HU177793B - Process for producing 2,6-dialkoxy-benzamides - Google Patents

Process for producing 2,6-dialkoxy-benzamides Download PDF

Info

Publication number
HU177793B
HU177793B HU79AA924A HUAA000924A HU177793B HU 177793 B HU177793 B HU 177793B HU 79AA924 A HU79AA924 A HU 79AA924A HU AA000924 A HUAA000924 A HU AA000924A HU 177793 B HU177793 B HU 177793B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
pharmaceutically acceptable
mol
mixture
compounds
Prior art date
Application number
HU79AA924A
Other languages
English (en)
Inventor
Goesta L Florvall
Sven O Oegren
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of HU177793B publication Critical patent/HU177793B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű
2,6-dialkoxi-benzamidok és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 3 342 826 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert az a) képletű sulpiride, egy nemrég forgalomba hozott antipszichotikus szer. A sulpiride emberekben gyenge extrapiramidális mellékhatást és a kísérleti állatokban gyenge katalepsziát idéz elő.
A sulpiride ugyan értékes tulajdonságokkal rendelkezik, de a találmány szerint még előnyösebb vegyületeket állítottunk elő. A találmány szerint előállított vegyületek orális beadásnál jelentősen felülmúlják a sulpiride hatását.
A találmány szerint előállított új antipszichotikus hatású vegyületek az I általános képletnek felelnek meg, ahol R1 1—3 szénatomos alkilcsoport és R2és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom. A találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítása is.
Az R1 1—3 szénatomos alkilcsoport lehet metil-. etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport.
A találmány szerint előállított új vegyületeket terápiásán alkalmazhatjuk mint a (+) és (—) formák racém keverékeit, amit a szintézis során kapunk, de rezolválhatjuk ezeket a megfelelő enantiomerekre, amelyek a gyógyászatban ugyanúgy használhatók. A (+) és (—) formákat úgy is előállíthatjuk, hogy a 2-(aminoniefiI)- 30
-1-etil-pirrolidin egy optikailag aktív sóját reagáhatjuk a dialkoxi-benzoil-csoporttal.
A találmány szerint előállított vegyületek beadhatók szabad bázis alakjában, vagy nem toxikus savakkal ké5 pezett sóik formájában. Ilyen tipikus sók a hidrobromid, hidroklorid, foszfát, szulfát, citrát és tartarát.
A találmány szerint előállított vegyületeket a klinikai gyakorlatban általában orálisan, rektálisan vagy injekcióban adjuk be gyógyszerkészítmény alakjában. 10 A készítmény a hatóanyagot mint szabad bázist, vagy mint gyógyászatilag elfogadható nem loxikussavaddíciós sót, például hidrokloridot, hidrobromidot. laktatót, acetátot. szulfátot, szulfamátot, vagy más hasonló sót egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval 15 tartalmazza. Ennek megfelelően, ha a találmány szerint előállított vegyüíetekre általánosságban vagy specifikusan hivatkozunk, akkor ez vonatkozik a szabad amin-bázísra és a szabad bázis savaddíciós sójára is, hacsak a szövegrész, ahol a hivatkozás történik — például a 20 specifikus példák — a széleskörű megfogalmazással nem áll ellentétben.
A hordozóanyag lehet szilárd, félig szilárd, vagy folyékony hígító vagy kapszula. A gyógyszerkészítmények előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi.
A gyógyszerkészítmények a hatóanyagot 0,1—99 súly”„ mennyiségben tartalmazzák, specifikusabban 0,5—20 súly% mennyiségben injekciós célra, és 2—50 súly0 ., mennyiségben orális beadásra alkalmas készítményekben.
Egy találmány szerint előállított vegyületet tártál177793 mazó gyógyszerkészítmény orális beadásra alkalmas dózisegységét úgy készítjük el, hogy a választott vegyületet szilárd, poralakú hordozóval keverjük, ez lehet például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, így burgonyakeményítő, gabonakeményítö vagy amilopektin, cellulózszármazékok vagy zselatin. A keverékhez adunk továbbá sikosító anyagot, például magnéziumsztearátot, polietilénglikol-viaszt és hasonlókat, és a keverékből tablettákat préselünk. Ha bevonattal ellátott tablettákra van szükség, akkor a fenti módon előállított magot bevonhatjuk például gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titándioxidot és hasonlókat tartalmazó tömény cukoroldattal. A tablettákat bevonhatjuk valamely könnyen illő szerves oldószerben vagy szerves oldószerek keverékében oldott lakkal is. A különböző hatóanyagokat vagy a hatóanyagok különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták könnyen megkülönböztetése céljából a bevonatokhoz színezékeket adhatunk.
Zselatint és például glicerint tartalmazó lágy zselatinkapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák), vagy más hasonló zárt kapszulák előállítása céljából a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyag granulátumát tartalmazzák szilárd, poralakú hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, gabonakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal keverve.
A rektális beadásra alkalmas dózisegységeket kúpok formájában állíthatjuk elő, amelyek a hatóanyagot semleges zsíralapanyaggal keverve tartalmazzák, vagy készíthetünk rektális alkalmazásra zselatinkapszulákat, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák.
Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók, például kb. 0,2—20 súly% hatóanyagot tartalmazó oldat, ahol a töltőanyag cukor, és etanol, víz, glicerin és propilénglikol keveréke. A folyékony készítmények adott esetben tartalmazhatnak színező és ízesítő anyagokat, és mint sűrítőszert szacharózt és karboximetilcellulózt.
Parenterális injekció beadására alkalmas oldatok a hatóanyag vízoldható, gyógyászatilag elfogadható sóinak vizes oldatai, ahol a koncentráció kb. 0,5—10 súly'/j. Ezek az oldatok tartalmazhatnak még stabilizátorokat és/vagy pufferokat, és az oldatokat célszerűen különböző dózisegységeket tartalmazó ampullákba töltjük.
A találmány szerinti vegyületek megfelelő napi orális dózisa 100—500 mg, előnyösen 200—300 mg.
A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek az la és Ib általános képletű vegyületek, elsősorban ezek (—) formái.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű 2,6-dialkoxi-benzoesav-származékot — ahol R1 1—3 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom és -CO-Z reaktív csoport, amely egy aminocsoporttal amidcsoport képzése közben reagálni képes — a III képletű 2-(aminometiI)-l-etil-pirrolidinnel reagáltatunk.
A reakciót megfelelő oldószerben végezzük, ez lehet dietiléter, aceton és metiletilketon. Az így kapott amin-hidroklorid sót például szűréssel könnyen elkülöníthetjük. Úgy is eljárhatunk, hogy az előállított sót vízben feloldjuk, és a szokásos eljárásokkal, például nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával szabad bázissá alakítjuk.
A II általános képletű vegyület -CO-Z acilező csoportja lehet egy savkloridcsoport, vagy egy azonos módon ható csoport, például savbromid, savazid vagy savanhidrid, egy szervetlen vagy szerves savval, így alkilkarbonsavval képezett vegyes anhidrid, vagy karbonsav. A savszármazékot, például savkloridot reagál, tathatjuk az aminnal bázis, például trietilamin jelenlétében is. A -CO-Z csoport lehet észtercsoport is, például alkilészter-, így metilésztercsoport.
A II általános képletű származékoknak megfelelő szabad karbonsavakat úgy állítjuk elő, hogy egy 2,6-dialkoxi-benzoesavat megfelelő halogénezoszerrel, például szabad halogénnel vagy szulfurilkloriddal az [A] reakcióvázlat szerint halogénezünk. Az így kapott szabad karbonsavat azután a szokásos módon a megfelelő II általános képletű származékká alakítjuk.
A Ila általános képletű vegyületet az irodalom eddig még nem ismertette.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérsékleti értékek °C-ot jelentenek.
1, példa
3-Bróm-2,6-dimetoxi-benzoesav ml (0,3 mól) brómot 50 ml kloroformban feloldunk, és ezt az oldatot keverés és jeges hűtés közben 150 ml dioxánban oldott 54,9 g (0,3 mól) 2,6-dimetoxi-benzoesavhoz csepegtetjük. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 59,3 g. A termék olvadáspontja 144—145°.
2. példa
3-Klór-2,6-dimetoxi-benzoesav
16,2 ml (0,2 mól) szulfurilkloridot 100 ml kloroformban feloldunk, és ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 36,4 g (0,2 mól) 2,6-dimetoxi-benzoesav 300 ml kloroformmal készített oldatához. A reakciókeveréket 0,5 órán át 50°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert elpárologtatju < és a maradékot izopropiléter-könnyűbenzin keveré bői átkristályosítjuk. A kitermelés 35,4 g. A terme olvadáspontja 132—133°.
3. példa
3,5-Dibróm-2,6-dimetoxi-benzoesav ml (0,23 mól) brómot 50 ml ecetsavban feloldunk, és ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegte J
18,2 g (0,1 mól) 2,6-dimetoxi-benzoesav és 21 g( >
mól) száraz nátriumacetát 150 ml ecetsavban keverékéhez. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket könnyűbenzinből átkristályosítva tisztítjuk. A kitermelés 14,1 g. Az olvadáspont 108—110°.
4. példa
3,5-Diklór-2,6-dimetoxi-benzoesav ml (0,25 mól) szulfurilkloridot 50 ml kloroformban feloldunk, és ezt az oldatot 15,0 g (0,08 mól) 2,6-dimetoxi-benzoesav 100 ml kloroformmal készített oldatához csepegtetjük. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0,5 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután az oldatot bepároljuk, és a maradékot könnyűbenzinből kétszer át kristályosítjuk. Az első átkristályosítás után a kitermelés 17,0 g, az olvadáspont 98—100°, a második átkristályosítás után a kitermelés 12,0 g, az olvadáspont 102—103°.
5. példa
3-Bróm-5-klór-2,6-dimctoxi-benzoesav
A) 3-Klór-2,6-dimetoxi-benzoesavból
1,5 ml (0,03 mól) brómot ecetsavban oldva 2,7 g (0,01 mól) 3-klór-2,6-dimetoxi-benzoesav és 3,0 g vízmentes nátriumacetát 50 ml ecetsavban készített keverékéhez adunk. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és izopropiléter-könnyűbenzin keverékéből átkristályosítjuk. A kitermelés 0,5 g, az olvadáspont 99—100°.
A C9H8BrCLO4 képletre számított elemanalízis eredménye:
számított: C = 36,58, H=2,73, Cl=12,00% talált: C=36,6, H=2,51, Cl=11,8%.
B) 3-Bróm-2,6-dimetoxi-benzoesavból ml (0,5 mól) szulfurilkloridot 100 ml kloroformban oldva hozzácsepegtetünk 26,1 g (0,1 mól) 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzoesav 150 ml kloroformmal készített oldatához. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 45 percig visszafolyatással melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot izopropiléter-könnyűbenzin keverékéből átkristályosítjuk. A kitermelés 23,5 g, az olvadáspont 98,5—100°.
metiletilketonban feloldjuk. Az oldatot keverés közben 12,8 g (0,1 mól) 2-(aminometil)-l-etil-pirrolidinhez csepegtetjük 50 ml metiletilketonban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsék5 létén keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és etanol-izopropiléter keverékéből át kristályosítjuk. A kitermelés 26.7 g, az olvadáspont 182—184°.
7. példa
N-Etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidometil)-pirrolidin-hidroklorid
17,6 g (0,067 mól) 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzoesavhoz ml tionilkloridot adunk. A keveréket 30 percig gőzfürdőn melegítjük. Ezután az oldathoz 50 ml toluolt adunk. Az oldószert és a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml száraz metiletilketonban feloldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 9,23 g (0.072 mól) 2-(aminometil)-l-etil-pirrolidinhez adjuk 50 ml metiletilketonban. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml etilétert adunk hozzá. A kapott csapadékot ki25 szűrjük, éterrel mossuk, és etanol-izopropiléter keverékéből kétszer átkristályosítjuk. Az első átkristályosítás után a kitermelés 21,0 g, az olvadáspont 182—184, a második átkristályosítás után az olvadáspont 184— 185°.
8. példa
N-Etil-2-(3-klór-2,6-dimetoxi-benzamidometil)-pirrolidin-hidroklorid
17,0 g (0,078 mól) 3-klór-2,6-dimetoxi-benzoesavhoz 30 ml tionilkloridot adunk. A keveréket 30 percig gőzfürdőn melegítjük, majd az oldathoz 50 ml toluolt adunk. Az oldószert és a tionilklorid feleslegét csökken40 tett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml száraz metiletilketonban feloldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 50 ml metiletilketonban előkészített 10,0 g (0,078 mól) 2-(aminometil)-l-etil-pirrolidinhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmér45 sékleten keverjük, majd 150 ml étert adunk hozzá. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és etanol-izopropiléter keverékéből kétszer átkristályositjuk. Az első átkristályosítás után a kitermelés 21,3 g. az olvadáspont 175—177°, a második átkristályosítás 50 után az olvadáspont 179—180°.
9. példa
N-Etil-2-(3,5-dibróm-2,6-dimetoxi-benzamidomet i 1 )55 -pirrolidin-hidroklorid
A 8. példa szerint eljárva a fenti vegyületet 20,4 g (0,06 mól) 3,5-dibróm-2,6-dimetoxi-benzoesavból, 50 ml tionikloridból és 7,7 g (0,06 mól) 2-(aminometil)-l-etil-pírrolidinből állítjuk elő. A kapott terméket etanol-etiléter keverékéből átkristályosítjuk. A kitermelés 20,2 g, az olvadáspont 164—165°. A szabad bázi3t a tennék hidrokloridjának vizes oldatából, nátriumhidroxid hozzáadásával csapjuk ki, olvadáspontja 133— 134°.
6. példa
N-Etil-2-(2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid
18,2 g (0,1 mól) 2,6-dimetoxi-benzoesavhoz 30 ml tionilkloridot adunk. A keveréket 30 percig gőzfürdőn melegítjük. Az oldathoz 50 ml toluolt adunk. Ezután az oldószert és a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml száraz
10. példa
N-Etil-2-(3,5-diktór-2.6-dimetoxi-benzam idomét il)-pirrolidin
11,9 g (0,047 mól) 3,5-diklör-2,6-dimetoxi-benzoesavhoz 20 ml tionilkloridot adunk. A keveréket 30 percig gőzfürdőn melegítjük, majd az oldathoz 50 ml toluolt adunk. Az oldószert és a tionilkloridfeleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml száraz etiléterben feloldjuk. Az így kapott oldathoz keverés közben 50 ml etiléterben előkészített 6,0 g (0,047 mól) 2-(aminometil)-l-etil-pirrolidint csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd keverés közben 300 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és jeges hűtés és keverés közben nátriumhidroxid-óldat becsépegtetésével meglúgósítjuk. A csapadékot elkülönítjük, és vízzel mossuk. A kitermelés 9,0 g, az olvadáspont 120—121°.
11. példa
N-Etil-2-(3-bróm-5-kIór-2,6-dimetoxi-benzamidometil)-pirrolidin
11,82 g (0,04 mól) 3-bróm-5-klór-2,6-dimetoxi-benzoesavhoz 20 ml tionilkloridot adunk. A keveréket 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd az oldathoz 50 ml toluolt adunk. Az oldószert és a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml száraz metiletilketonban feloldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 50 ml metiletilketonban 5,13 g (0,04 mól)
2-(aminortretii)-l-etil-pirroIidinhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml étert adunk hozzá. Az így kapott félig szilárd terrhéket elkülönítjük, és 300 nil vízben feloldjuk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben nátriümhidroxid-oldatot adunk. A csapádékót kiszűrjük, és vízzel mossuk. A kitermelés 12,0 g, az olvadáspont 124—125°.
12. példa
N-Etil-2-(3,5-dibróm-2,6-dimetóxi-benzamidorAet il) -pirrolidin
12,2 g (0,036 mól) 3,5-dibróm-2,6-dimetoxi-beh2oesavhóz 20 ml tionilklöridot adunk. A keverékét 30 percig gőzfürdőn melegítjük. Ezután az oldathoz toluolt adunk, és az oldószert és a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz keverés közben egy kloroformos extraktumot csepegtetünk, amit a következőképpen készítünk: 10,0 g (0,036 mól) (+)-2-(aminometil)-l-etil-pirrolidin-d-tartaráthoz 75 ml 30%-os nátriumhidroxidot adunk, a keveréket 100 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot magnéziumszulfáttal szárítjuk.
A kloroformos extraktum becsepegtetése után a kapott oldatot 10 percig gőzfürdőn melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a marádéköt 150 ml vízben feloldjuk, az oldatot sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kapott csapadékot elkülönítjük, és vízzel mossuk. A kitermelés 7,0 g, az olvadáspont 161—162°, [xpD°== +53,4° (c-1, aceton).
13. példa
N-Etil-2-(3,5-dibróm~2,6-dimetoxi-benzamidometil). pirrolidin-hidroklorid
A 12. példában leírtak szerint a fenti vegyületet
19,8 g (0,056 mól) 3,5-dibróm-2,6-dimetoxi-benzoesavból, 30 ml tionilkloridból és 15,58 g (0,056 mól) (-)-2-(aminometil)-l-etil-pirrilidin-l-tartarátból állítjuk elő.
A kitermelés 14,3 g, az olvadáspont 161—162°, —56,4° (c=0,4, aceton). 13,0 g bázist 50 ml acetonban sósavval kezelve éterben, a szábad amint hídroklórMdá alakítjuk. Akitermelés 13,5 g, az olvadáspont 159—160°.
14. példa
N-Etil-2-)3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidometil)-pirrolidin-hidroklorid
23,8 g (0,09 mól) 3-bróm-2,6-dimétoxí-béúz?oesavat ml tionilkloriddal 30 percig gőzfürdőn melegítünk. Toluolt adunk a keverékhez, és a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz keverés közben hozzácsepegtetünk 12,6 g (0,09 irtó!) 25 trietilamint és egy kloroformos extraktum keveréket, mely utóbbit a kővetkezőképpen készítjük el: 25,0 g (0,09 mól) (—)-2-(aminometil)-l-etil-pirrilidin-l-tartara(hoz 100 ml 30%-os nátríumhidróxrd-oldatot ádühk, ezt a keveréket 150 ml kloroformmal extraháljuk, és az 30 extraktumot magnéziumszulfáttal szárítjuk. A kídroformos extraktum beadagolása után kapott oldátot 10 percig gőzfürdőn melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben öldjuk, sósainál megsaVanyítjuk, és étérrel extraháljük. A vizes fáüst 35 nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és klöréfonniM extraháljük. Az extraktumot magnéziumszúlfáttal szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat éterben feloldjuk, és sósavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük. A kitermelés 20,3 g, 40 az olvadáspont 166—168°, [oc]d = — 11,1° (c=0.5, víz).
15. példa
N-Etil-2-(3-bróm-2,6-di met oxi-benzamidömetil) - P i r 45 rolidin-hidroklorid
A 14. példa szerint járunk el, csak trietilamint ne» használunk. Ezt a vegyületet 8,4 g (0,032 mól) 3-bréin-2,6-dimetoxi-benüoeSavból, 20 ml tionilkloridból és 50 9,0 g (0,032 mól (+)-2-(aminometil)-l-etil-pirriMift-d· -tartarátból állítjuk elő. A kitermelés 7,5 g, az olvaááspont 166—168°, [ftjg ==4-10,7° (c=0,5, víz).
Az 1. táblázat a 6—15. példák szerint előállított 1 általános képletű vegyületek elemanalízisének eredm nyeit szemlélteti, ahol X az előállított só savcsoportja jelenti.
16. példa
N-Etil-2-(3-bróm-2,6-dietoxi-benzamidometil)-pirrolidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 18,36 g (0,043 mól) (-''λζ
-(aminometiI)-l-etil-pirrolidin-(—^dítartarátbóí, í >
(0,066 mól) 3-bróm-2,6-diétoxi-benzoesavból és tionilkloridból állítjuk elő a 14. példában leírt módon. A terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 12,7 g (68%); olvadáspontja 163—164 °C. [α®=-16’6 (°’5> vízben).
A kiindulási anyagként használt 3-bróm-2,6-dietoxi- 5
-benzoesavat az 1. példában leírtakkal analóg módon
28,8 g (0,14 mól) 2,6-dietoxi-benzoesavból és 7 ml (0,14 mól) brómból állítjuk elő. A tennéket izopropil-éter és könnyű petróleum elegyéből kristályosítjuk át. Kitermelés 28,7 g (72%); olvadáspontja 125—126 °C
1.táblázat
Vegyület (példa száma) R1 R! R' X Op.C’
6. rác CHj H H HCi 182—184
7. rác CH3 Br H HC1 184—185
8. rác ch3 Cl H HCI 179—180
9. rác ch3 Br Br HCI 164—165
10. rác ch3 Cl Cl 120—121
11. rác ch3 Br Cl 124—125
12. (+) ch3 Br Br 161—162
13. (-) CH3 Br Br HCI 159—160
14. (-) CHj Br H HCI 166—168
15. (+) CHj Br H HCI 166—168
16. (-) c2h5 Br H HCI 163—164
Br
Számított, % Talált. % ci+ci-
Vegyület (példa száma) Analízis
C H N Cl Cl
6. rác 58,44 7,66 8,52 10,78
58,7 7,82 8,54 10,8
7. rác 47,13 5,93 6,87 11,77
46,8 5,97 6,75 11,6
8. rác 52,90 6,66 7,71 13,21 9,76
52,9 6,9 7,64 13,2 10,0
9. rác 39,49 4,76 5,76 9,86 7,29
39,5 4,73 5,47 9,88 7,64
10. rác 53,19 6,14 7,76 13,29 19,63
53,4 6,29 7,55 13,1 19,6
11. rác 47,36 5,47 6,91 11,83 8,74
47,3 5,69 6,79 11,6 8,52
12. (+) 42,69 4,93 6,22 10,66
42,7 4,83 6,06 10,8 7,29
13. (-) 39,49 4,76 5,76
39,39 4,73 5,88 7,15
14. (-) 47,13 5,93 6,87 8,70
47,07 5,91 6,87 8,85
15. (+) 47,13 5,93 6,87 8,70
47,0 6,00 6,71 8,77
19,52
19,6
32,84
32,7
35,50
35.3
A következő példák a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek 50 elkészítését szemléltetik.
17. példa
Lágy zselatinkapszulák készítése
500 g hatóanyagot 500 g kukorícacsíraolajjal keverünk, majd a keveréket lágy zselatinkapszulákba töltjük. Mindegyik kapszula 100 mg keveréket, vagyis 50 60 mg hatóanyagot tartalmaz.
18. példa
Lágy zselatinkapszulák készítése ^5
500 g hatóanyagot 750 g földimogyoróolajjal keverünk, majd a keveréket lágy zselatinkapszulákba töltjük. Mindegyik kapszula 125 mg keveréket, vagyis 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
19. példa
Tabletták készítése kg hatóanyagot 20 kg kovasavval (Aerosil) keverünk. A keverékhez 45 kg burgonyakeményítőt és 50 kg laktózt adunk, az egészet összekeverjük, és a keveréket 5 kg burgonyakeményítőből és desztillált vízből készült keményítőpéppel megnedvesítjük, majd szitán granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, és szitáljuk, ezt követően 2 kg magnéziumsztearátot keverünk bele. Végül a keverékből egyenként 172 mg súlyú tablettákat préselünk.
20. példa
Pezsgőtabletták készítése
100 g hatóanyagot, 140 g finoman porított citromsavat, 100 g finoman porított nátriumhidrogénkarbonátot, 3,5 g magnéziumsztearátot és szükséges mennyiségű ízesítő anyagot összekeverünk, és a keverékből egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk.
21. példa
Hosszú ideig ható tabletták
200 g hatóanyagot 50 g sztearinsavval és 50 g kamaubaviasszal összeolvasztunk. Az így kapott keveréket lehűtjük, és legfeljebb 1 mm átmérőjű szemcsékké aprítjuk. Ezután a keveréket 5 g magnéziumsztearáttal keverjük, és a keverékből 305 mg súlyú tablettákat préselünk. Egy tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
Számos tanulmány szerint a neuroleptikumok antipszichotikus hatása valamely módon összefügg azzal, hogy ezek a gyógyszerek csökkentik az agyban a katecholamin-átvitelt, és specifikusabban ez a hatás a centrális dopamin-receptor blokádnak a következménye, amint azt eredetileg Carlsson ismertette [Acta Pharmacol. 20, 140—144 (1963); J. Neur. Transmission, 34, 125—132 (1973)].
Úgy látszik, hogy a legtöbb antipszichotikus hatású vegyület több dopamin-rendszerre hat az agyban. Feltételezték, hogy az antipszichotikus hatás kapcsolatban lehet a dopamin-receptorok blokádjával a szubkortikálís és kortíkális limbikus szisztémákban [J. Pharm. Pharmacol. 25, 346 (1973); Láncét, nov. 6.1027 (1976)], vagy a dopamin-receptorok blokádjával a nigroneostriatátum dopamin-rendszerében [Intem. J. Neurol. 6, 27—45 (1967)].
A dopamin-receptor blokád tanulmányozására az agyban több módszer áll rendelkezésre. Az egyik módszer alapja az antipszichotikumoknak az a képessége, hogy a dopamin-agonista apomorfin által kiváltott viselkedési hatásokat blokkkolják. Az apomorfin patkányokban és más fajokban jellegzetes szindrómát hoz létre, ez ismétlődő mozgásokban (sztereotip mozgások) és hiperaktivitásban nyilvánul meg, ami valószínűleg az agyban levő dopamin-receptorok posztszinaptikus aktiválásának a következménye* [J. Pharm. Pharmacol. 19, 62Ί (1967); J. Neurol. Transm.40, 97—113(1977)]. Úgy látszik, hogy a sztereotip mozgások (rágcsálás, nyaldosás, harapdálás) főképpen a neostriátum szisztéma dopamin-receptorainak az aktiválására jelentkeznek [J. Psychiat. Rés. 11, 1 (1974)], mig a fokozott helyváltoztatás (hiperaktivitás) főképpen a mezolimbikus szisztémák (szaglószervi központ, akkumbens központ) dopamin-receptorainak aktiválására következik be [J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003 (1973)].
Számos tanulmány bizonyította, hogy a neuroleptikumok blokkolják az apomorfinnal előidézett sztereotip mozgásokat, és ez a blokás összefügg a dopaminátviteí blokádjával, amit más módszerekkel mértek, így az antiapomorfin hatás összefügg a dopamin-forgalom változásaival [Eur. J. Pharmacol., 11, 303 (1970)], a dopamin-receptor kötésével [Life Science,
17, 393—1002 (1976)], és ami a legfontosabb; az antipszichotikus hatással [Natúré, 263, 388—341 (1976)],
Kísérleteinkhez 225—275 g súlyú hím SpragueDawley patkányokat használtunk. Az állatokat plexi üveg ketrecekben (40 cm hosszú, 25 cm széles és 30 cm magas) figyeltük meg, és a viselkedésüket az apomorfin beadása után 5, 20. 40 és 60 perccel jegyeztük. A vegyületeket injekcióban adtuk be, 60 perccel az apomorfin-hidroklorid (1 mg/kg) beadása előtt, amit szubkután az állatok nyakába injekcióztunk. Azt találtuk, hogy a beadott dózis és a beadás módja igen állandó reakciót biztosít, és a reakció erőssége igen kevéssé változik. A szubkután beadott apomorfin pedig igen állandó hiperaktivitást idéz elő.
Közvetlenül az injekció beadása után az állatokat a ketrecekbe helyeztük, mindegyiket külön ketrecbe. A sztereotip mozgások feljegyzését két különböző eljárással végeztük. Az első kiértékelési rendszer módosított változata volt a Costall és Naylor által bevezetett rendszernek (1973). A sztereotip mozgások erősségét 0—3 fokozattal pontoztuk.
Pontszám A sztereotip viselkedés leírása
A viselkedésben nincs változás a sóoldatot kapott kontrollokéhoz, vagy a nyugtatót kapott állatokéhoz hasonlítva.
Nem folyamatos szaglászás.
Folyamatos szaglászás.
Folyamatos szaglászás. Rágcsálás, harapdá- lás és nyaldosás.
A második rendszer alapján feljegyeztük azoknak az állatoknak a számát, amelyek apomorfin által előidézett hiperaktivitást mutattak. Mindegyik csoport 6—8 állatból állt. Sóoldatot kapott kontroll állatokat egyidejűleg mindig alkalmaztunk. Az első kiértékelési rendszerben (0—3 pontszám) az ED5Q értékek azokat a dózisokat jelentik, amelyek 60 perc megfigyelési időszakban a sztereotip mozgások erősségét 50%-kai csökkentik. A második kiértékelési rendszerben az EDS0 értékek azokat a dózisokat jelentik, amelyek 60 perc megfigyelési idő alatt a hiperaktivitást mutató állatok számát 50%-kal csökkentik. Az EDS0 értékeket logaritmikus dózis-reakció görbékből számítottuk ki, a 4—6 dózisszintből kapott legkisebb négyzetek módszerével, dózisszintenként 6—8 állattal.
A kapott eredményeket a 2. táblázat szemlélteti. A találmány szerint előállított vegyületeket a sulpiride antipszichotikummal [Life Science, 77,- 1551—-1556 (1975)] hasonlítottuk össze. A táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hatásos inhibitorai az agy dopamin-receptorainakTekintve azt a képességüket, hogy az apomorfinna előidézett sztereotip mozgásokat és hiperaktivitást is antagonizálják, valószínű, hogy mind a striátum, min a limbikus szisztémákban blokkolják a dopanwi· receptorokat (lásd a bevezető részt). A taláknáay szerint előállított vegyületek továbbá sokkal hatásosabbak, mint a sulpiride antipszichotikum. .Mivel igen fonios összefüggés áll fenn az apomorfin-blokád és a antipszichotikus hatás között [Natúré, 263, 388— _ (1976)], igen valószínű, hogy a találmány szerint e°~ állított vegyületek embereknél igen erős antipszicho ikus hatást fognak mutatni.
2. táblázat
A vegyületek blokkoló képessége apomorfinnal előidézett sztereotip mozgásokra és hiperaktivitásra
Vegyület (példa száma) Sztereotip mozgások ED^mól/kg i.p. Hiperaktivitás ED^mól/kg i. p.
8. 122 70
7. 23 11
8. 47 30
9. 5,3 1,8
10. 5,8 3,0
11. 6,2 3,9
12. >178 ~ 11
13. 3,3 0,33
14. 5,6 ‘ 0,83
15. >196 1 -123
Sulpiride 293 j 50
16. 2,5 ! 0,27
A találmány szerint előállított vegyületeket a sulpiride-del ugyanebben a teszt-rendszerben orális beadással is összehasonlítottuk. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
Vegyület (példa száma) Sztereotip mozgások EDsogmól/kg p. o. Hiperaktivitás EDs^mól/kg p. o.
7. 9. Sulpiride 47 (19 mg/kg) 8,2 (4,0 mg/kg) >586(>200 mg/kg) 17 (7 mg/kg) 5,5 (2,7 mg/kg) >586 (>200 mg/kg)
Amint a táblázatból látható, a sulpiride orálisan nem hatásos. Ezzel ellentétben a találmány szerint előállított vegyületek orális beadás esetében is hatásosak.

Claims (3)

1. Eljárás az I általános képletű 2,6-dialkoxi-benzamidok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint 5 optikai izomerjeik előállítására — ebben a képletben R1 1—3 szénatomos alkilcsoport és
R2és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom-, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 2,610 -dialkoxi-benzoesav-származékot — R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és -CO-Z reakció képes csoport, amely egy aminocsoporttal amidcsoport képzése közben reagálni képes, előnyösen savkloridcsoport — a III képletű 2-(aminometil)-l-etil-pirrolidinnel vagy opti15 kailag aktív sójával reagáltatjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 20 módja N-etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamidometil)-
-pirrolidin és gyógyászatilag elfogadható sói, valamint optikai izomerjei előállítására azzal jellemezve, hogy
3-bróm-2,6-dimetoxi-benzoesav reakcióképes származékát, előnyösen savkloridját 2-(aminometiI)-l-etil25 -pirrolidinnel vagy optikailag aktív sójával reagáltatjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
3. Eljárás hatóanyagként I általános képletű racém 30 vagy optikailag aktív 2,6-dialkoxi-benzamidot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — ebben a képletben R1, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított ható35 anyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé készítjük ki.
HU79AA924A 1978-03-23 1979-03-22 Process for producing 2,6-dialkoxy-benzamides HU177793B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7803411A SE411118B (sv) 1978-03-23 1978-03-23 Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177793B true HU177793B (en) 1981-12-28

Family

ID=20334412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79AA924A HU177793B (en) 1978-03-23 1979-03-22 Process for producing 2,6-dialkoxy-benzamides

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4232037A (hu)
EP (1) EP0004831B1 (hu)
JP (1) JPS585910B2 (hu)
AT (1) AT374173B (hu)
AU (1) AU525475B2 (hu)
CA (1) CA1101873A (hu)
CS (1) CS226183B2 (hu)
DD (1) DD143605A5 (hu)
DE (1) DE2964774D1 (hu)
DK (1) DK157844C (hu)
ES (1) ES478871A1 (hu)
FI (1) FI73979C (hu)
HK (1) HK77085A (hu)
HU (1) HU177793B (hu)
IE (1) IE48491B1 (hu)
LT (1) LT2246B (hu)
LU (1) LU88308I2 (hu)
MX (1) MX9203148A (hu)
MY (1) MY8500407A (hu)
NL (1) NL930052I2 (hu)
NO (1) NO152414C (hu)
NZ (1) NZ189935A (hu)
SE (1) SE411118B (hu)
SG (1) SG51885G (hu)
SU (1) SU818481A3 (hu)
ZA (1) ZA79964B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
US4470977A (en) * 1981-06-04 1984-09-11 Adria Laboratories, Inc. Antiemetic and antipsychotic agents
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
DE3629598A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-03 Boehringer Ingelheim Kg 3-brom-2,6-dimethoxibenzamide, ihre herstellung und verwendung
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US4751236A (en) * 1987-05-20 1988-06-14 Avihou Mishniot Method for treating genital herpes
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
US5231099A (en) * 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
JPH06509115A (ja) * 1991-07-15 1994-10-13 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 新規な芳香族臭素化方法
US5248817A (en) * 1991-07-15 1993-09-28 Merck & Co., Inc. Process for aromatic bromination
CN104058956A (zh) * 2014-06-04 2014-09-24 蚌埠团结日用化学有限公司 3-溴-2，6二甲氧基苯甲酸合成的生产工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD67123A (hu) *
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR5916M (hu) * 1966-01-21 1968-05-06
BE695272A (hu) * 1967-03-09 1967-09-11
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
IT1070992B (it) * 1973-12-21 1985-04-02 Italfarmaco Spa Processo per la preparazione della i etil 2 2 metossi 5 sulfamoil benzamidometil pirrolidina
CH605793A5 (hu) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
FR2294698A1 (fr) * 1974-12-18 1976-07-16 Synthelabo Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
CA1039731A (en) * 1974-12-18 1978-10-03 Synthelabo Process for preparing new 2-methoxy-benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SU818481A3 (ru) 1981-03-30
EP0004831B1 (en) 1983-02-16
MY8500407A (en) 1985-12-31
ATA217779A (de) 1983-08-15
IE790630L (en) 1979-09-23
NZ189935A (en) 1984-07-06
IE48491B1 (en) 1985-02-06
LT2246B (lt) 1993-11-15
SE411118B (sv) 1979-12-03
DK157844C (da) 1990-07-30
JPS54154730A (en) 1979-12-06
FI73979C (fi) 1987-12-10
EP0004831A3 (en) 1979-10-31
MX9203148A (es) 1992-07-01
NO152414C (no) 1985-09-25
AU4521979A (en) 1979-09-27
HK77085A (en) 1985-10-18
JPS585910B2 (ja) 1983-02-02
CS226183B2 (en) 1984-03-19
ZA79964B (en) 1980-06-25
DD143605A5 (de) 1980-09-03
EP0004831A2 (en) 1979-10-17
CA1101873A (en) 1981-05-26
NL930052I1 (nl) 1993-09-01
DK157844B (da) 1990-02-26
LU88308I2 (fr) 1994-05-04
FI73979B (fi) 1987-08-31
SG51885G (en) 1986-01-24
DK117779A (da) 1979-09-24
AU525475B2 (en) 1982-11-11
DE2964774D1 (en) 1983-03-24
AT374173B (de) 1984-03-26
FI790922A (fi) 1979-09-24
NO790934L (no) 1979-09-25
NO152414B (no) 1985-06-17
ES478871A1 (es) 1979-07-01
US4232037A (en) 1980-11-04
SE7803411L (sv) 1979-09-24
NL930052I2 (nl) 1994-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4289781A (en) Anti-psychotic phthalimidine derivatives
HU177793B (en) Process for producing 2,6-dialkoxy-benzamides
EP0165919B1 (fr) (R)-alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide
JPS61200975A (ja) プロスタグランジン拮抗性化合物
KR890001375B1 (ko) 벤즈아미도 유도체의 제조 방법
HU189745B (en) Process for producing benzamido-derivatives
FR2467840A1 (fr) Acides benzoyl-3 nitro-2 phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et procedes et intermediaires pour leur preparation
JPS6323876A (ja) チアゾリジン―４―カルボン酸化合物、その製造方法、この化合物を含有する解熱消炎鎮痛剤および虚血・リパーフュージョン症候群治療薬
US6809116B2 (en) Materials and methods for the treatment of depression
EP0255164A2 (en) A thioester and its use for preparing pharmaceutical compositions for the treatment of ischemia and reperfusion syndromes
US4331684A (en) Compounds having antidepressive activity
US5650521A (en) Pyrrolidine derivatives
SI9300217A (sl) Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate
CA1109484A (en) 2,6-dialkoxybenzamides, intermediates, pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders
KR20000053254A (ko) 벤젠술폰아미드 유도체 및 그를 함유하는 의약
JPH02279660A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
JPS63500239A (ja) カテコールカルボキサミド類
JPS6043345B2 (ja) フェノチアジン誘導体及びそれらの製造方法
US3452141A (en) Methods of treating pain with n**alpha-phthaloyl-alpha-amino acid amides
RU2173146C2 (ru) Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора
CS266314B2 (cs) Způsob výroby benzamidových derivátů
HU198684B (en) Process for production of derivatives of oxi-salicylamid and medical compositions containing them
FR2705675A1 (fr) Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
JPS637538B2 (hu)
JPS62120363A (ja) Ｎ−置換３−ピペリジンカルボン酸またはｎ−置換３−ピリジンカルボン酸およびそれらの誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee