über 90 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Stufe 4: Reduktion
Zu einer Aufschlämmung eines Teils der in Stufe 3 erhaltenen Lösung (108 ml) und 28,4 g (0,75 Mol) Natriumborhydrid wurden 3,5 ml Essigsäure zugetropft. Nachdem das Schäumen und die Wärmeentwicklung aufgehört hatten, wurde die Temperatur auf Rückflusstemperatur erhöht und 15 min auf diesem Wert gehalten. Zu der unter Rückfluss siedenden Aufschlämmung wurde unter Rühren innerhalb von 2 h der Rest der Lösung des Produktes aus Stufe 3, enthaltend 9 ml Essigsäure, zugetropft. Die Temperatur wurde durch leichtes Erwärmen des Kolbens auf Rückflusstemperatur gehalten, wobei die Zugabe selbst ziemlich exotherm war. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt, wonach die Dünnschichtchromatographie eine vollständige Umwandlung in das gewünschte Produkt zeigte. Das gesamte Verfahren wurde unter Stickstoffatmösphäre durchgeführt.
Zu der oben erhaltenen Aufschlämmung wurden bei Raumtemperatur innerhalb 1 h (anfangs sehr langsam) 200 ml Wasser gegeben. Die Zugabe führte zu einem ziemlich starken Aufschäumen, und die Temperatur stieg auf 45 °C. Zu dem so verdünnten Reaktionsgemisch wurden 75 ml 40%ige wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Die Temperatur wurde auf Rückflusstemperatur erhöht und 3/4 h auf diesem Wert gehalten. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und die Schichten getrennt, wobei man eine Lösung von 2-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylaminomethyl]-benzhydrol in Dichloräthan erhielt.
Stufe 5: Cyclisierung
Das in Stufe 4 erhaltene Benzhydrol (noch in Dichlor-äthanlösung) wurde mit wässriger Bromwasserstoffsäure nach dem Verfahren der US-PS 3 978 085 cyclisiert. Die Reaktion ergab 131,5 g 5-Methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin-hydrobromid, Fp. 259-261 °C. Der Schmelzpunkt, die Dünnschichtchromatographie und das Infrarot-Spektrum zeigten ein reines Produkt an.
Die Gesamtausbeute über die 5 Stufen (beginnend mit o-Benzoylbenzoesäure) betrug 60 bis 65% der Theorie.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 56,66 kg (200 Mol) N-(2-Hydroxy-äthyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamid, 101 Toluol und 10,07 kg (10%iger Überschuss) Phosphortrichlorid wurde leicht erwärmt bis eine exotherme Reaktion unter Bildung einer heissen Schmelze bei 77 °C begann. Nach 0,5 h bei 75 bis 77 °C zeigte die Dünnschichtchromatographie eine vollständige Bildung des N-(2-Chloräthyl)-N-methyl-o-benzoyI-benzamids. 901 Isopropanol wurden schnell zugegeben und der Ansatz schnell gekühlt, angeimpft und auf unter 0 °C gekühlt. Das Produkt wurde gesammelt, mit 2x101 kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 50,6 kg (83,3%) des Produktes, Fp. 85,5 bis 86,2 °C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 144 kg (481 Mol) N-(2-Chloräthyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamid in 378 kg Dichloräthan wurde hergestellt. Ein Gemisch von 50 kg dieser Lösung, 273 kg (721,5 Mol, 1,5 Äqu.) Natriumborhydrid und 1201 Dichloräthan wurde bei 46 °C mit 0,5 kg Essigsäure behandelt. Die Temperatur stieg stetig auf Rückflusstemperatur von 86 °C. Die restliche Dichloräthanlösung wurde langsam zugegeben, wobei die exotherm gebildete Wärme das Gemisch auf Rückflusstemperatur hielt, ohne dass während der Zugabe und 2 h nach vollständiger Zugabe erwärmt werden musste. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht (wenn die Reaktion noch nicht vollständig ist, kann eine kleine weitere Menge Natriumborhydrid zugegeben werden). Der Komplex wurde dann durch vorsichtige langsame Zugabe von 1001 Wasser bei Rückflusstemperatur und dann 50140%iger (Gew.) wässriger Natriumhydroxidlösung zersetzt. Es bildete sich 2-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylaminomethylj-benzhydrol in Dichloräthan. Das Benzhydrol in Dichloräthan wurde mit Wasser auf einen pH-Wert von 8 gewaschen und anschliessend folgendermas4
s io
15
20
25
30
35
40
.45
50
55
60
65
5
634 819
sen zu 5-Methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin cyclisiert:
Die organische Phase wurde abgetrennt und auf 20 °C gekühlt. 48 bis 50% (224 kg, 149,21) Bromwasserstoffsäure wurden unter Rühren innerhalb V2 h unter Kühlung, um die Temperatur unter 50 °C zu halten, zugegeben. Das Gemisch wurde leicht auf Rückflusstemperatur erwärmt, 2,5 h auf Rückflusstemperatur gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf 0 °C gekühlt. Das Produkt wurde abzen-trifugiert, unter Rotation getrocknet (spun dry), mit insgesamt 1101 Aceton gewaschen und wieder unter Rotation getrocknet. Das feuchte Produkt wurde erneut in einen Reinigungskessel gegeben, in den vorher 242,81 Toluol, 110,41 Wasser und 20,4 kg Natriumhydroxidperlen gegeben worden waren und das Gemisch unter Rühren auf 60 °C erwärmt, weitere 0,5 h bei 60 °C gerührt und 0,5 h zur Abtrennung stehengelassen. Die untere wässrige alkalische Schicht wurde abgelassen und die Toluolschicht mit 2 x 561 Leitungswasser bei 60 bis 70 °C auf einen pH-Wert von 7 gewaschen. Das Toluol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das verbleibende Öl auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 2201 Aceton verdünnt. Die Lösung wur-
5 de durch Durchleiten durch einen Kartuschenfilter in einen Reinigungskessel geklärt. Zu der gerührten, mit Wasser gekühlten klaren Acetonlösung wurden langsam 38,02 kg (31,881) Salzsäure innerhalb von 0,5 bis 1 h zugegeben (bis zu einem pH-Wert von 1). Die entstehende Aufschlämmung io wurde gerührt, auf Raumtemperatur und dann auf 0 °C abgekühlt. Das Produkt wurde abzentrifugiert, gut mit Aceton (insgesamt 1101) gewaschen und trockengesaugt und anschliessend über Nacht im Vakuumofen bei 50 bis 60 °C getrocknet.
15 Andere substituierte 2-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyl]-benzhydrole wurden entsprechend den vorigen Beispielen hergestellt:
Beispiel Nr. Ausgangssubstanz
Tabelle
Produkt
\
nch2ch2oh
CH2nch2CH2OH ch.,
gh.
Cl
Cl o ch.
ch2nch2ch2oh ch.
Cl c=0
c-nch2ch2oh
Cl höh eH2NCH2C!I2nn o .'ch.
ch.
634 819
6
Tabelle (Fortsetzung)
Beispiel Nr. Ausgangssubstanz
Produkt
c=o c-nch-ch-oh
II I
o ch-.
choh
CH2nch2CH2OH CH^
ch.
ch.
c=0
c-nch2ch2oh ch.
-CH.
CHOH
CH2NCH2CH20n o ch, '• 3
ch.
10
c=0
c-nch2ch2oh ch2nch2ch2gh o ch.
ch.
Claims (7)
- 634 819
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkansäure Essigsäure verwendet, s
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass m und n 0 sind. .2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-niederalkylaminomethyl]-benzhydrolen der FormelCH2N(CH2)2OH Rin der R eine Methyl- oder Äthylgruppe, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, Y ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxy-gruppe und m und n jeweils 0,1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelC-N (CH2)2DAlkansäure mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass D ein Chloratom ist.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch io gekennzeichnet, dass man die Reduktion durchführt durchVermischen des Natriumborhydrids mit einem Teil der Alkansäure und der Verbindung der Formel III und anschliessend den Rest der Alkansäure und der Verbindung der Formel III nach und nach zu dem Reaktionsgemisch zugibt.* 15
- 6. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Verbindungen der Formel III, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:IIIiiC-N(CH_)_OHli 1 220 R300 Rmit einem Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
- 7. Anwendung nach Anspruch 6 des Verfahrens nach ei-in der D ein Halogenatom bedeutet und R, X, Y, m und n nem der Ansprüche 2 bis 5.die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer 35
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