DE2246429A1

DE2246429A1 - Neue schmerzstillende derivate von schwefelhaltigen arylaminen

Info

Publication number: DE2246429A1
Application number: DE2246429A
Authority: DE
Inventors: Victor Dr Lafon
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1971-09-22
Filing date: 1972-09-21
Publication date: 1973-03-29
Also published as: IN137842B; DE2246429C3; FR2154528B1; FR2154528A1; BE788805A; NL7212829A; AU472048B2; ES436363A1; CH565757A5; AU4698472A; JPS5755718B2; AR202378A1; JPS4836147A; DE2246429B2; IL40393A0; CA996129A; CH566308A5; GB1371650A; ES406929A1; AR198415A1

Description

22 696

Victor Lafottj Paris. / Frankreich

Neue schmerzstillende Derivate von schwefelhaltigen

Arylaminen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue artalgetische Derivate von schwefelhaltigen Arylamines Sie bezieht sich insbesondere auf sulfonierte Derivate und auf Sulfoxide von Arylaminen. Die Erfindung hez-ieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf ihre therapeutische Anwendung,

Gemäss der Erfindung werden zum Vorschlag gebracht:

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a) schwefelhaltige Arylamine der·allgemeinen Formel:

Ar-SO_x-A-NR₁R₂ (l)

in der χ eine ganze Zahl mit dem Viert 1 oder 2, A eine Alkylengruppe mit Cp - Cu, NR,Rp eine sekundäre, tertiäre oder N-heterozyklisohe Aminogruppe, und, Ar eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe oder eine 2-Benzimidasäolylgruppe bedeuten, und

b) die Additionssalze von Säuren mit Derivaten der Formel I.

Geeignete sekundäre und tertiäre Aminogruppen stellen insbe* sondere die Mpnoalkylamino, Dialkylamino, Monoarylamino, Diary !amino, N-Alkyl-N-arylamino, Monoaralkylamino und Diaralkylamino dar. Die Alkyl- und Arylgruppen der genannten sekundären und tertiären Aminogruppen können insbesondere mit Amino, -'QH, -CO- und Carbonsäuregruppen substituiert sein.

Nach einem Merkmal der Erfindung bedeutet die Gruppe R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C. - Cj-J eine Aryl- oder Aralkylgruppe und R₂ bedeutet eine Alkylgruppe mit C, - C₁-, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, wobei bei der Aralkylgruppe die Gruppe ai-Phenyläthyl bevorzugt ist.

Als geeignete N-heterozyklische Gruppen können die Gruppen mit einer Kern angeführt werden. Diese einkernigen Gruppen sind bevorzugt 5-7 gliedrig, wobei sfe ein zweites Heteroatom, bei-'spielsweise 0, S und N enthalten können· Darüberhinau{s lcann jeder mononukleare N-Heterozyklus zumindest mit einer AJLkylo4er Hydroxyalkyl gruppe substituiert sein. . ■.;

Als beispielhafte mononukleare Gruppen können insbesondere die Morpholin-, ^iS-Dimethylmorphbliti-,' Thi'omorpholin-i Pi-

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peridin-, 4-Methylpiperidlnr, Piperazin-, 4-Methylpiperazin-·, 4-Phenyl-piperazin-, 4-(2~Hydroxy~äthyl)-piperazin-, Pyrrolidin- oder Azepinreste angeführt werden.

Die Arylgruppe Ar kann substituiert sein. Sie kann einen oder mehrere Substituenten unter der Bedingung . enthalten, dass diese nicht im Verlauf der Synthese,, insbesondere während der Behandlung mit Wasserstoffperc xid zerstört werden. Als geeignete Substituenten können insbesondere die Halogenatome angeführt werden, wobei Chloratomabevorzugt sind.

Die Additionssalze mit Säuren werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in Berührung bringt. Als geeignete Säuren, die verwendbar sind, können insbesondere .die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Ameisen-,' Malein, Fumar-, Oxal-, Ascorbin-, Zitronen-, Essig-, Methan-.sulfon-, p-Toluolsulfon-, Milch-,' Cyclohexylsulfamin-, Bernstein-, Benzoe- und Salicylsäure erwähnt iferden.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird die Thioätherfunktion durch Wasserstoffperoxid oxidiert, wobei die Temperatur so eingestellt wird, dass bis zur Sulfoxid- oder bis zur SuIfonstufe oxidiert wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man '

a) in Essigsäure bei einer Temperatur höher oder gleich 20⁰C Wasserstoffperoxid auf ein chloriertes Derivat eines Arylalkylthioäthers der Formel

Ar-S-A-Cl (II)

wobei Ar und A wie vorstehend definiert sind, einwirken lässt, und

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b) ein Amin der Formel

R₂ (III)

wobei NR, R₂ wie vorstehend definiert 1st, umsetzt, und

c) sofern erforderlich, die derart erhaltene Verbindung der Formel I in das Additionssalz mit Säuren umwandelt.

Nach einer charakteristischen Ausführungsform des erflndungs~ gemässen Verfahrens wird die Oxidation a) mit einer wässrigen Wasserstoffperoxidlösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff bei einer unter 100⁰C und vorzugsweise zwischen 20 und 50 C liegenden Temperatur während längstens 48 Stunden zum Erhalt eines Sulfoxidderivates bewirkt.

Nach einer weiteren charakteristischen Ausführungsform deö erfindungs gems, ssen Verfahrens wird die Oxidation a) mit einer wässrigen Wasserstoffperoxidlc&mg mit 110 Volumenteilen Sauerstoff bei einer Temperatur von 100⁰C während ca# 1 Stunde durchgeführt, um das SuIfonderivat zu erhalten. Bei Hersteilung eines Sulfoxidderivates, hängt die Dauer der Oxidation mit Wasserstof/fperoxid von der Behandlungstemperatur ab, wobei man bei 20 C während 48 Stunden, und bei 50⁰C vorzugsweise während ca. 1 Stunde oxidieren muss.

Gemäss einer vjeiteren Aus führungs form der Erfindung wird die Reaktion b) in Äthanol in Gegenwart von Wasser und von Na₂C0-₇ bei Kochtemperatur des Reaktionsmediums vorzugsweise während zumindest einer Stunde durchgeführt.

Nach einer weiteren Ausführungsform kann sich die Folge der Reaktionen a) und b) in beliebiger Reihenfolge vollziehen, wobei der bevorzugte Reaktionsmechanismus darin besteht, dass man die Reaktion a) und nnschliessend die Reaktion b) bewirkt. Der Ro nknnu; kann wie folgt dargestellt werden; " '■''

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{1) Ar-S-A-Cl Ar-SO-A-Gl

(2) Ä3H3O -A-Cl * IJNHiE₀-—> Ar-SO A-MR₁

einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die Gesamtheit der Reaktionen a) und b) durch -Folgen äquivalenter Reaktionen ersetzen, wobei die gleichenArbeitsbedingungen bezüglich der Oxidation das fhiQEthe*p.derivates angewandt werdenj genauso kann der naßhstehende, zweite ©eaktioaismeßhani^miis aiasge t werden:

, So—^=-4^ A3?-SS -H-SR

wobei Ar, A mi IB₁E₀ Mie ¥p3?steilend d_:eflaaiei?5b slnci.

Variante i^t ida4uroh gekeniizeiehne-t ₃ #ass die E n IthanoIL oder Wa.s.ser oder ilirem öemlseh in Gegenwart von beim Sieden während zumindest einer Stunde bewirkt wird, pie Oxidation gejmass Reaktion (^}l·) wird,, wie voriiergehejad be-

le. folgenden Beispiele der !Darstellung -dienen zur VeranschaiiliGhung der VortQil'e und Merkmale der Erfindung, ohne dass die Beispiele die Erfindung einschränken,

Beispiel 1 ...

ii^i2-Phenyl:Sulfinyl)-äthylmorpholin--hydrpchlQrid_l

P-Ui₀-Mi₀-H y,

a) 26,1 ζ (0,152 Mq-I) O-ChlorafchylphenylSGhwefel in Losung γόη 100 D)I Essigsäure werden bei 4o bis 45°C mit 15 ml

3098 13/1216 ~ 6 -

HpOg-Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff oxidiert. Man vertreibt die Essigsäure im Vakuum,extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser nach und trocknet. Man erhält 24.6 g Chloräthylphenyl-sulfoxid.

b) In einem 500 ml Kolben werden eine Lösung von 7,6 g (0.04 Mol) ß-Chlor-äthylphenylsulfoxid in 100 ml Itha» nol und 5 ml Ilorpholin, 20 g Na₂CO-, in 210 ml Wasser für 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man säuert aö, vertreibt den Alkohol im Vakuum und extrahiert mit Ifcther, Die wässrige Lösung wird stark alkalisch gemacfet, mit Äther extrahiert, getrocknet und im Vakuum ahgeaegan,· Sodann wird der flüssige Rückstand mit Äther ■wlqßer.auiV genommen, alkoholische Salzsäure zugefügt und filtriert» Man erhält 9.6 g (Ausbeute 87 %) leicht weiüse Kristalle von N-(2-Phenylsulfinyl)-äthylmori)tiolhir hydrochlorid, das bei I8ö C schmilzt.

Die Substanz ist in Wasser, Alkoholen löslich und in Äther unlöslich.

Beispiel 2
N-(2-Pheriylsulfinyl)-ät}iyl-moiⁱpholin--hydrochloi'id

^S02~^CII2*"^CH2~· p, HCl

a) In einem 500 ml Kolben mit 26.1 g (0.152 tloi) ΙΙ* piicnyl-thioathor in liönung von 18$ ml Eiisi£;r₍Jiwe fiigt

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■ „₇._ 22A6A29

45 ml Wasserstoffperoxid mit 110 Volumenteilen Sauerstoff in wässriger Lösung zu, erhitzt am Wasserbad, zum Sieden während 1 Stunde, dampft die Essigsäure im Vakuum ab, nimmt mit Masser auf und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit verdünntem Natriumcarbonat, anschliessend mit Wasser gewaschen* getrocknet, im Vakuum abgedampft und aus einem. Benzol-Äther-Bnzin-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 26 g (Ausbeute 84 fo) ß-Chloräthylphenyl- -sulfon, das bei etwa 50°C schmilzt.

b) Während 2 Stunden werden eine Lösung von 8.2 g (0.04 Mol) ß-Chloräthyl-phenylsulfon, 5 ml Morpholin, 20 g Na₂CO.,, in 100 ml Äthanol und 210 ml Wasser zum Rückfluss erhitzt* Anschliessend wird angesäuert, der Alkohol im Vakuum vertrieben und mit Äther extrahiert. Die Base .wird durch Zufügung von konzentriertem Soda ausgefällt. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockene ein. Man erhalt 8.7 g N-(2-Phenylsulfonyl)-äthyl-morpholin, das bei etwa 80°C schmilzt.

Man nimmt den Niederschlag mit Äthanol auf, fügt äthanolische Salzsäure zu, filtriert, und kristallisiert anschliessend^aus Methanol um. Man erhält 8.5 ß weisser Kristalle von N-(2-Phe~ nylsulfonyl)-äthyl-morpholinhydrochlorid, das bei 205 bis 210°G (schlagartiges Schmelzen) schmilzt.

Das Produkt ist in Wasser, Alkoholen löslich und in Äther, Benzol und Aceton unlöslich.

Beispiel

lh- (2~Pheiiy] -sul iinyl) -äthyJ -d^-phenäthyl amin-hydrochlpri d

- 8 r

309813/1216 ■

HCl

a) In einen 250 ml Kolben, der mit einem Tropftrichter ausgerüstet ist, bringt man 4ö g (0.232 Mol) 0-Chloräthylphenylthioäther und 150 ml Essigsäure ein, fügt anschliessend Tropfen um Tropfen, wobei die Temperatur unter 40° C gehalten wird, 23 ml einer wässrigen HpOp-Losung mit 110 Völumenteilen Sauerstoff zu. Nach erfolgter Zugabe hält man die Temperatur des ReaktionsgemiDGhGS während 1 Stunde auf Ho⁰C und vertreibt sodann die Essigsäure am Vakuum. Der ölige Rückstand wird mit ■ 150 ml Äther aufgenommen und die organische Phase vier Mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach erfolgter Trocknung und Eindampfen zur Trockene erhält man somit 4l g (Ausbeute 94 %) ß-Chloräthyl-phenylsulfoxid,

b) In einen 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Tropftrichter und einem Rückflusskühler ausgerÜBtet ist, werden eingegeben:

8 g (0.061 Mol) c^-phenäthylamln, , 20 g (0.2 Mol) Natriumcarbonat, ^, , ; 200 ml entionisiertes Wasser,und ί ^ ί βθ ml Äthanol

Mittels eines Heizpilzes wird die Temperatur bis guju Rückfluss des Reaktionsmediums angehoben und: ansehjtlesasendi iPrppfen um Tropfen während etwa 30 Minuten ; ;■;. _;·>_: ;.;

10 κ (0.053 Mol) ß-ChIoräthylphenylsulfoxid, und Ho ml Äthanol.

zugefügt.

3098 13/12 16 ο

•Μ SA mt _: ■

Nach erf ©1 gfcer' Zugabe hait man während -6 Stunden am Rückfluss und lässt; anschliessend während 12 Stunden stehen. Nach erfolgtem Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstibffsäure bis pH 1, wird das Äthanol abgezogen und die wässrige Phase eln-raal mit A'ther gewaschen, anschliessend mit Sodalauge stark alkalisch gemachte die Base mit zwei Mal 100 ml Äthyl-

aoe tat ,extrahiert und ihr Hydrochlorid durch Zusatz von ,ätherischer Salzsäure ausgefällt. Hach tlmkristal.li sation in 30 ml Isopropanol erhält man 11 g (Ausbeute 6? %) N-(2-Phenylsulf iny 1) -fithyi- cKi -phenä thyl aminhy dr ο chlorId, da.s bei 149 bis ⁰C schmilzt* Die Substanz ist in V/asser löslich. ■■ .. /

Beispiel h ._--.- .'.-.■
K-(2-rheny*lsulf''onyl-l_:-ffie.thyl)"äthylpiperidin-hydrochlori

lici

a) 18,3 g (0.098 Möl);'2-Üh.lörpröpyl-phenyithioäther werden bei 1OO°C während ϊ Stunde* mit 22 ml (0.22 Mol) Wasserstoffperoxid in Γ50· ml reiner Essigsäure Oxidiert.

Mach beendigter Oxidation wird die Essigsäure im Vakuum abgezogen tmd der^: ölige Rückstand mit 100^: ml Kfchyläther aufgenommen. Man v/äseht mit- Wasser tinä^: trocknot arifichliessand mit Magnesiumsulfat. -Hach dem Abziehen des Lösung«^■ "■

-10 -

30 0 0 i'i/ U IB

mittels erhält man 21.4 g S-Chlorpropylphenyletiiföii,■ ■,,. Ausbeute etwa 99 $ (Rohprodukt).

b) In einen 1 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüstet ist,werden anschilessemi ein*

"'.'Jv

gebracht: - .;·.■

53 ß (0.5 Mol) reinen und trockenes etwa 300 ml entionisiertes Wasser, 21.2 g (0.25 Mol) Piperidin,
etwa 200 ml Kthanol, und
■ 21 .'I- g (O.oyS Mol) 2-Chlorpropylphenyl'ßUlfon,

Daß Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde am Rückfluss gehalten, nach erfolgter Abkühlung werden 'jOQ mi Vfasser' dem Reaktionsgemisch zugefügt, die auskristallisierto Base abfiltriert, mit viel Wanner naehgewaBchen lind anschlies· nend mit 2-11'Chlorwassorstoffsäuro wiederaufgenommen. Die erhaltene wässrige Lösung wird über Aktivkohle filtriert, und anschliessond mit iJodalo'sung alkalisiert. !fach IJmkristalllSvitipn nur, 250 ml IsopropylUther erhält man 13 g II-(2-Phenylnuifo-ayl-l~methy^>l)-athyl-piporidin, das bei 11'Λ nchmilzt.

Die derart erhaltene freie Dane wird in 100 ml Isopropanol suspendiert und dan HydrochlcaMd mit Uthanolinfiher ChlorvmnnerstoffsHure ausgefällt. fl?ui erhält hierdurch lh.2 g (Äuqbeute ^7.8 j'i) iI-(2-Phenylnul fOnyl-1- methyl)~äUiyl.-plpor hydrocihlorid, dna hol 210 C ,schtni izt.

Analyiio: liorechnei;: ^r/> Chlor 11.7Jj
Gefunden: )'> Chlor 11.9 </■>

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Beispiel 5 .

1 -j/ 2-Phenylsulf inyl) -äthyl\ -4-phenyl -piperaz in- dihydro chi or id

S-CH₂-CH₂-N n-J/ \) , 2 HCl

In einen 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und
einem Rückflusskühler ausgestattet ist, werden eingebracht:

11 g (0.058 Mol) ß-Chloräthylphenylsulfoxid,

9.4 g (O.O58 Mol) N-Phenyl-piperazin,

20 g (0.2 Mol) Natriumcarbonat, -

100 ml Äthanol, und

200 ml entmineralisiertes Wasser.

Das erhaltene Reaktionsgemisch sollte in der Hitze eine klare homogene Lösung.bilden; sollte dies nicht der Fall sein, fügt man erneut Wasser oder Äthanol, je nach dem, hinzu, ■ ,

Nach 6-stündigem Erhitzen unter Rückfluss, wird das Reaktionsr gemisch mit ChIorwasserstoffsäure bis pH 1 angesäuert, das
Äthanol im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende wässrige Phase einmal mit 100 ml Äthyläther gewaschen. Nach erfolgtem
Dekantieren, wird die wässrige Phase mit Natriumliydrogencarbonat alkalisch gemacht. Die auskristallisierte Base wird abfiltriert und anschliessend getrocknet. Man erhält somit 10.9 g
Base, die bei 97°C schmilzt.

Die erhaltene Baue"Wird mit Isopropanol aufgenommen - wobei,
um die Auflösung zu erleichtern erwärmt wird - und über Ak-

3 0 9 H13/12 ta

-v 12 - .

tivkohle, die leicht trübe Lösung filtriert. Das Produkt wird durch Zusatz von ätherischer Salzsäure ausgefällt, wo durch 10 g (Ausbeute 44.5 $) l-^2-Phenyl-sulfinyl)-äthy.l]~4 phenyl-pipGrazin-dihydrochlorid erhalten werden.

Schmelzpunkt (Köfler) = 178⁰C Sublimation setzt bei 1 5-l6o°C ein (Ausbeute 44.5

Analyse: Berechnet: Chlor 18.4 $>
Gefunden:. Chlor 16,9 $

Beispiel 6

l-[(2-Phenylfmlfinyl)-äthylj-4-(2-hy(iroxyäthyl)-piperazindihydrochlorid.

In einen 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Ruhrer, Tropf-,; trichter und einem apfsteigenden Kühler ausgerüstet ist, werden 6.9 ß (0.053 Mol) ß-Hydroxyäthylplperazirt; 10 g (0.053 Mol) ß-Chlor-äthyl-phenylsulfoxid,, 20 g (0.2;Mo3) Na₂CO₅, 200 ml entmineraJisiertes Wasser und 100 ml Äthanol einge*- briicht. ,-·, .;,

Nach 6-stünd:igem Erhitzen zum Rückfluss, lässt man das Heaktionsgemlsoh viährend 12 Stunden bei Raumtemperatur (15--20/C) stehen. Anschlicssend wird die Lösung im Vakuum abgezogen und

3 0 9 8 13/1216 - 12 ■-

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der erhaltene Rückstand mit zwei Mal 100 jnl Ä'thylacetat aufgenommen. Nach erfolgter Filtration wird die organische Phase zur trockene eingedampft und der ölige Rückstand «alt 150 ml Isöpropanol aufgenommen». Nach dem Ansäuern mit äthano* lis-öher"- Salzsaure' fallt läan I-j|2-Phenylsulf inyI)-Iithyl]-¹I-(a-hydroxy-'äthylj-pipe'razln-dihydrochlorid aus. Nach 1-.stündigem Stehen bei 5 0, ansehl!essender Filtration, werden 9 E (Ausbeute 48 #) Produkt erhalten, das bei 155°C (Köfler) schmilzt, - ■ ■

Analyse; Berechnet: Chlor 20 <p

Gefunden: Chlor 2Ö.8 % '

Beispiel 7

SO-GH₀-CII-W 0 , HGl

a) Mm oxidiert SO..g: (@»t«Ö Moi) a

in '16Q>-ml E,is©ss% mit S? ml HgOg-Iiösung mit XlO Bauerstoff bei einer -Temperatur von ^$°'C; Sodann wlr_;c|-.flie Bssigßäiiß© abgedampft und' äer 8.

ftiit;-.Kfcher aufKonominoiu U&dh erfolgtem Waschön wlt Wasser und Trocknung dor orgiinisGhen Phase mit Mag fat« vrtrd das Läsungstnittol abgesageri. Ran op«

3098 13/-12f 0

b) In einen 1 1 Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem aufsteigenden Kühler ausgerüstet ist, uerdon nacheinander eingebracht: ·

JU5 G (O.:57i> Mol) Natriumcarbonat, ■·.....,.-.. _; .,,,_:- 500 raL ent Mineral, ißiertes Uasser, Vj ß(0.07fi Hol) 2-Chlorpropyl-phenylsulfoxyd, L13 ml Kthanol, und

U R (0.1!>5 Mol) Morpholin.

Man erwärmt die Lösung auf etwa Hi)⁰C und fügt■anschilessend eino iiülcho Merino i/ar.ner zu, die notwendig und ausreichend ist, hui ti int» homogen« Lösung zu erhalten, öodaaa erhitzt man zum RilokfiuiJi; während -Ii Stunden und. lass tr über !lacht stehert. Die v;'ii'.fH"i[" allcoiiol ischo Lösung vrirtl mit kortzentrierter Glilo?¹· viaf?fj(;r»stoff»äure ange säuert und ans chi 1 essend das, iithanol im' Valaiutii abgezogen.Jiaoh zweliiialigem,.Hachwoschon tilt 100 ml Xthy.Läther vrird die v/ässrigo Phase mit iJodalür.ung alkalisiert und das oben schwimmende öl mit Äthylacetat extrahiert, ilach.. erfoli:;ter Tiocknung der orgaiiinchcn Phase mit HatrLüiasulfat, und unschliessendem Vertreiben des Lösungsmittels erhält matt ; 6·ϊ> £1 U'fo-VhtinyIsulΓΙη/ί-i-niethy 1)~ät.hyl\-morpholin-Kohprodukt, das IkH AO¹I⁰C, «

Die ikxijti wird mit einer minimal «η Enopropanolnioiiijo in' doi* Hitze aufgenonjnen. Ππη fügt alkoholische Chlorvianserittoff-· cäuro bis zu einem sauren pH und sodann Isopropyllithtii^ W·"·

zur Bildung einer leichten TrUbung su. Mach i?^:;;;iihv.ii^oin fit« ■

hon im KtÜilschrank wird i'ilt.jt'iort« Man erhält 4.9 g (Aiisbout 3?, C) :') lI*j(:%PhenylpuI IMnyl-1 -methyJ )-äthyl J-f.::»i pholjn «hl or ld, das boi 17:ⁱ°C WilMni l;-;t.

B.ir«;(hn<jt: Chlni-Uefunden: Chlor

13/1-21'6' * '- "

BADORtOiNAL

Beispiel 8 bis 14 *' -

Durch Anwendung des in Beispiel.1 beschriebenen Verfahrens werden die in nachstehender ^Tabelle I dargestellten Verbindungen erzeugt: ' .

Tabelle I Beispiel

Smpt.: C

GH(CH₃)GH₂

^C6ⁿ5

^C6^H5

2-Benzimi dazoIyI

2-Benziini dazolyl

CH₂CH₂

Morpholin

Piperidin Piperidin Morphölin Pipöridin

pip.eridin

Morpliolin

104°C (a) 19O⁰C (b) 170⁰C (b)

200⁰C (b) (c)

178-180⁰C (b)

.156-160⁰C-,(b)

182-185^ÖC (b)

Anmerkungen: (a) freie Base; (b) Hydrpchlprid;,(c) nach Abtrennung des in .rarastellung der, Phenylgruppe arrihierten Derivates und des diaminier ten Derivates.

- 16-

In den folgenden Beispielen 8a bis 14a wird die Herstellung d er Produkte der Tabelle I nach dem Reaktionsmechanismus (j5) und (4) veranschaulicht.

Beispiel 8a
N-(2-Phenylsulfinyl-2-methyl)-äthyl-morpholin.

SO-CH-CH₂-N 0 , HCl CH„

a) Eine Lösung von 11 g (0.1 Mol) Thiophenole 8 g (0.2 Mol) Soda und 22 g (0.11 Mol) 2-Chlorpropylmorpholin in 100 ml Wasser und 70 ml Äthanol werden während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Man vertreibt das Äthanol im Vakuum und extrahiert mit Äther. Das Amin wird mit 100 ml 2N HCl extrahiert, mit konzentriertenNaOH ausgefällt, mit Äther extrahiert und dieser mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält N~(2-Phenylthio-2-methyl)-äthyl-morpholin in einer nahezu , theoretischen Ausbeute, das in Form eines weissen Öles, das ein öliges Hydrochlorid ergibt, vorliegt.

b) 27 g (0.1 Mol ) N-(2-Phenyl-thio-2-methyl)-äthyl-morpholinhydrochlorid In Lösung von 100 ml Essigsäure werden mit 10 ml (0.1 Mol) einer wässrigen H₂Op Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff oxidiert. Die Temperatur der Lösung steigt auf 50⁰C an. Man hält bei dieser Temperatur während 1 Stunde, dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Äther, fällt mit konzentrierter Natronlauge aus und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird getrocknet,der Äther

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abgedampft und aus ,Isopropyläther umkristallisiert» N-(S-. -Phenylsulfinyl-2-methyl)-äthyl-raorpholin, das bei 104°C schmilzt, wird in einer Gesamtausbeute von 47■% erhalten und liegt in Form von feinen^weissen, wattigen Nadeln vor»;

Es löst sich in Wasser, Äthanol, Methanol, Aceton und Äthyläther, ist Jedoch un-löslich in Fetroläther und in der Kälte in Isopropyläther. Das Hydrochlorid ist hygroskopisch.

Beispiel 9a .: _:'

N-(2-Phenylsulfinyl-2-methyl)-äthyl-piperidin-hydrQChlorid.

SO-CH-CH₂-N X HCl L>tl„

a) Man vermischt^eine Lösung von 20 g (θ. 1 Mol) N-(2-Chlor« propyl)-piperiäin-hydrochlorid in 6o ml Äthanol mit.einer Lösung von 11 g (0.1 Mol) Thiophenol, 8.g (0.2 Mol) Soda in 100 ml Wasser. Dieses Gemisch wird während 1 Stunde zum Rückfluss' erhitzt, zieht das Äthanol im Vakuum ab und extras hiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit 100 ml 2^Cl extrahiert, die Base mit konzentriertenNaOH ausgefällt und mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen* getrocknet und das Hydroehlorid durch Zusatz von ätherischer Salzsäure ausgefällt. Man erhält 2β g (Ausbeute 95 %) M-(2 nylthio-2-methyl)-äthyl-piperidin-hydrochlorid_o Schmels punkt 144°C. . ■-"..'■ . ■

■ ■ . -18 309813/1216

b) Einer Lösung von 13.6 g (0.05 Mol) des vorhergehenden Hydrochiorids in 50 ml Essigsäure fügt man 5 ml ( 0,05 Mol ) einer wässrigen H₉Op - Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff zu. Die Temperatur der Lösung steigt auf 5O⁰C an, wobei die Lösung auf dieser Temperatur während 1 Stunde gehalten wird, und vertreibt die Essigsäure im Vakuum. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt, mit Äther extrahiert?, die Base mit konzentrierter NaOH ausgefällt, mit Äther extrahiert, getrocknet, ätherische Salzsäure zugefügt, im Vakuum zur Trockene eingedampft, mit Aceton aufgenommen und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man N-(2-Phenylsulfinyl~2-methyl)-äthyi-plperidin-hydroehlorid in einer Gesamtausbeute von 54 #. Schmelzpunkt 19O°C. Das Produkt ist leicht in Wasser, Äthanol, Methanol löslich, wenig löslich in Aceton, und unlöslich in Äther oder Benzol.

Beispiel IQa

N-(j5-Phenylsulfinyl)-propyl-piperidin-hydrochlorid.

^-.SO-CH₂CH₂CH₂-N \ , HCl

a) In einen mit einem Magnetrührer ausgestatteten 250 ml Kolben werden 5-5 6 (0.05 Mol) Thiophenol, 4 g (0.1 Mol) einer Lösung von Sodapastillen in 50 ml Wasser und eine Lösung von 9.2 g (0.05 Mol) N-3-Chlorpropyl-piperidin-hydrochlorid in 50 ml Äthanol eingebracht.

Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde zum Rückflußs-

3098 13/1216 -19-

erhitzt, sodann das Äthanol unter reduziertem Druck abgezogen, das öl mit 2 mal 70 ml Äther extrahiert und anschliessend die organische Lösung mit J mal 70 ml JN-ChIorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Lösung V7ird durch Sodalösung alkalisch gemacht urjd die überstehende Base mit Äther extrahiert und sodann mit Wasser nachgewaschen, bis die VJaschlösung neutralen pH aufweist. Nach erfolgter Trocknung über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert, wodurch nach Filtration 12 g (Ausbeute 88 fo) N-35-Phenylthio-propyi-piperidin~hydrochlörid erhalten werden. Schmelzpunkt l49°C»

b) 11.5 g ( 0.0425 Mol ) N-3-Phenylthio-propyl-piperidin-■hydrochlörid werden bei 50° C während 1 Stunde durch 4.25 ml ( 0.0425 Mol ) einer wässrigen H₂Og - Lösung mit 110 Volurnenteilen Sauerstoff in 50 ml reiner kristallisierbarer Essigsäure oxidiert. Nach beendigter Oxidation wird die Essigsäure unter reduziertem Druck abgezogen und der ölige Rückstand mit 100 ml entmineralisiertem Wasser aufgenommen. Die Base wird nach erfolgter Alkalisierung mit Sodalösung durch 3 mal 70 ml Ä'thyläther extrahiert und die organische Lösung mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Vertreibung des Lösungsmittels verbleiben 11.1 g Base in Form eines Öls. "

Die Base wird in 50 ml Isopropanol aufgenommen. Die alkoholische Lösung wird sodann mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure bis zum.Erreichen eines sauren pH's angesäuert und anschli ess end das Hydrochlörid durch Zugabe von Äther ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man. 10 g (Ausbeute 82^) N-(3-Phenyl-sulfinyl)-propyl-piperidinhydrοchlord. Schmelzpunkt 172⁰C.

309813/1216

Beispiel 11a
N-(2-p~Chloa?phenylsulfinyl)-äthyl-morpholin-hydroohlorid.

⁰¹ \ y—SO-CH₂CH₂-N O₁HCl

Vw /

a) In einen 250 ml Kolben, der mit einem Magnetrührer, Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, werden 14.4 g (0.1 Mol) p-Chlorthiophen-ol und 8 g (0.2 Mol) Sodapastillen, gelöst in 50 ml Wasser, eingebracht. Man erhitzt am ölbad auf etwa 6o°C, fügt sodann während 5 Minuten 18.6 g (0.1 Mol) Chloräthyl~morpholin-hydrochlorid,in 25 ml Wasser gelöst, zu. Nach 2 stündigem Erhitzen auf 100°C wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthyläther versetzt. Man dekantiert und extrahiert sodann das Amin aus der organischen Phase mit 3 mal j50 ml 3N Chlorwasserstoff säure. Die wässrige Lösung wird abgekühlt und anschliessend mit Soda alkalissiert. Das überstehende öl wird mit Äther versetzt und die ätherische Phase mit Wasser bis zum Erreichen eines neutralen pH's der Waschlösung gewaschen. Nach erfolgter Trocknung über Magnesiumsulfat wird das Chlorhydrat aus der ätherischen Phase durch Zusatz von ätherischer Chlorwasserstoff- . säure ausgefällt. Hierdurch werden 26.5 g (Ausbeute 90 %) N-2-p-Chlorphenylthioäthyl-morpholinhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 158⁰C.

b) 26.5 g (0.091 Mol) N-2-parachlor-phenylthioäthyl-morⁱpholinhydrochlorid werden mit 9 ml (0.09I Mol) Wasserstoffperoxid (mit 110 Volumenteilen Sauerstoff in der wUssrlgfcn Lösung)

- 21 3 0 9 8 13/1216

.- 21 - 2246A29

bei 4o°C während 1 Stunde in.150 ml Essigsäure oxidiert. Nach beendigter Oxidation wird die Essigsäure abdestilliert und sodann der Rückstand mit 200 ml Isppropyläther aufgenommen. Das auskristallisierte Oxidationsprodukt wird filtriert und aus 300 ml Äthanol umkristallisiert.. Hierdurch erhält man. 24.8 g. (Ausbeute 88 #) rN-(2-p-Chlorphenylsulfi~ nyl)-äthyl-morpholin-hydrochlqrid. Schmelzpunkt 20O⁰C.

Analyse: Berechnet: 11.45 % Chlor. ,

Gefunden: 11.5 % Chlor ■

•Das Produkt ist mit dem des Beispiels 11, das in Tabelle I erwähnt ist, identisch.

Beispiel' 12 a -

N- (2-Phenyl sul f inyl-1—methyl) - ä thy^L -p ip er i dln-hy dr ο chi or i d.

SO-CH₂-CH-N ) ,HCl

■ CH₃ ^V ■ "

a) Man hält ein Gemisch von 10.4 ml (0.1 _Mol)a?hiophenol, 8 g. 0.2 Mol) .Sodap33tillen,, 20 g (O.l. Mol) N-(2-Chlorpropyl)-piperidin-hydrochlorid in 150 ml Wasser und 200 ml. Äthanol ' . während 2 Stunden auf 20⁰C und 1 Stunde bei-Rückfiusstemperatur des Gemisches. Man vertreibt den Alkohol in Vakuum, versetzt mit Äther und extr-ahiert mit verdünnter Salzsäure. Man fällt die Base mit konzentriertem Soda aus, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und fügt, alkoholische Chlorwasserstoffsäure bis etwa pH 2 zu» Hierdurch erhält man 15 g (Ausbeute 55 °/o) N- (2-Phenylsulfinyl-1-methyl)-äthyl-piperidinhydrochlorid. Schmelzpunkt 170-171⁰C. · .

'■-3098 13/1 2 l'ß

-■■■.- -"22 - -

b) Man oxidiert 15 g (0.055 Mol) des vorstehenden Hydrochlorids, gelöst in 55 ml Essigsäure, mit 5.5 ml

einer wässrigen HpOp-Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff, erwärmt während. 1 Stunde auf 5ö°C und lässt über Nacht stehen. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, versetzt mit Wasser, filtriert und fällt mit konzentrierter Natronlauge aus. Sodann extrahiert man die Base mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft und kristallisiert aus Petroläther um. Schmelzpunkt 7O-71°C·

. Das HydroChlorid dieser Base erhält man durch Zusatz von ätherischer Salzsäure zu der in Aceton gelösten Base, Filtration und Umkristallisation aus einem Alkobol-Isopropyläther-Gernisch. Das Hydrochlorid von N-(2-Phenylsulfinyl-lmethyl)-äthyl-piperidin wird in einer Ausbeute 50 % erhalten. Schmelzpunkt 178-l8O°C.

Beispiel 13a

N-[2-(2-Benzimidazolylsulfinyl)-äthyl^-piperidin-hydrochlorid.

, HCl

Man erhitzt während 1 Stunde ein homogenes Gemisch aus 15 g (O.l Mol) 2-Benzimidazolthiol,8g (0.24 Mol) SOdapastillen und 20 g (0.11 Mol) 2-Chloräthylpiperidin in 100 ml Wasser und 80 methanol zum Rückfluss.

- 23 -3098 13/1216

Man vertreibt den Alkohol im Vakuum,- exträi iert mit Chloroform, filtriert über Kohle, extrahiert mit 30iCl, fällt mit konzentrierterNaOH aus, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat, vertreibt das Chloroform, versetzt mit Äther und filtriert. Man erhält 20.8 g (Ausbeute 80 %) Base (Schmelzpunkt 130-132⁰C), welche man in das Hydrochlorid (Schmelzpunkt 186-190⁰C) überführt.

13 -g ( 0.043 Mol ) derart erhaltenes Hydrochlorid, gelöst in 45 ml Essigsäure, werden mit 4.3 ml ( 0.043 Mol) einer wässrigen H^O₂ - Lösung mit ; 110 Volumenteilen Sauerstoff während 48 Stunden bei 20⁰C oxidiert. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, versetzt mit Aceton, filtriert und kristallisiert aus einem Äthanol-Aceton-Gemisch um.

Man erhält N~\2-(2-Benzimidazolylsulfinyl)-äthyl\-piperidinhydrochlorid .mit einer Ausbeute von 68 %, wobei dieses in Form von verfilzten weissen Nadeln erhalten wird. Diese sind leicht löslich in Wasser, Äthanol und Methanol, unlöslich in Äther und Aceton. Der Schmelzpunkt liegt bei 156-l6o°C (schlagartig). Die aus der wässrigen Lösung des Hydrochlorids durch"Zugabe von Soda befreite Base wird aus Äther umkristaLlisiert und weist einen Schmelzpunkt von 1O6-1O8°C auf.

Beispiel 14 a ; ' V-, . ; ■■ -.-*""'. ."■.--

N- {2-(2-Benzimidazolylsulfinyl)-äthyl^-morpholin-hydrochlorid.

0 ,HCl

- 24 -

30981371216

- 2k -

Man fügt 20 g (0.11 Mol) 2-Chlor-äthyl-raorphöiiftHydrdohlorid, gelöst in 8o ml Äthanol, zu einer Lösung von 15 & (ö.l MoU.) 2-BenzimidazdtMol und 8 g (0.2 Mol) Soda in 100 Mi fässer und· erhitzt 1 Stunde zum Rückfluss. Das Äthanol wird am Vakuum abgezogen. Man versetzt mit Chloroform, extrahiert die Chloro*- iteilösung mit 23^Cl, fällt mit konzentrierter NaOH aus und extrahiert mit Chloroform, trocknet, vertreibt das Chloroform am Vakuum* setzt Äther zu und filtriert. Man kristallisiert aus Äthylacetat um und erhält 16 g (Ausbeute 6l %) freie Base, die bei 124⁰C schmilzt. Das Hydrochlorid wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure dargestellt. Schmelzpunkt 210⁰C (schlagartig).

Man ox-idiert 9 g (0.03 Mol) des derart hergestellten Hydro-Chlorids, das in 30 ml Essigsäure gelöst ist, mit J ml ( 0,03 Mol ) einer wässrigen H₃O₂ - Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff während 28 Stundai bei 2O⁰C, Man dampft zur Trockene im Vakuum ein, nimmt mit Aceton wieder auf, fil- '■' triert und kristallisiert aus Isopropanol um.

Man erhält N-\2~(2-Benzimidazolyl-sulfinyl)-äthyl^-morpholinhydrochlorid in einer Ausbeute von 62 %. Es stellt ein weisses , wasserlösliches Pulver dar, das einen schlagartigen, Schmelzpunkt bei 182-185⁰C aufweist. Die durch Zusatz von Soda zu der wässrigen Lösung des Hydrochlorids ausgefällte Base schmilzt bei 101-102⁰C.

Durch die Erfindung werden auch therapeutische Kompositionen angestrebt, die in Verbindung mit einem physiologisch geeigneten Träger zumindest eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer Additionssalze mit nichttoxischen Säuren als Wirkstoff enthalten.

309813/1216

Nachstehend sind die Ergebnisse der pharmakologi sehen Versuche, die sich auf Produkte der Beispiele 1, 2,8 und 9 beziehen, zus amm enge fasst-.

Die DL-50 wurde bei der Maus auf oralem Weg bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II nachstehend aufgeführt.

Tabelle II

Beispiel' ·	DL-50 mg/kg
1 2 8 9	4250 . 5100 · 1425 725 .

Um die anaigetisehen Eigenschaften des Produktes des Beispiels I nachzuweisen, wurden mehrere Testversuche mit der Maus durchgeführt. . '

!»Acetyl cholintest

Dieser Test wurde in zwei Versuchsfolgen durchgeführt, deren Ergebnisse in den Tabellen III und IV nachstehend wiedergegeben sind. ■ . ■

Die wirksame Dosis (DE-50) liegt in der Nähe von 200 mg/kg, d.h., 1/20 der DL-50 auf oralem Wog.

3098 13/ 1216

■^;* - 26 -

2-Essigsäuretest

Die Tiere werden 20 Minuten nach der Verabreichung des Produktes überwacht, bzw. gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend in der Tabelle V wiedergegeben.. Die DE-50,. die wirksame Dosis die 50 % der Tiere sch-ützt, liegt zwischen 85 und I70 mg/kg, d.h. zwischen 1/50 und 1/25 der DL-50 V.B.(oral).

3-Haffner-Test

Die Ergebnisse der zwei Versuchsfolgen sind in der Tabelle VI

nachstehend wiedergegeben. ·

Ein leichter Schutz wird nach 30 Minuten ab 170 mg/kg beobachtet. Dieser 1st zur Dosis nicht proportional.

Bezüglich des Produktes des Beispiels 2 wurde festgestellt, das£ bei der Maus bei dem Acetylcholintest die wirksame Dosis DE-50 410 mg/kg beträgt. Bei dem Essigsäuretest liegt die DE-50 zwischen 124 und 310 mg/kg. Ein Schutz wird in dem Haffner-Test einer Dosis von 200 mg/kg auf oralem Weg festgestellt.

Tabelle III

Behandlung	Dosis mg/kg	Weg	Zahl der Tiere	Versuchs tiere	% Schu' 20 mn	bz (Wirk 40 mn	amg} 60 mn	80 mn	Anmerkung: VB = oraler Weg
*	0	-	20	35	25	10	0	¹P¹''' ;
Amidopyrin	80	VB	20	0	60	ft	60	39
Produkt von Bei spiel 1	200	VB	20	0	33	56	50	33; ;

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- 27 -

Tabelle IV

Behandlung	Dosis, mg/kg	V/eg...	Zahl der Tiere	i Versuchs tiere	% Schul 20 mn	;z (Wir] 4o mn	iung). 60 mn	80mn	Anmerkung: VB = oraler Weg
.■ ' .-	O	-	20	20 .	0	5	0 '	10
Amidopyrin	80	VB	20	0	40	63	4.5 ·	39
Produkt von Bei- '	85	"VB	20	6	35	37	35	0
	170 ■	VB	20	0	35	■ 42	30	39
425	VB	20	6	60	6,8	• 60	50
850	VB	20	0	75	89" ■	75	'67

Tabelle V

Behandlung

Dosis
mg/kg

Weg

Zahl der Tiere

gesamt oder nichts
geschützte Mäuse

abgestufte Wirkung

Zahl Kontraktion/ ■Maus

Schutz

20

10

I7.3

Aspirin

54

VB

14.1

18

108

VB

4o

6.5

62

Produkt
von Beispiel 1

85

VB

10

20

5.1

71

170

VB

10

70

2.2

87

425

VB

10

0.2

99

850

VB

10

-.10

100

13/12

- 28 -

Portsetzung Tabelle V

Anmerkung: VB = oraler Weg

Tabelle VI

Behandlung	Dosis mg/kg	Weg	Zahl der Tiere	% Schi Versuchs- [30mn ;iere	80	itz 6omn	90mn	120mn	Anmerkung: SC = sub-kutaner Weg VB = oraler Weg
Morphin	10	SC	10	0	JO	60	50	40
Produkt des Bei spiels 1	200	VB	10	0	90	20	20	30
Morphin	10	SC	10	0	20	70	80	50
Produkt des Bei spiels 1	85	VB	10	0	30	10	0	0
170	VB	10	0	30	10	0	0
425	VB	10	0	40	10	10	20
850	VB	10	0	0	10	10

Bei dem Produkt des Beispiels 8 wurde bei der Maus beim Acetylcholintest festgestellt, dass bei einer Dosis von 1^2.5 mg/kg auf oralem Weg der maximale Schütz.29 %$ und, bei einor Dosis von 285 mg/kg 56 $ beträgt.

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Bei dem Produkt des Beispiels 9 wurde "bei der Maus festgestellte dass beim Acetylcholintest auf oralem Weg bei einer Dosis von 145 mg/kg der Schutz 4o <?<> während 20 Minuten beträgt, und dass beim Haffner-Test das Produkt eine Schutzwirkung von 20 % bei Dosen von 145 und 285 mg/kg aufweist,,

Um die Versuche bezüglich der analgetischen Aktivität zu vervollständigen, wurden ergänzende·Versuche bei der Ratte mit dem Produkt des Beispiels 1 nach dem Acetylcholintest und dem Test nach Randa-11 und Selitto durchgeführt»

1. Aoetylcholintes.t

Die prozentuale Schutzwirkung wurde jeweils alle 20 Minuten nach erfolgter Verabreichung verschiedener Dosen der Produkte gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII nachstehend wiedergegeben.

Tabelle VII

Produkt	Dosis mg/kg	Weg	20mn	ι * 40mn	oraler Weg	7 Seht 60mn	itz 80mn	lOOmn	120mn	I4omn	l60mn
physiolo gisches Serum	0	VB	0	0	0	5	5	0	5	0
Beispiel 3	170	VB	40	45	45	42	5	20	16	.20
Beispiel 1	425	VB	•45	55	70	47	47	35	42	25
Beispiel 1	850	VB	6o	75	75	68	74	75	74	55
Anmerkung	: VB =

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~ 30 -

Die Dauer der Schutζwirkung 1st proportional der Dosis: 80 Minuten bei 170 mg/kg, I60 mn bei 425 mg/kg und mehr als ΙβΟ mn bei 850 mg/kg.

2. Test nach Randall und Selitto

Dieser Test wurde bei der Ratte durchgeführt: Zur Zeit 0 erhalten die Tiere fine Injektion von 0.1 ml einer 5 % Bierhefesuspension unter die Pussohle. Nach 2 Stunden wird das Produkt auf oralem Wege verabreicht; nach 3 Stunden wird die Schmerzschwelle und das Volumen der Pfote gemessen. Die 'Schutz- Wirkungen werden bezüglich einer Versuchsgruppe berechnet. Die statistischen Ergebnisse sind nachstehend in der Tabelle VIII zusammengefasst.

Tabelle VIII

Produkt	Dosis mg/kg	t	Weg	1	Zaiii der Tiere	1	Veränderung des Schmerzschwellen wertes	Veränderung des Pfoten volumens	Anmerkungen: VB = oraler Weg NS = nicht signifikant
Beispiel 1	85	VB	16	-	+ 10 %
170	VB	19	+ 19 <f> NS	+ 1 %
425	VB	17	+ 33 i *.0,02 <« < 0,05**	0
+ 41 % ■Ο,ρΚοΟ <0,02	- 5%

- 31 ~

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Eine Stunde nach seiner Verabreichung hebt das Produkt den SchmerzSchwellenwert deutlich von 425 mg/kg auf oralem Weg an, ohne das PiOtenoedem zu verändern. ■

Bei dem Carragenin - Pfotenoedem übt nur eine Dosis \ von 850 mg/kg auf oralem Weg eine Schutzwirkung aus, in diesem Versuch wurde das Produkt jedoch vor dem entzündungserregenden Produkt .und nicht nach diesem verabreicht, wobei wie vorstehend die Messungen 4 Stunden und 5 Stunden J5D Minuten nach der Verabreichung des Produktes durchgeführt wurden.

Es liess sich klinisch nachweisen, dass die erfindungsgemässen Produkte eine ausgezeichnete analgetisohe Wirkung aufweisen. Gute Ergebnisse sind beim Menschen bei Verabreichung einer Tagesdosis von 200 bis 1200 mg Wirkstoff, insbesondere des Produktes des Beispiels 1, erzielt worden.

Als galenische Formen werden solche bevorzugt, die zur Verabreichung auf oralem Weg oder für den Injektionsweg geeignet sind. Für den oralen Weg werden Tabletten oder Kapseln, die 50 bis 400 mg Wirkstoff enthalten, empfohlen, wobei die Dauer der Behandlung im allgemeinen zwischen einem und J50 Tagen liegt.

Die bevorzugte galenische Form des Produktes des Beispiels 1, das hygroskopisch ist, stellt eine dragierte Pastille der folgenden Zusammensetzung dar:

Kern. ·

H-(2-PhenylGUlfinyl)-äthyl-niorpholinhydrochlorid 0.20 - 0.50 g Zellulose 0.09 g

Man ßGtärko . - . 0.015 g

Magneslumstearat 0.007 ß

- 52 -309813/1216

Umhüllung»

Gummiarabikum, Talkum, gefällte Kieselsäure, weisses Wachs, weisser Zucker gemäss Vorschrift, basisches Polymethacrylat

q.s. für eine dragierte Pastille von 0.55 - 0.65 g

Bei den klinischen Versuchen, deren Ergebnisse nachstehend zusammengefasst sind, wurden den an Schmerzen leidenden Patienten 1 bis 6 dragierte Pastillen von 0.35 β während 1 bis 30 Tagen verabreicht, wobei jede 0.20 g des Produktes des Beispiels 1 enthielt. Von der Verbindung des Beispiels 8 wurden 3 bis 4 Kapseln, die jeweils 0.1 g Wirkstoff enthielten, täglich während 1 bis 30 Tagen verabreicht.

PUr «jedes der Produkte der Beispiele 1 bis 8 wurde in 81 % der Fälle ein günstiges Ergebnis, insbesondere bei Patienten

erhalten, denen eine Tagesdosis von 600 bis 800 mg Wirkstoff verabreicht wurde.

- 33 -

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Claims

P a t e η t a η s p r Ü c h e

\j). Neue schwefelhaltige Ärylaminderivate, dadurch g e -

k e η ή ζ e 1 c h η e t _x dass sie aus .

- a) Verbindungen der allgemeinen Formel

Ar-SO^A-NR₁E₂ (!) ■ ' _;

in der χ eine ganze. Zahl mit dem Wert 1 oder Z, A eine Alkylengruppe mit C^ - C^, NRiR₂ eine selmndäre, tertiäre oder 5 - 7 gliedrige N-heterozylilische Gruppe, die. ein zvjeites Heteroatom, das unter den Atomen von Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt ist, und eine^ oder mehrere Substituenten, die insbesondere unter den Alkylgruppen von G₁ - G~, Hydroxyalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen und Phenyl ausgewählt sind,Ar eine Arylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, die zumindest ein Halogenatom enthält, oder eine 2-Benzimidazylgruppe bedeuten und ■

b) ihräi Additionssalze mit Säuren ausgewählt sind.

2. Neue Derivate nach Anspruch 1, dadurch g ek e ηη ζ e i c h net, dass R₁ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit C, - Cj-, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe und R₂ eine Alky3.gruppe mit C-, - Cp-, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellen.

Neue Derivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e Ic e η η ζ e i c h η e t ,. dass Ar eine Phenyl-,

309813/12 16 -,

4-Chlorphenyl- oder 2-Benzimidazolyl-g2«uppe

4. Neue Derivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die N-heterozyklische Gruppe NR₁R₂ die Morpholin·-, 3,5~Dimethyl~ morpholin-, Thiomorpholin-, Piperidin-, 4-Methylpiperidin^-, Piperazin-, 4-Methylpiperazin-, 4-Phenylpiperazin-, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-, Pyrrolidin- oder Azepingruppe bedeutet.

5. N-(2-Phenylsulf inyl)-Uthyl-morpholin und seine Säure-» additionssalze*

6. N-(2-Phenylsulfonyl)-äthyl-morpholin und seine Säure* additionssalze.

7. N-(2-Phenylsulfinyl)~äthyl-<^ -pheräth/lamin und seine Säureadditionssalze.

8. N-(2-Phenylsulfonyl-l-methyl)-äthyl-piperidin und: seine Säureadditionssalze.

9. l-j(2-Phenylsulfinyl)-äthyi\ -4-phenyl-piperazin und seine Säureadditionssalze.

10. 1-^2-Phenylsulfinyl)-äthyl^ -4-(2-hydroxyäthyl)*piperaÄin und seine Säureadditionssalze.

11·. N-ß2-Phenylsulfinyl-l-methyl)-äthylJMmorpholin und seine Säureadditionssalze.

12. N-(2-Phenylsulfinyl-2-methyl)-äthyi-morpholin und Säureadditionssalze.

309813/121$

15« N-(2-Phenylsulfinyl-2~methyl)-äthyl-piperidin und seine Säureadditionssalze.

14. N-(j5-Phenylsulfinyl)-propyl-piperidin Und seine Säureadditionssalze,

15. N-(2«p-chlorphenylsulfinyl)-äthyl~morpholin und seine Säureadditionssalze.

16. N-(2-Phenylsulfiayl-l-methyl)äthyl'-piperidin und seine Säureadditionssalze _o '

17» N-[2-(2~benzimidazolylsulfinyl)-äthyl^-piperidin und seine Säureadditionssalze.

Ιδ. N-[2~(2-benzimidazolylsulfinyl)-äthyl3-morpholin und seine Säureadditionssalze,

19« Therapeutisches Mittel das"- zur Schmerzbehandlung geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, dass es in Verbindung mit einem physiologisch geeigneten Träger eine ausreichend wirksame Menge von zumindest einer Verbindung nach einem der Ansprüche I-I8 oder eines der Additäonssalze mit nichttoxischen Säuren enthält.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines seiner Additionssalze mit Säure, dadurch g'e k e η η ζ ei c h η e t » dass man

a) in Essigsäure bei einer Temperatür höher oder gleich 20⁰C, Wasserstoffperoxid auf ein· chloriertes Derivat eines Arylalkylthioäthers der Formol Ar-S-A-Cl (II), wobei Ar und A "wie vorstehend definiert sind, einwir- ken läfir.t, und

309813/12/18 " ^⁶ "

b) ein Amin der Formel

HNR₁R₂ (III)

wobei NR₁R₂ wie vorstehend definiert ist, umsetzt, und

c) sofern erforderlich, die derart erhaltene Verbindung der Formel I in das Additionssalz, mit Säuren umwandelt.

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines seiner Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass wan ein Thiol der Formel

Ar-SH

wobei Ar wie vorstehend definiert ist, mit einem Chloramin der Formel

Cl-A-NR₁R₂

wobei A und NR₁R₂. wie vorstehend definiert sindjumsetzt, und das resultierende Produkt einer Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure unterwirft und das erhaltene Produkt in ein Säureadditionscalz umwandelt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation in Essigsäure mit einer 'wässrigen HpOp-Lösung mit 110 Volumenteilen Sauerstoff, bei einer Temperatur zwischen 20 und 50 C während einer Dauer· von 48 Stunden oder weniger zum Erhalt eines Endproduktes bei dem χ - l, und, bei einer Temperatur von 100⁰C während 1 Stunde zum Erhalt eines Endproduktes, bei welchem χ =

ist, bewirkt. 309813/1216