Verfahren zur Herstellung von Triarylalkanderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triarylaikanderivaten, die brauchbare thermische Eigenschaften besitzen, der Formel
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worin die Gruppe R'R2N(CH)11O- in der m- oder p Stellung im Verhältnis zur Gruppe -CHR5-CHR4R steht, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste bedeuten oder worin die Gruppe-NR1R2 einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest mit nicht mehr als 6 Ringatomen bedeutet, n eine ganze Zahl von 2 bis 6, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Arylreste, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-und/oder Alkoxyreste und/ oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können,
und R5 einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben.
Es versteht sich, dass die obige Definition alle möglichen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäss hergestellten Triarylalkanderivate umfasst.
Als geeignete Bedeutungen vor R1 und /oder R2, wenn sie niedere Alkylreste bedeuten, seien beispielsweise Alkylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z. B. der Methyl- oder ethylrest, genannt, und als geeignete Bedeutungen für die Gruppe -NR1R2, wenn sie einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest mit nicht mehr als 6 Ringatomen bedeutet, sei z. B. der N-Piperidino-, N-Morpholino-oder N-Pyrrolidinorest genannt.
Als geeignete Bedeutung für R3 oder R4 sei beispielsweise der Phenylrest genannt, der gewünschtenfalls durch einen oder mehrere Alkyl- und/oder Alkoxyreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Äthyl- oder Methoxyreste, und/oder durch ein oder mehrere Halogenatome, z. B. Chlor- oder Bromatome, substituiert sein kann.
Als geeignete Bedeutung von R5 sei beispielsweise ein Alkyl- oder Aralkylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Benzylrest, genannt. Bevorzugte Werte von n sind 2 und 3.
Dlas bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Triaryl- alkanderivat ist 1-(p-ss-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-1-pmethoxyphenyl-2-phenyl-n-pentan sowie die Salze davon.
Als geeignete Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Triarylalkanderivate seien beispielsweise Säureadditionssalze, z. B. Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Salze mit organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Weinsäure oder Citronensäure, genannt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylhalogenderivat der Formel R1R2N(CH)nX, worin X ein Halogenatom, z. B. das Bromatom, bedeutet, und ein Phenolderivat der Formel
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worin die Gruppe MO- in der oder p-Stellung im Verhältnis zur Gruppe -CHR3-CHR4R3 steht und M ein Alkalimetallatom, z. B, das Natrium- oder Kaliumatom, bedeutet, miteinander umsetzt.
Diese Umsetzung kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, und sie kann durch Zuführung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Phenolderivat kann durch Demethylierung der entsprechenden Methoxyverbindung der Formel
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worin die Gruppe CH3O- in der m- oder p-Stellung im Verhältnis zur Gruppe -CHR3-CHR4R5 steht, erhalten werden.
Die Methoxyverbindung selbst kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung des entsprechenden Triarylalkenderivates der Formel
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erhalten werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Tri arylalk anderi- vate sind brauchbar für die Änderung des endokrinen Zustandes bei Menschen und Tieren, und sie können für die Bekämpfung von hormonabhängigen Tumoren oder für die Steuerung des sexuellen Zylclus und von Abweichungen desselben verwendet werden.
In den folgenden Beisplelen smd die Teile gewichtsmässig angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 4,5 Teilen ss-Morpholinoäthyl- chlorid in 100 Teilen Benzol wird zu einer Lösung von 4,53 Teilen 1-(p-Hydroxyphenyl)-1,2-diphenylbutan vom Schmelzpunkt 118 bis 12Uo C ia 50 Teilen Methanol, das 0,345 Teile Natrium enthält, gegeben. Das Reak tionsgemlsch wird 15 Stunden lang unter Rückfluss gerührt und erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther (Siedebereich 40 bis 60 C) verrieben, und das Gemisch wird dann filtriert.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich, 60 bis 80 C) kristallisiert, und auf diese Weise wird 1-(p-ss-Morpholinoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan vom Schmelzpunkt 94 bis 96 C erhalten.
Das in dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 1-(p-Hydroxyphenyl)-1,2-diphenylbutan kann folgendermassen erhalten werden:
Ein Gemisch von 13,4 Teilen l-(p-Methoxyphenyl)- 1,2-diphenylbutan vom Schmelzpunkt 74 bis 76 C und 39 Teilen Pyridinhydrochlorid wird 30 Minuten lang unter Rückfluss erhrtzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, und der Niederschlag wird mit 150 Teilen Äther in drei gleichen Teilen extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und wird dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 C) kristallisiert, und auf diese Weise wird 1-(p-Hydroxyphenyl)-1,2-diphenylbutan von Schmelzpunkt 118 bis 120 C erhalten.
Das 1-(4-Methoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan wird hergestellt, indem man ein Gemisch von 58 Teilen 1-(p-Methoxyphenyl)- 1,2-trans-diphenylbutan-(1) vom Schmelzpunkt 120 bis 122 C, 7 Teilen eines 5 %igen Palladium-auf-Kohle Katalysators und 500 Teilen Äthanol in einer Wasserstoffatmosphäre bei 100 Atmosphären Druck und bei einer Temperatur von 500 C 12 Stunden lang schüttelt.
Das Gemisch wird filtriert, der feste Rückstand wird mit 100 Teilen Äthanol gewaschen, und die mit dem Filtrat vereinigten Waschflüssigkeiten werden eingedampft, bis die zurückbleibende Lösung kristallisiert.
Das Gemisch wird filtriert, und auf diese Weise wird 1-(p-Methoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan vom Schmelzpunkt 74 bis 760C (Siedepunkt 154 bis 1590C bei 0,08 mm) erhalten.
Beispiel 2
2 Teile y-Dimethylaminopropylchlorid, gelöst in
100 Teilen Benzol, werden zu 5,3 Teilen des Natrium salzes des Isomeren von 1 -(p-Hydroxyphenyl)- 1,2-di- phenylbutan vom Schmelzpunkt 118 bis 1200 C gegeben, und das Gemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gerührt und erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit 20 Teilen Benzol gewaschen. Die mit dem Filtrat vereinigten Waschflüssigkeiten werden ein gedampft, und der Rückstand wird in 300 Teilen Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit 200 Teilen n Salzsäure extrahiert, und der saure Extrakt wird mit Ammoniushydroxyd alkalisch gemacht.
Das alkalische Gemisch wird mit 300 Teilen Äther in 3 gleichen Teilen extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und wird dann eingedampft. Auf diese Weise wird 1-(p-γ-Dimethylaminopropoxyphenyl)-1,2- diphenylbutan vom Schmelzpunkt 67 bis 70 C erhalten.
In einer ähnlichen Weise unter Verwendung von ss-Diäthylaminoäthylchlorid als Ausgangsmaterial in dem oblgen Verfahren wird 1-(p-pDiäthylaminoäthoxy- phenyl)-1,2-dipheylbutan als Öl erhalten, das durch Umsetzung mit einer gleichen Gewichtsmenge Zitronensäure, gelöst in Aceton, ein Citrat vom Schmelzpunkt
147 bis 149 C gibt.
In einer ähnlichen Weise wird unter Verwendung von ss-D methylaminoäthylchlorid als Ausgangsmaterial im oben beschriebenen Verfahren 1- (p-ss-D,methyl- aminoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan-citrat vom Schmelzpunkt 146-148 C erhalten.
In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von ss-Diäthylaminoäthylchlorid und dem entsprechenden Hydroxytriarylalkanderivat als Ausgangsmaterialien im obigen Verfahren erhalten: 1-(p-ss-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l-p-methoxyphenyl-
2-phenylpropan-citrat vom Schmelzpunkt 102-104 C; 1-(p-A-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-l-p-methoxyphenyl-
2-phenyl-n-pentan-citrat vom Schmelzpunkt 117-118 C; und 1 -(p-B-DiäthylaminoäLhoxyphenyl)-1,2-dip
3-methyl-butan-citrat vom Schmelzpunkt 134-136 C.
Beispiel 3
3,9 Teile 1-(p-Hydroxyphenyl)-1,2-diphenylbutan vom Schmelzpunkt 65 bis 78 C werden in einer Lösung von 0,3 Teilen Natrium in 50 Teilen Äthanol gelöst, und die so erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende Festsubstanz wird mit einer Lösung von 1,6 Teilen y-Dimethylaminopropy1- chlorid in 50 Teilen Benzol gemischt, und das resultierende Gemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gerührt und erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert, und die zurückbleibende Festsubstanz wird mit Benzol gewaschen. Die mit dem Filtrat vereinigten Waschflüssigkeiten werden eingedampft, und zu dem zurückbleibenden Öl wird eine gleiche Gewichtsmenge Zitronensäure, gelöst in Aceton, gegeben.
Auf diese Weise wird 1-(p-γ-Dimethylaminoprop- oxyphenyl)-1,2-diphenylbutan-citrat vom Schmelzpunkt 100 bis 102 C erhalten.
Das in dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 1-(p-Hydroxyphenyl)-1,2-diphenylbutan kann folgendermassen erhalten werden:
5,6 Teile l-(p-Methoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan (Siedepunkt 177 bis 182" C bei 0,18 mm) und 15 Teile Pyridinhydrochlorid werden zusammen 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und wird mit 30 Teilen Wasser gerührt. Die wässrige Lösung wird dekantiert, und der Rückstand wird in 250 Teilen Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird zweimal mit 50 Teilen verdünnter Salzsäure in zwei gleichen Teilen gewaschen und wird dann über Natriumsulfat getrocknet.
Die ätherische Lösung wird eingedampft, und auf diese Weise wird l-(p-Hydroxy phenyl)-1,2-diphenylbutan. vom Schmelzpunkt 65 bis 780 C erhalten. l-(p-Methoxyphenyl)-1,2-diphenylbutan kann erhalten werden, indem man ein Gemisch von 7,6 Teilen 1-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cis-diphenylbutan-(1) vom Schmelzpunkt 101 bis 103 C, 2 Teilen eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators und 100 Teilen Äthanol in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 100 Atmosphären und bei einer Temperatur von 500 C 12 Stunden lang schüttelt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Auf diese Weise wird l-(p-Methoxyphenyl)-1,2-diphenyl- butan (Siedepunkt 177 bis 1820 C bei 0,18 mm) erhalten.
1-(p-Methoxyphenyl)-1,2-cis-diphenylbutan-(1) vom Schmelzpunkt 101 bis 103 C wird durch wiederholte Kristallisation des Isomeren vom Schmelzpukt 88 bis 89 C, das von Dodds et al. (Proc. Roy. Soc. 132 B, 83) beschrieben wurde, aus Leichtpetroleum erhalten.
In ähnlicher Weise wird bei Verwendung von ss-Dimethylam noäthylchlorid als Ausgangsmaterial im ersten Teil des oben beschriebenen Verfahrens 1-(p-ss-Di methylaminoäthoxyphenyl) -1,2-diphenylbutan vom Schmelzpunkt 99-1010 C erhalten.