DD143605A5

DD143605A5 - Verfahren zur herstellung von 2,6-dialkoxybenzamiden

Info

Publication number: DD143605A5
Application number: DD79211750A
Authority: DD
Inventors: Goesta L Florvall; Sven O Oegren
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1978-03-23
Filing date: 1979-03-22
Publication date: 1980-09-03
Also published as: LT2246B; AU525475B2; NL930052I1; SG51885G; EP0004831B1; JPS585910B2; NZ189935A; DE2964774D1; IE48491B1; EP0004831A2; EP0004831A3; DK157844C; MY8500407A; US4232037A; HU177793B; DK117779A; FI73979B; ES478871A1; SE411118B; NL930052I2

Description

-λ- 21 17

Anwendungsgebiet der'Erfindung

15 Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 2,6-Dialkoxybenzamide können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu antipsychotisch wirkenden Präparaten verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

i Sulpiride (US-Patentschrift 3 342 826) der Formel

CONHCH

OCH.

ist ein seit einiger Zeit auf dem Markt befindliches antipsychotisches Mittel. Sulpiride erzeugt'jedoch schwache extrapyramidale Nebenwirkungen bei Menschen und schwache Katalepsie bei Versuchstieren.

15Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit antipsychotischer Wirksamkeit.

2QDarlegung des Wesens der Erfindung . . "

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter antipsychotischer Wirkung, besonders nach oraler Verabreichung.

Diese Verbindungen sind 2,6-Dialkoxybenzamide der allgemeinen Formel

CGNHCH

²^ ι

C₂H₅

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen be-

2 3

deutet und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom,. Chloratom oder Bromatom bedeuten, sowie

ldie pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als die racemischen Gemische der (+)- und (-)-Form, die durch Synthese erhalten werden, verwendet werden. Sie können auch in die entsprechenden Enantiomeren aufgetrennt

10werden, die gleichermaßen in der Therapie verwendet werden können. Die ,(+)- und (-)-Formen können auch durch Umsetzung eines optisch aktiven Salzes von 2-(Aminomethyl)-1-äthylpyrrolidin mit dem Dialkoxybenzamidrest erhalten werden.

15

Innerhalb des Erfindungsgedankens liegen auch jene Verbindungen, die strukturell von der Formel I abweichen, nach Verabreichung an einen lebenden Organismus aber in diesem in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden und in die-™ strukturellen Form ihre Wirkungen zeigen.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in der Form ihrer freien Basen oder ihrer Salze mit ungiftigen Säuren verabreicht werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind 25die Hydrobromide, Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Zitrate und Tartrate.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in

30

der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht$'giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, HydrobrJömid, Lactat, Acetat, SuIfat,-SuIfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharma-

35

zeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Wenn demnach hier in der Beschreibung von den neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder im Speziellen die Rede ist, soll dies sowohl die freie Aminbase als auch deren Säureaddär

1tionssalze meinen, es sei denn, daß der Kontext, beispielsweise in den speziellen Ausführungsbeispielen, mit dieser allgemeineren Bedeutung nicht übereinstimmen sollte.

Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 99 Gew.-% des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verab-. reichung.

Um pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung zu bekommen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkesorten, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, und mit einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen und dergleichen, vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Tablettenkerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titan-

25dioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ kann die Tablette mit einem Lack, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher organischer Lösungsmittel gelöst ist, überzogen werden. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen

^"Tabletten mit unterschiedlichen Aktivsubstanzen oder unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger, geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise

or

^OJGlycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverför-

lmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin) , Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.

5Dosierungseinheiten für rektale Anwendung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können als Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit Pflanzenöl IPoder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate "für orale Verabreichung können.in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, biespi'elsweise als Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,2 bis 20 Gew.-% ^der hier beschriebenen aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und

Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten. 20

Lösungen für parenterale Anwendungen durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung ,eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gew.-%,

^hergestellt v/erden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und beque-( merweise in Ampullen mit verschiedenen Dosierungseinheiten abgefüllt werden. Geeignete perorale Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung sind 100 bis 500 mg, vorzugsweise

^ΰυ200 bis 300 mg.

Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung haben die . ^ Formeln

OCH

Besonders die (-)-Formen der obigen Verbindungen sind bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I nach der Erfindung können durch Umsetzung eines Derivates einer 2,6-Dialkoxybenzoesäure · der allgemeinen Formel

CO-Z

II

.·· ·. worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen *be-

2 3

deuten, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Chloratom oder Bromatom bedeuten und -CO-Z eine reaktive Gruppe bedeutet, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, mit 2- (Äminomethyl)-1-äthy!pyrrolidin der Formel

hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthylather, Aceton oder Methyläthylketon. Das resultierende Aminhydrochloridsalz wird leicht, beispielsweise durch Filtration, gewonnen. Alternativ wird das erhaltene Salz in Wasser aufgelöst und unter Verwendung herkömmlicher Methoden, wie durch Zugabe von Na-

7 21.17S0

1triumhydroxidlösung, in die freie Base umgewandelt.

Die acylierende Gruppe -CO-Z in der Formel II kann eine Säurechloridgruppe oder eine auf gleiche Weise funktio-

^nierende Gruppe, wie eine Säurebromidgruppe, eine Säureazidgruppe, eine Anhydridgruppe oder eine gemischte An^ hydridgruppe, die mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure oder einer organischen Säure, wie einer Alky!carbonsäure, gebildet wurde, oder eine Carbonsäure-

*"gruppe sein. Alternativ wird das Säurederivat (vorzugsweise ein Säurechlorid) mit dem Amin in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triäthylamin, umgesetzt. Die Gruppe -CO-Z kann auch eine Estergruppe, wie eine Alky!estergruppe,

beispielsweise eine Methylestergruppe, sein. 15

Die freie Carbonsäure, die dem Derivat der Formel II entspricht, wird durch Halogenierung einer 2,6-Dialkoxybenzoesäure mit einem geeigneten Halogenierungsrnittel, wie freiem Halogei/oder Sulfurylchlorid, hergestellt. Die Herstellungs-*

20 · · '

wege sind nachfolgend erläutert.

COOH

CODH

Br^/Di oxan

B) \^S02^C12"

Cl OR

0OH

,SO Cl Äquivalent

Br OR

Br₂/HAc

Cl OR

COOH

Die freie Carbonsäure wird dann mit herkömmlichen Mitteln in das entsprechende Derivat der Formel II umgewandelt.

35

Die Verbindung der Formel

' Br

wurde bisher in der Literatur nicht beschrieben.

*Pharmakologische Versuche

Eine Fülle von Untersuchungen ergab, daß die antipsychotische Wirkung von Neuroleptica einigermaßen der Abnahme der ^Katecholaminübertragung im Gehirn entspricht, welche durch diese Mittel und spezieller infolge der zentralen Dopamin (DA)-Rezeptorblockade verursacht wird, wie ursprünglich von Carlsson (Acta Pharmacol. 20, Seiten 140 bis 144, 1963, J. Neur. Transmission, 34, Seiten 125 bis 132, 1973) vorgeschlagen wurde.

Die meisten Verbindungen mit einer antipsychotischen Wirkung beeinträchtigen einige DA-Systerne im Gehirn. Es wurde die Hypothese aufgestellt, daß die antipsychotische Wirkung mit . der Blockade von DA-Rezeptoren in den subcordicalen und cordicalen limbischen Strukturen (J. Pharm. Pharmacol. 25, Seite 346, 1973, Lancet, Nov. 6, Seite 1027, 1976) oder mit der Blockade von DA-Rezeptoren im Nigroneostriatal-DA-System (Intern. J. Neurol. 6, Seiten 27,bis 45, 1967) verbunden werden kann.

Es sind verschiedene Methoden verfügbar, um die DA-Rezeptorblockade im Gehirn zu untersuchen. Eine Methode beruht auf der Fähigkeit von Antipsychotica, die Verhaltenswirkungen

zu blockieren, welche durch den DA-Agonisten Apomorphin induziert werden. Apomorphin erzeugt bei Ratten und anderen Tierarten ein charakteristisches Syndrom, das aus sich wiederholenden Bewegungen (stereotypen Bewegungen) und Hyperaktivität besteht-, die auf eine Aktivierung von postsynaptisehen DA-Rezeptoren im Gehirn zurückzuführen zu sein scheint

(J. Pharm. Pharmacol. 19, Seite 627, 1967, J. Neurol. Transm. 40, Seiten 97 bis 113, 1977). Die stereotypen Bewegungen (Kauen, Lecken und Beißen) scheinen hauptsächlich eine Wirkung auf DA-Rezeptoren des Neostriatalsystems zu reflektieren (J. Psychiat.' Res., 11, Seite 1, 1974), während die erhöhte Lokomotion (Hyperaktivität) hauptsächlich auf die Aktivierung von DA-Rezepfcren in mesolimbischen Strukturen (Nucleus olfactorium, Nucleus aecumbens) zurückzuführen zu

10 " !sein scheint (J. Pharm. Pharmacol. 25, Seite 1003,1973).

Eine Reihe von Studien demonstrierte, daß Neuroleptica Apomorphin-Stereotypien blockieren und daß diese Blockade in guter Beziehung zu der Blockade von DA-.Übertragung steht, die nach anderen Methoden gemessen wird. So steht der Antiapomorphineffekt in Korrelation zu Veränderungen in DA-Wechsein (Eur. J. Pharmacol., 11, Seite 303, 1970), DA-Rezeptorbindungsstudien (Life Science, 17, Seiten 99 3 bis

!"1002, 1976) und am wichtigsten mit antipsychotischer Wirksamkeit (Nature, 263, Seiten 388 bis 341, 1976).

Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 225 bis 275 g wurden verwendet. Die Ratten wurden in Plexi-. glaskäfigen (Länge 40 cm, Breite 25 cm, Höhe 30 cm) beobachtet, und das Verhalten wurde 5, 20, 40 und 60 min nach Apomorphingabe vermerkt. Die Verbindungen wurden 60 min vor Apomorphinhydrochlorid ( 1mg/kg) injiziert, und letzteres wurde subkutan in den Hals injiziert. Diese Dosis und Ver-

'

abreichungsform ergeben eine sehr gleichbleibende Reaktipn und sehr geringe Variation in der Reaktionsstärke. Außerdem ergibt subkutan verabreichtes Apomorphin auch eine sehr gleichbleibende Hyperaktivität.

25üirekt nach der Injektion wurden die Tiere in die Käfige ge-r setzt, eines, in jeden Käfig. Das Notieren der Stereotypien erfolgte nacfyzwei getrennten Methoden. Das erste Notierungssystem war eine modifizierte Version des Systems, welches von Costall und Naylor (1973) eingeführt wurde. Die Stärke

30der Stereotypie wurde auf einer Skala von 0 bis 3 folgendermaßen bewertet:

Bewertung Beschreibung des stereotypen Verhaltens ' -

0 Keine Veränderung im Verhalten gegenüber Koch- _# salzlösung oder sediertes Verhalten

1 Diskontinuierliches Schnuppern

2 Kontinuierliches Schnuppern

3 Kontinuierliches Schnuppern, Kauen, Beißen

21 17 50

1 · und Lecken

In dem zweiten System wurde die Zahl der Tiere, die durch Apomorphin erzeugte Hyperaktivität Zeigten, ausgezählt. ^Jede Gruppe bestand aus 6 bis 8 Tieren. Kochsalzlösungen als Kontrollproben wurden jeweils gleichzeitig gegeben. Die ED₁. -Werte in dem ersten Bewertungssystem (Skala mit O bis 3) sind jene Dosen, die die Stärke der Stereotypien um 50% während der Beobachtungsperiode von 60 min senken. Die 1"ED₁- -Werte des zweiten Bewertungssystems sind die Dosen, die die Zahl .der Tiere, welche Hyperaktivität zeigen, um 50% während der Beobachtungsperiode von 60 min senken. Die ED-Werte wurden aus Kurven, in denen der Logarithmus der Dosis gegen die Reaktion aufgetragen wurde, nach der Methode kleinster Quadrate von vier bis sechs Dosiswerten mit 6 bis 8 Tieren je Dosiswert errechnet.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt. Die Verbindungen nach der Erfindung wurden mit dem antipsychotischen

Mittel Sulpiride (Life Science, 17, Seiten 1551 bis 1556,

1975) verglichen. Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen nach der Erfindung potente Inhibitoren von DA-Rezeptoren im Gehirn sind. Infolge ihrer Fähigkeit, sowohl Apomorphinstereotypien als auch Hyperakti-25

vität zu antagonisieren, blockieren sie wahrscheinlich DA-Rezeptoren sowohl im Striatalbereich als auch im limbischen Bereich. Außerdem sind sie wesentlich stärker aktiv als das antipsychotische Mittel Sulpiride. Da es . eine sehr wichtige Korrelation zwischen der Blockade von Apomorphin und der

klinischen antipsychotischen Wirksamkeit gibt (Natur, 263, Seite 388 bis 341, 1976), ist es sehr wahrscheinlich, daß die Verbindungen nach der Erfindung beim Menschen eine sehr starke antipsychotische Wirkung zeigen.

12 Tabelle I

Fähigkeit, durch Apomorphin induzierte Stereotpyien und Hyperaktivität zu blockieren

10 15

Verbindung ge mäß Beispiel	Stereotypien, ED_C~. /UMol/kg i.p.	'Hyperaktivität, ED₅ ,uMol/kg i.p.
6	122	70
7	23	11
8	47	30
9	5,3	1/8
10	⁵'⁸ .	3,0
11	6,2	3,9
12	> 178	-11
13	3,3	0,33
14	5,6	0,83
15	>196	^j 123
Sulpiride	293	50

e Verbindungen nach der Erfindung wurden auch mit Sulpiride in dem gleichen Testsystem nach oraler Verabreichung verglichen. Die Ergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle II.

25

Tabelle II

Verbindung gemäß Beispiel

7 9

Sulpiride

Stereotpyien, Hyperaktivität, ED₅₀/UMol/kg p.o. ED₅₀ ,uiMol/kg p.o.

47 (19 mg/kg) 17 (7 mg/kg) 8,2 (4,0 mg/kg) 5,5 (2,7 mg/kg) >586 (> 200 mg/kg) >586 (> 200 mg/kg)

Wie ersichtlich¹ ist, hat Sulpiride alle Aktivität verloren. Dies steht im Gegensatz zu den getesteten Verbindungen nach

Erfindung, die noch nach oraler Verabreichung wirksam sind.

13 21 ί 7

1 Ausführungsbeispiele Herstellung von Ausgangsmaterialien Beispiel 1.

3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäure . ·

Eine Lösung von 15 ml Brom (0,3 Mol) in 50 ml Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen in Eis zu 54,9 g (0,3 Mol) 2,6-Dimethoxybenzoesäure in 150 ml Dioxan zugelOsetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nach stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol, umkristallisiert. Ausbeute: 59,3 g, F. = 144 bis 145°C.

!^Beispiel 2

3-Chlor-2,6-dimethoxybenzoesäure

Eine Lösung von 16,2 ml (0,2 Mol) Sulfurylchlorid in 100 ml ^chloroform wurde tropfenweise unter Rühren zu einer'Lösung von 36,4 g (0,2 Mol) 2,6-Dimethoxybenzoesäure in 300 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden auf 50 C erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand 23aus einem Gemisch von Isopropyläther und leichtem Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 35,4 g, F. = 132 bis 133°C.

Beispiel 3 303,5-Dibrom-2,6-dimethoxybenzoesäure

Eine Lösung von 12 ml (0,23 Mol) Brom in 50 ml Essigsäure wurde tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch von 18,2 g ·. (0,1 Mol) 2,6-Dimethoxybenzoesäure und 21 g (0,25 Mol) trok-35kenem Natriumacetat in 150 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde üb'er Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohe Ver-

14 2 S

!bindung wurde durch Umkristallisation aus leichtem Petroläther gereinigt. Ausbeute: 14,1 g, F. = 108 bis 110°C.

Beispiel 4

· ' '

3,5-Dichlor-2,6-dimethoxybenzoesäure

Eine Lösung von 20 ml (0,25 Mol) Sulfurylchlorid in 50 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung von 15,0 (0,08 Mol) 2,6-Dimethoxybenzoesäure in 100 ml Chloroform zugesetzt. Die Lösung ließ man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dann wurde sie o,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zweimal aus leichtem Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 17,0 g, F. = 98 bis 100°C (erste Umkristallisation), Ausbeute: 12,0 g, F. = 102 bis 103°C (zweite Umkristallisation) .

Beispiel 5 . -

'''.·

3-Brom-5-chlor-2,6-dimethoxybenzoesäure

A. Aus 3-Chlor-2,6-dimethoxybenzoesäure

Eine Lösung von 1,5 ml (0,03 Mol) Brom in Essigsäure wurde zu einem Gemisch von 2,7 g (0,01 Mol) 3-Chlor-2,6-diinethoxybenzoesäure und 3,0 g wasserfreiem Natriumacetat in 50 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch ließ man bei Raumtemperatur über Nacht stehen, dann wurde es in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Isopropyläther und leichtem Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 0,5 g, F. = 99 bis 100°C.

Analyse für C₉HgBrClO₄: .

Berechnet: C 36,58 H 2,73 Br 27,04 Cl 12,00 0 21,65 Gefunden: C 36,6 H 2,51 Cl 11,8

IB. Aus 3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäure

Eine Lösung von AO ml (0/5 Mol) Sulfurylchlorid in 100 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung von 26,1 g (0/1 Mol) 3-Brom-2/6-dimethoxybenzoesäure in 150 ml ChIoroform zugesetzt. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropyläther und leichtem Petroläther

umkristallisiert. Ausbeute: 23,5 g, F. = 98/5 bis 100°C.

Herstellung von Endprodukten Beispiel 6

N-Äthyl-2-(2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidinhydrochlorid

30 ml Thionylchlorid wurden zu 18/2 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethoxybenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserdampfbad 30 min erhitzt. Zu der Lösung wurden 50 ml " Toluol zugesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml trockenem Methyläthylketon gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu 12,8 g (0/1 Mol) 2-(AminomethyD-1-äthylpyrrolidin in 50 ml Methyläthylketon zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert/ mit Äther gewaschen und aus Xthanol/Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 26,7 g_r F. = 182 bis

30i84°C.

Beispiel 7 .

N-Xthyl-2- (3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin- ^^hydrochlorid . ;

30 ml Thionylchlorid wurden zu 17,6 g (0/067 Mol) 3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde auf . .

einem Dampfbad 30 min erhitzt. Zu der Lösung wurden 50 ml Toluol zugegeben. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml trockenem Methyläthylketon gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu 9/23 g (0,072 Mol) 2-(AminomethyD-1-äthylpyrrolidin in 50 ml Methyläthylketon zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 150 ml Äthyläther zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert/ mit Äther gewaschen und zweimal aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 21,0 g, F. = 182 bis 184° C (erste Umkristallisation), F. = 184 bis 185°C (Zweite Umkristallisation) ." .

15Beispiel 8

N-Äthyl-2-(3-chlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidinhydrochlorid

203O ml Thionylchlorid wurden zu 17,0 g (0,078 Mol) 3-Chlor-2,6-dimethoxybenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 30 min erhitzt. Zu der Lösung wurden 50 ml Toluol zugegeben. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden bei vermindertem Druck abgedampft. Der

25Rückstand wurde in 50 ml trockenem Methyläthylketon gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu 10,0 g (0,078 Mol) 2-(Aminomethyl)-1-äthylpyrroiidin in 50 ml Methyläthylketon zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 150 ml Äther zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag

30wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeutet,3 g, F. = 175 bis 177°C (erste Umkristallisation), F. = 179 bis 180°C (zweite Umkristallisation).

35Beispiel 9

N-Äthyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidinhydrochlorid '

Unter Anwendung der gleichen Methode wie für die Verbindung des Beispiels 8 wurde diese Verbindung aus 20,4 g (0,0 6 Mol) 3,5-Dibrom-2,6~dimethoxybenzoesäure, 50 ml Thionylchlorid und 7/7 g (0,06 Mol) 2-(Aminomethyl)-1-äthylpyrrolidin hergestellt. Das erhaltene Produkt wurde aus Äthanol/ Äthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 20,2 g, F. = 164 bis 165 C. Die freie Base wurde aus der Wasserlösung des Hydrochloridsalzes durch Zugabe von Natriumhydroxid.ausgefällt.

F. = 133 bis 134°C.

Beispiel 10

N-Äthyl-3-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrro- lidin j ^:: ^

20 ml Thionylchlorid wurden zu 11,9 g (0,047 Mol) 3,5-Dichlor-2,6-dimethoxybenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde auf. einem Dampfbad 30 min erhitzt. Zu der Lösung wurden 50 ml Toluol zugesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml trockenem Äthyläther gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden tropfenweise unter" Rühren 6,0 g (0,047 Mol) 2-(Aminomethyl)-1-äthylpyrrolidin in 50 ml Äthyl· äther zugesetzt. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurden unter Rühren 300 ml Wasser zugesetzt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und mit Natriumhydroxidlösung, die tropfenweise unter Rühren und Kühlen in Eis zugegeben wurde, alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 9, 0 g, F. = 120 bis 121°C.

Beispiel 11

N-Äthyl-2-(3-brom-5-chlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-

pyrrolidin ·

23 ml Thionylchlorid wurden zu 11,82 g (0,04 Mol) 3-Brom-5-chlor-2,6-dimethoxybenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Zu der Lösung wurden

18 21-17 50

ml Toluol zugegeben. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml trockenem Methyläthylketon aufgelöst. Die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu 5,13 g (0,04 Mol) 2-(Aminomethyl)-1-äthylpyrrolidin in 50 ml Methyläthylketon zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 300 ml Äther zugegeben. Das erhaltene halbfeste Produkt wurde abgetrennt und in 300 ml Wasser gelöst. Natriumhydroxidlösung wurde unter Rühren und Kühlen in Eis zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 12,0 g, F. = 124 bis 125°C.

Beispiel 12

' i : .

N-Äthyl-<>- (3,5'-dibrom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl) -pyrrolidin ^]

20 ml Thionylchlorid wurden zu 12,2 g (0,036 Mol) 3,5-Dibrom-2,6-dimethoxybenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 30 min erhitzt. Zu der Lösung -wurde Toluol zugesetzt, und das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden bei ,vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurde tropfenweise unter Rühren ein Chloroformextrakt zugesetzt, der folgendermaßen hergestellt worden war: 75 ml 30-prozentiger Natriumhydroxidlösung wurden zu 10,0 g (0,036 Mol) ( $-)-2-(Aminomethyl)-1-äthylpyrrolidind-tartrat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach der Zugabe des Chloroformextraktes wurde die erhaltene Lösung auf einem Dampfbad 10 min erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgeT löst, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die

Wasserschicht wurde mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 7,0 g, F. = 161 bis 162 C,

/~oL 7 ²⁰ = +53,4° (1% in Aceton) . " ~ D

.ι» . 21 1 7 50

!Beispiel 13

N-Äthyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrroli-

dinhydrochlorid

. _; " · Unter Anwendung der gleichen Methode wie für die Verbindung im Beispiel 12 wurde diese Verbindung aus 19,8 g (0,056 Mol) 3,5-Dibrom-2,6-dimethoxybenzoesäure, 30 ml Thionylchlorid und 15,58 g (0,056 Mol) (-)-2-(Aminomethyl)-1-äthylpyrrolidin-1-tartrat hergestellt. Ausbeute: 14,3 g, F. = 161 bis 162°C, ίρ^7_Ώ = -56,4° (0,4% in Aceton). Das.freie Amin wurde in das Hydrochlorid durch Behandlung von 13,0 g der Base in 50 ml Aceton mit Chlorwasserstoffsäure in Äther umgewandelt. Ausbeute: .13,5 g, F. = 159 bis 160°C.

I ^:

15 I ^:

Beispiel 14 i

N-Äthyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin-

hydrochlorid

" ·

23,8 g (0,09 Mol) 3-Brom-2,6-dimethoxybenzoecäure wurden mit 35 ml Thionylchlorid auf einem Dampfbad 30 min erhitzt. Nach der Zugabe von Toluol wurde das überschüssige Thionylchlorid bei vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurde tropfenweise unter Rühren ein Gemisch von 12,6 g (0,09 Mol) Triäthylamin und ein Chlorofoi'mextrakt zugesetzty der folgendermaßen hergestellt worden war: 100 ml einer 30-prozentigen Natronlauge wurden zu 25,0 g (0,09 Mol) (-)-2-(Amino-methyl)-1~äthylpyrrolidin -1-tartrat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 150 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Zugabe des Chloroformextraktes wurde die erhaltene Lösung auf einem Dampfbad 10 min erhitzt. Das Lösungsmittel wurdeverdampft und der Rückstand in Wasser gelöst, mit Chlor-

wasserstoffsä-ure angesäuert und mit A'ther extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Magnesiumsulfat getxOcknet und das" Lösungsmittel verdampft. Das

20 4

zurückbleibende Öl wurde in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 20,3 g, F. = 166 bis 168°C, /cX-7 n° = -11,1° (0,5% in'Wasser) . ·

. · . . ' . · ' Beispiel 15

N-Xthyl-2- (3-brom-2 ,6-diinethoxybenzamidomethyl) -pyrrolidinhydrochlorid -

Unter Verwendung der gleichen -Methode wie für die Verbindung in Beispiel 14, mit Ausnahme des Zusatzes von Triäthylamin, wurde diese Verbindung aus 8,4 g (0,032 Mol) 3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäure, 20 ml Thionylchlorid und 9,0 g (O,O32 Mol) (+)-2-(Aminomethyl)-1-äthylpyrrolidin-dtartrat hergestellt. Ausbeute: 7,5 g, F. = 166 bis 168°C,

_ _ 2o ο fei./ = +10,7 , (0,5 % in Wasser).

In der Tabelle III sind die physikalischen Kennwerte für die Verbindungen zusammengestellt, die gemäß den Beispielen 6 bis 15 hergestellt wurden.

co

Cn

co

to

cn

Tabelle III

N-Äthyl-2-(2,6-dialkoxybenzamidomethyl)-pyrrolidine .1 .

CONHCH

riJ

C₂H₅

.Verbindung ge~ mäi3 Bei- l spiel ^R

.Ϊ

R² R³ X M.ρ,⁰C

Analyse: H N

Ber. Gef.

Cl

Cl + Cl

6 Racemat CH, 7 Racemat CH.

8 Racemat CH, 9 Racemat CH, 10 Rademat CH.

11 Racemat CH,

H HCl 182-84

Br ,H HCl -184-85

Cl H HCl 179-80

Br Br HCl 164-6.5

Cl Cl

Br Cl

120-21

124-25

58.44 58.7

47.13 46.8·

52.90" 52.9

39.49

39.5 .

53.19 53.4'

47.36 47.3

7 7:

5,

,66

,82

,93' ,97

6.66 6.9

4.76 4.73

6.14 6,29

5.47 5.69

8.52 8.54

6.87 6.75

7, 7,

5, 5.

71 64

76 47

7.76 7.55

6.91 6.79

10.78 10.8

11.77 11.6

13.21 13.2

9.86 9.38

13.29 19.63 13.1 19.6

9.76 10.0

7.29 7.64

11.83 11.6

8.74 8.52

19.'52 19.6V

32.84 32.7

co cn

ts5

Cnto

Tabelle III (Fortsetzung)

N-Äthyl-2~(2_r6-dialkoxybenzainidomethyl) »-pyrrolidine

CONHCH,

. X

ι ι

OR" C₂H₅

.Verbindung gemäß Beispiel

M.p,°C Analyse:

H N

Ber.

Gef. 0 Cl

Cl

12 (+) CH, Br Br - 161-62

13 (-) CH, ' Br Bt HCl 159-60

14 (-) CH. Bt H HCl 166-68

15 (+) CH- Br H HCl 166-68

42.69 ώ2.7

39.'4 9 39.39

47.13 47.07

47.13 47.0 .

4, 4,

93 83

4.76 4.73

,93

,91

5.93 6,00

6.22 6.06

10.66 10.8

,76 ,88

6.87 6.87

6i87 6.'71

7.29 7.15

8.70 8.85

8.70 8.77

35.50 35.3

? 17

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach.der Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.

Beispiel 16 .

Weiche Gelatinekapseln

500 g aktive Substanz wurden mit 500 g Maisöl vermischt, wo-. rauf das Gemisch inveiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede 100 mg des Gemisches (d. h. 50 mg aktive Substanz) enthielt.

Beispiel 17 15

Weiche Gelatinekapseln

500 g aktive Substanz wurden mit 750 g Erdnußöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede 125mg des Gemisches (d. h. 50 mg aktive Substanz) enthielt.

Beispiel 18 25 Tabletten

50 kg aktive Substanz wurden mit 20 kg Kieselsäure der Handelsbezeichnung Aerosil vermischt. 45 kg Kartoffelstärke und 50 kg Lactose wurden damit vermischt, und das Gemisch wurde mit einer Stärkepaste befeuchtet, die aus 5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden'war, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 2 kg Magnesiumstearat eingemischt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zu Tabletten gepreßt, von denen jede 172 mg wog.

- 24 1 Beispiel 19

Brausetabletten

5.100 g aktive Substanz,140 gfeinteilige Zitronensäure, 100 g feinteiliges Natriumhydrogencarbonat, 3,5 g Magnesiumstearat und Geschmacksstoffe (q. s. ) wurden miteinander vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, von denen jede 100 mg aktive Substanz enthielt. 10

Beispiel 20 Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe

200 g aktive Substanz wurden mit 50 g Stearinsäure und 50 g Carnaubawachs zusammengeschmolzen. Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und auf eine Teilchengröße von höchstens 1 mm Durchmesser vermählen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 5 g Magnesiumstearat vermengt und zu Tabletten gepreßt, von denen jede 305 mg wog. Jede Tablette enthielt somit 200 mg aktive Substanz.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dialkoxybenzamiden der allgemeinen Formel

C₂H₅

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-

2 3
atomen bedeutet und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom/ Chloratom oder Bromatom bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

12 3

worin R , R und R die obige Bedeutung haben und -CO-Z eine reaktive Gruppe ist, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, mit einer Verbindung der Formel

'2 5

umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben über-

führt und/oder in ein im wesentlichen reines Stereoisomeres derselben umwandelt.

2. Verfahren nach Punkt.1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel

CO-Z 10

1 2

verwendet, worin R eine Methylgruppe bedeutet und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Chloratom oder Bromatom bedeuten.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel

S__ CO-Z

«- 2

verwendet, worin R ein Chloratom oder Bromatom bedeutet,

wenn R ein Wasserstoffatom ist.