JPS58185564A - キノリン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する５−ｈｔ拮抗作用を有する製薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、溢血動物中の６−ヒドロ牛シ）　ＩＪシタ漏
ン拮坑貿として活性でおるキノリン晒導体に蘭する。

化合物２−（２−ジエチルア攬ノエト命シ）−３−フェ
ニルキノリンは米−特許第１８６０２８６号明細書に記
載されておりかつ解熱作用含有すると述べられている。

しかし当業者にとって仁の型の化合物が６−ヒトロキシ
トリプタ建ン（５−ＨＴ）拮抗質であることを予測する
ことにできなかった。

本発明により、２−（２−ジエチルア攬ノエトキシ）−
３−７二二ル午ノリン及びそのｗ薬学的に許容される酸
付加塩を除いて、式：〔式中 ＡｆｉメチルＪ！１又＃″ｉ２個により置換されていで
もよい−（ＯＨ）−基か又は−（ＯＨ２）、−基を表わ
２ し− Ｒはｎ−、イソ−又はｓ−０−アルキ Ｓ〜４ ル基、シクロゾロビル基、又はハロゲン原子又は０１〜
４−アルコキシ基によりｔａ？Ａされていてもよいフェ
ニル基を表わし、 Ｒ及びＲｓに同じか又Ｆｉ異なっていてよく、メチル基
又はエチル基を表わす〕の中ノリン誘導体及びその製薬
学的に許容される酸相ＩＩＪ堰が得られる。

本発明のいくつかの化合物は少なくとも１個の不整炭素
原子を含有し、例えばムがメチル基を有する−（ＯＨ２
）２−基を表わす場合である。少なくとも１個の不整炭
素原子を含有するそのような化合物のラセミ形は常法で
その光学活性異性体に分割することができる１本発明に
よる化合物が５−　ＨＴ　　拮抗体である（＆）ラセミ
形の１式の化合物及び（ｂ）その光学異性体を包含する
ことは明らかである。

例えば、ムは１，２−エチレン、１．２−プロピレン、
２．３−プロピレン、１．ｌ−ジメチル−１，２−エチ
レン、２．２−ジメチル＝１．２−エチレン又は１．３
−デ田ピレン基であってよい。

例えば、′Ｒは覧−プ菅ピル、イソプ田ビル、１−ブチ
ル、ａ−ブチル又はシフｏ　ｆ　ｏピル基であってよい
０例えば　１１　　け場合により弗素、塩電又は臭素原
子もしくは０１＝２　−アルコキシ基、例えばメトキシ
基によりｔ侠されていてよいフェニル基であってよい。

本発明の１実施形は、ムｔ１場合によりメチル基ｌ又は
２’ｍＫより置換されていてよい−（ＯＲ）２ −１か又は−（ＯＨ）−基であり・）１１　　が２−・
１ イソー又ｎ　ｓ　−０−アルキル基を表わすか島＃４ 又ハフェニル、ハ曹ケノフェニル又ｕｏ１−２−アルコ
午シフ：Ｌニル基を表わしかっＲ２及び１Ｍがメチル基
を表わす１式のキノリン誘導体及びその製薬的に許容さ
れる酸付加塩を包含する。

本発明の好適な塩はｗ薬学的に許容されるアニオンを与
える無機酸又は有機酸、例えば塩酸、リン酸、クエン酸
、安息香酸、泊石酸又はコハク酸から誘導される。

本発明の優れた化合物Ｆｉ２−（２−ジメチルア貞ノエ
トキシ）−３−フェニルキノリン及び製函的に許容され
るその酸付加塩、例えばヒドロクロリドである。

本発明の化合物、及び本発明方法で出発物質として使わ
れる化合物は化学的類縁化合物の生成に関して知られて
いる方法により得られる。

本発明方法で出発物質として使われる不整炭素原子牛な
くとも１個を含有する化合物はう七虚形で又は光学活性
形で使用することができる。

本発明により、２−（２−、ジエチルア攬ノエトキシ）
−３−フェニルキノリン及びその製薬学的に許容される
酸付加塩を除いてＡ、Ｒ。

Ｒ２及びＲｓ　が前記のものを表わす１式の化合物及び
製薬学的に許容されるその酸相１１０塩の麹法が得られ
、これに式： 〔式中Ｍａｌはハロゲン原子を表わしかつＲは前記のも
のを豪わす〕の化合物を式： ％式％（） 〔式中ム、Ｉ１２　　及びｍｓ　　は前記のものを表わ
す〕の化合物又はその酸付加塩とｔｌ１Ｍ合剤の存在に
おいて反応させることを包含する。

例えば、Ｍａｌは塩素又は臭素原子を表わしてよい１例
えば層成の化合物の塩は無帽り例えばハロゲン化水嵩酸
、例えば塩酸からＩｊＩｊ４された壕であってよい１例
えば、酸結合剤は水雲化ナトリウムで６ってよい、この
反応に好適な有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド中
で行なうことができ、かつ場合により熱の適用により促
進又は完結させｉことができる。

５−Ｈテ拮抗質としての本発明の化合物の作用は次の試
験で明らかＫした： （１）　試験管内５−　ＨＴ　受容体結合（＆）　　三
直水素化５−ヒドロキシトリプタミン（［’Ｈ１５−Ｉ
Ｔ）の結合 これは、中央５−　ＩＴ、受容体［＠Ｍ（Ｉｌｓｏｕｌ
ａｒＰｈ＆ｒｍａｏｏｌｏｇｙ　”、１６巻、６８７ｊ
ｆ（１９７９年）〕Ｋ対する試験化合物の親和性につい
ての試験管内試験である。その化合物を、ラットの脳組
瞭からのシナプトソーム標本の受容体部位から［１１１
５−ＨＴを置換するその能力について試験する。該化合
物３ｓ９／−で試験し、特異的結合を３０憾より多く抑
制する場合にそれが活性であると認められる、当咳化合
物をこの受容体に対する絶対効力を確定する濃度範囲で
試験する。その結果をｐＩ　値で表わし、このＰｌ、。

は特異的に結６ 合している［’ｌｌ　］　５−　ＴＩの５０％を置換す
るのに必要な化合物の濃度の−ｌｏｇ　、。である（ｂ
）　　三重水素化スピロペリドール（〔Ｈ〕スピロペリ
ドール）の結合 こ４　’　（”：　％干央５−　ＨＴ２受容体〔”Ｍｏ
ｌｅｏｕｌａｒＰｈａｒｍａｏｏｌｏｇｙ”、１６巻、
６８７頁（１９７９年）〕に対する試験化合物の親和性
についての試験管内試験である。この化合物を、ラット
の脳皮質からのシナプトソーム標本の受容体から〔５Ｈ
〕スピロベリドールを置換するその能力について試験す
る。該化合物３μ９／−で試験し、特異的結合を３Ｑ呪
よシ多く抑制する場合にそｎが活性でるると鯵められる
。当該化合物を前記の〔５Ｂ　〕５−五Ｔ結合について
記載したような濃度範囲で試験する。結果にν工、。値
として表わし、このｐＩ、。

ヒ特異的結合の［５Ｉ（−、スピロペリドールの５０％
をヂ候するのに必要な化合物の濃度の一１ｏｇ１．　　
でらる。

守）　　マウスにおいて５−ヒドロキシトリプトファン
（５−ＥＴＰ　）により誘発された頭部牽縮の阻止 これ（′：、中央５−只で　受容体での作用性について
の生体内試験である。この試験に５−ＨＴのＳｔ＋躯物
質、つまり５−　ｎｒｐをマウスＶこ投与することをそ
の結果脳の中で生じる高レベルの５−　ＨＴ　　が５−
　ＨＴＰの投与後に一定期間見られる顕部及び耳の自発
傘縮の原因であると見なされる。すべての公知の中央に
作用する５　−ＨＴ　拮抗質は用量に相応して一一応答
を阻止する。

試験下の本化合物の用量範囲を５−　Ｈｒｐ　３００■
／Ｊを腹腔内注入する１６分前に−マウス（平均体重１
８〜２Ｃｌ：５群において）に腹腔内投与する。その後
、１６分後にマウスを鎮部蝦縮に関して観祭し、かりそ
の結果をより５゜値として表わす１例えば！ｉｌｌ＃Ｐ
による応答の特異的抑制は、耳の触覚的刺ｓ［Ｋ対丁ゐ
耳翼反射の存在又は不存在の測定によれば排除されてい
ない。

（３）　　ラットにおいて７エンフルラミンにより誘発
され之過温症の拮抗作用 これは、内的ニューロン貯絨部から５−ＨＴを放出する
７エンフルラ（ンの作用ＫＩ＆づいているＩ！感な生体
内試験であるう 雌ラット（Ａｌｄｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ　５ｔｒａｉｎ
　ｉ　ｌ　８０＝２２０？）を順化させる試験の開始１
時間前に比較的暖い環境（２５〜２８Ｃ）に置く（１ケ
ージ当り５匹）。順化時開が終了したときに各動物の直
腸温度を測りかつこの温度をすべての変化が算定される
対照表示として利用する。対照温度の記録（１時間前）
のために試験化合物か又は賦形剤（蒸留水）を経口的に
又は皮下に投与し、その１時間後（０時開）！７ｃ各ラ
ットの直腸温度？：測測定る。用量１５Ｒ９／に９の７
エンフルラミン又は蒸留水（対照）を腹裟内に注入する
。７エンフルラミ／又は蒸留水？投与して次の時開後に
ｉ！［湯温度を濶定する： ３０分、１，２，３，４．５及び６時間後。

この試験におげ、る不化合物の作用効果をより５ｏｔ！
Ｌとして、つまり７エンフルラミンの標準用量に対する
過温症の応答を５０％低下させる本化合物の用量として
表わす。

本発明の特異的化合物の作用性１蔽♂な化学的＋ＪＪ造
ｉｚｃ相応するが、一般的には本発明の化合物に前記の
試験ＶＣおいて効力を次の範囲で呈する： 試験（１）（＆）　：　ＣＨ］　５１！Ｔ　　結合：ｐ
Ｉ５ｏ５〜Ｑ試験（１）ｒｂ）：　　［５Ｈ１スピロペ
リド一ル結合：ｐＸ　　　６〜ｇ０ 試験（２）；より、。０，１〜６０■／匈試験（３）；
工Ｉｔ５ｏＯ，Ｌ〜５Ｑｓｇ＋／ｋｙ毒性作川又は他の
不所望な作用汀前記の試験で活性である用量の化合物を
用いても見られなかった。更に、本発明の特異的化合物
の毒性が低いことを示すものとして、２−（２−ダメチ
ルアミ／エトキシ）−３−７二二ル中ノリンヒｐｏりｏ
リドを中枢神経系試験のマルチ・オブザペイシ日ナル・
バッテリ（ｃａｕｌｔｉ　−ｏｂ＊ｅｒｖａｔ１ｏｎａ
ｘｂ、ｔ、ｔ＠ｒｙ　）においてマウスで試験した。明
白な毒性はｕＣ？用量１００■／ゆまで見られなかった
。

５−　ＨＴ　　拮抗質として作用するので、本発明によ
る化合物はヒトにおいて臨床的に中枢神経系の疾患又は
ｍ能障害を治療する向精神剤として例えば精神病、精神
分伽病、繰病、不安又ｄ抑うつ症の治療、片顧痛、じん
ま疹、喘息、高血圧症、肺循環昇圧、血管痙縮及び冑Ｈ
Ｉ庚患の治療及び血小＆＃園の阻止に使用することがで
きる１本化合物の１つを患者に臨床的に使用する場合に
１次の用量で投与することが推奨される： （荀　経口的に逼轟な間隔、例えば１日当り３回用量０
．６〜１００即／に９で 又は ｃｂ＞　　筋肉内に好適な間隔で用量０．１〜２０■／
ゆで 又は （ｏ）　　５’　＆　−注射により、２．５〜１００４
／ｌ’＃で 又は （ａ）　　直腸に用量０．５〜２００ｗ１ｇ／ゆで更に
、本発明により、２−（２−ジェチルア１ノエト中シ）
−３−７：Ｌｘルキノリン又はその製薬学的に許容され
る酸付加塩を除いて、Ａ、Ｒ１、Ｒ及びＲが前記のもの
を表わす１式の化合物又はその製薬的に許容される酸付
加塩及びａｍ学的に許容される不活性な袖釈剤又は賦形
剤を含有する製薬学的組成物が得られる本発明の製薬的
組成物は経口的、腸管外又に直腸投与に好適な形状であ
ってよい。それ故、例えば経口投与可能な単位用原形、
例えば場合により持続的な放出に適合させることのでき
る錠剤又はカプセル剤、注射可能な形状、例えば滅菌し
た注射可能な溶液又ｉｊ懸濁液、あるいけ直腸投与形の
坐剤であってよい、この製薬的組成物は常用の怖釈剤及
び賦形剤を使用する常法で生成することができる。

本発明の製薬学的組成物は、Ａ、　Ｒ’　　、Ｂ２及び
Ｒが前記のものを表わす１式の化合物又はその製薬学的
に許容される酸相ＨＯ塩と共に次の医薬１棟以上を含有
し、てよい： １、公知の向精神剤、例えば抗精神病薬、例えばクロル
プロマジン、ハロペリドール又はフルフェナジン、ある
いけ抗抑うつ剤、例えばイミプラミン、戎アンセリン又
はデスメチラ鷹トリブチリン； ２　公知の抗片頭痛剤、例えばニルゴツトアルカロイド
及びその誘導体、及びプロプラノロール、りｐニシン、
ビツオテフエン、０−アセチルサリチル酸又扛パラ七タ
モール； ３、降圧剤、例えばα−メチルドー／看、α−アドレナ
リン作動性効果遮断薬、例えばブラシ攬ン、β−アドレ
ナリン作動性効果遮断薬、例えばプロプラノロール又は
アテノロール、利尿剤、例えばヒドロクロルチアジド又
はフルセ之ド、及び血管拡張側、例えば鷹ノキシジル又
はヒドララジン； 転　公知の血小板凝ｍ阻止剤、例えばジビリメモール１
．アントウラン、スルフィンピラゾン、チクロピジン及
び０−アセチルサリチル酸。

次に本発明を実施例にょシ詳説するが、温度に七ツ氏で
あシかつ石油エーテルは沸点６０〜８０℃を有していた
。

例１ ２−ジメチルア叱ノエタノール（１，０’７ｇ）をジメ
チルホルムアｌ）’（２５ｇｇ）中の水素化ナトリウム
（鉱油中の５０％ｗ　／ｗ−分散液０゜５６９）の懸濁
液に０−５”でｍＤＵＬ、た、全水素が発生したら２−
クロロ−３−フェニルキノリン（２５ｇ）を添加しかつ
混合物を攪拌しかつ７５℃で１２時間加熱した。その後
、混合物を周囲温度に冷却し、氷水（５００ｍ）中に注
ぎかつ酢酸エチル（５ＸＩＯＣ）ｓＪ）で抽出し念、酢
酸エチル抽出物を連続的に水（５０ｆ）及ヒ飽和ブライ
ン（５０ｍｇ）で洗い、乾燥させた（　Ｍｇ５ｏ４）。

溶剤を減圧下（約１５　ｒｍＩｔＩＨｙ、　）［蒸発さ
せかつ残留油状物を塩基性アルミナ（１００Ｉｉ１ブロ
ツクマン・グレード−）上で、増加する濃度の石油エー
テル中のクロロホルムを用いて溶離してクロマトグラフ
ィ処理した。石油エーテル中の１０％マ／マークロロホ
ルムで得られた＼溶出液を蒸発させた。残留油状物をジ
エチルエーテル（Ｌｏｏｍ）中に浴解しかつエーテル性
塩什水嵩を沈殿が完結するまで加えた。混合物を濾過し
かつ固体残渣をエタノール／ジエチルエーテルから結晶
させると２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−フ
ェニルキノリンヒドロクロリド（融点１５５〜１５７°
　）が得られ九。

例２ ２−ジメチルアζノエタノール（１，０７ＪＦ）をジメ
デルホルムアミド（２５ｍ）中の水素化ナトリウム（鉱
油中の５０％ｗ　／　ｖ−分散液０゜５６＃）の懸濁液
にＯ−５＠　　で両部した。全水素が発生したときに２
−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノリン（２
，６９Ｉ　）？１０工かつ混合物を周囲温度で１６時間
攪拌した。その後、混合物を氷水（１５００，ｔ／）中
に注ぎかつ酢酸エチル（５Ｘ１００−）で抽出した。酢
酸エチル抽出物を連続的に水（５０ｍ）及び飽和プライ
ン（５０ｍ）で洗い、乾燥させた（　Ｍｇ５Ｏ４）、溶
剤を減圧下に蒸発させかつ残留油状物を塩基性アルミナ
（ｌｏｏｌｉＦ、ブロックマン・グレード璽）上で、増
加する濃度の石油エーテル中の酢酸エチルで溶鴫してク
ロマトグラフィ処理した。石油エーテル中の１０％マ／
マー酢醗エチルで褥られた溶出液を蒸発させた。残置油
状物ｈジエチルエーテル（ｌｏｏｓｇ）中に醪解しかつ
エーテル性塩化水素ケ沈殿が完結するまで２１ＩＪえた
。ｆＭ合物を濾過しかつ固体Ａ渣をメタノール／酢酸エ
チルから結晶させて２−（２−ジメチルアミノエトキシ
）−３−（４−フルオルフェニル）キノリンヒドロクロ
リド（１１点１６８〜１７１°　）を生成した。

例３〜５ 例２に記載した方法を次の出発物質を記載した瞳で使用
して繰返して次のものが得られた：２−ジメチルアミン
エタノール（１，０７ｇ）Ｅｌび２−りｏロー３−（２
−メトキシフェニル）キノリン２．８１ｊｌから融点１
３０〜１３２”の２−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−３−（２−メトキシフェニル）キノリンヒドロクロ２
−ジメチルアミノエタノール（１，０７ｇ）及び２−ク
ロロ−３−イソプ四ピルキノリン（２２７１）から融点
１６７〜ｌ　７１”　の２−（２−りメチルア々ノエト
キシ）−３−イソプロビルキノリンヒｆｕクロリＰ（例
４）；２−ジメチルアミノ−２−メチルデロノ々ノール
（１，４１＃）及び２−クロロ−３−フェニルキノリン
（２５ＩＩ）から融点１８３〜１８４１の２−（２−Ｊ
）メチルア竜ノー２−メチルプロ／＋シ）−３−フェニ
ルキノリンヒドロクロリＰ（例６）。

例６ Ｎ２に記載の方法をＩＩｓ返したが、但し２−ジメチル
アミノエタノール及び２−クロロ−３−（４−フルオロ
７エエル）キノリンの代りに出発物質け３−ジメチルア
鷹ノプロ／臂ノール（１゜２番ＩＩ）及び２−夕ｗ　ｖ
ｘ　−３−７エｘルキ／　１３ン（２，５＃）でありか
つクロマトグラフィで使用した溶離剤は増加すゐ濃度の
石油エーテル中の酢酸エチルの代りして石油エーテルで
めった。

このようにして、融点１８番〜１８６℃の２−（３−ジ
メチルアミノエトキシ）−３−フェニル、＋ノリンヒド
ロクロリドが得られた。

例７ 氷雪化ナトリウム（鉱油中の５　Ｑ　％　ｖ　／　ｗ　
−分ｍｇｏ、４ａｙ）をジメチルホルムアミ「（２０，
７）中の２−ジメチルア主ノプロノ耐ノール（１、１Ｎ
　）の浴液に周囲温度で加えた。全水素が間攪拌した。

混合物を水（２００７）中に注ぎかつ酢酸エチル（２Ｘ
１００ｓｊ）で抽出した。

酢酸エチル抽出物を水（５０＋７）で抗い、乾謙させた
（　Ｍｇ８０４）浴剤を減圧甲に蒸砧させ〃・り残留油
状物を塩基性アルミナ（ｌ０ｃＩ、ブロックマン・グレ
ード厘）上、増刑する製置の石油エーテル中のクロロホ
ルムで＃ｍしてクロマトグラフィ処理した。石油エーテ
ル中の２０％マ／ｆ−クロロホルムで得られた齢出液を
蒸発させた。残留油状物をジエチルエーテル（５０−）
中に溶解し、エーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで
加えた。混合物ｔ１遍しかつ固体残渣を酢酸エチル／ジ
エチルエーテルから沈殿させると２−（２−ジメチルア
ミノブ四ポ午シ）−３−フェニル午ノリンヒドロク貸リ
ドが生成した、鳳／禽３０５　（（Ｍ−Ｈす二〇、。Ｈ
，、Ｎ２０の計算値３０５．１６５番、実測値３０５．
１６５番〕。

代　理　人　弁理士　　矢　野　敏　雄／、’、：　、
、Ｊ、、、−’）Ａ。

・　　ゴ 第１頁の続き ０発　明　者　フレイブ・ライラード・ソーンバー イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２−（２−ジエチルアミ／エトキシ）−３−フェニ
   ルキノリン及びそのｌｌ１ｌｌＩ学的に許容される酸付
   加塩を除いて、式： 〔式中 人はメチル基１又は２個により置換されていてもよい−
   （０１１，）２−基か又は−（ＯＨ２）、−基を表わし
   、 Ｒ１は−一、イソ−又は−−ｏ、−４−アルキル基、シ
   クロプロピル基、又はハロゲン原子又ｔｉ０１〜４−ア
   ルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基を表
   わし、 Ｒ及びＲｓに岡しか又は異なってよく、メチル基又はエ
   テル基を表わす〕のキノリン−導体又にその製薬学的に
   許容される酸相］口塩。 ２　ムが１．２−エチレン、１．２−プ田ピレン、２．
   ３−プロピレン、１．１−ジメチル−１，２−エチレン
   、２．２−ジメチル−１，２−エチレン又は１．３−プ
   ロピレン基である特許請求の範囲第１項記載の誘導体又
   はその製―学的に許容される酸付加塩。 ＆　ｌ　が１−プロピル、イソプロピル、ｍ−ブチル、
   −−ブチル、レクＵプロピル又はフェニル基−しくは弗
   素、塩素又は臭素原子或いＦｉ’１−１　−アルコキシ
   基により置換されているフェニル基である特許請求の範
   囲５１１１項又は５１２項記載の誘導体又は七の１１１
   薬学的に許容される酸付加塩。 本　ムがメチル基ｌ又は２ｍにより置換されていてもよ
   い−（ＯＨ２）２−基か又は−（ＯＨ，）、−基を表わ
   し、Ｒはｎ−、イソ−又は−−０．〜４−アル午ル基か
   又はフェニル基、ハロゲンフェニル又はＣ−アルフキジ
   フェニル基ヲ１＃！ 表わしかつＲ及び−がメチル基を表わす特許請求の範囲
   １１！１項〜第３墳のいずれか１項に記載の誘導体又は
   その製薬学的に許容される酸付加塩。 ５．２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
   ルキノリン又はその製薬学的に許容される酸付加塩であ
   る特許請求の範囲第１項〜第番項のいずれか１項に記載
   のめ４体又にその製薬学的に許容される酸付加塩。 ６．２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
   ルキノリン及びその製薬学的に許容される酸付加塩を除
   いて、式： 〔式中 ムにメチル基１又は２個により置換されていてもよい−
   （ＯＭ）−基又は−（ＯＨ２）、−基を表２ わい 翼　に凰−、イソー又げロー’　Ｎ−４−アルキル基、
   シタロブ菅ピル基、又はハロゲン原子又はＯ−アルコキ
   シ基により置換され１〜４ ていてもよいフェニル基を表わし、 Ｒ２及びＲ”　Ｆｌ同じか又は異なっていてよく、メチ
   ル基又はエテル基を表わす〕のキノリン晒４体又はその
   製薬学的に許容される酸付加塩をｌ１ｌｆ［する方法に
   おいて、式；〔式中Ｍａｌはハロゲン原子を表わしかつ
   Ｒ１に前記のものを表わす〕の化合物を式：％式％（） 〔式中ム、１Ａ２　　及びｌ　は前記のものを表わす〕
   の化合物又にその酸付加塩と酸結合剤の存在において反
   応させることを特徴とするキノリン誘導体の無法。 ７、、　　Ｈａｌが塩素又は臭素原子を表わす特許請求
   の範囲第６璃記載の製法。 ８、　　ｌ！［結合側が水素化す）　ＩＪウムでめる特
   許請求の範囲第６璃又は第７積記載の製法。 ９．２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニ
   ルキノリン及びそのｌ１ｌｌｌ桑学的に許容される酸付
   加塩を除いて、式： 〔式中 人はメチル基１又は２個により置換されていて吃よい−
   （ＯＨ，）２−基又は−（ＯＭ、）、−基を表わし、 Ｒはｎ−、イソ−又は−−Ｏ５−４−アルキル基、シク
   ロプロピル基、又はへロゲ？摩子又Ｖゴ０４−４−アル
   コキシ基により置換されていてもよい７エ二ル基を表わ
   し、 Ｒ２及び１３　は同じか又は異なっていてよく、メチル
   基又はエチル基を表わす〕の中ノリン晒導体又はその製
   薬学的に許容される酸付加塩を製造する方法において、
   式： 〔式中１１ａｌ　Ｈハロゲン原子を表わしかつλ１は藺
   紀のものを表わす〕の化合物を式：％式％（１） 〔式中ム、ｌｔ　　及び蔑Ｓは前記のものを表わす〕の
   化合物又はその酸付加塩と酸結合剤の存在においてジメ
   チルホルムア攬ド中で反応させゐことを特徴とする中７
   リン誘導体の製法。 １０．２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェ
   ニルキノリン及びその製薬学的に許容される酸相１１１
   １塩を除いて、式： 〔式中 人はメチル基１又汀２個により置換されていてもよい−
   （ＯＨ）−基か又は−（ＯＨ，）、−基を２ 表わし、 Ｒ＃ｉｎ−、イソー又Ｈａ　−０３−４−アルキル基、
   シクロプロピル基、又はハロゲン原子又ｋｉ０１−４　
   −アルコキシ基により置換されていてもよいフェニル基
   を表わし、 Ｒ２及びＲ３に同じか文に異なっていてよく、メチル基
   又はエチル基を表わす〕のキノリン誘導体又はその製薬
   学的に許容される酸付加塩及び製薬学的に許容される不
   活性な橘釈剤又に賦形剤を含有することを特徴とする該
   誘導体を含有する５　−ＨＴ　拮抗作用を有する製薬学
   的製剤。