DE943468C

DE943468C - Verfahren zur Herstellung von Diammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE943468C
Application number: DEG9689A
Authority: DE
Inventors: Dr Emil Girod; Dr Franz Haefliger
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1951-09-05
Filing date: 1952-08-30
Publication date: 1956-05-24
Also published as: US2683167A

Description

Verfahren zur Herstellung von Diammoniumverbindungen Quartäre Diammoniumverbindungen der allgemeinen Formel worin R gleiche oder verschiedene niedrige Alkylreste oder zwei am gleichen Stickstoffatom befindliche R zusammen mit diesem einen 5= bis 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Rest wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methyl-piperidino- oder Morpholinorest, AnG ein einwertiges Anion oder ein Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions, na eine ganze Zahl von 6 bis ;rq. und n eine ganze Zahl von i bis q. bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, üben diese Verbindungen pharmakologisch interessante Wirkungen, z. B. auf den Muskeltonus, aus, vor allem muskellähmende Wirkung. Beispielsweise besitzen 28oo y des Dijodids von i, io-Bis-(a-triäthylammonium-acetoxy)-dekanam Phrenicus-Nerv-Präparat nach Buelbring-Trevan die ,gleiche Wirksamkeit wie ioo y d-Tubocurarin.
Die neuen. Diammoniumverbindungen kann man durch Umsetzung von a, co-Bis-(halogenalkanoyloxy)-alkanen der allgemeinen Formel mit 2 Mol von sekundären Aminen der allgemeinen Formel und anschließende Behandlung der erhaltenen ditertiären a, co-Bis-(amino-alkanoyloxy)-alkane der allgemeinen Formel ' mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel R-An' und gewünschtenfalls anschließenden Ersatz des Anions An'13 durch ein anderes. Anion herstellen.
Hierbei bedeutet Hal Chlor, Brom oder Jod, und An' Chlor, Brom, Jod, - Ö - S 02 - O C H3, - O -S OZ -O C2 H, oder O - S OZ -Aryl, während R, An, m und n die oben angegebene Bedeutung haben.
Man kann einen Teil der neuen Diammoniumverbindungen aber auch herstellen, indem man die bereits erwähnten a, co-Bis-(halogen-alkanoyloxy)-alkane der allgemeinen Formel direkt mit 2 Mol von tertiären Aminen der allgemeinen Formel wobei Hal, R, m und n die oben gegebene Bedeutung haben, zu Diammoniumverbindungen der allgemeinen Formel umsetzt. Bei der Herstellung der diquartären Verbindungen wird zur Erzielung völliger Umsetzung in den meisten Fällen zweckmäßig erwärmt. Ebenso werden die Umsetzungen der a, co-Bis-(halogenalkanoyloxy)-alkane mit den sekundären Aminen vorteilhaft in der Wärme vorgenommen. Die Umsetzungen können in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden; als solche kommen z. B. Aceton, Butanon, Essigester, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan, Methanol oder absolutes Äthanol in Frage.
Als Ausgangsverbindungen kommen z. B. a, co-Bischlor-acetoxy-, a, co-Bis-bromacetoxy-, a, cv-Bis-j odacetoxy-hexan, -heptan, -oktan, -nonan, -dekan, -undekan, -dodekan, -tridekan und -tetradekan in Betracht, sowie a, co-Bis-(ß'-brom- oder ß'-chlorpropionyloxy)-, a, a)-Bis-(y'-brom- oder y'-chlorbutyryloxy)- und a, o)-Bis-(ö'-brom- oder. ö'-chlorvaleryloxy)-hexan, -heptan, -oktan, -nonan, -dekan, -dodekan und -tetradekan. Diese Verbindungen können z. B. mit Dimethylamin, Methyl-äthylamin, Methyl-propylamin, Methyl-isopropylamin, Methyl= allylamin, Methyl-butylamin, - Methyl-isobutylamin, Methyl-amylamin, Diäthylamin, Äthylpropylamin, Äthyl-biltylamin, Äthyl-amylamin, Dipropylamin,Diisopropylamin, Di-allylamin, Dibutylaminen und Diamylaminen, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 2-Methyl-piperidin bzw. Triinethylamin, Methyl-diäthylamin, Triäthylamin oder i-Methylpiperidin umgesetzt werden. Als Alkylierungsmittel kommen insbesondere.Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Äthylbromid, Äthylchlorid, Propyljodid, Propylbromid, Isopropylbromid; Allyljodid, Butylbromid, Isobutylbromid und Amylbromid, -sowie Schwefelsäureester, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat, ferner z. B. p-Toluolsulfonsäuremethylester in Frage. Allgemein reagieren die Jodverbindungen am leichtesten, die Chlorverbindungen am schwersten, indessen kann man quartäre Ammoniumjodide oder -bromide auch mittels Silberchlorid in .die quartären Ammoniumchloride überführen. Nötigenfalls werden die Umsetzungen in Druckgefäßen ausgeführt.
Das nachfolgende Beispiel soll zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, vorzugsweise Gramm, und verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind als Celsiusgrade angegeben. Beispiel a) i, io-Bis-(chloracetoxy)-dekan Zu einer Mischung aus 17;q. Teilen i, io-Dekandiol, ioo Volumteilen absolutem Benzol und 2o Volumteilen.äbsolutem Pyridin werden unter Rühren 27Teile frisch destilliertes Chloracetylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur durch Kühlen mit Eis und Wasser unterhalb 2o° gehalten wird. Man rührt anschließend etwa, 1q. Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann Äther zu und wäscht die abgetrennte ätherische Lösung mehrmals mit Wasser. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Das gesuchte i, io-Bis-(chloracetoxy)-dekan geht unter 0,05 mm Druck bei 16o bis i64° über, es kristallisiert beim Stehenlassen.
b) i, io-Bis-(a-diäthylamino-acetoxy)-dekan i3,i Teile i, io-Bis-(chloracetoxy)-dekan werden mit 5o Volümteilen absolutem Benzol und 16 Teilen Diäthylamin gemischt und im verschlossenen Gefäß etwa 14 Stunden auf ioo° erhitzt. Nach dem Erkalten verrührt man mit so viel 2 n-Salzsäure, daß der wäßrige Teil gerade schwach kongosauer reagiert, schüttelt diesen abgetrennten Teil wiederholt mit Äther aus, versetzt die wäßrige Lösung dann unter guter Eiskühlung vorsichtig mit überschüssiger 30 °/jger Natronlauge und nimmt die ausgeschiedene Base unverzüglich in Äther auf. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat destilliert man zunächst den Äther ab und anschließend unter 12 mm Druck im siedenden Wasserbad alle weiteren flüchtigen Anteile. Die zurückbleibende rohe Base wird mit Aktivkohle behandelt und dann davon abfiltriert.
c) Dijodid des x, io-Bis-(a-triäthylammoniumacetoxy)-dekans 4 Teile i, io-Bis-(a-diäthylamino-acetoxy)-dekan werden in 15 Teilen trockenem Aceton gelöst und mit 3 Volumteilen Äthyljodid etwa 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird nach Erkalten vorsichtig mit trockenem Äthylacetat versetzt, so daß sie bei Zimmertemperatur gerade noch klar bleibt, und dann auf -io° abgekühlt, bis Kristallisation eintritt. Das quartäre Salz wird abgesaugt, mit einer Mischung von Aceton und absolutem Äther-gewaschen und im Vakuum bei 5o bis 6o° getrocknet. Das Dijodid des i, io-Bis-(a-triäthylammonium-acetoxy)-dekans ist etwas hygroskopisch, es schmilzt bei 145 bis i48°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Diammoniumverbindungen der allgemeinen Formel worin R gleiche oder verschiedene niedrige Alkylreste, oder zwei am gleichen Stickstoffatom sitzende R zusammen mit diesem einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methyl-piperidino- oder Morpholinorest, An ° ein einwertiges Anion oder ein Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions, m eine ganze Zahl von 6 bis 14 und n eine ganze Zahl von i bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a, o)-Bis-(halogenalkanoyloxy)-alkane der allgemeinen Formel worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit 2 Mol von sekundären Aminen der allgemeinen Formel umsetzt, die erhaltenen ditertiären a, ao-Bis-(aminoalkanoyloxy)-alkane der allgemeinen Formel mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel R -An' umsetzt und gegebenenfalls das Anion An' ° durch ein anderes Anion An G ersetzt.
2. Verfahren zur Herstellung von Diammoniumverbindungen der allgemeinen Formel in Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man a, co-Bis-(halogenalkanoyloxy)-alkane der allgemeinen Formel mit 2 Mol von tertiären Aminen der allgemeinen Formel wobei m eine ganze Zahl von 6 bis 14, zz eine ganze Zahl von i bis 4, Hal Chlor, Brom oder Jod und R gleiche oder verschiedene niedrige Alkylreste oder 2 am gleichen Stickstoffatom sitzende R zusammen mit diesem einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methyl-piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, umsetzt. Angezogene Druckschriften Journal of the American chemical Society 71 (i949), 3264: Gazzetta Chim. Italiana 79 (i949) i29.