DE2246429C3 - 2-Phenylsulfinyl-Verbindungen und Analgetika, welche diese Verbindungen enthalten - Google Patents

2-Phenylsulfinyl-Verbindungen und Analgetika, welche diese Verbindungen enthalten

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Description

Beispiel 1 4250 110 38,6
2 1450 50 29
3 >3000 250 >12
4 >2000 180 >11
5 1800 120 15 Amino- 1025 95 10
,ο phenazon
worin bedeuten:
R1 H, CH3
R2 H, CH3
R3 —N
— N N — CH2—CH2OH
und deren Additionssalze mit Säuren.
2. Analgetikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue analgetisch wirksame Derivate schwefelhaltiger Arylamine, nämlich von 2-Phenylsulfinyl-Verbindungen der allgemeinen Formel Die Bestimmung der LD50 erfolgte an zwanzig männliehen Mäusen durch orale Verabreichung der geprüften Verbindungen.
Die Bestimmung der EDs0 erfolgte nach dem Essigsäuretest (Koster, Anderson und de Beer, 1959, »Acetic Acid for Analgesic Screening«, Fed. Proc. 18, 412) durch orale Verabreichung an zwanzig männlichen Mäusen.
Der therapeutische Index T.I. errechnet sich durch das Verhältnis von LD50/ED50.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als 2-3 Arzneimittel zusammen mit üblichen Trägerstoffen zubereitet werden. Bevorzugte galenische Formen sind solche, die für orale Verabreichungen oder für Injektionszwecke geeignet sind. Tabletten oder Kapseln für orale Verabreichung enthalten vorzugsweise 50 bis 400 mg Wirkstoff. Gute Ergebnisse werden bei Verabreichungen bei einer Tagesdosis von 200 bis 1200 mg Wirkstoff, insbesondere mit dem Produkt des Beispiels 1, erzielt.
Die bevorzugte galenische Form des Produktes des Beispiels 1, das hygroskopisch ist, stellt eine dragierte Pastille der folgenden Zusammensetzung dar:
<f V-SO —CH-CH-R3
\=X I I
R1 R2
worin bedeuten:
R1 H, CH3
R2 H, CH3
N-CH2-CH2OH
und deren Additionssalze mit Säuren. Die Erfindung betrifft auch Analgetika, welche die vorstehend erwähnten Verbindungen neben üblichen Trägerstoffen enthalten.
Die analgetischen Eigenschaften des Produktes wurden durch Versuche an Mäusen bestimmt.
Kern
N-(2-Phenylsulfinyl)-äthyl- 0,20—0,50 g
morpholinhydrochlorid
Zellulose 0,09 g
Maisstärke 0,015 g
Magnesiumstearat 0,007 g
Umhüllung
Gummiarabikum, Talkum, gefällte q.s. für eine
Kieselsäure, weißes Wachs, weißer dragierte
Zucker gemäß Vorschrift, basisches Pastille von
Polymethacrylat 0,35—0,65 g
Die Additionssalze mit Säuren werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Mineralsäure oder organischen Säure versetzt. Geeignete Säuren sind insbesondere Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Ameisen-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Ascorbin-, Zitronen-, Essig-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Milch-, Cyclohexylsulfamin-, Bernstein-, Benzoe- und Salicylsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man
a) in Essigsäure bei einer Temperatur von 200C oder höher Wasserstoffperoxid auf ein chloriertes
Derivat eines Arylalkylthioäthers der allgemeinen Formel
H H
/-* C* ι
— C — Ll
R1 R2
(H)
worin R1 und R2 jeweils H oder CH3 sind, einwirken läßt und dann
b) ein Amin, das dem Rest R3 in der allgemeinen Formel (I) entspricht, einwirken läßt und
c) sofern erforderlich, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Additionssalz mit Säuren umwandelt
Nach einer Ausführungsform des Verfahrens wird die Oxidation a) mit einer wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff bei einer unter 1000C und vorzugsweise zwischen 20 und 500C liegenden Temperatur während längstens 48 Stunden zum Erhalt eines Sulfoxidderivates bewirkt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion b) in Äthanol in Gegenwart von Wasser und von Na2COs bei Siedetemperatur des Reaktionsmediums vorzugsweise bis zu einer Stunde durchgeführt
Beispiel 1
N-(2-Phenylsulfinyl<-äthy!morpholin-hydrochlorid
-SO -CH2-CH2-N
a) 26,1 g (0,152 Mol) jJ-Chlor-äthyl-phenylschwefel in 100 ml Essigsäure gelöst werden bei 40 bis 45°C mit 15 ml H2O2-Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff oxidiert Man vertreibt die Essigsäure im Vakuum, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser nach und trocknet Man erhält 24,6 g 0-Chloräthylphenylsulfoxid.
b) In einem 500-ml-Kolben werden eine Lösung von 7,6 g (0,04 Mol) ß-Chlor-äthylphenylsulfoxid in
100 ml Äthanol und 5 ml Morpholin, 20 g Na2CO3 in 210 ml Wasser für 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt Man säuert an, vertreibt den Alkohol im Vakuum und extrahiert mit Äther. Die wäßrige Lösung wird stark alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, getrocknet und im Vakuum abgezogen. Sodann wird der flüssige Rückstand mit Äther wieder aufgenommen, alkoholische Salzsäure zugefügt und filtriert Man erhält 9,6 g (Ausbeute 2:1 87%) leicht hygroskopische, weiße Kristalle von N-(2-Phenylsulfinyl)-äthylmorpholin-hydrochlorid, das bei 18O0C schmilzt
Die Substanz ist in Wasser und Alkoholen löslich, jo in Äther unlöslich.
Beispiel 2
l-[(2-Phenylsulfinyl)-äthyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-pipera7.i;i-dihydrochlori(l
-SO -CH2CH2-N
N-CH2CH2OH 2 HCI
In einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Tropftrichter und einem aufsteigenden Kühler ausgerüstet ist werden 6,9 g (0,053 MoI) 0-Hydroxyäthylpiperazin, 10 g (0,053 Mol) 0-Chlor-äthyl-phenylsulfoxid, 20 g (0,2 Mol) Na2CO3, 200 ml entmineralisiertes Wasser und 100 ml Äthanol eingebracht.
Nach 6stündigem Erhitzen zum Rückfluß läßt man das Reaktionsgemisch während 12 Stunden bei Raumtemperatur (15—2O0C) stehen. Anschließend wird die Lösung im Vakuum abgezogen und der erhaltene Rückstand mit zweimal 100 ml Äthylacetat aufgenommen. Nach erfolgter Filtration wird die organische Phase zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand in 150 ml Isopropanol aufgenommen. Nach dem Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure fällt man 1-[(2-Phenylsulfinyl)-äthyl]-4-(2^hydroxy-äthyl)-piperazin-dihydrochlorid aus. Nach 1 stündigem Stehen bei 50C, anschließender Filtration, werden 9 g (Ausbeute 48%) Produkt erhalten, das bei 1550C (Kofier) schmilzt.
Analyse:
Berechnet:
eefunden:
Beispiel 3
N-[(2-Phenylsulfinyl-l-methyl)-äthyl]-morphoIinhydrochlorid
Chlor 20%;
Chlor 20.8%.
a) Man oxidiert 50 g (0,268 Mol) 2-Chlorpropylphenyl-thioäther in 160 ml Eisessig mit 27 ml H2O2-Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff bei einer Temperatur von 450C. Sodann wird die Essigsäure abgedampft und der ölige Rückstand mit Äther aufgenommen. Nach erfolgtem Waschen mit viel Wasser und Trocknung der organischen Phase mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält 51 g (Ausbeute 94%) eines Öles, das 2-Chlorpropyl-phenylsulfoxid darstellt.
b) In einen 1-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem aufsteigenden Kühler ausgerüstet ist, werden nacheinander eingebracht:
37,5 g (0375 Mol) Natriumcarbonat,
300 ml entmineralisiertes Wasser,
15 g (0,075 Mol) 2-Chlorpropyl-phenylsulfoxid,
115 ml Äthanol und
13 g (0,155 Mol) Morpholin.
Man erwärmt die Lösung auf etwa 400C und fügt anschließend eine solche Menge Wasser zu, die notwendig und ausreichend ist, um eine homogene Lösung zu erhalten. Sodann erhitzt man während 8 Stunden zum Rückfluß und läßt über Nacht stehen. Die wäßrig alkoholisch? Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend das Äthanol im Vakuum abgezogen. Nach zweimaligem Nachwaschen mit 100 ml Äthyläther wird die wäßrige Phase mit Sodalösung alkalisiert und das oben schwimmende öl mit Äthylacetat extrahiert Nach erfolgter Trocknung der organischen Phase mit Natriumsulfat und anschließendem Vertreiben des Lösungsmittels erhält man 6,5 g N-[(2-Phenylsulfinyl-l-methyl)-äthyl]-morpholin-Rohprodukt, das bei 104° C schmilzt
Die Base wird in einer minimalen Isopropanolmenge in der Hitze aufgenommen. Man fügt alkoholische Chlorwasserstoffsäure bis zu einem sauren pH und sodann Isopropyläther bis zur Bildung einer leichten Trübung zu. Nach 2stündigem Stehen im Kühlschrank wird filtriert Man erhält 4,9 g (Ausbeute
ίο 22,6%) N-[(2-Phenylsulfinyl-l-methyl)-äthyl]-morpholin-hydrochlorid, das bei 172° C schmilzt
Analyse:
Berechnet: Chlor 123%;
gefunden: Chlor 12,4%.
Beispiele 4 bis 6
Durch Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens werden die in nachstehender Tabelle II dargestellten Verbindungen erzeugt:
Tabelle II
Ar-SO-A-NRiR2 		A NRiR2 Fp.: °C
Beispiel Ar CH(CH3)CH2
CH(CH3)CH2
CH2CH(CH3)		 Morpholin
Piperidin
Piperidin		 104°C »)
1900Cb)
178-180βΟ)
4 C6H5
5 C6H5
6 C6H5
al Freie Base.
b) Hydrochlorid.
In den folgenden Beispielen 7 bis 9 wird die Herstellung der Produkte der Tabelle I nach anderen Verfahren gezeigt.
Beispiel 7
N-(2-Phenylsulfinyl-2-rnethyl)-äthyl-morpholin
a) Eine Lösung von llg (0,1 Mol) Thiophenol, 8g (0,2 Mol) Soda und 22 g (0,11 Mol) 2-Chlorpropylmorpholin in 100 ml Wasser und 70 ml Äthanol werden während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man vertreibt das Äthanol im Vakuum und extrahiert mit Äther. Das Amin wird mit 100 ml 2 N HCl extrahiert, mit konzentriertem NaOH ausgefällt, mit Äther extrahiert und dieser mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält N-(2-Phenylthio-2-methyl)-äthyl-morpho!in in einer nahezu theoretischen Ausbeute, das in Form eines weißen Öles, das ein öliges Hydrochlorid ergibt, vorliegt.
b) 27 g (0,1 Mol) N-(2-Phenyl-thio-2-methyl)-äthylmorpholinhydrochlorid in 100 ml Essigsäure gelöst, werden mit 10 ml (0.1 Mol) einer wäßrigen H2O2-Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff oxidiert. Die Temperatur der Lösung steigt auf 5O0C an. Man hält bei dieser Temperatur während 1 Stunde, dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Äther, fällt mit konzentrierter Natronlauge aus und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird getrocknet, der Äther abgedampft und aus Isopropyläther umkristallisiert N-(2-PhenylsulfinyI-2-methyl)-äthyl-morpholin, das bei 1040C schmilzt, wird in einer Gesamtausbeute von 47% erhalten und liegt in Form von feinen, weißen, wattigen Nadeln vor.
Es löst sich in Wasser, Äthanol, Methanol, Aceton und Äthyläther, ist jedoch unlöslich in Petroläther und in der Kälte in Isopropyläther. Das Hydrochlorid ist hygroskopisch.
Beispiel 8
N-(2-Phenylsulfinyl-2-methyl)-äthyl-piperidin-
hydrochlorid
-CH-CH2-N
CH,
HCl
IO
20
a) Man vermischt eine Lösung von 20 g (0,1 Mol) N-p-ChlorpropyO-piperidin-hydrochlorid in 60 ml Äthanol mit einer Lösung von 11 g (0,1 Mol) Thiophenol, 8 g (0,2 Mol) NaCO3 in 100 ml Wasser. Dieses Gemisch wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, das Äthanol im Vakuum abgedampft und mit Äther extrahiert Die ätherische Lösung wird mit 100 ml 2 N HCl extrahiert die Base mit konzentriertem NaOH ausgefällt und mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Hydrochlorid durch Zusatz von ätherischer Salzsäure ausgefällt Man erhält 26 g (Ausbeute 95%) N-(2-Phenylthio-2-methyl)-äthyl-piperidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 144° C.
b) Einer Lösung von 13,6 g (0,05 Mol) des Hydrochloride gemäß (a) in 50 ml Essigsäure fügt man 5 ml (0,05 Mol) einer wäßrigen H2O2-Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff zu. Die Temperatur der Lösung steigt auf 50° C an, wobei die Lösung auf dieser Temperatur während 1 Stunde gehalten wird, und vertreibt die Essigsäure im Vakuum. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt, mit Äther extrahiert die Base mit konzentrierter NaOH ausgefällt mit Äther extrahiert getrocknet ätherische Salzsäure zugefügt im Vakuum zur Trockene eingedampft mit Aceton aufgenommen und filtriert Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man N-(2-Phenylsulfinyl-2-methyl)-äthyl-piperidin-hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 54%. Schmelzpunkt 1900C. Das Produkt ist leicht in Wasser, Äthanol, Methanol löslich, wenig löslich in Aceton, und unlöslich in Äther oder Benzol.
30
35
Beispiel 9
N-(2-Phenylsulfinyl-l-methyl)-äthyl-piperidinhydrochlorid
-SO-CH2-CH-N > HCl
I ^
CH3
a) Man hält ein Gemisch von 10,4 ml (0,1 Mol) Thiophenol, 8 g (0,2 Mol) Sodapastillen, 20 g (0,1 Mol) N-(2-Chlorpropyl)-piperidin-hydrochlorid in 150 ml Wasser und 200 ml Äthanol während 2 Stunden auf 200C und 1 Stunde bei Rückflußtemperatur des Gemisches. Man vertreibt den Alkohol im Vakuum, versetzt mit Äther und extrahiert mit verdünnter Salzsäure. Man fällt die Base mit konzentriertem Soda aus, extrahiert mit Äthylacetat trocknet und fügt alkoholische Chlorwasserstoffsäure bis etwa pH 2 zu. Hierdurch erhält man 15 g (Ausbeute 55%) N-(2-Phenylsulf inyl-1 -methylj-äthyl-piperidinhydrochlorid.
Schmelzpunkt 17O-171°C.
b) Man oxidiert 15 g (0,055 Mol) des vorstehenden Hydrochlorids, gelöst in 55 ml Essigsäure, mit 5,5 ml einer wäßrigen H2O2-Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff, erwärmt während 1 Stunde auf 500C und läßt über Nacht stehen. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, versetzt mit Wasser, filtriert und fällt mit konzentrierter Natronlauge aus. Sodann extrahiert man die Base mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet verdampft und kristallisiert aus Petroläther um. Schmelzpunkt 70-71°C
Das Hydrochlorid dieser Base erhält man durch Zusatz von ätherischer Salzsäure zu der in Aceton gelösten Base, Filtration und Umkristallisation aus einem Alkohol-Isopropyläther-Gemisch. Das Hydrochlorid von N-(2-Phenylsulfinyl-l-methyl)-äthyl-piperidin wird in einer Ausbeute 50% erhalten. Schmelzpunkt 178—1800C

Claims (1)

Patentansprüche: TabeUe I
1.2-Phenylsulfinyl-Verbindungen der allgemeinen Formel
-SO —CH-CH-R3
R1 R2
Verbindung von
LD50
ED50
T.L
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