DE1695663A1 - Neue Dibenzocycloheptadienderivate und ihre Herstellung - Google Patents

Neue Dibenzocycloheptadienderivate und ihre Herstellung

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DE1695663A1 DE19681695663 DE1695663A DE1695663A1 DE 1695663 A1 DE1695663 A1 DE 1695663A1 DE 19681695663 DE19681695663 DE 19681695663 DE 1695663 A DE1695663 A DE 1695663A DE 1695663 A1 DE1695663 A1 DE 1695663A1
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Robert Gaumont
Fouche Jean Clement Louis
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Rhone Poulenc SA
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Rhone Poulenc SA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

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Description

HHONE-POULBNC S.A.* Paris, Prankreich
Neue Dibenzocycloheptadionderivatti und ihre Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue DibenzoiajdJcycloheptadienderivate der allgemeinen Formel
(D
OH N^ ^N-R
sowie deren AdUtlonssalze mit Säuren und quaternSren Ammon.Luraderivate und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie in Form der Basen und/oder der Salze enthalten.
In der obigen formel J bedeutet R *»in Wasserstoffefcom oder einon Alkyl-, iydroi;yalkyl-, Hydroxy«llcoxyalkyl-, Alkenyl-Alklnylre Ά oder einen Phenyl-« Phenylalkyl- «Jder Phenyl-
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alkenylrsstx. ir denen der- Phenylring gegebenenfalls durch einen odsr mehrere Sub&tituenten öj.e der Grupps der Halogenatome und der ilkyl-. Alkoxy-p Nitro-, Amino- und Trifluormethylresfce sulstituiert sein kann, und der Piperazlnring kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein.
Im vorstehenden und im folgenden enthalten die Alkylresfce und die Alkylteile der verschiedenen anderen Beste 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Die Alkenyl- oder Alklnylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkylreate enthalten 2 bis 5 Kohlenstoff atome .
Die neuen Dibenzo[a,d3cycloheptadienderivate der allgemeinen Formel I können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt Werdens
1) Reduktion eines Dibenzo[a„d]eyeloheptadienderivats dar allgemeinen Formel
(ID
in der R-j das ooen definierte Symbol R )der einen Alkanoyl· rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen f. jedoch insbesondere einen !'"orrnyl- oder Acetylrest.obedeutet und der Pipera.zinring
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BAD
gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreate substituiert sein ketnn,- nach Jeder Verfahrensweise* die die Reduktion einerFetongruppe au einer sekundären Alkoholgruppe zu bewirken vermaß/ ohne auf irgendeine andero funktionell Gruppe oder auf die Mehrfachbindungen zwischen Kohlenstoffatomen zn wirken.
Sa ist vorteilhaft, als Reduktionsmittel Natrium- oder Kaliunborhydrid im überschuss zu verwenden und in einem wössrig-alko- :κ .litr.lieu Gemisch zu arbeiten* wobei der alkoholische Teil »us einem mit Waaser mischbaren niedrigen primären Alkohol besieht.
Wenn IL einen Alkanoylrest darstellt, führt man nach der Peduktlon der Verbindung der Formel II eine intacylierung duroh· beirptolsweise durch Erhitzen einer alkalischen wässrig-alkohclischen Lösung der Redulctionsverb.lndung.
Die Produkte der Formel Xr für welche R ein Wasserstoffatom darstelltkönnen direkt durch Reduktion von Verbindungen der Formel II, für welche R> ein Wasserstoffatom darstellt« hergestellt werden« doch stellt man sie vorzugsweise durch Reduktion und anschliessende Entaiylierung einer Verbindung der Formel IIf für welche R1 einen Alkanoylrest bedeutet/ her* da es bequemer istf Verbindungen der Formel IIf für welche R1 einen solchen Rest darstelltr herzustellen als Verbindungen der Im rmel 1.1 . für welche H1 ein Wasserstoff atom bedeutet.
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2) Falls in der allgemeinen Formel I R die gleiche Bedeutung wie oben mit; Ausnahme eines Wasserstoff atoms und eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes besitzt» Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel
X-R2 (III)
in der X einen reaktionsfälligen Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsöureesterrest ( z.E. einen Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest), bedeutet und Rg einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, in denen der PJienylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-* Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, darstellt, mit einem Dibenzo[a,djeyeloheptadienderivat der allgemeinen Formel
(IVi
in der, der Piperazinrins gegebenenfalls durch einen oder meh rere Methylreste substituiert sein kann.
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Es 1st vorteilhaft» In einem Inerten organischen Lösungsmittel« wie beispielsweise Dimethylformamid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels» in Anwesenheit von Natriumbicarbonat zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II» fUr welche R. die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, können durch Umsetzung eines Dibenzo[a,dlcycloheptadienderivats der allgemeinen Formel
(V)
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
(VI)
In der das Symbol R- die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, hergestellt werden.
Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vü)izugi5wei£5e bei dor Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen überschuss des Plperazinn der allgemeinen Formel VI zu verwenden.
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Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenem falls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation» Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispieleweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und ansehliessende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, da«s das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Produkte iönnen in Additionssalze mit Säuren und qua te märe Ammoniumderivate über" geführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther» Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz füllt» gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und tiiird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt .
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit" Estern<> gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel» bei gewöhnlicher Temperatur oder rasch«f unter schwachem Erhitzen erhalten werden.
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Die «rf AnduTigsg anlassen neuen Produkte sowie ihre Additionssalz« und quate:mären Ammoniumderivate besitzen interessante pharnakodyncmisuhe Eigenschaften. Sie sind als Antimlgräne- und Antiserctonlnmittel sehr wirksam. Sie besitzen auch gute Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem als Sedativa und Antidepressionsmitt;3l. Sie haben gute Ergebnisse bei physiologischen Versuchen an Tioren bei Dosen von 0*1 bis 50 *ng je Kilogramm Körpergewicht b^i Verabreichung auf oralem oder subcutanem Wege ergeben.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen /erbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren» d.h. bei den Qebrauchsdosen nicht toxischen Additionssalzen oder quaternären Aranoniumderivaten.
Als Jleiapiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, 'julfate, Nitrate, Phosphate) oder die Salze von organischen Säulen (wie beispielsweise die Acetate» Propionate λ Sucoinate« £enzoatef Fumarate« Maleinate» Tartrate, Theophylliisacetate, Salicylate, Phenelphthallnate, Mathylen-bii3-ß-oxynaphthoate) oder die Salze von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate ktnn man die Derivate von anorganischem oder organischen Entern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jod-
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rnethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Kthylstalfeite» die BenzolsuliOnateP oder Substitutionsderivat« diesel Verbindungen nennen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zv beschränken.
Beispiel 1
25,.O g i0-Cter)-11-{4~methylpipara?Jno)-dibenzo U »d jcyclohsptadien«dihydrochloride gelöst in einem aus />00 com Methanol und 13*2 ecm 10n-Natronlauge gebildeten Gemisch, werden mit 8,0 g Kaliumborhydrid, gelöst in 80 ecm destilliertem Wasser, behandelt. Das Reaktionßgetnisch wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter verbinder tem Druck (20 mm Hg) wird der Rückstand in 300 ecm Äther und 520 ecm wässriger tn-MethansulfonsHurelösung aufgenommen. Die beiden erhaltenen klaren Phaser» werden getrennt. BXs wässrige Lösung wird mit 50 ecm 1On-Natronlauge. alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit Insgesamt 4^0 com Methylenehlorid extrahiert. Die vereinigten Mathylenchloridlösungen werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen« da h? über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristallisierte Rückstand (16,0 g) vjird in 60 ecm siedendem Äthylacetat gelöst. Nach 5-stUndigem Abkühlen boi ^"C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 15 ecm eisgekühltem Äthylaoetat gewanoben und unter vermindertem Druck (20 mn Hg) getrocknet. Man erhält 1.3*0 β IP-Hydroxy-
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11 "{4-methylpip2razlno)"dibenEo[a,djoyoloheptfdien vom
Man erhält ^0^0 q 10~0xo-11-(4-iBetliylpJLp9rBsino)-dibenso[a#d]-oyoiohopt-aclien-iihydronhlorldi, das mit 7 % Wasser eolratisiert ist «ad bei etvm 8028C sohmilst, durch Umsetzung vo:a 48,6 g '-Methylpiperazin mit 46,5 g 10-Gxo-1 !-brom-dibenzo[a»djcycloheptadien in Toluol unter Rückfluss und ansohliesaende Umsetzung von wasiäerfröiem Chlon^asserstoff mit der äthanolischen d&r rohen Base.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-0xo~11-brom-dlbenzo[a,dloycloheptadien fP » 780C) wird nach RIOAODY u. Mitarb., EuIl. Son.Chim. France 1959.» 642, hergestellt.
Beispiel 2
14,0 g 1C-S)XO-I )-(4-Uthylpiperaziüo)-dlbenzoiai)d3ßp3loheptadiendihydrochlorid, gelöst in 200 oem Methanol, und 63*> ecm !On-Natronliiuge, we: »den mit einer Lösung von ."5»8j5 g Ka lAumborhydrid in J-S oom destilliertem V/asser behandelt. Nach ötehonliissen Uter Nwuist bei. Zimmertemperatur wird der Haupt teil des Mtithunols unter vermindertem Druck (20 nrm Hg) verdampft und d«t* In fön oom deutJ IJ ic-. üem l/asuer und 2fK) oo.m Me thy · aufgenommen. Die abgetrennte wässrige IiJrmng wird mJ.t '500 com Äther gewaschem. Die vereinigten oz'garnsohen Lön»ujf>;en werden m:t deatLlliertom V/asoer bin aur NeutralitHt ge-
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A ρ n
- 10 -
waschen, übsr vässerfreiom Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dar rückstand (10,0 g) wird in 30 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3-stündigem Abkühlen bei ;»eC worden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 9 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 8,1 g TO-Hydroxy-11 - (4-gthy'v piperazino)-dibenzo [a,d]cycloheptadien vom - i;55°e.
Man erhält 15,,C g lO
cyoloheptadien-dihydrochlorid (P = 1950C) aus 17»8 g 1-Äthylplperazin und "35^0 g 11-Brom-10-oxo-dibenzo[a,d}cyeloheptadien und anschliossende Einwirkung von wasserfreiem Chlorwasserstoff auf die rohe Base.
Beispiel 3
Durch Arbeiten wie in Beispiel 2 erhält man aus 14,5 g 10-0xo-11 -(4~benzylpiperazi!io)- dlbenzoia,d joycloheptadien-dihydrochlorid und 3,5 g Kaliumborhydrid 7,5 g rohe Base.
Dieses Rohprodukt, gelöst In 50 ecm viasserfreiem Äthanol, wird in 10 ecm einer ätherischer» Löaung von wanserfreiem Chlorwasserstoff (m.it einem Gehalt von 4,0 Mol Chlorwasserstoff je 1 Lööung) behandelt. Nach 17 -otUndigem Abkühlen bei 20C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 21 nein eisgekühltem Äthanol und dann zweimal mit insgesamt 40 com wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem jDnn 1:
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BAD
16C5663
(20 nun Hg) getrocknet. Man erhält 6,8 g 10-Hydroj:y-11-(4-benzylpiperaziho)-dibenzo[a,d3cycloheptadien-dihydrochloride das bei etwa 2250C schmilzt.
Man erhält 15,0 g lO-Oxo-H-^-benzylpiperazinoJ-dlbenzofa/d]-oyc.loheptadien-dihydrochlorid (P * 200eC) aus 13^5 g 11-Brcm-10-oxo-aibenzo[a,djeyoloheptadien und 24,8 g I-Bennsylpiperazin.
Beispiel 4
Aus i4iC g 10- i
faPö)cycloheptadien-dihydroohlorid und 3,2 g Kaliurnborhydrid erhält iran durch Arbeiten wie in Beispiel 2 10*1 g rohe Base.
Man arbeitet dann wie in Beispiel J> und erhält so 9*5 g 10-Hydroxy-11 - i4-(4-Eiethoxybenzyl)-piporazino ] - d^fcf3nzo {α ,d' sye loheptadien-dihydrochloride das bei etwa SIC9C schmilzt.
Man erhS.lt 15P0 g 10-0xo~11 -[4- (4-mothoxybenzyl) ~p:,peras;ino '1 dibenzo[a«dlcyoloheptadien-dihydrochlorid (F = 2005C) aus 11S? g K-Oxo-ii-brom-dibenzotaidJcycloheptadien und 24,.J g "-(4~ Hethoxybonzyl) -piperazin.
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Dibenzo [@ «el jGyelohepfeEdienaurit'titC1; dar allgeneinen Formal
ie de.?on Additionesalze mifc Säuren und quatern&re ARtrao» niumderivate* viobei R ein Wasserstoff atom oder einan Alkyl-, Hydroxyalkyl-ο Hydrcxyalkoxyolkyl-i Alknnyl- oder üllciny!*· rest oder einen Fhewyl-« Phenylalkyl- eder Hienyla,llc©üiylres ·. in denen der Phenylring geg@ben@nfeXls dureh einem, ouev mehre re Substituenten aus der Grupps dei Halogenatome und der hXk'j' Alkoxy-i Hitro-i Amino« und Trifluormethylreste ruljstituier ■ sein kann/, bedeutet und der Piperasinring gegeherienfaXlis einen oder mehrere Methylreate substituiert sein
2. Verfahren zur Herstellwig der Produkte naoh Antipruol ι 1,· dadurch gekgnngeiohnet* dass man «ir? lrti^msiofaidiosOXoheptatiiU π derivat ücv allgemeinen I<formoi.
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.M-Il,
in dor H., d«Q cban dofinlea'fcö %mt?oi R oder eln@n Alkanojl» reot iiilt 's M.3 fj Kohtfm&tö'fatomen bedeutet und üvr Pipet'azin» r:lng gegöhenenfalls duroh oJLn&n odtn» mehrere Ktethylreste sub-Bt.1.tuJLert sejin lcami, nach Jedex1 Verfahrensvielssj, die eina Ketong^uppe zu einer eekundäi^en Alkoholgruppe ohne Einwirkung auf :L2gendeine andere funlr.tlonelle Gruppe oder auf cUL© Mehrfaohblndungiin zwiaohen Kohlenstoffatorasn zu reduzieren vermag* redusiort und,, .falls R1 oin Alkanoylrest ist» anschließend eine EntßayJLlei^ing vornirasai; und gegebenenfalls die so erhaltene Bwbq /ti ein AdditXonssalF, oder ein quaternäres rivat; Uberftihrt.
zur IloratelJ.wjg der Produkte nach Anapriich für v/elol>s P dia oben angegebene Eodeutung raifc hwmihme ^ Waßs-3rstoff{;tor>ia und eines gegebenenfalls nubstituiarten vQtibv.a bor?.!.J-JSt1 rjödvivju gokenniieiohnet, daos man einen r^aktlv«r.i Katav ck:t'
In tier X -aii'Qn /.^uIrA;.Uainfahigtm Eßtorreiiti wie ein ::Ialogenatom «vier eim.-n ^chi/.-ifftlfiHui-e- oder Sulfitnsäureenteri'eafcp darstelLfc wj Uq fi.ixiar· ALlcyl··» Iftrfiro3:yaJ.'Ky.l-s Iiydroxyulkoxyalicyl-j Alk
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oder AlkLiylrest oder einen Phonylälkyl- oder worin der Hienylrlng gegebenenfalls duroh einen oder mehrere Substifcuanten aus der Gruppe dor Hailogenatoms und der Alkyl-Alkoxy-, Nitro-, Amino- und TrifluoriasthsrXreste substituiert sein kannρ bedeutete mit einem
vat der allgemeinen B'ormel
deren Piperazinring gegebenenfalls durch- einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann» umsetzt und gegebenenfalls anachliessend die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaterrJiraa Ammonlumderivat überführt.
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