NO155056B

NO155056B - Sprengstoff.

Info

Publication number: NO155056B
Application number: NO813111A
Authority: NO
Inventors: Albert G Funk; Daniel A Wasson; Joe N Ikeda
Original assignee: Ireco Inc
Priority date: 1980-09-12
Filing date: 1981-09-11
Publication date: 1986-10-27
Also published as: ATA391481A; FR2490213A1; FR2490213B1; PH18486A; NO813111L; CA1166852A; JPS5782198A; GB2083805B; DE3134639C2; BE890247A; AU7473581A; IN154799B; NO155056C; ZA816034B; AT377756B; AU541914B2; US4364782A; ZW22081A1; DE3134639A1; GB2083805A

Abstract

Et godtagbart vandig sprengstoff inneholder minst ca. 15% kalsiumnitrat som oksyderende salt.Kalsiumnitratet kombinert med vann, inert materiale, flsomhetsfremmende middel og kryssbindings-og fortykningsmidler danner et stabilt vandig sprengstoff eller en oppslemming som møter de fastsatte god-tagbarhetskrav.Bruken av denne minimale mengde kalsiumnitrat er spesielt effektiv med henblikk på å øke lagringsstabiliteten.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme chromon- 2 -karboksylsyre -derivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye chromon-2-karboksylsyrer som virker som inhibitorer ved: antigen-antistoff-reaksjo-nen og har formelen:

samt salter, estere og amider av disse, hvor R5 betegner et hydrogenatom, en alkoksy-gruppe inneholdende opptil ti karbonato-atomer eller en dialkylaminoalkoksygruppe inneholdende inntil ti karbonatomer, R« betegner et hydrogenatom eller en hydroksygruppe inneholdende opptil seks karbonatomer, eller en dlalkylaminoalkoksy-gruppe inneholdende opptil ti karbonatomer, R7 betegner et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med opptil seks karbonatomer, eller R6 og R<7> danner sammen en kjede med en av formlene: -(CH2)4-, -O(0H2)2O-, -OCH,0-, -( CH2),-, <->0(CH;)s-, -CH=CH-0 eller -NH-C(Ri5Ri(i)-CH20-(hvori Ri s betegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller alkoksygruppe inneholdende opptil seks karbonatomer og Rio betegner et hydrogenatom:, eller Ris og Ri« sammen danner et ketonisk oksygenatom), og R8 betegner et hydrogenatom eller en alkoksy-gruppe med opptil seks karbonatomer, under forutsetning av at: (i) ikke mer enn tre av gruppene R5, Re,

R7 og Rs er hydrogen.

(ii) R5 ikke er en metoksygruppe når R'5 er et hydrogenatom og den ene av gruppene R7 og R8 er et hydrogenatom og den andre av gruppene R7 og R8 er en metoksygruppe. (iii) R5 ikke er en metoksygruppe når Ru og R7 danner kjeden -CH=CH-0- og Rs er et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, (iv) Re eller R7 ikke er en metyl-, met-oksy- eller etoksygruppe når de andre gruppene er hydrogen, og (v) Re og R7 ikke begge er metoksygrup-per når R5 og Rs er hydrogen.

Sveitsisk patent nr. 375 021 omhandler lignende chromon-derivater, som imidler-tid ved forsøk utført av oppfinneren har vist seg ikke å ha samme virkning som forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

I henhold til oppfinnelsen oppviser de foretrukne forbindelser følgende formel:

hvor R9 og Ri 2 begge betegner hydrogen-atomer eller den ene av gruppene R» og Ri2 betegner et hydrogenatom og den andre en alkoksy-gruppe med opptil seks

karbonatomer, Rio betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra to til seks karbonatomer, en hydroksygruppe, en alkoksy-gruppe med fra tre til seks karbonatomer, eller en dialkylaminoalkoksygruppe inneholdende opptil ti karbonatomer, og Rn betegner et hydrogenatom eller en alkoksy-gruppe med fra tre til seks karbonatomer, eller Ri» og Rn sammen danner en kjede som kan ha en av føl-gende formler: -(CH0)4-, -0(CH2)2-0-, -OCH20-, -(CH2).-, -NHCOCH20-, -0(CH2).r og NHCHMeCH.20-, idet ikke mer enn tre av gruppene R", R"\ Rn og Ria er hydrogen.

Andre foretrukne forbindelser karak-teriseres ved følgende formel:

hvor Ris betegner en dialkylaminoalkoksygruppe med opptil ti karbonatomer og Ri 4 er et hydrogenatom eller en alkoksy-gruppe med opptil seks karbonatomer.

Foretrukne salter omfatter metallsal-ter, ammoniumsalter eller aminsalter, som f. eks. alkalimetallsalter, eksempelvis natrium- eller kaliumsalter.

Estere av de nye chromon-derivater omfatter enkle alkylestere som metyl- eller etylestere, og mer komplekse estere avledet av substituerte alkoholer med formel HORi.N(R2.R3), hvor Ri betegner en alky-len-gruppe (f. eks. en lavalkylen-gruppe med fra en til seks karbonatomer) og R2 og R» betegner like eller forskjellige grup-per bestående av et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe (f. eks. en lavere alkyl-gruppe) eller sammen med nabo-nitrogen-atomet danner en, heterocyklisk ring, f. eks. en piperidin- eller en pyrrolidln-ring.

Amider av oppfinnelsens chromon-derivater omfatter amider med ammoniakk og enkle aminer som metylamin eller dl-metylamin, og også amider med mere komplekse aminer som aminer med formelen NH2.Ri.N.R2.R:i og NH,-Ri-COOH (hvor Ri, R2 og Rs har de ovenfor angitte betydninger).

Farmasøytiske preparater kan inne-holde chromon-derivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen, eller salter, estere eller amider av disse forbindelser, sammen med farmasøytiske anvendbare bærere ellei fortynningsmidler. Det farmasøytiske bærestoff kan være fast eller væskeformet. F. eks. kan bærestoffet være av en type som er egnet til fremstilling av en oppløs-ning, en suspensjon, en salve, krem, tablett, pasta eller kapsel. Om ønsket kan også andre aktive ingredienser innføres i det farmasøytiske bærestoff. De farmasøytiske preparater kan fremstilles for oral anvendelse, for bruk ved injisering, for ytre bruk eller for inhalering.

Preparater for oral anvendelse kan f. eks. være i form av tabletter, dragerte tabletter, pastaer, vann- eller olje-suspensjo-ner, eller oppløsninger, emulsjoner og kap-sler. Farmasøytiske bærestoffer for tabletter og lignende omfatter inerte drøynings-midler som kalsiumkarbonat og/eller opp-løsende agenser som stivelse eller algin-syre, og/eller smøremidler som' magnesi-umstearat, og/eller søtnlngsmidler eller smaksstoffer som glukose, dekstrose, suk-rose, glycerol, vanillin eller appelsineks-trakt. Andre bærestoffer for andre preparater, som oppløsninger eller emulsjoner, omfatter suspenderende stoffer som natri-umkarboksymetylcellulose og/eller fukte-midler eller emulgatorer som fettalkohol/ etylenoksyd-kondensasjonsprodukter, gly-cerylmono-oleat eller sorbitanmono-oleat, og/eller konserveringsmidler som metyl-p-hydroksybenzoat. Emulsjoner eller olje-oppløsninger inneholder som bæremiddel med fordel vegetabilsk eller animalsk fett eller olje, som f. eks. arachidis-olje, soya-olje, kokosnøtt-olje eller forbindelser som etyloleat, oljesyre, stearinsyre eller poly-etylenglucolstearat. Aerosol-preparater kan omfatte et hvilket som helst vanlig an-vendt lavtkokende drivmiddel og kan fore-ligge som vandige eller vannfrie sammen-setninger.

Preparater inneholdende de nevnte chromon-derivater oppviser anti-anafylak-tisk virkning som er demonstrert på frivil-lige forsøkspersoner som lider av spesifikk allergisk astma. De patologiske virkninger hos mennesket som skyldes administrering av antigen til mottagelige personer, inhi-beres betraktelig. Disse preparater er også av verdi i behandlingen av sykdommer hvor en ytre antigen-kombinasjon med antistoffer i hovedsaken er ansvarlig for syk-dom, f. eks. astma, bøyfeber, urticaria og lignende.

Forbindelsene har også terapeutiske egenskaper 1 de tilfeller hvor et indre antigen kombineres med antistoffer i auto-immune sykdommer, f. eks. rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus og lignende.

Forbindelsene fremstilles i henhold til oppfinnelsen som beskrevet nedenfor. Det vil i denne beskrivelse bare medtas fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel I. Dette omfatter naturligvis

fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser av formel II og III, siden sistnevnte faller innenfor rammen av formel I.

Ifølge oppfinnelsen skaffes det således en fremgangsmåte til fremstilling av chromon-2-karbonsyrer med formelen: samt estere, amider og salter av disse, hvori Rs, Rc, R? og R« har de ovenfor angitte betydninger, som omfatter cyklisering ved oppvarmning og om ønskes i nærvær av en cykliseringskatalysator av en alfa-gamma-diketoester med formelen:

hvori R betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R' er en lavere alkyl-gruppe og hvoretter, om ønskes den dannede syre eller ester omdannes til et salt, en ester eller et amid, eller den dannede ester hydrolyseres til den tilsvarende syre.'

Cykliseringen kan utføres direkte ved oppvarmning av alfa-gamma-diketoesteren i fravær av cykliseringskatalysator i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som vannfri glycerol. Som et alternativ kan cykliseringen- utføres ved oppvarmning i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som iseddik som inneholder en liten mengde saltsyre eller hydrobromsyre, konsentrert svovelsyre av en oppløsning av natriumacetat i kokende eddiksyre eller i nærvær av etanol inneholdende en liten mengde hydrogenklorid.

Avhengig av de nøyaktige betingelser for cykliseringen kan produktet som dannes, være i form av en ester eller en fri syre. Når esteren dannes, kan denne omdannes til en fri syre ved hydrolyse, f. eks. oppvarmning med ekvivalente mengder natri-umhydroksyd i etanol med vandig natri-umbikarbonat eller ved opphetning med fortynnet vandig mlneralsyre, om nødven-dig i nærvær av et oppløsningsmiddel, slik som eddiksyre.

Alfa-gamma-diketoesteren med formel V kan fremstilles på mange måter. Således kan f. eks. diketoesteren fremstilles ved kondensasjon av et dialkyloksalat, f. eks. dietyloksalat, med en o-hydroksy-aceto-fenon med formelen:

i nærvær av en kondensasjonskatalysator. Egnede kondensasjonskatalysator er omfatter f. eks. alkalimetallalkoksyder, slik som natriumetoksyd, natriumamid, metallisk natrium og natriumhydrid, idet kon-densasjonen kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel1, slik som etanol eller dioksan.

Forbindelser med formel VI kan fremstilles på mange måter, avhengig av den nøyaktige type substituenter R5 til Rs og tilgjengeligheten for de forskjellige ut-gangsmaterialer.

Således kan forbindelser med formel VI fremstilles ved acetylering av en fenol med formelen:

etterfulgt av Fries omordning, slik at de gir den tilsvarende forbindelse med formel VI.

Alfa-gamma-diketoesteren med formel V kan også fremstilles ved kondensasjon av en pyruvatester med formelen: hvori R" er en alkyl-gruppe, om ønskes i nærvær av et kondensasjonsmiddel, slik som et alkalimetallalkoksyd, f. eks. natriumetoksyd, natriumamid, metallisk natrium eller natriumhydrid, fortrinnsvis i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel slik som etanol eller dioksan, med en o-hydroksybenzosyreester med formelen:

De fremstilte chromon-2-karboksylsy-rer kan deretter omdannes til deres salter, estere eller amider i henhold til velkjente metoder. Således kan syresaltene fremstilles ved omsetning av syrene med basiske metall- eller ammoniumforbindelser, eksempelvis alkalimetall eller ammoniumr hydroksyder eller -karbonater. Estrene kan fremstilles ved omsetning av syren med den valgte alkohol, og amider ved omsetning av et egnet syrederivat, f. eks. et syrehalid, med det tilsvarende amin.

Vanligvis foretrekkes det å anvende syrene i form av salter, eksempelvis alkalimetallsalter, eller amider, spesielt som komplekse amider med aminosyrer som glycin. Slike amider kan anvendes som sådanne eller som deres syreaddisjonssal-ter.

For bedre å belyse oppfinnelsen, samt fremstilling av anvendte utgangsstoffer, gis de følgende eksempler i illustrerende hensikt. I eksemplene er alle mengdefor-hold og prosentdeler oppgitt på vektbasis, hvis intet annet er angitt.

Eksempel 1.

Fremstilling av 8- metoksychromon- 2-karbonsyre.

En oppløsning av 16,6 deler 2-hydr-oksy-3-metoksyacetofenon (fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge Amstutz, J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 3836) i 60 vektdeler dietyloksalat og 15 deler tørr dioksan, ble gradvis, i løpet av 30 minutter, satt tii en omrørt suspensjon av 7,2 deler natriumhydrid i 75 deler tørr dioksan holdt ved 30—35°C. Under tilset-ningen ble blandingen gul.

Blandingen ble deretter omrørt og oppvarmet til 90°C i 1 time og bråkjølt ved tilsetning av 450 deler vann. Etterat den ble gjort sur med overskudd av eddiksyre ble det ekstrahert med kloroform1 (4 por-sjoner på hver 100 deler) og ekstraktene ble vasket med fortynnet natriumhydro-genkarbonat og tørket over natriumsulfat. Kloroformoppløsningen ble filtrert og fordampet og ga en lys brun olje. Denne ble oppløst i 180 deler iseddik og 18 deler konsentrert saltsyre og oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøler i 5 timer. Etter avkjøling ble det lyse bøffelfargede, kry-stallinske produkt frafiltrert og vasket med eddiksyre, kold eter, iett petroleum

(kokepunkt 40—60°C) og vann. Det ble

tørket ved 100°C. Råproduktet i en mengde på 16,5 deler hadde et smeltepunkt på 247—249°C. Det ble omkrystalllsert fra etanol og utskilt som hvite nåler med smeltepunkt 247—249°C.

(Funnet: C. 60,3; H. 4,0

CnH80- krever C. 60,3; H. 3,64 pst.). Ved hjelp av denne fremgangsmåten ble også fremstilt:

7- propoksychromon- 2- karbonsyre.

Hvite nåler (fra dioksan) sm.p. 214— 216°C.

Funnet: C. 63,2; H. 5,09; molvekt 247. C13H120,- krever C. 63,0; H. 4,87; molvekt 248.

6- etylchromon- 2- karbonsyre.

Hvite nåler (fra dioksan — lys petroleum), sm.p. 222—224°C dec, Funnet: C. 65,6; H. 4,66; molvekt 221. C12H10O4 krever C. 66,1; H. 4,62; molvekt 218.

7- isopropoksychromon- 2- kar~ bonsyre.

Funnet: C. 62,4; H. 4,73; sm.p. 235°C

(dec.)

C13H,205 krever C. 62,9; H. 4,87 pst. 7- butoksychromon- 2- karbonsyre.

Funnet: C. 64,1; H. 5,64; sm.p.' 210°C

(dec.)

<C>uH140- krever C. 64,1; H. 5,30 pst.

7- pentoksychromon- 2- karbonsyre.

Funnet: C. 65,1; H. 5,76; sm.p. 177— 178°C (dec.)

C15H)(iO- krever C. 65,2; H. 5,84 pst.

6- butoksychromon- 2- karbonsyre

Funnet: C. 63,8; H. 5,50; sm.p. 189— 192°C

C,4HMOr, krever C. 64,1; H. 5,38 pst.

7- ( Beta- dietylaminoetoksy) - chromon- 2-karbonsyre.

Funnet: N. 4,16 pst., sm.p. 233—235°C

(dec.)

CjgH^NO- krever N. 4,59 pst.

6- terticerbutylchromon- 2- karbonsyre.

Funnet: C. 68,2; H. 5,87; sm.p. 241— 242°C (dec.)

C^H^O., krever C. 68,3; H. 5,73 pst.

Eksempel 2.

Fremstilling av cykloheksano- lg]-chromon- 2- karbonsyre.

En etanolisk oppløsning av natriumetoksyd fremstilt av 16,2 deler natrium og 300 deler etanol ble omrørt ved 40°C, og dertil sattes en oppløsning av 28,5 deler 2-acetyl-3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalin (fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge 0'Farrell et al., J. Chem. Soc., 1955, side 3986) i 154 volumdeler dietyloksalat. Denne blanding ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, hvoretter et gult stoff utskiltes. Etter avkjøling tilsattes 500 deler vann og 70 deler iseddik og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med 150 volumdeler kloroform. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med et overskudd av fortynnet natriumhydro-genkarbonat og deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Kloroformen ble fjernet ved destillasjon og resterende dietyloksalat ble avdestillert under vakuum. Den resterende gule olje størknet ved avkjøling og ble utlutet med 40 deler dietyleter. Produktet, 2- (p-etoksykarbonyl-p-oksopro-pionyl)-3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalln krystalliserte fra metanol som gule nåler.

Smeltepunkt 123—124°C.

Funnet: C. 67,3; H. 6,1

CUiHj803 krever C. 67,2; H. 6,2 pst.

23,2 deler av det ovenstående produkt ble oppløst i en blanding av 165 deler iseddik og 33 deler konsentrert saltsyre. Opp-løsningen ble kokt med tilbakeløpskjøler i 3y2 time. Etter avkjøling tilsattes 50 deler vann og det hvite faste stoff som var fremstilt ble frafiltrert, vasket med 100 deler vann og tørket ved 100°C. Det ble krystal-lisert fra iseddik og fra dioksan og ga rent produkt, cykloheksan[g]chromon-2-karbonsyre med smeltepunkt 274°C (dec.).

Funnet: C. 69,0; H. 4,9

C14H1204 krever: C. 68,9; H. 4,9 pst.

Etter denne fremgangsmåte fremstiltes også: ( 2) 6, 7- etylendioksychromon- 2- karbonsyre.

Svakt gult pulver, sm.p. 310°C (dec.) Funnet: C. 57,9; H. 3,5

C^HgOy krever C. 58,1; H. 3,23 pst. 7, 8- dihydropyrano( 2, 3- g) chromon- 2-karbonsyre.

Svakt gule nåler, sm.p. 285,5—286°C.

Funnet: C. 62,9; H. 4,0

Cj3H10Os krever C. 63,4; H. 4,1 pst. Cyklopentaho[ g~} chromon- 2- karbonsyre.

Hvite krystaller, sm.p. 264—271°C. Funnet: C. 68,2; H. 4,54 pst.

<C>13H10O4 krever C. 67,8; H. 4,38. 6, 7- metylendioksychromon- 2- karbonsyre ( natriumsalt).

Funnet: C. 56,5; H. 2,68,

sm.p. 302—303°C

CnH0O0 krever C. 56,4; H. 2,58 pst. 5- dietylaminoetoksy- 8- metoksypyrano-( 3', 2''- g) chromon- 2- karbonsyre.

Funnet: C. 60,3; H. 5,59 pst.;

sm.p. 226—228°C

C,9H2tN02 krever C. 60,8; H. 5,63 pst. 3, 4- dihydro- 3, 6- diokso- 2H , 6H- chromon-( 7, 6- b)- 1, 4- oksazin- 8- karbonsyre ( som monohydrat).

Fargeløse nåler, sm.p. 310°C (dec.) Funnet: C. 51,6; H. 3,4

C12H7NO„H20 krever C. 51,6; H. 3,2 pst. 3, 4- dihydro- 3- metyl- 6- okso- 2H, 6H- chromon-( 7, 6- b) - 1, 4- oksazin- 8- karbonsyre ( monohydrat).

Orange plater, sm.p. 286—287°C (dec.) Funnet: C. 56,2; H. 4,4

C1;iHnN05. H20 krever C. 55,9; H. 4,8 %.

Eksempel 3.

Fremstilling av 5- metoksychromon- 2 -

karbonsyre.

43 deler 2-hydroksy-6-metoksyaceto-fenon oppløst i 150 deler dietyloksalat ble helt langsomt i en omrørt suspensjon av 20 deler pulverisert natrium i 100 deler

toluen med en slik hastighet at skumnin-gen ikke var for stor og toluenet ble holdt ved kokning. Periodevis avkjøling av kol-ben var nødvendig. Etter fullstendig tilsetning av blandingen ble denne oppvarmet til ca. 100°C under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Den ble deretter helt i 1000 deler eter, og det utfelte faste stoff ble filtrert fra og vasket med eter. Etter filtrering og vasking med eter ble blandingen tørket ved svak oppvarmning under omrøring for å hindre kaking. Det tørkede faste stoff ble dampet med etanol for å ødelegge eventuelt overskudd og deretter oppløst i ca. 1000 deler vann, gjort surt med fortynnet saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrak-tet ble vasket en gang med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum, for å få 41 deler av en brun olje. Denne ble ekstrahert gjentatte ganger med kokende eter og ekstraktene ga etter be-handling med trekull og konsentrering 20,2 deler av et fast stoff med smeltepunkt på 120—125°C. Omkrystallisasjon av dette fra eter ga 17,7 deler etyl-5-metoksychromon-2-karboksylat med smeltepunkt 130— 131° C.

Funnet: C. 62,9; H. 5,0 C13H]203. krever C. 62,9; H. 4,9 pst. Resten som ble etterlatt etter ekstra-hering med eter besto av rå 5-metoksychromon-2-karbonsyre. 17,7 deler av etyl-5-metoksychromon-2-karboksylat oppløst i 200 deler varm etanol ble behandlet dråpe-vis med 66,6 deler 1,7 N alkoholisk NaOH med god omrøring. Blandingen ble deretter oppvarmet til kokepunkt i 5 minutter, fortynnet med 2 volum eter, filtrert, og vasket med eter. Det lyserøde faste stoff veiet ettei tørking 17,7 deler. Dette ble oppløst i mi-nimum volum vann, fortynnet med ca. 3 volum etanol og ble deretter oppvarmet med trekull og filtrert for å oppnå en nes-ten fargeløs oppløsning. Vannet ble fjernet ved gjentatt avkokning med benzen inntil krystaller erholdtes. Blandingen ble deretter fortynnet med eter, filtrert, vasket med eter og tørket for å oppnå 17,25 deler natrium- 5 -metoksychromon-2 -karboksyl-at som fargeløst fast stoff.

Funnet: Na. 9,47

CnH7Na05 krever Na. 9,51 pst.

En del av dette ble oppløst i vann og gjort surt med fortynnet saltsyre. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra og om-krystallisert fra vann og det erholdtes 5-metoksy-chromon-2-karbonsyre som far-geløse krystaller med sm.p. 252—253°C.

Funnet: C. 59,6; H. 3,7

CnH80- krever C. 60,0; H. 3,7

Eksempel 4.

7,8-dihydropyrano-(2,3-g)chromon-2-karbonsyre ble oppløst i en blanding av tørr toluen og trietylamin under svak oppvarmning. Denne oppløsning ble holdt ved —8° til —5°C mens det ble tilsatt etylkloro-format. Etterat blandingen hadde stått ved —5°C tilsattes en oppløsning av glycin i N-natriumhydroksyd-oppløsning, under kraftig omrøring. Etter videre omrøring ved romtemperatur tilsattes vann og na-triumkarbonatoppløsning for å gjøre opp-

løsningen alkalisk og for å oppløse det faste stoff. Toluenlaget ble skilt fra og

kastet etter vasking med natriumkarbo-natoppløsning. De sammenslåtte karbonat-oppløsninger ble vasket med eter, avfarget med trekull, filtrert og gjort surt med saltsyre. Rå 2-karboksymetylaminokarbonyl-(7,8) dihydropyrano- (2,3-g) -chromon ble frafiltrert, vasket med vann og tørket.

Syren ble omdannet til sitt natriumsalt ved suspensjon av syren i vann, tilsetning av den teoretiske mengde natrium-hydroksyd-oppløsning og frysetørkning av den resulterende oppløsning og det oppnåd-des et hvitt pulver.

Eksempel 5.

Den kliniske utprøvning av forbindelsene ble basert på astma-fremkallende (eksponerende) inhaleringsprøver med fri-villige forsøkspersoner som led av spesifikk allergisk astma. Den fremkalte styrkegrad av astma på grunn av inhaleringen av et antigen som forsøkspersonene er følsom overfor, kan finnes kvantitativt ved gjentatte bestemmelser av deres luftveis-mot-stand.

Det ble benyttet et egnet respirometer for måling av det tvungne respirasjons-volum i ett sekund (TRV) som et mål for forandringer i luftveismotstanden. Den for-bindelsesanti-allergiske virkning beregnes ut fra forskjellen mellom maksimal pro-sent TRV-reduksjon som følger av kon-troll- og prøve-eksponering etter administrering utført under identiske eksperimen-telle betingelser. Således:

De forbindelser som ble prøvet ble ad-ministrert i form av deres natriumsalter, i som aerosoler fra en Wright-forstøver som ga 8 liter pr. minutt luftstrøm i 5 minutter.

Resultatene av de kliniske prøver er oppført i følgende tabell:

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme chromon-2-karbok-sylsyrer med formel:

samt deres salter, estere og amider, hvor Rs betegner et hydrogenatom, en alkoksy-gruppe med opptil seks karbonatomer eller en dialkylamino-alkoksygruppe med opptil ti karbonatomer, R« betegner et hydrogenatom, en, hydroksygruppe, en alkyl- eller alkoksygruppe med opptil seks karbonatomer, eller en dialkylaminoalkoksygruppe med opptil ti karbonatomer, R" betegner et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med opptil seks karbonatomer, eller R<* og R7 sammen danner en gruppe med en av formlene -(CH2)4-, -O(CHo)0O-, -OCH.O-, -(CE,),-, -0(CH2).r, -CH = CH-0 eller -NH-C(Rii5Rifi)-CHgO- (hvor Ris betegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller alkoksygruppe med opptil seks karbonatomer og Rie betegner et hydrogenatom, eller Ris og Ri" sammen danner et ketonisk oksygenatom), og Rs betegner et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med opptil seks karbonatomer, under forutsetning av at: (i) ikke mer enn tre av gruppene Rs, Rs, R7 og R» er hydrogen. (ii) Rs ikke er en metoksygruppe når R<6>er et hydrogenatom og den ene av

gruppene R7 og Rs er et hydrogenatom og den andre av gruppene R7 og Rs er en metoksygruppe.

(hi) Rs ikke er en metoksygruppe når R«

og R7 danner kjeden -CH=CH-0- og Rs er et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, (iv) Ro eller R7 ikke er en metyl-, met-oksy- eller etoksygruppe når de andre gruppene er hydrogen, og (v) R« og R7 ikke begge er metoksygrup-

per når Rs og Rs er hydrogen.

karakterisert ved at man ved opp-varming, om ønsket i nærvær av en ring-slutningskatalysator som iseddik inneholdende en liten mengde saltsyre eller hy-drogenbromid, konsentrert svovelsyre eller en oppløsning av natriumacetat i eddiksyre, ringslutter en alfa-gamma-diketoester med formelen:

hvor R' betegner en lavere alkylgruppe, og R betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og deretter om ønsket, omdanner den dannede syre eller ester til et salt, en ester eller et amid, eller den dannede ester hydrolyseres til den tilsvarende syre.