DE1695663A1 - Neue Dibenzocycloheptadienderivate und ihre Herstellung - Google Patents
Neue Dibenzocycloheptadienderivate und ihre HerstellungInfo
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Description
HHONE-POULBNC S.A.* Paris, Prankreich
Neue Dibenzocycloheptadionderivatti und ihre Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue DibenzoiajdJcycloheptadienderivate
der allgemeinen Formel
(D
OH N^ ^N-R
sowie deren AdUtlonssalze mit Säuren und quaternSren Ammon.Luraderivate
und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie in Form der Basen und/oder der Salze enthalten.
In der obigen formel J bedeutet R *»in Wasserstoffefcom oder
einon Alkyl-, iydroi;yalkyl-, Hydroxy«llcoxyalkyl-, Alkenyl-Alklnylre
Ά oder einen Phenyl-« Phenylalkyl- «Jder Phenyl-
BAD ORIGINAL
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alkenylrsstx. ir denen der- Phenylring gegebenenfalls durch
einen odsr mehrere Sub&tituenten öj.e der Grupps der Halogenatome
und der ilkyl-. Alkoxy-p Nitro-, Amino- und Trifluormethylresfce
sulstituiert sein kann, und der Piperazlnring
kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein.
Im vorstehenden und im folgenden enthalten die Alkylresfce
und die Alkylteile der verschiedenen anderen Beste 1 bis 5
Kohlenstoffatome. Die Alkenyl- oder Alklnylreste sowie die
Alkenylteile der Phenylalkylreate enthalten 2 bis 5 Kohlenstoff
atome .
Die neuen Dibenzo[a,d3cycloheptadienderivate der allgemeinen
Formel I können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt Werdens
1) Reduktion eines Dibenzo[a„d]eyeloheptadienderivats dar
allgemeinen Formel
(ID
in der R-j das ooen definierte Symbol R )der einen Alkanoyl·
rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen f. jedoch insbesondere einen
!'"orrnyl- oder Acetylrest.obedeutet und der Pipera.zinring
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BAD
gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreate substituiert
sein ketnn,- nach Jeder Verfahrensweise* die die Reduktion
einerFetongruppe au einer sekundären Alkoholgruppe zu bewirken
vermaß/ ohne auf irgendeine andero funktionell Gruppe
oder auf die Mehrfachbindungen zwischen Kohlenstoffatomen zn wirken.
Sa ist vorteilhaft, als Reduktionsmittel Natrium- oder Kaliunborhydrid
im überschuss zu verwenden und in einem wössrig-alko-
:κ .litr.lieu Gemisch zu arbeiten* wobei der alkoholische Teil
»us einem mit Waaser mischbaren niedrigen primären Alkohol
besieht.
Wenn IL einen Alkanoylrest darstellt, führt man nach der Peduktlon
der Verbindung der Formel II eine intacylierung duroh·
beirptolsweise durch Erhitzen einer alkalischen wässrig-alkohclischen
Lösung der Redulctionsverb.lndung.
Die Produkte der Formel Xr für welche R ein Wasserstoffatom darstelltkönnen
direkt durch Reduktion von Verbindungen der Formel II, für welche R>
ein Wasserstoffatom darstellt« hergestellt werden« doch stellt man sie vorzugsweise durch Reduktion
und anschliessende Entaiylierung einer Verbindung der Formel IIf für welche R1 einen Alkanoylrest bedeutet/ her* da
es bequemer istf Verbindungen der Formel IIf für welche R1 einen
solchen Rest darstelltr herzustellen als Verbindungen der
Im rmel 1.1 . für welche H1 ein Wasserstoff atom bedeutet.
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2) Falls in der allgemeinen Formel I R die gleiche Bedeutung
wie oben mit; Ausnahme eines Wasserstoff atoms und eines gegebenenfalls
substituierten Phenylrestes besitzt» Umsetzung eines
reaktiven Esters der allgemeinen Formel
X-R2 (III)
in der X einen reaktionsfälligen Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsöureesterrest
( z.E. einen Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest),
bedeutet und Rg einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-,
Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, in denen der PJienylring
gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-* Alkoxy-, Nitro-,
Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, darstellt, mit einem Dibenzo[a,djeyeloheptadienderivat der allgemeinen
Formel
(IVi
in der, der Piperazinrins gegebenenfalls durch einen oder meh
rere Methylreste substituiert sein kann.
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BAD ORIGINAL
Es 1st vorteilhaft» In einem Inerten organischen Lösungsmittel«
wie beispielsweise Dimethylformamid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des Lösungsmittels» in Anwesenheit von Natriumbicarbonat zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II» fUr welche R. die
oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls
durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, können durch Umsetzung eines Dibenzo[a,dlcycloheptadienderivats
der allgemeinen Formel
(V)
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
(VI)
In der das Symbol R- die oben angegebene Bedeutung besitzt
und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, hergestellt werden.
Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vü)izugi5wei£5e bei dor Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu
arbeiten und als Kondensationsmittel einen überschuss des Plperazinn
der allgemeinen Formel VI zu verwenden.
10 9 8 17/2162 ßAD
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenem falls
durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation» Chromatographie) oder durch chemische
Methoden (wie beispieleweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und ansehliessende Zersetzung in alkalischem
Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die
Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung
ist, da«s das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar
sein soll.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Produkte iönnen in
Additionssalze mit Säuren und qua te märe Ammoniumderivate über"
geführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden.
Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole,
Äther» Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz füllt» gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung,
aus und tiiird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt
.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der
neuen Verbindungen mit" Estern<>
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel» bei gewöhnlicher Temperatur oder rasch«f
unter schwachem Erhitzen erhalten werden.
10 9 8 17/2162 bad original
Die «rf AnduTigsg anlassen neuen Produkte sowie ihre Additionssalz«
und quate:mären Ammoniumderivate besitzen interessante
pharnakodyncmisuhe Eigenschaften. Sie sind als Antimlgräne-
und Antiserctonlnmittel sehr wirksam. Sie besitzen auch gute
Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem als Sedativa und Antidepressionsmitt;3l.
Sie haben gute Ergebnisse bei physiologischen Versuchen an Tioren bei Dosen von 0*1 bis 50 *ng je Kilogramm
Körpergewicht b^i Verabreichung auf oralem oder subcutanem Wege
ergeben.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen /erbindungen
entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren»
d.h. bei den Qebrauchsdosen nicht toxischen Additionssalzen
oder quaternären Aranoniumderivaten.
Als Jleiapiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze
kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, 'julfate, Nitrate, Phosphate) oder die Salze von
organischen Säulen (wie beispielsweise die Acetate» Propionate λ
Sucoinate« £enzoatef Fumarate« Maleinate» Tartrate, Theophylliisacetate,
Salicylate, Phenelphthallnate, Mathylen-bii3-ß-oxynaphthoate)
oder die Salze von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate
ktnn man die Derivate von anorganischem oder organischen
Entern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jod-
109817/2162
rnethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl-
oder Kthylstalfeite» die BenzolsuliOnateP oder Substitutionsderivat«
diesel Verbindungen nennen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zv
beschränken.
25,.O g i0-Cter)-11-{4~methylpipara?Jno)-dibenzo U »d jcyclohsptadien«dihydrochloride
gelöst in einem aus />00 com Methanol und
13*2 ecm 10n-Natronlauge gebildeten Gemisch, werden mit 8,0 g
Kaliumborhydrid, gelöst in 80 ecm destilliertem Wasser, behandelt.
Das Reaktionßgetnisch wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden
gerührt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter verbinder
tem Druck (20 mm Hg) wird der Rückstand in 300 ecm Äther und
520 ecm wässriger tn-MethansulfonsHurelösung aufgenommen. Die
beiden erhaltenen klaren Phaser» werden getrennt. BXs wässrige
Lösung wird mit 50 ecm 1On-Natronlauge. alkalisch gemacht.
Das sich abscheidende öl wird dreimal mit Insgesamt 4^0 com
Methylenehlorid extrahiert. Die vereinigten Mathylenchloridlösungen
werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen« da h?
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der kristallisierte Rückstand (16,0 g) vjird in 60 ecm siedendem
Äthylacetat gelöst. Nach 5-stUndigem Abkühlen boi ^"C werden
die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt
15 ecm eisgekühltem Äthylaoetat gewanoben und unter vermindertem
Druck (20 mn Hg) getrocknet. Man erhält 1.3*0 β IP-Hydroxy-
109817/2162
BAD
11 "{4-methylpip2razlno)"dibenEo[a,djoyoloheptfdien vom
Man erhält ^0^0 q 10~0xo-11-(4-iBetliylpJLp9rBsino)-dibenso[a#d]-oyoiohopt-aclien-iihydronhlorldi,
das mit 7 % Wasser eolratisiert
ist «ad bei etvm 8028C sohmilst, durch Umsetzung vo:a 48,6 g
'-Methylpiperazin mit 46,5 g 10-Gxo-1 !-brom-dibenzo[a»djcycloheptadien
in Toluol unter Rückfluss und ansohliesaende Umsetzung
von wasiäerfröiem Chlon^asserstoff mit der äthanolischen
d&r rohen Base.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-0xo~11-brom-dlbenzo[a,dloycloheptadien
fP » 780C) wird nach RIOAODY u. Mitarb., EuIl.
Son.Chim. France 1959.» 642, hergestellt.
14,0 g 1C-S)XO-I )-(4-Uthylpiperaziüo)-dlbenzoiai)d3ßp3loheptadiendihydrochlorid,
gelöst in 200 oem Methanol, und 63*>
ecm !On-Natronliiuge,
we: »den mit einer Lösung von ."5»8j5 g Ka lAumborhydrid
in J-S oom destilliertem V/asser behandelt. Nach ötehonliissen
Uter Nwuist bei. Zimmertemperatur wird der Haupt teil des
Mtithunols unter vermindertem Druck (20 nrm Hg) verdampft und d«t*
In fön oom deutJ IJ ic-. üem l/asuer und 2fK) oo.m Me thy ·
aufgenommen. Die abgetrennte wässrige IiJrmng wird
mJ.t '500 com Äther gewaschem. Die vereinigten oz'garnsohen Lön»ujf>;en
werden m:t deatLlliertom V/asoer bin aur NeutralitHt ge-
BAD ORIGINAL 109 8 17/2162
A ρ n
- 10 -
waschen, übsr vässerfreiom Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Dar rückstand (10,0 g) wird in 30 ecm siedendem
Acetonitril gelöst. Nach 3-stündigem Abkühlen bei ;»eC worden
die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt
9 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 8,1 g TO-Hydroxy-11
- (4-gthy'v piperazino)-dibenzo [a,d]cycloheptadien vom
- i;55°e.
Man erhält 15,,C g lO
cyoloheptadien-dihydrochlorid (P = 1950C) aus 17»8 g 1-Äthylplperazin und "35^0 g 11-Brom-10-oxo-dibenzo[a,d}cyeloheptadien und anschliossende Einwirkung von wasserfreiem Chlorwasserstoff auf die rohe Base.
cyoloheptadien-dihydrochlorid (P = 1950C) aus 17»8 g 1-Äthylplperazin und "35^0 g 11-Brom-10-oxo-dibenzo[a,d}cyeloheptadien und anschliossende Einwirkung von wasserfreiem Chlorwasserstoff auf die rohe Base.
Durch Arbeiten wie in Beispiel 2 erhält man aus 14,5 g 10-0xo-11
-(4~benzylpiperazi!io)- dlbenzoia,d joycloheptadien-dihydrochlorid
und 3,5 g Kaliumborhydrid 7,5 g rohe Base.
Dieses Rohprodukt, gelöst In 50 ecm viasserfreiem Äthanol, wird
in 10 ecm einer ätherischer» Löaung von wanserfreiem Chlorwasserstoff
(m.it einem Gehalt von 4,0 Mol Chlorwasserstoff je 1
Lööung) behandelt. Nach 17 -otUndigem Abkühlen bei 20C werden
die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 21
nein eisgekühltem Äthanol und dann zweimal mit insgesamt 40
com wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem jDnn 1:
109817/2162
BAD
16C5663
(20 nun Hg) getrocknet. Man erhält 6,8 g 10-Hydroj:y-11-(4-benzylpiperaziho)-dibenzo[a,d3cycloheptadien-dihydrochloride
das bei etwa 2250C schmilzt.
Man erhält 15,0 g lO-Oxo-H-^-benzylpiperazinoJ-dlbenzofa/d]-oyc.loheptadien-dihydrochlorid
(P * 200eC) aus 13^5 g 11-Brcm-10-oxo-aibenzo[a,djeyoloheptadien
und 24,8 g I-Bennsylpiperazin.
Aus i4iC g 10- i
faPö)cycloheptadien-dihydroohlorid und 3,2 g Kaliurnborhydrid
erhält iran durch Arbeiten wie in Beispiel 2 10*1 g rohe Base.
Man arbeitet dann wie in Beispiel J>
und erhält so 9*5 g 10-Hydroxy-11 - i4-(4-Eiethoxybenzyl)-piporazino ] - d^fcf3nzo {α ,d' sye
loheptadien-dihydrochloride das bei etwa SIC9C schmilzt.
Man erhS.lt 15P0 g 10-0xo~11 -[4- (4-mothoxybenzyl) ~p:,peras;ino '1 dibenzo[a«dlcyoloheptadien-dihydrochlorid
(F = 2005C) aus 11S?
g K-Oxo-ii-brom-dibenzotaidJcycloheptadien und 24,.J g "-(4~
Hethoxybonzyl) -piperazin.
10 9 8 17/2162 BAD ORIGINAL
Claims (2)
1. Dibenzo [@ «el jGyelohepfeEdienaurit'titC1; dar allgeneinen
Formal
ie de.?on Additionesalze mifc Säuren und quatern&re ARtrao»
niumderivate* viobei R ein Wasserstoff atom oder einan Alkyl-,
Hydroxyalkyl-ο Hydrcxyalkoxyolkyl-i Alknnyl- oder üllciny!*·
rest oder einen Fhewyl-« Phenylalkyl- eder Hienyla,llc©üiylres ·. in
denen der Phenylring geg@ben@nfeXls dureh einem, ouev mehre
re Substituenten aus der Grupps dei Halogenatome und der hXk'j'
Alkoxy-i Hitro-i Amino« und Trifluormethylreste ruljstituier ■
sein kann/, bedeutet und der Piperasinring gegeherienfaXlis
einen oder mehrere Methylreate substituiert sein
2. Verfahren zur Herstellwig der Produkte naoh Antipruol ι 1,·
dadurch gekgnngeiohnet* dass man «ir? lrti^msiofaidiosOXoheptatiiU π
derivat ücv allgemeinen I<formoi.
BAD ORIGINAL 10 9 8 17/2162
.M-Il,
in dor H., d«Q cban dofinlea'fcö %mt?oi R oder eln@n Alkanojl»
reot iiilt 's M.3 fj Kohtfm&tö'fatomen bedeutet und üvr Pipet'azin»
r:lng gegöhenenfalls duroh oJLn&n odtn» mehrere Ktethylreste sub-Bt.1.tuJLert
sejin lcami, nach Jedex1 Verfahrensvielssj, die eina Ketong^uppe
zu einer eekundäi^en Alkoholgruppe ohne Einwirkung
auf :L2gendeine andere funlr.tlonelle Gruppe oder auf cUL© Mehrfaohblndungiin
zwiaohen Kohlenstoffatorasn zu reduzieren vermag*
redusiort und,, .falls R1 oin Alkanoylrest ist» anschließend
eine EntßayJLlei^ing vornirasai; und gegebenenfalls die so erhaltene
Bwbq /ti ein AdditXonssalF, oder ein quaternäres
rivat; Uberftihrt.
zur IloratelJ.wjg der Produkte nach Anapriich
für v/elol>s P dia oben angegebene Eodeutung raifc hwmihme ^
Waßs-3rstoff{;tor>ia und eines gegebenenfalls nubstituiarten
vQtibv.a bor?.!.J-JSt1 rjödvivju gokenniieiohnet, daos man einen r^aktlv«r.i
Katav ck:t'
In tier X -aii'Qn /.^uIrA;.Uainfahigtm Eßtorreiiti wie ein ::Ialogenatom
«vier eim.-n ^chi/.-ifftlfiHui-e- oder Sulfitnsäureenteri'eafcp darstelLfc
wj Uq fi.ixiar· ALlcyl··» Iftrfiro3:yaJ.'Ky.l-s Iiydroxyulkoxyalicyl-j Alk
10 9 8 17/2162 BAD original
oder AlkLiylrest oder einen Phonylälkyl- oder
worin der Hienylrlng gegebenenfalls duroh einen oder mehrere
Substifcuanten aus der Gruppe dor Hailogenatoms und der Alkyl-Alkoxy-,
Nitro-, Amino- und TrifluoriasthsrXreste substituiert
sein kannρ bedeutete mit einem
vat der allgemeinen B'ormel
deren Piperazinring gegebenenfalls durch- einen oder mehrere
Methylreste substituiert sein kann» umsetzt und gegebenenfalls anachliessend die so erhaltene Base in ein Additionssalz
oder ein quaterrJiraa Ammonlumderivat überführt.
BAD ORIGINAL
109817/2162
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