NO152414B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2,6-dialkoksybenzamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2,6-dialkoksybenzamider Download PDF

Info

Publication number
NO152414B
NO152414B NO790934A NO790934A NO152414B NO 152414 B NO152414 B NO 152414B NO 790934 A NO790934 A NO 790934A NO 790934 A NO790934 A NO 790934A NO 152414 B NO152414 B NO 152414B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bromo
mol
preparation
ethyl
thionyl chloride
Prior art date
Application number
NO790934A
Other languages
English (en)
Other versions
NO790934L (no
NO152414C (no
Inventor
Goesta Lennart Florvall
Sven Ove Oegren
Original Assignee
Astra Laekmedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekmedel Ab filed Critical Astra Laekmedel Ab
Publication of NO790934L publication Critical patent/NO790934L/no
Publication of NO152414B publication Critical patent/NO152414B/no
Publication of NO152414C publication Critical patent/NO152414C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 2,6-dialkoksybenzamider med den generelle formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R i er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2 og R <3>er like eller forskjellige, og hver er et hydrogen-, klor- eller bromatom,
og stereoisomere former derav.
Alkylgrupper med 1-3 karbonatomer er metyl, etyl, n-propyl og isopropyl.
De nye forbindelsene med formel I kan anvendes terapeutisk som racemiske blandinger av (+)- og (-)-former,
som tilveiebringes ved syntese. De kan også oppløses i de tilsvarende enantiomerer som likeledes kan anvendes terapeutisk. (+)- og (-)-formene kan også tilveiebringes ved reaksjon av et optisk aktivt salt av 2-(aminometyl)-1-etylpyrrolidin med dialkoksybenzamiddelen.
Sulpirid (US patent 3.342.826) med formelen:
er et antipsykotisk middel som nylig er blitt markedsført. Sulpirid produserer svake ekstrapyramidale bivirkninger i mennesker og svak katalepsi i eksperimentaldyr.
Selv om sulpirid har verdifulle egenskaper, har man funnet forbindelser med formel I som er enda bedre. Bemerkelsesverdig er overlegenheten til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen i forhold til sulpirid etter oral tilførsel. I SE 412.908 beskrives forbindelser som er beslektet med sulpirid og dermed også i en viss grad med de med formel I.
Forbindelsene med formel I kan tilføres i form av frie baser eller deres salter med ikke-toksiske syrer. Noen typiske eksempler på disse salter er hydrobromid, hydroklorid, fosfat, sulfat, citrat og tartrat.
I klinisk praksis vil forbindelsene med formel I vanligvis tilføres oralt, rektalt eller ved innsprøyting i form av farmasøytiske preparater som omfatter den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. hydroklorid, hydrobromid, laktat, acetat, sulfat, sulfamat og lignende sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff. Følgelig skal uttrykkene som benyttes om de nye forbindelser med formel I enten disse benyttes generisk eller spesifikt oppfattes slik at de omfatter både den frie aminbase og syreaddisjonssaltene av denne base, dersom ikke sammenhengen hvor uttrykkene brukes, f.eks. i de spesifikke eksempler er inkonsistent med det brede begrep.
De foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har formlene
Spesielt er (-)-formene av de ovenstående forbindelser fore-trukket. Som særlig virkningsfull og foretrukken forbindelse skal nevnes N-etyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid, og spesielt dens (-)-isomer.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
1 2 "5 hvor R , R og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og -CO-Z er en reaktiv gruppe som kan reagere med en amino-gruppe under dannelse av en amiddel, med ,
for dannelse av en forbindelse med formel I, hvoretter, om ønsket, den oppnådde forbindelse omdannes til et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav og/eller omdannes til en vesent- • lig ren stereoisomer derav.
Reaksjonen utføres i et passende oppløsnings-middel såsom dietyleter, aceton eller metyletylketon. Det resulterende aminhydrokloridsalt gjenvinnes lett,
f.eks. ved filtrering. Eventuelt oppløses det tilveiebragte
salt i vann og omdannes til en fri base under anvendelse av kjente fremgangsmåter, såsom tilsats av natriumhydroksyd-oppløsning.
Acyleringsgruppen -CO-Z i formel II kan være en sur kloridgruppe eller en gruppe som virker på samme måte, f.eks. et surt bromid, et surt azid, et anhydrid, et blan-det anhydrid dannet med en organisk syre eller en organisk syre, såsom en alkylkarbonsyre, en karbonsyre. Eventuelt omsettes det sure derivatet (fortrinnsvis et surt klorid) med aminet i nærvær av en sur base, f.eks. trietylamin. Gruppen -CO-Z kan også være en estergruppe, f.eks. alkylester såsom metylester.
Den frie karboksylsyren som tilsvarer derivatet med formel II, fremstilles ved halogenering av 2,6-dialkoksy-benzosyre med et passende halogeneringsmiddel, f.eks.
fri halogen under sulfurylklorid. Fremstillingsgangen er illustrert nedenunder.
Den frie karboksylsyre omdannes deretter på kjent måte til det tilsvarende derivat med formel II:
Forbindelsen med formel
er ikke tidligere blitt beskrevet i litteraturen.
Eksempler
Fremstilling_av_utgangsmaterialer
Eksempel 1. 3~ brom- 2, 6- dimetoksybenzosyre
En oppløsning av 15 ml brom (Q,3 moll i 50 jnl kloroform tilsettes dråpevis under omrøring og avkjøling i is til 5^,9 g (0,3 mol) 2,6-dimetoksybenzosyre i 150 ml dioksan. Oppløsningen hensettes ved værelsestemperatur over natten. Oppløsningsmidlet fordampes og resten rekrystalliseres fra vandig etanol. Utbytte: 59,3 g, smeltepunkt l44-l45°C.
Eksempel 2.- 3- klor- 2, 6- dimetoksybenzosyre
En oppløsning av 16,2 ml (0,2 mol) sulfurylklorid i 100 ml kloroform tilsettes dråpevis under omrøring til en oppløsning av,36,4 g (0,2 mol) 2,6-dimetoksybenzosyre i 300
ml kloroform. Blandingen oppvarmes i 30 minutter ved 50°C
og hensettes over natten ved værelsestemperatur. Oppløsnings-midlet fordampes og resten rekrystalliseres fra isopropyleter - lett petroleum. Utbytte: 35,4 g, smeltepunkt 132-133°C.
Eksempel 3- ' 3, 5~ dibrom- 2, 6- dimetoksybenzosyre
En oppløsning av 12 ml (0,23 mol) brom i 50 ml eddiksyre tilsettes dråpevis under omrøring til en blanding av 18,2 g (0,1 mol) 2,6-dimetoksybenzosyre og 21 g (0,25 mol) tørr natriumacetat i 150 ml eddiksyre. Blandingen omrøres over natten ved værelsestemperatur og helles deretter over i 1 liter isvann. Utfellingen frafUtreres, vaskes med vann og tørkes. Den urensede forbindelse renses ved rekrystallisering fra lett petroleum. Utbytte: 14,1 g, smeltepunkt 108-110°C.
Eksempel 4. 3, 5~ diklor- 2, 6- dimetoksybenzosyre
En oppløsning av 20 ml (0,25 mol) sulfurylklorid
i 50 ml kloroform tilsettes dråpevis til en oppløsning av 15,0 g (0,08 mol) 2,6-dimetoksybenzosyre i 100 ml kloroform. Oppløsningen hensettes over natten ved værelsestemperatur og kokes deretter under tilbakeløp i en l time. Oppløsnings-midlet fordampes og resten rekrystalliseres to ganger fra lett petroleum. Utbytte: 17,0 g, smeltepunkt 98-10Q°C (første rekrystallisering). Utbytte: 12,0 g, smeltepunkt 102-103°C (annen rekrystallisering).
Eksempel 5. 3- brom- 5- klor- 2, 6- dimetoksybenzosyre
A. Fra 3-klor-2j6-dimetoksybenzosyre
En oppløsning av 1,5 ml (0,03 mol) brom i eddiksyre tilsettes en blanding av 2,7 g (0,01 mol) 3-klor-2,6-dimetoksybenzosyre og 3,0 g vannfri natriumacetat i 50 ml eddiksyre. Blandingen hensettes ved værelsestemperatur over natten og helles deretter over i 300 ml isvann. Utfellingen frafUtreres, vaskes med vann, tørkes og rekrystalliseres fra isopropyleter - lett petroleum. Utbytte: 0,5 g, smeltepunkt 99-100°C.
Analyse beregnet for C^HgBrClO^: C 36,58,
H 2,73, Br 27,04, Cl 12,00, 0 21,65
Funnet: C 36,6, H 2,51, Cl 11,8
B. Fra 3-brom-2,6-dimetoksybenzosyre
En oppløsning av 40 ml (0,5 mol) sulfurylklorid
i 100 ml kloroform tilsettes dråpevis til en oppløsning av 26,1 g (0,1 mol) 3-brom-2,6-dimetoksybenzosyre i 150 ml kloroform. Etter en natt ved værelsestemperatur kokes oppløsningen under tilbakeløp i 45 minutter. Oppløsningsmidlet fordampes og resten rekrystalliseres fra isopropyleter - lett petroleum. Utbytte: 23,5 g, smeltepunkt 98,5-100°C.
Fremstilling_av_sluttprodukter
Eksempel 6. N- etyl- 2-( 2, 6- dimetoksybenzamidometyl) pyrrolidin-hydroklorid
30 ml tionylklorid tilsettes til 18,2 g (0,1 mol) 2,6-dimetoksybenzosyre. Blandingen oppvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til oppløsningen tilsettes 50 ml toluen. Opp-løsningsmidlet og overskuddet av tionylklorid fordampes under redusert trykk. Resten oppløses i 50 ml tørr metyletylketon. Oppløsningen tilsettes dråpevis under omrøring til 12,8 g (0,1 mol) 2-(aminometyl)-l-etyl-pyrrolidin i 50 ml metyletylketon. Etter tilsats omrøres blandingen i 30 minutter ved værelsestemperatur. Den tilveiebragte utfelling frafiltreres, vaskes med vann og rekrystalliseres fra etanol - isopropyleter. Utbytte: 26,7 g, smeltepunkt l82-l84°C. Eksempel 7- N- ety1- 2-( 3~ brom- 2, 6- dimetoksybenzamido- metyl)- pyrrolidin- hydroklorid 30 ml tionylklorid tilsettes til 17,6 g (0,067 mol) 3-brom-2,6-dimetoksybenzosyre. Blandingen oppvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til oppløsningen tilsettes 50 ml toluen. Oppløsningsmidlet og overskudd av tionylklorid fordampes under redusert trykk. Resten oppløses i 50 ml tørr metyletylketon. Oppløsningen tilsettes dråpevis under om-røring til 9,23 g (0,072 mol) 2-(aminometyl)-l-etylpyrrolidin i 50 ml metyletylketon. Etter omrøring i 30 minutter ved værelsestemperatur tilsettes 150 ml etyléter. Den tilveiebragte utfelling frafiltreres, vaskes med vann og rekrystalli--seres to ganger fra etanol-isopropyleter. Utbytte: 21,0 g, smeltepunkt l82-l84°C (første rekrystallisering), smeltepunkt l84-l85°C (annen rekrystallisering).
Eksempel 8. N- etyl- 2-( 3- klor- 2, 6- dimetoksybenzamidometyl)-pyrrolidin- hydroklorid
30 ml tionylklorid tilsettes til 17,0 g (0,078 mol) 3-klor-2,6-dimetoksybenzosyre. Blandingen oppvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til oppløsningen settes 50 ml toluen. Oppløsningsmidlet og overskuddet av tionylklorid fordampes under redusert trykk. Resten oppløses i 50 ml tørr metyletylketon. Oppløsningen tilsettes dråpevis under omrøring til 10,0 g (0,078 mol) 2-(aminometyl)-l-etylpyrrolidin i 50
ml metyletylketon. Etter omrøring i 30 minutter ved værelsestemperatur tilsettes 150 ml eter. Den tilveiebragte utfelling frafiltreres, vaskes med eter og rekrystalliseres to ganger fra etanol - isopropyleter. Utbytte: 21,3 g, smeltepunkt 175-177°C (første rekrystallisering), smeltepunkt 179-l80°C (andre rekrystallisering).
Eksempel 9- N- ety1- 2-( 3, 5~ dibrom- 2, 6- dimetoksybenzamidometyl) pyrrolidin- hydroklorid
Under anvendelse av den samme fremgangsmåte som for forbindelse fra eksempel 8 fremstilles denne forbindelse fra 20,4 g (0,06 mol) 3,5~dibrom-2,6-dimetoksybenzosyre,
50 ml tionylklorid og 7,7 g (0,06 mol) 2-(aminometyl)-1-etyl-pyrrolidin. Det tilveiebragte produkt rekrystalliseres fra
etanol-etyleter. Utbytte: 20,2 g, smeltepunkt l64-l65°C.
Den fri base utfelles fra en vannoppløsning av hydroklorid-saltet ved tilsats av natriumhydroksyd, smeltepunkt 133_1340C.
Eksempel 10. N- etyl- 2-( 3, 5- diklor- 2, 6- dimetoksybenzamidometyl) pyrrolidin 20 ml tionylklorid tilsettes til 11,9 g (0,047 mol) av 3,5-diklor-2,6-dimetoksybenzosyre. Blandingen oppvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til oppløsningen tilsettes 50 ml toluen. Oppløsningsmidlet og overskudd av tionylklorid fordampes ved redusert trykk. Resten oppløses i 50 ml tørr etyleter. Til den tilveiebragte oppløsning tilsettes dråpevis under omrøring 6,0 g (0,047 mol) 2-(aminometyl)-1-etylpyrrolidin i 50 ml etyleter. Etter 30 minutter ved værelsestemperatur tilsettes 300 ml vann under omrøring. Vannlaget fraskilles og gjøres alkalisk med natriumhydroksyd-oppløsning som tilsettes dråpevis under omrøring og avkjøling i is. Utfellingen oppsamles og vaskes med vann. Utbytte:
9,0 g, smeltepunkt 120-121°C.
Eksempel 11. N- etyl- 2-( 3- brom- 5~ klor- 2, 6- dimetoksy- benzamido-metyl) pyrrolidin 20 ml tionylklorid tilsettes til 11,82 g (0,04 mol) 3-brom-5-klor-2,6-dimetoksybenzosyre. Blandingen oppvarmes på et dampbad i 1 time. Til oppløsningen tilsettes 50 ml toluen. Oppløsningsmidlet og overskudd av tionylklorid fordampes ved redusert trykk. Resten oppløses i 50 ml tørr metyletylketon. Oppløsningen tilsettes dråpevis under om-røring til 5,13 g (0,04 mol) 2-(aminometyl)-l-etylpyrrolidin i 50 ml metyletylketon. Etter omrøring i 30 minutter ved værelsestemperatur tilsettes 300 ml eter. Det tilveiebragte, halvfaste produkt fraskilles og oppløses i 300 ml vann. Natriumhydroksydoppløsning tilsettes under omrøring og av-kjøling i is. Utfellingen oppsamles og vaskes med vann.
Utbytte: 12,0 g, smeltepunkt 124-125°C.-
Eksempel 12. (+) N- etyl- 2-( 3, 5- dibrom- 2, 6- dimetoksybenzamidometyl ) pyrrolidin
20 ml tionylklorid tilsettes til 12,2 g (0,036 mol) 3,5-dibrom-2,6-dimetoksybenzosyre. Blandingen oppvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til oppløsningen tilsettes toluen og oppløsningsmidlet og overskudd av- tionylklorid fordampes under redusert trykk. Til resten tilsettes dråpevis under omrøring et kloroformekstrakt fremstilt på følgende måte: 75 ml 30$ natriumhydroksyd tilsettes til 10,0 g (0,036 mol) (+)-2-(aminometyl)-1-etyl-pyrrolidin d-tartrat. Blandingen ekstraheres med 100 ml kloroform og ekstraktet tørkes med magnesiumsulfat.
Etter tilsats av kloroformekstraktet, oppvarmes den tilveiebragte oppløsning på dampbad i 10 minutter. Opp-løsningsmidlet fordampes og resten oppløses i 150 ml vann, surgjøres med saltsyre og ekstraheres med eter. Vannlaget gjøres alkalisk med natriumhydroksydoppløsning og den tilveiebragte utfelling oppsamles og vaskes med vann. Utbytte: 7,0 g, smeltepunkt l6l-l62°C (*)p°° = +53,4° ( 1% i aceton). ;Eksempel 13. (-) N- etyl- 2-( 3, 5- dibrom- 2, 6- dimetoksybenzamidometyl) pyrrolidin- hydroklorid ;Under anvendelse av den samme fremgangsmåte som for forbindelsen i eksempel 12, ble denne forbindelse fremstilt fra 19,8 g (0,056 mol) 3,5~dibrom-2,6-dimetoksybenzosyre, 30 ml tionylklorid og 15,58 g (0,056 mol) (-)-2-(amino-metyl)-l-etylpyrrolidin 1-tartrat. Utbytte: 14,3 g, smeltepunkt l6l-l62°C, ( oC)^ °°= -56,4° (0,455 i aceton). Dé!t fri amin omdannes til hydroklorid ved behandling med 13,0 g av basen i 50 ml aceton med hydrogenklorid i eter. Utbytte: 13,5 g, smeltepunkt 159-l60°C. ;Eksempel 14. (-) N- etyl- 2-( 3- brom- 2, 6- dimetoksybenzamidoetyl)-pyrrolidin- hydroklorid ;23,8 g (0,09 mol) 3-brom-2,6-dimetoksybenzosyre oppvarmes med 35 ml tionylklorid på et dampbad i 30 minutter. Etter tilsats av toluen fordampes overskuddet av tionylklorid med redusert trykk. Til resten tilsettes dråpevis under om-røring en blanding av 12,6 g (0,09 mol) trietylamin og et kloroformekstrakt fremstilt på følgende måte: 100 ml 30% natriumhydroksydoppløsning tilsettes til 25,0 g (0,09 mol) ;(-)-2-(aminometyl)-1-etylpyrrolidin 1-tartrat. Blandingen ekstraheres med 150 ml kloroform og ekstraktet tørkes med magnesiumsulfat. Etter tilsats av kloroformekstraktet, opp- ;varmes den tilveiebragte oppløsning på et dampbad i 10 minutter. Oppløsningsmidlet fordampes og resten oppløses i vann, surgjøres med saltsyre og ekstraheres med eter. Vannlaget gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet tørkes med magnesiumsulfat og oppløsnings-midlet fordampes. Den gjenværende olje oppløses i eter og surgjøres med hydrogenklorid. Den tilveiebragte utfelling oppsamles ved filtrering. Utbytte: 20,3 g, smeltepunkt 166-168°C, Co^°°= -11,1° { 0, 5% i vann). ;Eksempel 15. (+) N- etyl- 2-( 3~ brom- 2, 6- dimetoksybenzamidometyl-pyrrolidin- hydroklorid ;Under anvendelse av den samme fremgangsmåte som for forbindelsen i eksempel 14, bortsett fra tilsats av trietylamin, ble denne forbindelse fremstilt fra 8,4 g (0,032 mol) 3-brom-2,6-dimetoksybenzosyre, 20 ml tionylklorid og 9,0 g (0,032 mol) (+)-2-(aminometyl)-1-etylpyrrolidin d-tartrat. Utbytte: 7,5 g, smeltepunkt l66-l68°C, (*} ^° = +10,7° { 0, 5% i vann).
I tabell 1 er oppsummert fysikalske data for forbindelsene fremstilt ifølge beskrivelsene i eksemplene 6-15.
Farmakologi
Innledning
En lang rekke studier antyder at den antipsykotiske virkning av neuroleptiske midler på noen måte står i sammen-heng med reduksjon i katekolaminoverføring i hjernen forårsaket av disse medisiner og nærmere bestemt til sentral dopamin (DA) reseptorblokkering som opprinnelig antydet av Carlsson (Acta Pharmacol. 20, 140-144, 1963; J. Neur. Transmission, 34, 125-132, 1973).
De fleste forbindelser med antipsykotisk virkning synes å påvirke flere DA-systemer i hjernen. Det er blitt antydet at den antipsykotiske virkning kan være knyttet til blokkering av DA-reseptorer i de subkortikale og kortikale limbinstrukturer (J. Pharm. Pharmacol. 2_5, 346, 1973; Lancet, nov. 6, 1027, 1976) eller til blokkering av DA-reseptorer i det nigroneostriatale DA-system (Intern. J. Neuol. 6, 27-45, 1967).
Det er flere teknikker som kan anvendes for å studere DA-reseptorblokkering i hjernen. En fremgangsmåte er basert på evnen hos det antipsykotiske middel til å blokkere adferdsvirkninger som frembringes av DA-agonisten apomorfin. Apomorfin frembringer i rotter og andre arter et karakteri-stisk syndrom som består av repeterende bevegelser (stereotypier) og hyperaktivitet som synes å skyldes aktivering av postsynaptiske DA-reseptorer i hjernen (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977). Stereotypiene (tygging, slikking, biting) synes hovedsakelig å reflektere virkning på DA-reseptorer i det neostriatale system (J. Psychiat. Res., 11, 1, 1974), mens øket bevegelighet (hyperaktivitet) i hovedsaken synes å skyldes aktivering av DA-reseptorer i,mesolimbinstrukturer (nukleus olfaktorium, nukleus accumbens), (J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003, 1973).
Et antall studier har vist at neuroleptiske midler blokkerer apomorfin stereotypier og at denne blokkering er godt knyttet til blokkering av DA-overføring målt ved andre teknikker. Således korrelerer antiapomorfinvirkningen ved forandringer i DA-overføring (Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970), DA-reseptor bindingstudier (Life Science, 1_7, 993-
1002, 1976) og mest viktig med antipsykotisk effektivitet
(Nature, 263, 388-341, 1976).
Fremgangsmåter
Hannrotter av Sprague-Dawleyrtypen som veide 225-275 g ble anvendt. Rottene ble observert i perspeksbur (40 (lengde) x 25 (bredde) x 30 (høyde) cm) og adferden ble poengsatt 5, 20, 40 og 60 minutter etter epomorfin. Forbindelsene ble innsprøytet 60 minutter før apomorfinhydroklorid (1 mg/kg) som ble innsprøytet under huden i nakken. Denne dose og tilføringsform viste seg å frembringe en meget konsistent respons og meget lave variasjoner i responsstyrke. Videre ga apomorfin gitt under huden også en meget konsistent hyperaktivitet.
Direkte etter innsprøytning, ble dyrene plassert i burene, en i hvert bur. Poengsetting av stereotypiene ble foretatt etter to separate metoder. Det første poengsettings-systemet var en modifisert versjon av systemet innført av Costall og Naylor (1973). Styrken på stereotypien ble poengsatt etter en skala på 0-3 på følgende måte:
I det annet system ble antall dyr som viste hyperaktivitet forårsaket av apomorfin tellet opp. Hver
gruppe besto av 6-8 dyr. Kontrolldyr som hadde fått saltvann, ble også vurdert samtidig. ED^q er ^ det fØrste poengsystemet (0-3 skalaen), de doser som reduserer styrken på stereotypiene med 50% i løpet av observasjonsperioden på 60 minutter.
EDj-q i det annet poengsystemet er dosene som reduserer antall dyr som viser hyperaktivitet med 50% i observasjonsperioden på 60 minutter. ED^q ble beregnet fra log-dosering-respons-kurver ved minste kvadraters metode fra 4-6 doseringsnivåer med 6-8 dyr pr. doseringsnivå.
Resultater
Resultatene er vist i tabell 2. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med antipsykotisk sulpirid (Life Science, 17, 1551-1556, 1975). De gjengitte resultater antyder at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er sterke inhibitorer av DA-reseptorer i hjernen. På grunn av deres evne til å antagonisere både apomorfinstereotypier og hyperaktivitet, blokkerer de antagelig DA-reseptorer både i striatal og limbinområdene (se innledning). Videre er de betraktelig mer aktive enn det antipsykotiske middel sulpirid. Siden det er en meget høy korrelasjon mellom blokkering av apomorfin og klinisk, antipsykotisk effektivitet (Nature, 263, 388-3^1, 1976), er det meget sannsynlig at forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil ha en meget sterk antipsykotisk virkning i menneske.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble også sammenlignet med sulpirid i det samme prøvesystem etter oral tilførsel. Resultatene er gjengitt nedenunder.
Som man kan se har sulfirid mistet all aktivitet. Dette står i motsetning til de prøvede forbindelser ifølge oppfinnelsen, som fremdeles er effektive etter oral tilførsel.
Den antipsykotiske virkning til sulpirid [1-etyl-2-(2-metoksy-5-sulfamidobenzamidometyl)pyrrolidin] som er omtalt ovenfor, er relatert til minkingen i katecholamin-overføring i hjernen forårsaket av disse legemidler og nærmere bestemt til sentral dopamin (DA)-reseptorblokkering. Resultatene som er vist i ovenstående tabeller 2 og 3 demonstrerer at de definerte forbindelsene er mer virkningsfulle inhibitorer for DA-reseptorer i hjernen enn sulpirid. Dette illustreres ved
det faktum at når både forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og sulpirid ble administrert, resulterte de førstnevnte forbindelsene i betydelig redusert styrke av både stereotypi og hyperaktivitet.
Bivirkningene til sulpirid og forbindelsene i foreliggende oppfinnelse (formel I) har også blitt testet. Som tidligere angitt viser sulpirid svak katalepsi hos forsøksdyr.
Det er velkjent at antipsykotiske legemidler hos mennesket
gir virkningsfulle sentralt induserte bivirkninger, såkalte ekstrapyramidale bivirkninger, som er meget lik Parkinsonisme. Denne motoriske forstyrrelse observeres også hos rotter etter neuroleptisk behandling. Forbindelsene med formel I ble sammenlignet med sulpirid i deres evne til å frembringe ekstra pyramidale bivirkninger av en katalepsi hos rotte. Katalepsi er en tilstand av mobilitet som kan måles hos rotte ved å
plassere den i en ubekvem stilling. Det kataleptiske dyr forblir i denne stilling i et meget langt tidsrom. Tabell 4 nedenfor demonstrerer at forbindelsene med formel I bevirker relativt mindre katalepsi enn det som er tilfelle for sulpirid. Forbindelsene med formel I blokkerer sentrale dopamin (DA-reseptorer) ved meget lavere doser enn sulpirid gjør, og viser et høyere forhold mellom blokkeringen av apomorfin (et mål for sentral DA-blokkering) og induseringen av katalepsi enn tilfellet er for sulpirid. Siden blokkeringen av apomorfin er sterkt knyttet til antipsykotisk effektivitet, vil forbindelsene med formel I forventes å
ha en meget sterkere antipsykotisk virkning enn sulpirid samtidig som de gir meget mindre ekstra pyramidale bivirkninger .

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 2,6-dialkoksybenzamider med den generelle formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2 og R 3er like eller forskjellige, og hver er et hydrogen-, klor- eller bromatom, og stereoisomere former derav, karakteri. sert ved at man omsetter en forbindelse med formelen: 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og -CO-Z er en reaktiv gruppe som kan reagere med en amino- gruppe under dannelse av en amiddel, med for dannelse av en forbindelse med formel I, hvoretter om ønsket, den oppnådde forbindelse omdannes til et farma-søytisk akseptabelt salt derav og/eller omdannes til en vesentlig ren stereoisomer derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-etyl-2-(3-brom-2,6-dietoksybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid, og spesielt dens (-)-isomer, karakterisert ved at 3-brom-2,6-dietoksy-benzosyre omsettes med 2-(aminometyl)-1-etylpyrrolidin i nærvær av tionylklorid.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-etyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimetoksybenzamidometyl)-pyrrolidinhydroklorid, og spesielt dens (-)-isomer, karakterisert ved at 3,5~dibrom-2,6-dimetoksybenzosyre omsettes med 2-(aminometyl)-l-etylpyrrolidin i nærvær av tionylklorid.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-etyl-2-(3-brom-2,6-dimetoksybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid, og spesielt dens (-)-isomer, karakterisert ved at 3-brom-2,6-dimetoksybenzosyre omsettes med 2-(aminometyl)-l-etylpyrrolidin i nærvær av tionylklorid.
NO790934A 1978-03-23 1979-03-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2,6-dialkoksybenzamider NO152414C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7803411A SE411118B (sv) 1978-03-23 1978-03-23 Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790934L NO790934L (no) 1979-09-25
NO152414B true NO152414B (no) 1985-06-17
NO152414C NO152414C (no) 1985-09-25

Family

ID=20334412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790934A NO152414C (no) 1978-03-23 1979-03-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2,6-dialkoksybenzamider

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4232037A (no)
EP (1) EP0004831B1 (no)
JP (1) JPS585910B2 (no)
AT (1) AT374173B (no)
AU (1) AU525475B2 (no)
CA (1) CA1101873A (no)
CS (1) CS226183B2 (no)
DD (1) DD143605A5 (no)
DE (1) DE2964774D1 (no)
DK (1) DK157844C (no)
ES (1) ES478871A1 (no)
FI (1) FI73979C (no)
HK (1) HK77085A (no)
HU (1) HU177793B (no)
IE (1) IE48491B1 (no)
LT (1) LT2246B (no)
LU (1) LU88308I2 (no)
MX (1) MX9203148A (no)
MY (1) MY8500407A (no)
NL (1) NL930052I2 (no)
NO (1) NO152414C (no)
NZ (1) NZ189935A (no)
SE (1) SE411118B (no)
SG (1) SG51885G (no)
SU (1) SU818481A3 (no)
ZA (1) ZA79964B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
US4470977A (en) * 1981-06-04 1984-09-11 Adria Laboratories, Inc. Antiemetic and antipsychotic agents
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
DE3629598A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-03 Boehringer Ingelheim Kg 3-brom-2,6-dimethoxibenzamide, ihre herstellung und verwendung
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US4751236A (en) * 1987-05-20 1988-06-14 Avihou Mishniot Method for treating genital herpes
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
US5231099A (en) * 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
EP0594758A1 (en) * 1991-07-15 1994-05-04 Merck & Co. Inc. Novel process for aromatic bromination
US5248817A (en) * 1991-07-15 1993-09-28 Merck & Co., Inc. Process for aromatic bromination
CN104058956A (zh) * 2014-06-04 2014-09-24 蚌埠团结日用化学有限公司 3-溴-2，6二甲氧基苯甲酸合成的生产工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD67123A (no) *
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR5916M (no) * 1966-01-21 1968-05-06
BE695272A (no) * 1967-03-09 1967-09-11
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
IT1070992B (it) * 1973-12-21 1985-04-02 Italfarmaco Spa Processo per la preparazione della i etil 2 2 metossi 5 sulfamoil benzamidometil pirrolidina
CH605793A5 (no) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
FR2294698A1 (fr) * 1974-12-18 1976-07-16 Synthelabo Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
IE42210B1 (en) * 1974-12-18 1980-06-18 Synthelabo 2-methoxy-benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO790934L (no) 1979-09-25
DK157844B (da) 1990-02-26
ES478871A1 (es) 1979-07-01
US4232037A (en) 1980-11-04
JPS54154730A (en) 1979-12-06
LT2246B (lt) 1993-11-15
MX9203148A (es) 1992-07-01
DD143605A5 (de) 1980-09-03
IE48491B1 (en) 1985-02-06
CS226183B2 (en) 1984-03-19
AU4521979A (en) 1979-09-27
CA1101873A (en) 1981-05-26
JPS585910B2 (ja) 1983-02-02
EP0004831A3 (en) 1979-10-31
SU818481A3 (ru) 1981-03-30
AU525475B2 (en) 1982-11-11
SG51885G (en) 1986-01-24
FI73979B (fi) 1987-08-31
HU177793B (en) 1981-12-28
DK117779A (da) 1979-09-24
FI73979C (fi) 1987-12-10
FI790922A (fi) 1979-09-24
EP0004831B1 (en) 1983-02-16
DK157844C (da) 1990-07-30
AT374173B (de) 1984-03-26
MY8500407A (en) 1985-12-31
NL930052I2 (nl) 1994-01-03
EP0004831A2 (en) 1979-10-17
NZ189935A (en) 1984-07-06
ATA217779A (de) 1983-08-15
LU88308I2 (fr) 1994-05-04
IE790630L (en) 1979-09-23
DE2964774D1 (en) 1983-03-24
HK77085A (en) 1985-10-18
ZA79964B (en) 1980-06-25
NO152414C (no) 1985-09-25
SE411118B (sv) 1979-12-03
NL930052I1 (nl) 1993-09-01
SE7803411L (sv) 1979-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO152414B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2,6-dialkoksybenzamider
DE69111582T2 (de) 1,4-Disubstituierte Piperazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
JPS6323186B2 (no)
DE68927875T2 (de) N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren
NO153082B (no) Apparat for stapping av en rynket roerformet omhylling
DE3212682A1 (de) Substituierte cyclobutane, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten
NO135934B (no)
JPS5832847A (ja) （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
SU1241986A3 (ru) Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров
JPS6343386B2 (no)
DE3851907T2 (de) Aliphatische Carboxamide.
US5780487A (en) S-2&#39;- 2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl! cinnamanilide
DE68921198T2 (de) Benzothiadiazepin-derivate.
DE68906122T2 (de) Verbindungen zur Behandlung von Harninkontinenz.
CH629192A5 (en) Process for the preparation of optically active C(1)-C(3)-alkyl esters of 1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid
CA1109484A (en) 2,6-dialkoxybenzamides, intermediates, pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders
Andrews et al. Local Anesthetics. Aminoesters of Chlorobenzoic and Chlorocinnamic Acids1
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
NO126738B (no)
JPS58185564A (ja) キノリン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する５−ｈｔ拮抗作用を有する製薬学的製剤
AT284828B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-2-(2&#39;-hydroxy-1&#39;-naphthyl)-äthylaminen und deren Säureadditionssalzen
KR100786315B1 (ko) 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체
DE1768970A1 (de) Neue Diarylaethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS6121947B2 (no)
NO863924L (no) Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidderivater.