JPH064584B2

JPH064584B2 - 新規アニリド誘導体

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Publication number: JPH064584B2
Application number: JP59038971A
Authority: JP
Inventors: 利夫佐藤; 仁松本; 寿夫掛川; 敬香加藤; 寿一陸; 順司吉永; 吉史金本
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-02-29
Filing date: 1984-02-29
Publication date: 1994-01-19
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: DE3572976D1; US5006548A; CA1242731A; EP0153850A1; JPS60181072A; EP0153850B1

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、抗ヒアルロニダーゼ活性および抗アレルギ
ー活性を有する新規アニリド誘導体、その製造法、およ
び上記活性を有する化合物からなる医薬に関するもので
ある。

ヒアルロニダーゼは、生体内のさまざまな場所に通常不
活性な形で存在しているが、炎症部位においては、起炎
酵素として作用していることが報告されている。例え
ば、Ｉ型（即時型）アレルギー反応においては、その惹
起に重要な役割を果たしており、これらの病態において
ヒアルロニダーゼ活性の阻害作用を示す薬物を用いるこ
とは合目的的であると考えられる。

一方、従来から使用されている抗アレルギー剤であるマ
レイン酸クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウ
ム、トラニラスト等は、副作用の発現、経口吸収の悪
さ、効力等の点で問題があり、より原因療法に近い作用
機序を有する薬剤が望まれていたところである。本発明
者らは、ヒアルロニダーゼ活性の抑制剤がアレルギー疾
患などの病態をより根本原因より治療するとの考え方に
基づき、ここに優れたヒアルロニダーゼ活性抑制作用を
有する抗アレルギー剤を開発したのである。

この発明の新規アニリド誘導体は、下記一般式で示され
る。

（式中、Ｒ¹は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された、Ｏ、Ｎ、Ｓから
選ばれた複素原子１個を有しさらに第２の複素原子とし
てＮを有し得る単環性５員複素環式基、Ｒ²は水素、ハ
ロゲンまたはニトロ基、Ｒ³はカルボキシ基またはその
塩もしくはエステルを示し、Ｒ¹が非置換フリルでＲ²が
水素の場合には、Ｒ³はカルボキシ基のエステルを示す
ものとする）上記式(I)の化合物は、下記の方法で製造することがで
きる。

(イ)一般式で示される化合物における基Ｒ^3aをカルボキシ基に変換
することにより、一般式で示される化合物またはそのカルボキシ基における塩を
得る方法。

(ロ)一般式Ｒ¹−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ (II) で示される化合物またはそのカルボキシ基における反応
性誘導体に、一般式で示される化合物またはそのアミノ基における反応性誘
導体を反応させて、一般式で示される化合物を得る方法。

(ハ)一般式で示される化合物を加水分解して、一般式で示される化合物またはそのカルボキシ基における塩を
得る方法。

(ニ)一般式で示される化合物を加水分解して、一般式で示される化合物を得る方法。

（式中、Ｒ^3aはカルボキシ基のエステル、Ｒ⁴は低級ア
ルコキシカルボニル基を意味し、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は
前と同じ意味）この発明はまた、上記一般式(I)で示される化合物から
なるアレルギー性疾患治療・予防剤、並びに下記一般式
（Ｉ′）で示される化合物からなるヒアルロニダーゼ活
性阻害剤を提供するものである。

（式中、Ｒ¹は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された、Ｏ、Ｎ、Ｓから
選ばれた複素原子１個を有しさらに第２の複素原子とし
てＮを有し得る単環性５員複素環式基、Ｒ²は水素、ハ
ロゲンまたはニトロ基、Ｒ³はカルボキシ基またはその
塩もしくはエステルを示す）上記各化合物およびその定義中に用いる用語を、さらに
詳細に説明すると次の通りである。

低級の語は、特にことわらない限り炭素原子数１ないし
６の基を指すために用いる。

Ｒ¹のＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた複素原子１個を有しさら
に第２の複素原子としてＮを有し得る単環性５員複素環
式基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、チアゾリル等が含まれ、そのうちフリル、
チエニル、イミダゾリルおよびピロリルが好ましい。上
記複素環式基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル等の低級アルキル基、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル基から選ばれた１個または２個以上
（好ましくは１ないし３個）の基で置換されていてもよ
い。また、複素環式基の結合手は、結合し得る任意の位
置に存在することができる。

Ｒ²のハロゲンとしては、ふっ素、塩素、臭素およびよ
う素が含まれる。

Ｒ³およびＲ^3aのカルボキシ基のエステルとしては、カ
ルボキシ基の保護基として用いられるエステルが含まれ
る。このようなエステルとしては、脂肪族エステル、例
えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第３級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピル
エチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエス
テル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エ
チニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニ
ルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエ
チルエステル等の低級アルコキシ低級アルキルエステ
ル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエス
テル等の低級アルキルチオ低級アルキルエステル、２−
ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチル
エステル等のハロ低級アルキルエステル、メシルメチル
エステル、メシルエチルエステル等の低級アルカンスル
ホニル低級アルキルエステル、および芳香族エステル、
例えばフェニルエステル、トリルエステル、第３級ブチ
ルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメ
トキシフェニルエステル等の置換されていてもよいアリ
ールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、
ベンズヒドリルエステル等のアリール低級アルキルエス
テル、並びにシリル化合物とのエステル、例えばトリメ
チルシリルエステル、トリエチルシリルエステル等のト
リ低級アルキルシリルエステル、ジメチルメトキシシリ
ルエステル、ジエチルメトキシシリルエステル等のジ低
級アルキル低級アルコキシシリルエステルが含まれる。

Ｒ⁴の低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、第３級ブトキシカル
ボニル等が含まれる。

上記式(I)の化合物の製造法をさらに詳細に説明すると
次の通りである。

［方法イ］式(Ib)の化合物は、式(Ia)の化合物における基Ｒ^3aを常
法によりカルボキシ基に変換することにより得られる。
この変換には、加水分解、還元等のカルボキシ保護基の
脱離に常用される方法が適用される。

加水分解には、酸性加水分解と塩基性加水分解とが含ま
れる。酸性加水分解に用いる酸としては、塩酸、ぎ酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、カチオン交換
樹脂等の無機酸または有機酸が含まれ、塩基性加水分解
に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の炭酸アルカリ金属、ピコリン、１，５−ジア
ザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン、アニオン交換
樹脂等の無機または有機塩基が含まれる。加水分解は溶
媒中で行なうことができ、溶媒としては、水、または水
とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の親
水性有機溶媒との混合物が用いられる。なお、加水分解
は加溶媒分解によっても行なうことができる。

式(Ia)の化合物は、後記方法ロにより製造される。

［方法ロ］式(I)の化合物は、アミド化の常法にしたがって、式(I
I)の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導
体に、式(III)の化合物、またはこの化合物のアミノ基
における反応性誘導体を反応させることにより得られ
る。

式(II)の化合物のカルボキシ基における反応性誘導体と
しては、酸ハライド、酸無水物、活性エステルおよび活
性アミドが含まれる。そのうち酸ハライドとしては、酸
クロライドが繁用される。酸無水物としては、対称無水
物および混合酸無水物が含まれ、後者には例えばジアル
キル燐酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、ア
ルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバ
リン酸、トリクロロ酢酸）混合無水物等が含まれる。活
性エステルとしては、メチルエステル、エチルエステ
ル、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル等が用
いられる。活性アミドとしては、イミダゾール、ジメチ
ルイミダゾール、トリアゾールとのアミドが用いられ
る。

式(III)の化合物のアミノ基における反応性誘導体とし
ては、アルデヒド（例えばアセトアルデヒド、イソペン
タナール、ベンズアルデヒド）とのシッフ塩基、シリル
化合物（例えばトリメチルシリルクロライド、トリメチ
ルシリルアセトアミド）との反応生成物、燐化合物（例
えば３塩化燐、オキシ塩化燐）との反応生成物等が用い
られる。

式(II)の化合物をカルボン酸のまま用いる場合には、反
応を縮合剤の存在下に行なうのが有利である。縮合剤と
しては、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モリホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチルベンズイソキサゾリウム塩、２−クロロ−１−
メチルピリジニウム塩、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール、３塩化燐、オキシ塩化燐等が用いられる。

この反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、ジ
オキサン、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等が用いられる。

好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りである。２
−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイドを、窒素
気流下、乾燥塩化メチレンにけんだくする。これに化合
物(II)、(III)およびトリエチルアミンの乾燥塩化メチレ
ン溶液を滴下し、1-40時間加熱還流する。また、別の方
法として、化合物(III)を乾燥ジオキサンに溶解し、化
合物(II)クロライドを室温で滴下し、一夜攪拌する。式
(II)および(III)の化合物は、市販されている公知化合
物であるか、または公知化合物と同様の方法により製造
される。

［方法ハ］式(Ic)の化合物は、式(IV)の化合物を加水分解すること
により得られる。

この加水分解は、水または含水溶媒（例えば含水メタノ
ール、含水エタノール等の含水アルコール）中で、必要
に応じて酸または塩基を加えて行なわれる。反応温度
は、室温ないし加温が適当である。

好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りである。化
合物(IV)にたいして７倍モル量のＮａＯＨを加え、加温
して温度が７０℃になったときメタノールを加え、１時
間反応させる。溶媒（主としてメタノール）を減圧留去
し、残渣を１０％ＨＣｌで酸性（pH約４）にすると、白
色固体の化合物(Ic)が析出する。

式(IV)の化合物は、式(V) の化合物にアルデヒドＲ¹−ＣＨＯ(VI)を縮合させて得
られる。この反応は、無溶媒下の加熱によっても行ない
得るが、不活性溶媒中ルイス酸（例えばＢＦ₃，ＺｎＣ
ｌ₂，ＴｉＣｌ₄，ＡｌＣｌ₃）のような脱水縮合剤の存
在下に加熱して行なうのが好適である。好ましい実施方
法の一例を示すと、化合物(V)を乾燥トルエンに溶解
し、これに1.5倍モル量の化合物(VI)および0.1倍モル量
のＢＦ₃・（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏをくわえ、窒素気流下に２４時
間加熱還流し、熱時濾過後溶媒留去し、残渣にトルエン
を加えると化合物(IV)が析出する。また、母液からもク
ロマトグラフィーにより化合物(IV)が得られる。なお、
この方法で得られる化合物(IV)は主としてトランス体で
ある。

化合物(V)は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー第４１巻第1763頁（1976年）記載の方法に準じ
て製造される。

［方法ニ］式(Ie)の化合物は、式(Id)の化合物を加水分解すること
により得られる。

この加水分解は、方法イで述べた加水分解と同様に行な
われる。

式(Id)の化合物は、例えば方法ロにより製造される。

なお上記の方法イ，ハまたはニの加水分解を行なう際
に、原料化合物に加水分解され易い基が含まれる場合に
は、その基も同時に加水分解されることがあるが、生成
物が式(I)に含まれる化合物である限り、これらの場合
もこの発明に含まれるものとする。すなわち、例えば原
料化合物のＲ¹がＮ−低級アルコキシカルボニルイミダ
ゾリル基であり、Ｒ³がカルボキシ基の誘導体（Ｒ^3a）
である場合には、方法イおよびニを同時に実施すること
ができる。

化合物(I)または(I′)において、Ｒ³がカルボキシ基の
場合には、その塩もこの発明に含まれるものとする。塩
としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミ
ニウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジ
ン等の有機アミンとの塩が含まれる。このような塩は、
例えば対応する遊離カルボン酸に塩基を反応させて得ら
れる。

Ｒ³としてカルボキシ基を有する式(I)の化合物におい
て、該化合物が溶解度、安定性、吸収性等の性質が良好
でない場合には、上記カルボキシ基を医薬上許容される
誘導体（バイオプレカーサー）に導くことにより上記性
質が改善された化合物を得ることができる。この化合物
を投与すると、体内で誘導体がカルボキシ基に変換され
る。このような化合物としては、Ｒ³として、医薬上許
容され、生理的に加水分解されるエステルが含まれる。
このようなエステルとしては、アセトキシメチルエステ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、
５−インダニルエステル等が含まれる。

式（Ｉ′）の化合物は、ヒアルロニダーゼ阻害作用を有
し、医薬として有用である。また、式(I)の化合物は、
抗アレルギー作用を有し、医薬として有用である。これ
らのうち、基Ｒ³がカルバモイル基（−ＣＯＮＨ−）に
対してオルト位に結合するものが好ましい。さらにこれ
らの化合物は、毒性が低いという利点を有する。

上記の用途において、投与量は勿論、使用化合物、投与
方法おび所望する処置により異なる。しかし、一般に１
〜６mg/kgの用量を、好適には１日２ないし４回の分割
用量または特効性製剤の形で投与すると、満足すべき結
果が得られる。

予防および／または治療の目的で投与するに際しては、
この発明の化合物を有効成分とし、経口投与、非経口投
与または外用に適した有機または無機の固体または液体
賦形剤のような医薬上許容される担体と混合して常用の
医薬製剤の形で投与することができる。このような製剤
は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等の固体、ま
たは溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とすることがで
きる。また必要に応じて、上記製剤には補佐薬、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を加
えることができる。

以下、この発明を実施例および試験例によりさらに詳細
に説明する。なお、以下の実験で用いるＴＬＣ用シリカ
ゲルはメルク社製Art５７３５を、またカラム用シリカ
ゲルはメルク社製Art７７３４を用いた。

実施例１２−［３−（２−チエニル）アクリルアミド］安息香酸
（化合物２）の製造（方法イ）実施例２から合成した２−［３−（２−チエニル）アク
リルアミド］安息香酸エチルエステル１５０mg（0.50ミ
リモル）をメタノール３mlに加温しながら溶解し、攪拌
下１Ｎ・ＮａＯＨ水溶液水溶液1.8ml（1.80ミリモル）
を滴下し、７０℃で１時間攪拌した。反応後、メタノー
ルを留去し、残渣に氷冷下水を加え、１０％ＨＣｌで酸
性（pH４）にした後、析出固体を濾取、水洗、乾燥して
目的物の白色固体１２５mg（収率９２％）を得た。これ
をメタノール・水系の混合溶媒から再結晶した。

mp：２１５−２１６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3300-2500,1695,1650（ＣＯＯ
Ｈまたは−ＣＯＮＨ−）¹ H-NMR(DMSO-d₆，δ）：11.5（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＮＨ
−），8.7-6.4（ｍ，芳香族水素）上記目的化合物を常法により下記の塩に導く。

ナトリウム塩 mp：204-210℃ IR(KBr,cm^-1)：3400(br),1640,1580,1495¹ H-NMR(DMSO-d₆,δ）：14.59 (s,1H,-CONH-),6.20-8.73(m,9H,芳香族水素・ビニル水
素）カリウム塩 mp：222-225℃（分解） IR(KBr,cm^-1)：3500(br),3100(br),1650,1600,1580¹ H-NMR(DMSO-d₆,δ）：14.90(s,1H,-CONH-),6.16-8.66
(m,9H,芳香族水素・ビニル水素）カルシウム塩 mp：279-286℃ IR(KBr,cm^-1)：3450(br),3000(br),1650,1600,1580¹ H-NMR(DMSO-d₆,δ）：14.70(s,1H,-CONH-),6.16-8.73
(m,9H,芳香族水素・ビニル水素）Ｌ−リジン塩 mp：208-213℃ IR(KBr,cm^-1)：3700-2200,1580¹ H-NMR(DMSO-d₆,δ）：14.22(s,1H,-CONH-),6.18-8.63
(m,9H,芳香族水素・ビニル水素），3.40(br),2.83(br),
1.60(br) Ｌ−アルギニン塩 mp：155-159℃ IR(KBr,cm^-1)：3700-2200,1640(br),1580¹ H-NMR(DMSO-d₆,δ）：14.05(s,1H,-CONH-),8.58-6.15
(m,芳香族水素・ビニル水素），3.42,3.15,1.77(br) 実施例２２−［３−（２−チエニル）アクリルアミド］安息香酸
エチルエステルの製造（方法ロ）。

Ｎ₂気流下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー
ダイド９６６mg（3.89ミリモル）を乾燥塩化メチレン５
mlに懸濁させた。これに３−（２−チエニル）アクリル
酸５００mg（3.24ミリモル）、トリエチルアミン1.08ml
（7.78ミリモル）および２−アミノ安息香酸エチルエス
テル0.48ml（3.24ミリモル）を乾燥塩化メチレン５mlに
溶解して滴下した。滴下後、３９時間加熱還流を行なっ
た。反応後、反応液に塩化メチレンを追加し、１０％Ｈ
Ｃｌ水溶液、飽和食塩水、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液、およ
び飽和食塩水で順次洗浄したのち乾燥し、溶媒留去して
黄色固体を得た。これをｎ−ヘキサンで洗浄すると、標
記化合物４４２mg（収縮４５％）の淡黄色固体が得られ
た。

mp：１２６-１２７℃（メタノールから再結晶）ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3200（ＣＯＮＨ），1695（ＣＯ
ＯＣ₂Ｈ₅），1670(-ＮＨＣＯ-) Ｈ¹-NMR(DMSO-d₆,δ）：11.5（ｓ，１Ｈ，-ＮＨＣＯ
-），8.83（ｄ，１Ｈ，芳香族），6.20-8.17（ｍ，８
Ｈ，芳香族，ビニル水素），4.40(q,２Ｈ，−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₃），１．４３（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ₂−ＣＨ₃）上記の化合物は、実施例１で製造した２−［３−（２−
チエニル）アクリルアミド］安息香酸に、乾燥アセトン
および／または乾燥ジメチルホルムアミド中で炭酸カリ
ウムのような塩基の存在下、よう化エチルを室温ないし
加温下に反応させても得られる。

また、これとほぼ同様な方法により、下記化合物が得ら
れる。

２−［３−（２−チエニル）アクリルアミド］安息香酸
メチルエステル mp：126-127℃ IR(KBr,cm^-1)：3250,1685,1670¹ H-NMR(CDCl₃,δ）：3.92(s,3H,-CH₃),6.22-8.13(m,8H,
芳香族水素・ビニル水素），8.80(d,1H,芳香族水素），
11.38(s,1H,-CONH-) ２−［３−（２−チエニル）アクリルアミド］安息香酸
ピバロイルオキシメチルエステル mp：125-126℃ IR(KBr,cm^-1)：3300,1750,1700,1685¹ H-NMR(CDCl₃,δ）：1.21(s,9H,-C(CH₃)₃),5.98(s,2H,-
COOCH₂OCOC(CH₃)₃),6.38(d,1H,-CH=CH-),6.88-8.15(m,7
H,芳香族水素・ビニル水素），8.78(d,1H,芳香族水
素），11.10(s,1H,-CONH-) ２−［３−（２−チエニル）アクリルアミド］安息香酸
３−フタリジルエステル mp：194-195℃（白色結晶、ベンゼン-n-ヘキサンから再
結晶） IR(KBr,cm^-1)：3350,1785,1710,1670¹ H-NMR(CDCl₃,δ）：6.23-8.13(m,13H,芳香族水素・ビ
ニル水素），8.85(d,1H,芳香族水素），11.07(s,1H,-CO
NH-) ２−［３−（２−チエニル）アクリルアミド］安息香酸
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル mp：154-156℃。（白色結晶、メタノール・THF・水から
再結晶） IR(KBr,cm^-1)：3250,1755,1690（肩），1670¹ H-NMR(CDCl₃,δ）：1.32(t,3H,-CH₂CH₃), 4.23(q,2H,-CH₂CH₃), 8.83(d,1H,芳香族水素），11.13(s,1H,-CONH-) ２−［３−（２−チエニル）アクリルアミド］安息香酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチルエステル mp：139-140℃（メタノール） IR(KBr,cm^-1)：3250,1860,1830,1730,1690（肩），1670¹ H-NMR(CDCl₃,δ）：2.23(s,3H,-CH₃),5.10(s,2H,-OCH₂
-),6.20-8.13(m,8H,芳香族水素・ビニル水素），8.80
(d,1H,芳香族水素），10.90(s,1H,-CONH-) また、２−［３−（２−チエニル）アクリルアミド］安
息香酸の反応性誘導体にカリウム第３組ブトキサイドを
反応させることにより、上記酸の第３組ブチルエステル
を得る。

mp：113-116℃（メタノール・水） IR(KBr,cm^-1)：3220,1660¹ H-NMR(CDCl₃,δ）：1.70(s,9H,芳香族水素・ビニル水
素），11.6(s,1H,-CONH-) 実施例３２−［３−（１−第３級ブトキシカルボニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）アクリルアミド］安息香酸メチ
ルエステルの製造（方法ロ）Ｎ−第３級ブトキシカルボニルウロカニン酸（ウロカニ
ン酸とジ第３級ブチルジカルボネートから合成。米国特
許第４３１３９４８号参照）2.5ｇ（10.50ミリモル）、
トリエチルアミン2.55ｇ（25.20ミリモル）および２−
クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド3.129ｇ（1
2.60ミリモル）を、乾燥塩化メチレン中、Ｎ₂気流下室
温で１時間攪拌した。その後２−アミノ安息香酸メチル
エステル1.587ｇ（10.50ミリモル）を加え、４０℃で１
８時間還流を行なった。反応液を、シリカゲルを用いて
プレパラテイブＴＬＣ法［展開溶媒；酢酸エチル：ベン
ゼン＝１：４］により直接目的物を分取した。シリカゲ
ルを溶媒抽出し、溶媒留去後、残渣にイソプロピルエー
テルを加えて結晶化すると、目的物の白色固体１９０mg
（収率７％）が得られた。

mp：１５６-１５７℃ Ｒｆ：0.22（酢酸エチル：ベンゼン＝１：４）ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3300(-ＣＯＮＨ-),1750(-ＣＯ
ＯＣ（ＣＨ₃)₃),1680および1640（ＣＯＯＣＨ₃orＣＯＮ
Ｈ）Ｈ¹-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：11.40(s,１Ｈ，-ＮＨＣ
Ｏ-),8.83（ｄ，１Ｈ，芳香族），6.73-8.23（ｍ，７
Ｈ，芳香族，ビニル水素），３．９０（ｓ，３Ｈ，-ＣＯＯＣＨ₃），１．６０（ｓ，
９Ｈ，-ＣＯＯＣ（ＣＨ₃)₃) 実施例４２−［３−（３−チエニル）アクリルアミド］安息香酸
（化合物１）の製造（方法ハ）２−［２−（３−チエニル）ビニル］−４Ｈ−３，１−
ベンズオキサジン−４−オン８００mg（3.13ミリモル）
に１Ｎ−ＮａＯＨ21.9ml（21.9ミリモル）を加え、７０
℃にしたのち、メタノール３０mlを加え、１時間反応さ
せた。減圧下に反応液からメタノールを留去したのち、
残渣を冷却しながら１０％ＨＣｌを加え、酸性（pH約
４）にすると、白色固体を得た。この白色固体を濾取、
水洗後乾燥すると、８２６mg（収率９６％）の標記化合
物が得られた。

mp：２１８-２１９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：1701,1660(-ＣＯＯＨまたは-Ｎ
ＨＣＯ-) Ｈ¹-NMR(DMSO-d₆,δ）：11.45（ｓ，１Ｈ，-ＣＯＮＨ-) 6.53-8.76（ｍ，９Ｈ，芳香族，ビニル水素）実施例５２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル
アミド］安息香酸（化合物７）の製造（方法イまたは
ニ）２−［３−（１−第３級ブトキシカルボニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）アクリルアミド］安息香酸メチ
ルエステル１６８mgをメタノール９mlに溶解し、３Ｎ・
ＨＣｌ２mlを加え、室温で１時間攪拌した。その後、メ
タノールを留去し、析出固体を濾取した。これを再びメ
タノール９mlに溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ0.9mlを加え、
７０℃で１時間攪拌下に反応させた。メタノールを留去
したのち水を加え、氷冷下ＫＨＳＯ₄を用いて弱酸性に
すると、白色固体の標記化合物８８mg（収率７６％）が
得られた。

mp：２６２-２６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：1670,1630(-ＣＯＯＨまたは-Ｎ
ＨＣＯ-) 実施例６２−［３−（２−フリル）アクリルアミド］安息香酸エ
チルエステルの製造（方法ロ）Ｎ₂気流下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー
ダイド1.272ｇ（4.34ミリモル）を乾燥塩化メチレン５m
lに懸濁させた。これに３−（２−フリル）アクリル酸
５００mg（3.62ミリモル）、トリエチルアミン1.2ml(8.
69ミリモル）および２−アミノ安息香酸エチルエステル
0.53ml(3.62ミリモル）を乾燥塩化メチレン５mlに溶解
した液を滴下し、４０時間加熱還流した。反応後、反応
液に塩化メチレンを追加し、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和
食塩水、１Ｎ・ＮａＯＨ水溶液および飽和食塩水で順次
洗浄したのち乾燥し、溶媒留去して、粘稠油状物を得
た。これをｎ−ヘキサンで洗浄して白色固体の標記化合
物を得た。収量３１２mg（収率30.2％）。これをメタノ
ールから再結晶した。

mp：８５-８６℃ Ｒｆ：0.40（エーテル：ｎ-ヘキサン＝２：３）ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：3250（ＣＯＮＨ），1695（ＣＯ
ＯＣ₂Ｈ₅），1680（ＣＯＮＨ）¹ Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：11.4（ｓ，１Ｈ，ＣＯ
ＮＨ），8.9-6.4（ｍ，芳香族水素）， 4.4(q,2H,-ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃），1.4(t,3H,-ＣＯＯＣＨ
₂ＣＨ₃）上記の化合物は、２−［３−（２−フリル）アクリルア
ミド］安息香酸に、乾燥アセトン中でトリエチルアミン
のような塩基の存在下、よう化エチルを反応させても得
られる。

２−［３−（２−フリル）アクリルアミド］安息香酸ピ
バロイルオキシメチルエステル mp：120-122℃（メタノール・水） IR(KBR,cm^-1)：3280,1750,1700,1685¹ H-NMR(CDCl,δ）：1.25(s,9H,-C(CH₃)₃), 6.33-8.20(m,8H,芳香族水素・ビニル水素），8.83(d,1
H,芳香族水素），11.00(s,1H,-CONH-) ２−［３−（２−フリル）アクリルアミド］安息香酸
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチルエステル mp：142-143.5℃（メタノール） IR(KBr,cm^-1)：3400,1820,1740,1680（肩），1670¹ H-NMR(CDCl₃,δ）：2.23(s,3H,-CH₃),5.10(s,2H,-OCH₂
-),6.33-8.17(m,28H,芳香族水素・ビニル水素），8.83
(d,1H,芳香族水素），11.13(s,1H,-CONH-) 上記実施例の方法により、下表に示す化合物が得られ
る。なお、方法は同様な反応形式を用いた実施例番号で
示す。また、＊は再結晶収率を示す。

実施例７ (1)有効成分 25.00mg (2)乳糖 49.00mg 結晶セルロース 36.00mg コーンスターチ 5.00mg (3)ヒドロキシプロピルセルロース 1.00mg (4)ＥＣＧ505（カルボキシメチルセルローズカルシウム） 2.00mg (5)ステアリン酸マグネシウム 1.00mg (6)タルク 1.00mg 計 120mg (1)＋(2)を(3)の５％水溶液で練合後乾燥、整粒し、
(4)、(5)、(6)をくわえて混合し、１２０mgで打錠（φ
７mm）して錠剤とする。

実施例８ (1)有効成分 50.00mg (2)乳糖 124.50mg (3)コーンスターチ 20.00mg (4)ヒドロキシプロピルセルロース 2.00mg (5)軟質無水ケイ酸 1.50mg (6)ステアリン酸マグネシウム 2.00mg 計 200mg (1)＋(2)＋(3)を(4)の５％水溶液で練合後乾燥、整粒
し、(5)、(6)を加えて混合し、３号硬カプセルに２００
mgを充填する。

（上記実施例７．８において、有効成分とあるのは一般
式（Ｉ′）の化合物の任意の１つを示す。

参考例２−［２−（３−チエニル）ビニル］−４Ｈ−３，１−
ベンズオキサジン−４−オン（化合物ＩＶ）の製造。

２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オ
ン（化合物Ｖ）２ｇ（12.4ミリモル）を乾燥トルエン３
７mlに溶解したのち、３−チオフエンカルボキシアルデ
ヒド1.66ml（18.6ミリモル）、およびＢＦ₃・（Ｃ
₂Ｈ₅）₂Ｏ0.16ml(1.24ミリモル）を加え、Ｎ₂気流下、
２４時間加熱還流した。反応混合物を熱時濾過し、濾液
から溶媒を留去した。留去後固化した残渣にトルエン１
０mlを加え、不溶物を濾取（７２８mg）した。濾液をシ
リカゲルを充填したカラムに吸着させ、目的物の分離精
製を実施した。［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ-ヘキサン
＝１：１］。最初に流出する目的物の黄色溶液から溶媒
を留去して、淡黄色の固体1.821ｇを得た。最初の固体
と合わせると合計2.549ｇ（収率80.5％）の目的物を得
た。これをメタノール・テトラヒドロフランから再結晶
して、1.707ｇの精製結晶を得た。

mp：１３０-１３１℃ 上記と同様にして、下表に示す化合物が得られる。＊＊
はカラムから単離して得た粗結晶の融点を示す。

試験例１抗ヒアルロニダーゼ活性抗アレルギー剤であるクロモグリク酸ナトリウム（ＤＳ
ＣＧ）、トラニラスト等がヒアルロニダーゼ活性を阻害
し、マスト細胞からヒスタミンを遊離させる化合物４８
／８０、ポリミキシンＢが逆にヒアルロニダーゼを活性
化することから、ヒアルロニダーゼ阻害作用を抗アレル
ギー作用の指標とし得ることが知られている〔第５回メ
ディショナルケミストリーシンポジウム（昭和５８年１
２月９日，１０日：京都）講演要旨集第６８頁〕。そこ
で、この発明の化合物の抗ヒアルロニダーゼ活性を試験
したところ、下記のように、すぐれた活性を有すること
が判明した。

（試験方法）ヒアルロニダーゼの緩衝溶液0.1mlを試験管に取り、各
種化合物の種々の濃度の緩衝液0.2mlを加え３７℃で２
０分間プレインキュベートする。続いて活性化剤（化合
物４８／８０またはＣａＣｌ₂）の緩衝液0.2mlを添加
し、全量0.5mlとなったものを３７℃で２０分間インキ
ュベートする。次ぎにヒアルロン酸カリウム緩衝液0.5m
lを加え、３７℃で４０分間インキュベートする。冷却
後、0.4ＮＮａＯＨ水溶液0.2mlを加えて中和し、反応を
停止する。これをモルガン・エルソン変法でＯＤ₅₈₅測
定する。対照としては各種化合物の代りに緩衝液又は水
0.2mlを加えたものに同様の操作を行なってＯＤ₅₈₅測定
する。（ヒアルロニダーゼの最終濃度は340ＮＦ単位／m
l）。

（結果）化合物ＩＣ₅₀(mM) １ 0.086 ２ 0.140 ３ 0.160 ４ 0.258 ５ 0.300 ６ 0.120 表に示す如く、実験した化合物すべてに抗ヒアルロニダ
ーゼ活性が認められた。

試験例２（粗ＳＲＳ−Ａ液の調整方法）卵白アルブミンで感作されたモルモットの肺片を抗原卵
白アルブミンと共に３７℃２０分間インキュベートした
上清を粗ＳＲＳ−Ａ液として用いた。

（抗ＳＲＳ−Ａ反応の測定）正常モルモット回腸片をタイロード液で満たしたマグヌ
ス管中に懸垂させ被験薬物溶液と共に一定時間インキュ
ベートしたあと、更に上記粗ＳＲＳ−Ａ液を加えて生じ
る回腸片の収縮をヒスタミン２塩酸塩１０^-6Ｍによる収
縮高を１００とし、その収縮高に対する抑制の割合を抗
ＳＲＳ−Ａ作用とした。

（結果）化合物１は１０^-4Ｍで14.8％、１０^-3Ｍで23.9％の抑制
率を示した。又、化合物２は１０^-3Ｍで11.0％の抑制率
を示した。両化合物とも軽度の抗ＳＲＳ−Ａ作用が認め
られた。一方対照として用いたトラニラストには作用が
認められなかった。

試験例３抗Schultz-Dale作用（抗Schultz-Dale反応の測定）フロイント・コンプリート・アジュバントを用いて卵白
アルブミンで能動感作したモルモット回腸片をタイロー
ド液で満たしたマグヌス管中に懸垂させ、被験薬物溶液
と共に一定時間インキュベートしたあと、更に卵白アル
ブミンと適用して生ずる回腸片の収縮をヒスタミン２塩
酸塩１０^６Ｍによる収縮高を１００とし、その収縮高に
対する抑制の割合を抗Schultz-Dale作用とした。

（結果）化合物１は１０^-3Ｍで83.5％、化合物２は１０^-3Ｍで１
００％の抑制を示した。両者とも１０^-3Ｍで強い抗Schu
ltz-Dale作用が認められた。一方、対照として用いたト
ラニラストには作用が認められなかった。

試験例４ラット腹腔内マスト細胞からのヒスタミン遊離抑制作用抗原−抗体反応によるマスト細胞からのヒスタミン遊離
抑制作用を調べた。

（ＤＮＰ−Ascaris抗血清の調整）アイゼンの方法によりブタ蛔虫抽出液をＤＮＰ化し、透
析・凍結乾燥したものを抗原として百日咳ワクチンと共
にラット足蹠皮下に投与し、８日後に採血して抗血清と
した。本抗血清のラットにおけるＰＣＡタイターは３２
〜６４であった。

（腹腔内マスト細胞の採取と細胞の感作方法）ヘパリンを含むＰＢＳを放血致死させたラットの腹腔内
に注入したあと、腹部をよくマッサージして注入したＰ
ＢＳを回収し、遠心分離によって数回洗浄、精製した。
この液に含まれるマスト細胞数を測定し所定の濃度に調
整した。細胞の感作法は上記細胞懸濁液６ml（２×１０
⁶細胞／ml）に抗ＤＮＰ−Ascarisラット血清（ＰＣＡタ
イター３２）６mlを加えヘパリン共存下で３７℃２時間
インキュベートした。

（遊離ヒスタミンの定量）感作マスト細胞懸濁液へ被験薬物溶液を加え３７℃で予
備的に１２分間インキュベートしたあと、抗原ＤＮＰ−
Ascaris（終濃度２０μｇ／ml）溶液を加え更に２０分
間インキュベートした。反応終了後低温下で遠心分離
（５００Ｇ１０分）して上清を得、上清中のヒスタミン
をオルトフタルアルデヒド法により蛍光定量した。

（結果）腹腔内マスト細胞からのヒスタミン遊離量（コントロー
ル＝１００とする）表に示すとおり、化合物１および２は１０^-6Ｍの低濃度
でもマスト細胞からのヒスタミンの遊離抑制作用が認め
られ、１０^-3Ｍでは両者ともヒスタミンの自然遊離をも
抑制した。化合物３は１０^-4Ｍから強い遊離抑制がみら
れた。３者とも１０^-6〜１０^-3Ｍの範囲で対照のトラニ
ラストよりも強い抑制作用を示した。

試験例５ラットにおける抗受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）
作用（試験方法）ウィスター系ラットを用いて、あらかじめ水酸化アルミ
ニウムゲルと百日咳ワクチンをアジュバントとして卵白
アルブミンで感作し、１４日後に採血して得られた抗血
清の希釈液（１６倍および３２倍）を同系ラットの背部
皮内へ１カ所につき0.1ml投与し４８時間飼育した。試
料液を経口投与して１時間後に常法に従って抗原卵白ア
ルブミンと色素Evans-blueの混合液を尾静脈へ投与し３
０分後に動物を放血死させ、背部抗血清注射部位にあら
われる青斑の面積（長径×短径）をもとめ、対照群動物
の示す平均を基準にして抑制率をもとめた。

（結果）表に示すとおり経口投与で化合物１と２に抗ＰＣＡ作用
が認められた。

試験例６急性毒性 ddy系マウス（雄）を用いてＬＤ₅₀値をもとめた。

（試験方法）常法に従い、試料の懸濁液あるいは溶液を動物に投与
し、投与後一週間までの死亡数からプロビット法により
ＬＤ₅₀値をもとめた。

（結果）急性毒性（ＬＤ₅₀値）は以下のとおりであった。

ＬＤ₅₀値（mg／kg体重）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ 307/54 333/24 // Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０７ 8829−4Ｃ３０７ 8829−4Ｃ３３３ 8829−4Ｃ (72)発明者吉永順司大阪府寝屋川市国松町37―13 (72)発明者金本吉史奈良県橿原市見瀬町1765―２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒ¹は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された、Ｏ、Ｎ、Ｓから
選ばれた複素原子１個を有しさらに第２の複素原子とし
てＮを有し得る単環性５員複素環式基、Ｒ²は水素、ハ
ロゲンまたはニトロ基、Ｒ³はカルボキシ基またはその
塩もしくはエステルを示し、Ｒ¹が非置換フリルでＲ²が
水素の場合には、Ｒ³はカルボキシ基のエステルを示す
ものとする）で示される化合物。
【請求項２】Ｒ³が−ＣＯＮＨ−に対してオルト位に結
合する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】一般式（式中、Ｒ¹は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された、Ｏ、Ｎ、Ｓから
選ばれた複素原子１個を有しさらに第２の複素原子とし
てＮを有し得る単環性５員複素環式基、Ｒ²は水素、ハ
ロゲンまたはニトロ基（但し、Ｒ¹が非置換フリルの場
合には、Ｒ²は水素でないものとする）、Ｒ^3aはカルボ
キシ基のエステルを示す）で示される化合物における基Ｒ^3aをカルボキシ基に変換
することからなる、一般式（式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合物またはそのカルボキシ基における塩の
製造法。
【請求項４】一般式Ｒ¹−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ¹は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された、Ｏ、Ｎ、Ｓから
選ばれた複素原子１個を有しさらに第２の複素原子とし
てＮを有し得る単環性５員複素環式基を示す）で示される化合物またはそのカルボキシ基における反応
性誘導体に、一般式（式中、Ｒ²は水素、ハロゲンまたはニトロ基、Ｒ³はカ
ルボキシ基もしくはエステルを示し、Ｒ¹が非置換フリ
ルでＲ²が水素の場合には、Ｒ³はカルボキシ基のエステ
ルを示すものとする）で示される化合物またはそのアミノ基における反応性誘
導体を反応させることからなる、一般式（式中、Ｒ¹、Ｒ²およひＲ³は前と同じ意味）で示される化合物の製造法。
【請求項５】一般式（式中、Ｒ¹は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された、Ｏ、Ｎ、Ｓから
選ばれた複素原子１個を有しさらに第２の複素原子とし
てＮを有し得る単環性５員複素環式基、Ｒ²は水素、ハ
ロゲンまたはニトロ基、但し、Ｒ¹が非置換フリルの場
合には、Ｒ²は水素でないものとする）で示される化合物を加水分解することからなる、一般式（式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合物またはそのカルボキシル基における塩
の製造法。
【請求項６】一般式（式中、Ｒ⁴は低級アルコキシカルボニル基を意味し、
Ｒ²は水素、ハロゲンまたはニトロ基、Ｒ³はカルボキシ
基またはその塩もしくはエステルを示す）で示される化合物を加水分解することからなる、一般式（式中、Ｒ²およびＲ³は前と同じ意味）で示される化合物の製造法。
【請求項７】一般式（式中、Ｒ¹は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された、Ｏ、Ｎ、Ｓから
選ばれた複素原子１個を有しさらに第２の複素原子とし
てＮを有し得る単環性５員複素環式基、Ｒ²は水素、ハ
ロゲンまたはニトロ基、Ｒ³はカルボキシ基またはその
エステルもしくは塩を示す。）で示される化合物からなる、ヒアルロニダーゼ活性阻害
剤。
【請求項８】一般式（式中、Ｒ¹は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された、Ｏ、Ｎ、Ｓから
選ばれた複素原子１個を有しさらに第２の複素原子とし
てＮを有し得る単環性５員複素環式基、Ｒ²は水素、ハ
ロゲンまたはニトロ基、Ｒ³はカルボキシ基またはその
塩もしくはエステルを示し、Ｒ¹が非置換フリルでＲ²が
水素の場合には、Ｒ³はカルボキシ基のエステルを示す
ものとする）で示される化合物からなる、アレルギー性疾患治療・予
防剤。