NO831562L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater

Info

Publication number
NO831562L
NO831562L NO831562A NO831562A NO831562L NO 831562 L NO831562 L NO 831562L NO 831562 A NO831562 A NO 831562A NO 831562 A NO831562 A NO 831562A NO 831562 L NO831562 L NO 831562L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
acid
alkyl
methyl
compounds
Prior art date
Application number
NO831562A
Other languages
English (en)
Inventor
David James Le Count
Robert James Pearce
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838302236A external-priority patent/GB8302236D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO831562L publication Critical patent/NO831562L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremsilling av kinolinderivater
som er aktive som 5-hydroksytryptamin-antagonister i varm-blodige dyr.
Forbindelsen 2-(2-dietylaminoetoksy)-3-fenylkinolin er beskrevet i US-patent 1.860.286, og det er der angitt at den
har antipyretisk aktivitet. Det er imidlertid ingen grunn for en fagmann til å slutte seg til på dette grunnlag at forbindelser av denne type vil være 5-hydroksytryptamin- (5-HT) antagonister.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles kinolinderivater med formelen:
hvor
A betyr radikalet -( CH^)^-, som eventuelt kan være- substituert
med ett eller to (1-2C)alkylradikaler;
Q betyr et oksygen- eller svovelatom;
R° betyr et (1-4C)alky1-, (1-4C)alkoksy-•eller cyklopropylradikal;
R"<*>"betyr et n-, iso- eller s-(3-4C) alkyl-radikal, eller et cyklopropylradikal, eller den betyr et fenylradikal som eventuelt kan være substituert med et halogenatom eller et
(1-2C)alkyl-, (1-2C)alkoksy- eller (1-2C)perfluoralky1-radikal, eller R"*" betyr et heteroarylradikal med 5 eller 6 ringatomer inneholdende et heteroatom valgt fra oksygen-, svovel- og nitrogen-atomer; og
R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen
eller et metyl- eller etyl-radikal;
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom; f.eks. er dette til-fellet når A betyr radikalet -(Cl^^- som bærer en (l-2C)alkyl-substituent. Den racemiske form av slike forbindelser som inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom kan ved vanlige metoder spaltes i de optisk aktive isomerer derav. Det skal forstås at
forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen omfatter
(a) forbindelsene med formel I i racemisk form, og (b) de optiske isomerer derav som er 5-HT-antagonister.
A kan f.eks. bety et 1,2-etylen-, 1,2-propylen-, 2,3-propylen-, 1,1-dimetyl-l,2-etylen- eller 2,2-dimety1-1,2-etylen-radikal.
R° kan bety et cyklopropylradikal eller et lineært eller forgrenet (1-4C)alkyl- eller (1-4C)alkoksy-radikal, f. eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl-, metoksy-, etoksy- eller n-propoksy-radikal.
R<1>kan f.eks. betydet n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, s-butyl- eller cyklopropy1-radikal. Alternativt kan R f.eks. bety et fenylradikal som eventuelt bærer en substituent valgt fra fluor-, klor- og brom-atomer, og (1-2C)alky1-radikaler, f.eks. et metylradikal, (1-2C)alkoksy-radikaler, f.eks. et metoksyradikal, og (1-2C)perfluoralky1-radikaler, f.eks. et trifluormetylradikal.
Alternativt kan R<1>bety et heteroarylradikal med 5 eller 6 ringatomer inneholdende et enkelt heteroatom valgt fra oksygen-, svovel- og nitrogen-atomer, f.eks. et furyl-, tienyl- eller pyridyl-radikal.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvor: A betyr radikalet -(Cr^^- som eventuelt kan bære én eller to metylsubstituenter;
Q betyr et oksygen- eller svovelatom;
R° betyr et (l-3C)alkyl- eller (1-3C)alkoksy-radikal;
R''" betyr et n-propyl-, isopropyl-, fenyl-, fluorfenyl-, klorfenyl-, bromfenyl-, tolyl-, metoksyfenyl-, trifluormetylfenyl-, tienyl- eller fury1-radikal; og
2 3
R og R ,- som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller et metylradikal;
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
En gruppe foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen består av 2-(2-dimetylaminoetyltio)-4-metoksy-3-fenyl-kinolin, 2-(2-dimetylamino-2-metylpropyItio)-3-o-metoksyfeny1-4-métylkinolin, 2-(2-dimetylaminopropy1tio)-4-metyl-3-fenyl-kinolin og 2-(2-dimetylamino--2-metylpropyItio)-3-isopropy 1-4-metylkinolin, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav. Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er 2-(2-dimetylamino-2-metylpropyltio)-4-metyl-3-fenyl-kinolin og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Egnede salter fremstilt ifølge oppfinnelsen er avledet fra uorganiske eller organiske syrer som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion, f.eks. saltsyre, fosforsyre, sitronsyre, benzoesyre, vinsyre eller ravsyre, eller syrer, f.eks. 2-hydroksy-3-naftoesyre eller 1,1<1->metylen-bis-2-hydroksy-3-naftoesyre, som gir salter som er forholdsvis uoppløselige i
.vann og derfor har langtidsvirkende egenskaper.
De nye forbindelser og forbindelsene som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen,
kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. En forbindelse inneholdende minst ett asymmetrisk karbonatom som anvendes som utgangsmateriale ved en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, kan anvendes i racemisk eller optisk aktiv form.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med formel I og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav ved at en forbindelse med formelen: hvor Hal betyr et halogenatom, og R° og R1 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
2 3
hvor A, Q, R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, i nærvær av et syrebindende middel.
Hal kan f.eks. bety et klor- eller brom-atom. Saltet av forbindelsen med formel III kan f.eks. være et salt avledet fra en uorganisk syre så som halogenhydrogensyre, så som saltsyre. Det syrebindende middel kan f.eks. være natriumhydrid. Om-setningen utføres hensiktsmessig i et egnet organisk opp- løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, og den kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme.
Forbindelsene med formel I kan dessuten fremstilles ved at en forbindelse med- formelen
hvor Q, R° og R"*" har de ovenfor angitte betydninger, omsettes
med en forbindelse med formelen:
hvor Z betyr et halogenatom eller et arensulfonyloksy- eller
2 3
alkansulfonyloksyradikal, og A, R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, i nærvær av et syrebindende middel.
Z kan f.eks. bety et klor- eller bromatom eller et p-toluen-sulfonyloksy- eller metansulfonyloksy-radikal. Saltet av forbindelsen med formel V kan f.eks. være et salt avledet fra en uorganisk syre så som en halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre. Det syrebindende middel kan f.eks. være natriumhydrid. Om-setningen utføres hensiktsmessig i et egnet organisk opp-løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, hvor den kan utføres ved
•omgivelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur.
Aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som 5-HT-antagonister er vist ved de følgende forsøk:
(1) In vitro 5- HT reseptor- binding
(a) Binding av tritium- holdig 5- hydroksytryptamin ([ 3 H] 5- HT)
Dette er en vitro test på pr.øveforbindelsenes affinitet til den sentrale 5-HT^-reseptor (Molecular Pharmacology, 1979, 16 , 687). Forbindelsene undersøkes med hensyn til sin evne til
å fortrenge [ 3H] 5-HT fra et reseptorpunkt på et synaptosomalt preparat fremstilt fra rottehjernevev. Forbindelsene undersøkes i konsentrasjoner på 3|jg/ml, og de ansees som aktive hvis de
frembringer mer enn 30% hemning av spesifikk binding. Forbindelser av interesse undersøkes over et område av konsentrasjoner for å fastlegge den absolutte aktivitet for denne reseptor. Resultatene er uttrykt som plC^^-verdier, idet pIC^^ er -log1nkonsentrasjonen av forbindelsen som3er nødvendig for å fortrenge 50% av det spesifikt bundne [ H]5-HT.
(b) Binding av tritiumholdig spiroperidol ([ 3 H] spiroperidol)
Dette er en in vitro test på prøveforbindelsenes affinitet for den sentrale 5-HT2 reseptor (Molecular Pharmacology/ 1979, 16, 687). Forbindelsene undersøkes med hensyn til sin evne til a fortrenge [ 3H] spirop.eridol fra en reseptor på et synaptosomalt preparat fremstilt fra rottehjernebark. Forbindelsene under-søkes ved 0,3 pg/ml, og de ansees som aktive hvis de frembringer mer enn 30% hemning av spesifikk binding. Forbindelser av interesse undersøkes over et område av konsentrasjoner som angitt ovenfor med hensyn til [ 3H]5-HT binding. Resultatene uttrykkes som pICj-Q-verdier, idet pIC^ er -log^av konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å fortrenge 50% av det spesifikt bundne [ 3H] spiroperidol.
(2) Hemning av hode- rykninger fremkalt hos mus ved hjelp av 5- hydroksytryptofan ( 5- HTP)
Dette er en vivo test på aktiviteten ved sentrale 5-HT reseptorer. Testen omfatter administrering av en forløper av 5-HT, dvs. 5-HTP, til mus. De resulterende høye speil av 5-HT som frembringes i hjernen, antas å være ansvarlige for den spontane trekning av hodet ogørene som sees en periode efter administrering av 5-HTP. Alle kjente sentralt virkende 5-HT antagonister hemmer rykningsreaksjonen på en doseavhengig måte.
En rekke doser av prøveforbindeIsene administreres intraperitonealt til hannmus (gjennomsnittlig vekt 18-20 g, i grupper på 5) 15 minutter før en intraperitoneal injeksjon av 5-HTP ved 300 mg/kg. Musene iakttas deretter 15 minutter senere for hoderykninger, og resultatene uttrykkes som ID^-verdier. Ikke-spesifikk hemning av reaksjonen på grunn av f.eks. bedøvelse, elimineres ved å bestemme tilstedeværelsen av øremusling-refleksen ved følbar stimulering av øret. (3) Antagonisme av fenfluramjn- fremkalt hypertermi hos rotter Dette er en følsom 'in vivo prøve som er basert på fenfluramins evne til å frigjøre 5-HT fra endogene neuronale forråd.
Hunnrotter (Alderley Park stamme; 180-220 g) anbringes
(5 pr. bur) i et forholdsvis varmt miljø (25-28°C) 1 time før forsøkets begynnelse for at dyrene skal få akklimatiseres.
Når akklimatiseringsperioden er over måles den rektale temperatur •for hvert dyr, og disse temperaturer tjener som kontroll-avlesning fra hvilken alle forandringer beregnes. For regi-strering av kontrolltemperaturene (-1 time) administreres enten en prøveforbindelse eller bæremidlet (destillert vann) oralt eller subkutant, og efter ytterligere 1 time (0 time) måles den rektale temperatur for hver rotte. En dose på 15 mg/kg fenfluramin, eller destillert vann (kontroller), injiseres deretter intraperitonealt. Rektale temperaturer måles derefter ved de følgende tidspunkter efter administrering av fenfluramin eller destillert vann: 30 minutter og 1, 2, 3, 4, 5 og 6 timer.
En forbindelses aktivitet ved undersøkelsen uttrykkes som IDj-Q-verdien, dvs. den dose som reduserer den hypertermiske reaksjon overfor en standarddose av fenfluramin med 50%.
Aktiviteten av en spesiell forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er avhengig av dens nøyaktige kjemiske struktur, men generelt oppviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen de følgende aktiviteter i de følgende områder ved de ovenfor beskrevne undersøkelser:
Test (1) (a): [<3>H]5-HT binding: pIC5Q5-9
Test (1) (b): [<3>H]spiroperidol binding: pIC505-9
Test (2) : ID5Q0,1 til 50 mg/kg
■ Test (3) : ID5Q 0,1 til 50 mg/kg.
Ingen toksiske virkninger eller andre uønskede virkninger er iakttatt med forbindelsene ved doser hvor de er aktive ved de ovennevnte undersøkelser. Som en indikasjon på mangel på giftighet for en spesiell forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, nemlig 2-(2-dimetylamino-2-metylpropyltio)-4-metyl-3-fenylkinolin, tolereres denne forbindelse både av bevisste hunder og marmosett ved orale doser på opp til 60 mg/kg.
På grunn av sin aktivitet som 5-HT antagonister kan forbindelsene fremstilt.ifølge oppfinnelsen anvendes klinisk på menneske-pasienter som psykotropiske midler for behandling av sykdommer eller funksjonsforstyrrelser i sentralnervesystemet, f.eks. psykoser, schizofreni, mani, angst eller depresjon,
for behandling av migrene, neslefeber, astma, hypertensjon,' pulmonar hypertensjon, vaskular spasme og gastrointestinale for-styrrelser, og for hemning av aggregasjonen av blodplater.
Når en av forbindelsene anvendes klinisk på mennesker, anbefales at den doseres: (a) oralt i en dose på. 0,5 mg/kg til 100 mg/kg.med passende
mellomrom, f.eks. tre ganger pr. dag,
(b) intramuskulært i en dose på 0,1 mg/kg til 20 mg/kg med.
passende mellomrom,
(c) ved hjelp av en depot-injeksjon (2,5 til 100 mg/kg), eller Cd) rektalt i en dose på 0,5 mg/kg til 200 mg/kg.
Farmasøytiske preparater inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav sammen med et inert farmasøytisk godtagbart fortynnings-middel eller bæremiddel.
Farmasøytiske preparater kan være i en form som er egnet for oral, parenteral eller rektal administrering. Således kan de f.eks. være i en oralt administrerbar enhetsdoseform, f.eks.
tabletter eller kapsler, som eventuelt kan være tilpasset for forsinket frigjøring, eller i injiserbar form, f.eks. en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon, eller i form av en stikkpille for rektal administrering. De farmasøytiske preparater kan fremstilles ved anvendelse av vanlige metoder.
Farmasøytiske preparater kan i tillegg til en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, inneholde flere av de følgende midler: 1. kjente psykotropiske midler, f.eks. antipsykotiske midler så som klorpromazin, haloperidol eller flufenazin, eller antidepressive midler, så som imipramin, mianserin eller desmetylamitryptalin, 2. kjente anti-migrene midler, f.eks. ergot-alkaloider og derivater derav, og propranolol, klonidin, pitzotifen, 0-acetylsalicylsyre eller paracetamol, 3. kjente antihypertensive midler, f.eks. a-metyldopa, a-adrenerge blokkerende midler, f.eks. prazosin, ø-adrenerge blokkerende midler, f.eks. propranolol eller atenolol, diuretika, f.eks. hydroklortiazid eller furosemid,
og vasodilatorer, f.eks. minoxidil eller hydrallazin, og
4. kjente blodplateaggregasjonsinhibitorer, f.eks. dipyridamol, anturan, sulfinpyrazon, ticlopidin eller O-acetylsalicy1-syre.
De følgende eksempler hvor temperaturene er. i °C, skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Natriumhydrid (0,25 g av en 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ble satt til en oppløsning av 4-metoksy-3-o-tolylkinolin-2-tion (0,7 g) i dimetylformamid (10 ml) ved omgivelsestemperatur. Da alt hydrogen var utviklet, ble 2-dimetylaminoetylklorid-hydroklorid (0,36 g) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Etylacetatekstrakten ble vasket med vann (2 x .10 ml) og derefter tørret (MgSO^). Etylacetatet ble avdampet, residuet ble oppløst i dietyleter
(50 ml), og eterisk hydrogenklorid ble tilsatt inntil utfelningen var fullstendig. Blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble krystallisert fra etanol-dietyleter for å gi 2-(2-dimety1-aminoetyItio)-4-metoksy-3-o-tolylkinolin-hydroklorid,
sm.p. 196-198°.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-metoksy-3-o-tolyl-kinolin-2-tion ble fremstilt som følger: En blanding av o-tolyleddiksyre (10 g), oksalylklorid (10 ml) og dimetylformamid (2 dråper) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Overskudd av oksalylklorid ble avdampet, og residuet ble oppløst i metylendiklorid (25 ml) og satt dråpevis til en omrørt iskald oppløsning av metylantranilat (10 g) og trietylamin (6,8 g) i metylendiklorid (50 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer og derefter vasket suksessivt med 2M saltsyre (20 ml), vann (20 ml), mettet natrium-karbonat-oppløsning (20 ml) og vann (20 ml), og ble derefter tørret (MgSO^). Metylendikloridet ble avdampet, og residuet ble krystallisert fra etylacetat-petroleter (k.p. 60-80°)
for å gi metyl-N-(o-to.lylacetyl) antranilat, sm.p. 80-82°.
En blanding av metyl-N-(o-tolylacetyl)-antranilat (2,8 g) og natriumhydrid (1,1 g av en 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i toluen (50 ml) ble oppvarmet ved 100° i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med vann
(2 x 50 ml). Den vandige ekstrakt ble surgjort til pH 2.
Det faste stoff som ble utfelt, ble frafiltrert, omrørt med varm etanol (25 ml), og blandingen ble filtrert for å gi 4-hydroksy-3- o-tolylkinolin-2-on, sm.p. over 300°.
En blanding av 4-hydroksy-3-o-tolylkinolin-2-on (3 g) og fosforoksyklorid (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling 1 4 timer og derefter omrørt ved omgivelsestemperatur i
20 timer. Blandingen ble hellet i vann (400 ml) og ekstrahert
med dietyleter (2 x 100 ml). Eterekstrakten ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonatoppløsning (2 x 50 ml) og vann (2 x 50 ml), og ble derefter tørret (MgSO^). Opp-løsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble krystallisert fra metanol for å gi 2,4-diklor-3-o-tolylkinolin, sm.p. 78-80°.
En blanding av 2,4-diklor-3-o-tolylkinolin (3 g) og natrium-metoksyd (1,9 g) i dimetylformamid (30 ml) ble oppvarmet ved 60° i 6 timer. Blandingen ble avkjølt og hellet i vann (500 ml), og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Etylacetat-ekstrakten ble vasket med vann (2 x 50 ml) og derefter tørret (MgSO^). Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet (inneholdende 2,4-dimetoksy-3-o-tolylkinolin) ble anvendt uten ytterligere rensning. En blanding av dette residuum (2,6 g)
og 2M saltsyre (50 ml) ble oppvarmet ved 100° i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Det faste residuum ble krystallisert fra etylacetat-petroleter (k.p. 60-80°) for å gi 4- metoksy-3-o-tolylkinolin-2-on, sm.p.. 215°.
En blanding av 4-metoksy-3-o-tolylkinolin-2-on (1 g) og 2 , 4-bis- (4-me tok sy fenyl) - l,3-ditia-2,4-difosfatan-2,4-dis,ulfid
(Lawessons reagens, 0,76 g) i toluen (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert, og den faste resten var 4-metoksy-3-o-tolylkinolin-2-tion, sm.p. 208-210°.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet, i første avsnitt av eksempel 1
ble gjentatt, bortsett fra at 4-metoksy-3-o-tolylkinolin-2-tionet ble erstattet med en ekvivalent mengde 4-metoksy-3-fenylkinolin-2- tion. Man fikk således 2-(2-dimetylaminoetyltio)-4-metoksy-3- fenylkinolin-hydroklorid, sm.p. 184-187°.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-metoksy-3-fenylkinolin-2-tion (sm.p. 221-224°) "ble fremstilt fra 4-metoksy-3-fenyl-kinolin-2-on analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for fremstilling av 4-metoksy-3-o-tolylkinolin-2-tion.
Eksempel 3
4-metyl-3-fenylkinolin-2-tion (5 g) ble satt til en suspensjon av natriumhydrid (2 g av en 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje, forvasket med vannfritt toluen) i dimetylformamid (100 ml) ved omgivelsestemperatur. Da utviklingen av hydrogen vår opphørt ble 2-dimetylamino-2-metylpropylklorid-hydroklorid (3,5 g) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble derefter hellet i vann (500 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Etylacetatekstrakten ble vasket med vann (2 x 100 ml) og derefter tørret (MgSO^). Etylacetatet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel (500 g, Merck Kieselgel 60,
Art 9385, kornstørrelse 0,040-0,063 mm, 230-400 mesh ASTM)
under anvendelse av etylacetat:metanol 4:1 volum/volum som elueringsmiddel. De aktuelle fraksjoner ble samlet og oppløsningsmidl.ene avdampet i vakuum. Det oljeaktige residuum (5,7 g) ble oppløst i metanol (50 ml), og en oppløsning av fumarsyre (3,8 g) i metanol (50 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble inndampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra isopropanol for å gi 2-(2-dimetylamino-2-metylpropyltio)-4- metyl-3-fenylkinolin-difumarat, sm.p. 204-205°.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-metyl-3-fenylkinolin-2-tion ble fremstilt som følger: En blanding av o-aminoacetofenon (25 g) og fenyleddiksyre (25 g) i vannfritt metylendiklorid (200 ml) ble fremstilt.
Til denne blanding ble satt dicyklohéksylkarbodiimid (40 g)
i porsjoner på ca. 10 g hvert 5. minutt ved omgivelsestemperatur.
Da tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble derefter filtrert,
og filtratet ble inndampet til.tørrhet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra cykloheksan for å gi o-acety1-N-(fenylacetyl)-anilin, sm.p. 78°.
Anilin-derivatet (25 g) ble satt til en oppløsning av natriumhydroksyd (1,5 g) i vann (150 ml) og etanol (50 ml),
og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2. Den resulterende blanding ble filtrert for å gi 4-metyl-3-fenylkinolin-2-on med sm.p. 266-268° som fast residuum. Ved en fremgangsmåte analog med den som
er beskrevet i eksempel 1 for fremstilling av 4-metoksy-3-o-tolylkinolin-2-tion ble 4-mety1-3-fenylkinolin-2-onet omdannet til 4-metyl-3-fenylkinolin-2-tion, sm.p. 265-267°.
Eksempler 4- 22
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 og under anvendelse av ekvivalente mengder av de passende kinolin-2-tion-derivater og aminoalkylklorid-hydroklorid, ble følgende forbindelser oppnådd:
Følgende forkortelser er brukt i tabellen:
Me - metyl, Et - etyl, Pr<n>- n-propyl, Pr<1>- isopropyl, Ph - fenyl
Gruppen A er i tabellen vist på en slik måte at svovel-atomet vil være til venstre. Eksempel 4 angir således et 2-dimetylamino-2-metylpropyltio-derivat.
De følgende nye kinolin-2-tion-derivatene (anvendt
som utgangsmaterialer ved fremstillingen av noen av de ovenfor angitte forbindelsene.) og nye mellomprodukter for disse,
ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3:
3-isopropyl-4-metylkinolin-2-tionet som ble anvendt som utgangsmateriale ved fremstillingen ifølge eksempel 22, ble oppnådd som følger: Natriumhydrid (0,48 g av en 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ble satt til en oppløsning av 2-acetylacetanilid (1,8 g) i tørr dimetylformamid (15 ml) under en atmosfære av argon. Blandingen ble omrørt ved 35° inntil hydrogen-utviklingen var opphørt. 2-brompropan (1,12 ml) ble tilsatt,
og blandingen ble oppvarmet ved 55-60° i 110 timer. Blandingen ble avkjølt og derefter hellet i vann (100 ml). Den resulterende oppløsning ble regulert"til pH 2 med 3N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Etylacetatekstrakten ble tørret (Na2S0^) og etylacetatet avdampet i vakuum. Den gjenværende olje ble kromatografert på silikagel (Kieselgel 60, 180 g)
under anvendelse av 20% volum/volum etylacetat i petroleter.
(k.p. 60-80°) som elueringsmiddel. De aktuelle fraksjoner
ble inndampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra cyklo-héksan for å gi 2-acety1-2-isopropylacetanilid, sm.p. 135-170°.
Sistnevnte forbindelse (2 g) ble omrørt i 74%ig volum/volum svovelsyre (25 ml) ved 95-100° i 1 time. Blandingen ble avkjølt og hellet i vann (200 ml). Den resulterende blanding ble filtrert, og det faste residuum ble vasket med varm isopropanol. Man fikk således 3-isopropyl-4-metylkinolin-2-on, sm.p. 247-50°.
Kinolon-derivatet (0,45 g) sammen med Lawessons reagens
(se eksempel 1, 0,45 g) og tørr toluen (10 ml) ble oppvarmet ved 95-100° i 2 timer under en atmosfære av argon. Blandingen ble avkjølt og filtrert, og det faste residuum ble vasket med varm toluen. Man fikk således 3-isopropyl-4-metylkinolin-2-tion,
sm.p. 226-228°.
Eksempel 23
2-dimetylamino-2-metylpropanol (0,74 g) ble satt dråpevis
til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (0,304 g av en 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i tørt dimetylformamid
(14 ml), og da tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt og oppvarmet ved 40° i 1,5 time. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, 2-klor-4-roetyl-3-fenylkinolin (1,6 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 70° i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, hellet i vann
(70 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 30 ml). Etylacetatekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning (2 x 20 ml),
tørret (Na2SO^) og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel (Kieselgel 60, 180 g) under anvendelse av 0,5% volum/volum ammoniumhydroksyd/3% volum/volum metanol i etylacetat som elueringsmiddel. De passende fraksjoner ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet (1,5 g) ble oppløst i isopropanol (10 ml), og en oppløsning av oksalsyre (0,40 g) i isopropanol (10 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble filtrert, og det faste residuum ble krystallisert fra 1,2-dimetoksyetan. Man fikk således 2-(2-dimetylamino-2-metylpropoksy)-4-mety1-3-fenylkino1in-hydrogenoksalat,
sm.p. 105-106°.
Kinolin-derivatet anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: En blanding av 4-metyl-3-fenylkinolin-2-on (1,18 g) og fosforoksyklorid (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og hellet i isvann (200 ml), og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat
(3 x 50 ml). Etylacetatekstrakten ble vasket suksessivt med mettet natriumkarbonatoppløsning (3 x 50 ml) og vann (50 ml), tørret (Na2SQ4) og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra cykloheksan for å gi 2-klor-4-metyl-3-fenylkinolin, sm.p. 88-90°.
Eksempel 24
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23,
men under anvendelse av en ekvivalent mengde av 2-dimetyl-aminoetanol istedenfor 2-dimetylamino-2-metylpropanol,
fikk man 2-(2-dimetylaminoetoksy)-4-metyl-3-fenylkinolin-hydrogenoksalat, sm.p. 194-196°.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater med formelen:
hvor A betyr radikalet - ( CE^ 2~' som eventuelt kan være substituert med ett eller to (1-2C)alkylradikaler; Q betyr et oksygen- eller svovelatom; R° betyr et (1-4C)alkyl-, (1-4C)alkoksy- eller cyklopropyl radikal; R betyr et n-, iso- eller s-(3-4C)alkyl-radikal, eller et cyklopropylradikal, eller den betyr et fenylradikal som eventuelt kan være substituert med et halogenatom eller et (1-2C)alkyl-, (1-2C)alkoksy- eller (1-2C)perfluoralkyl-radikal, eller R betyr et heteroarylradikal med 5 eller 6 ringatomer inneholdende et heteroatom valgt fra oksygen-, svovel- og nitrogenatomer; og R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller et metyl- eller ety1-radikal; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at(a) en forbindelse med formelen:
hvor Hal betyr et halogenatom, og R° og R"*" har de ovenfor' angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: ;2 3 hvor A, Q, R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, i nærvær av et syrebindende middel; eller(b) en forbindelse med formelen: ;hvor Q, R° og R"*" har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor Z betyr et halogenatom eller et arensulfonyloksy- eller alkansulfonyloksy-radikal, og A, R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, i nærvær av et syrebindende middel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert at det fremstilles forbindelser hvor A betyr 1,2-etylen, 1,2-propylen, 2,3-propylen, 1,1-dimetyl-l,2-etylen eller 2,2-dimety1-1,2-etylen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R° betyr metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, metoksy, etoksy eller n-propoksy. .
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R betyr n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, cyklopropyl, fenyl, fluorfenyl, klorfenyl, bromfenyl, (1-2C)alkyl-fenyl, (1-2C)alkoksy-fenyl, (1-2C)perfluoralky1-fenyl,. furyl, tienyl eller pyridyl.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor A betyr radikalet - (CH,,) 2~, som eventuelt kan bære én eller to metylsubstituenter; Q betyr et oksygen- eller svovelatom; R° betyr et (1-3C)alkyl- eller (1-3C)alkoksy-radikal; R"'" betyr et n-propyl-, isopropyl-, fenyl-, fluorfenyl-, klorfenyl-, bromfenyl-, tolyl-, metoksyfeny1-, trifluormetylfenyl-, tienyl- eller fury1-radikal; og" R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller et metylradika'l ; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-dimetylaminoetyltio)-4-metoksy-3-fenylkinolin, 2-(2-dimetylamino-2-metylpropyltio)-3-o-metoksyfenyl-4-metyl-kinolin, 2-(2-dimetylaminopropyltio)-4-metyl-3-fenylkinolin eller 2-(2-dimetylamino-2-metylpropyltio)-3-isopropy1-4-metylkinolin, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-dimetylamino-2-metylpropyltio)-4-metyl-3-fenylkinolin eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 7 for fremstilling av et salt, karakterisert ved at det fremstilles et salt avledet fra saltsyre, fosforsyre, sitronsyre, benzoesyre, vinsyre, ravsyre, 2-hydroksy-3-naftoesyre eller 1,1'-metylen-bis-2-hydroksy-3-naftoesyre.
NO831562A 1982-05-04 1983-05-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater NO831562L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8212787 1982-05-04
GB838302236A GB8302236D0 (en) 1983-01-27 1983-01-27 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831562L true NO831562L (no) 1983-11-07

Family

ID=26282723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831562A NO831562L (no) 1982-05-04 1983-05-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4607039A (no)
EP (1) EP0093521B1 (no)
KR (1) KR840004726A (no)
DD (1) DD209817A5 (no)
DE (1) DE3377796D1 (no)
DK (1) DK199183A (no)
ES (1) ES8502093A1 (no)
FI (1) FI831537L (no)
GB (1) GB8310261D0 (no)
GR (1) GR78484B (no)
IL (1) IL68513A0 (no)
NO (1) NO831562L (no)
PT (1) PT76630B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308601D0 (en) * 1983-03-29 1983-05-05 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH064584B2 (ja) * 1984-02-29 1994-01-19 沢井製薬株式会社 新規アニリド誘導体
WO1992004327A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5190956A (en) * 1990-09-07 1993-03-02 Schering Corporation Certain N-substituted 3-oximino-2,4-dioxoquinolin-2,4-(1H)diones useful for treating viral infections
US5179107A (en) * 1990-09-07 1993-01-12 Schering Corporation Antiviral quinolinone compounds
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5179093A (en) * 1991-05-10 1993-01-12 Schering Corporation Quinoline-diones
FR2795645B1 (fr) * 1999-06-30 2001-09-21 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6566361B2 (en) 1999-06-30 2003-05-20 Laboratories, Upsa Azapirone pain treatment
MY120631A (en) * 2000-09-08 2005-11-30 Union Pharma Scient Appl Novel pharmaceutical combination having analgesic activity
JP2009525278A (ja) * 2006-01-30 2009-07-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 脂肪酸シンターゼ（ｆａｓ）のインヒビター
US8680116B2 (en) * 2009-07-22 2014-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone PDE2 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US16394A (en) * 1857-01-13 Improvement in gotton-gins
DE430960C (de) * 1924-07-11 1926-06-23 J G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von basischen AEthern von Chinolinderivaten
US1572768A (en) * 1925-06-26 1926-02-09 Winthrop Chem Co Inc Pharmaceutical product
GB349761A (en) * 1929-05-16 1931-06-04 Chem Ind Basel Manufacture of aminoalkoxy-derivatives of aryl-quinolines
US1860286A (en) * 1929-05-16 1932-05-24 Soc Of Chemical Ind Basic ethers of aryl-quinolines
US4035374A (en) * 1973-05-03 1977-07-12 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolyl alkylaminopyridone and pyridinethione compounds
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4343805A (en) * 1978-12-16 1982-08-10 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
US4235909A (en) * 1979-04-19 1980-11-25 Eli Lilly And Company Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines
CA1173037A (en) * 1980-03-01 1984-08-21 John L. Archibald Piperidino ureas as antidepressants
IN158970B (no) * 1981-06-09 1987-02-28 Ici Plc

Also Published As

Publication number Publication date
GB8310261D0 (en) 1983-05-18
FI831537A0 (fi) 1983-05-04
DK199183A (da) 1983-11-05
FI831537L (fi) 1983-11-05
IL68513A0 (en) 1983-07-31
US4607039A (en) 1986-08-19
GR78484B (no) 1984-09-27
PT76630B (en) 1985-12-03
EP0093521B1 (en) 1988-08-24
DE3377796D1 (en) 1988-09-29
EP0093521A2 (en) 1983-11-09
DK199183D0 (da) 1983-05-04
EP0093521A3 (en) 1984-08-01
ES522089A0 (es) 1984-12-16
ES8502093A1 (es) 1984-12-16
KR840004726A (ko) 1984-10-24
PT76630A (en) 1983-06-01
DD209817A5 (de) 1984-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1644716A3 (ru) Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
NO831562L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
RU2382033C2 (ru) Производные 4-(сульфанилпиримидин-4-илметил)морфолина в качестве лигандов gaba-рецептора для лечения тревожности, депрессии и эпилепсии
EP0066993B1 (en) Quinoline derivatives
JP2000511534A (ja) ベンゾオキサジノンドーパミンｄ４受容体アンタゴニスト
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
CA1254561A (en) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
US3888983A (en) Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia
US4607040A (en) Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
NO155056B (no) Sprengstoff.
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
US4420476A (en) Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
US4576953A (en) Quinoline derivatives
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
EP0268396B1 (en) 4-(benzoyl)thiophene(or furan)-sulfonamide and derivatives thereof for the topical treatment of elevated intraocular pressures
US4994448A (en) Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives
DK157683B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
CA2038417A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
DK150158B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
US3239514A (en) Phenothiazine derivatives substituted by a monovalent sulfur function in 3-position
CA1077040A (en) Pharmaceutically active decahydroquinoline derivatives