JPS60181072A - 新規アニリド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗ヒアルロニグーゼ活性および抗アレルギ
ー活性を有する新規アニリド誘導体、その製造法、およ
び上記活性を有する化合物からなる医薬に関するもので
ある。

ヒアルロニダーゼは、生体内のさまざまな場所に通常不
活性な形で存在しているが、炎症部位においては、起炎
酵素として作用していることが報告されている。例えば
、Ｉ型（即時型）アレルギー反応においては、その惹起
に重要な役割を果たしており、これらの病態においてヒ
アルロニグーゼ活性の阻害作用を示す薬物を用いるとは
合目的的であると考えられる。

一方、従来から使用されている抗アレルギー剤であるマ
レイン酸クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウ
ム、トラニラスト等は、副作用の発現、経口吸収の悪さ
、効力等の点で問題があり、より原因療法に近い作用機
序を有する薬剤が望まれていたところである。本発明者
らは、ヒアルロニグーゼ活性の抑制剤がアレルギー疾患
などの病態を上り根本原因より治療するとの考え方に基
づき、ここに優れたヒアルロニグーゼ活性抑制作用を有
する抗アレルギー剤を開発したのである。

この発明の新規アニリド誘導体は、下記一般式％式％ （式中、Ｒ’は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された複素環式基、Ｒ２
は水素、ハロゲンまたはニトロ基、Ｒ３はカルボキシ基
またはその誘導体を示し、Ｒ１が非置換フリルもしくは
非置換ピリジルでＲ２が水素の場合には、Ｒ３はカルボ
キシ基の誘導体を示すものとする） 上記式（Ｉ）の化合物は、下記の方法で製造することが
できる。

（イ）一般式 で示される化合物における基Ｒ３ａをカルボキシ基に変
換することにより、一般式 で示される化合物を得る方法。

（ロ）一般式 ％式％（） で示される化合物またはそのカルボキシ基における反応
性誘導体に、一般式 で示される化合物またはそのアミノ基における反応性誘
導体を反応させて、一般式 で示される化合物を得る方法。

（ハ）一般式 で示される化合物を加水分解して、一般式で示される化
合物を得る方法。

（ニ）一般式 バ１ で示される化合物を加水分解して、一般式で示される化
合物を得る方法。

（式中、Ｒ）ａはカルボキシ基の誘導体、Ｒ４は低級ア
ルフキジカルボニル基を意味し、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３
は前と同じ意味） この発明はまた、上記一般式（１）で示される化合物か
らなるアレルギー性疾患治療・予防剤、並びに下記一般
式（Ｉ′）で示される化合物からなるヒアルロニダーゼ
活性阻害剤を提供するものである。

（式中、Ｒ’は非置換、または低級アルキルもしくは低
級アルコキシカルボニルで置換された複素環氏基、Ｒ２
は水素、ハロゲンまたはニトロ基、Ｒ３はカルボキシ基
またはその誘導体を示す）上記各化合物およびその定義
中に用いる用語を、さらに詳細に説明すると次の通りで
ある。

低級の語は、特にことわらない限り炭素原子数１ないし
６の基を指すために用いる。

Ｒ１の複素環式基としては、例えばフリル、チェニル、
ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリ７ゾリル、
チアジアゾリル、テトラゾリル等のＯ％Ｎ％Ｓがら選ば
れた複素原子１ないし４個を有する単環性５員複素環式
基、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル等の０．Ｎ％Ｓから選ばれた複素
原子１または２個を有する単環性６員複素環式基、アゼ
ピニル、ジアゼピニル等の単環性７貝複素環式基、およ
びインドリル、イミダゾリル、ベンゾ７リル、ベンゾチ
ェニル等の上記単環性複素環式基がベンゼン環と縮合し
て生じた縮合複素環式基が含まれ、そのうちフリル、チ
ェニル、およびピロリルが好ましい。上記複素環式基は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の低級ア
ルキル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
第３級ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基から選ばれた１個または２個以上（好ましくは１な
いし３個）の基で置換されていてもよい。また、複素環
式基の結合手は、結合し得る任意の位置に存在すること
ができる。

Ｒ２のハロゲンとしては、ふっ素、塩素、臭素およびよ
う素が含まれる。

Ｒ３のカルボキシ基の誘導体としては、カルボキシ基の
保護基として用いられるエステルおよびアミドが含まれ
る。エステルとしては、脂肪族エステル、例えばメチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロピルエステル、ブチルエステル、第３ｍブチルエステ
ル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエス
テル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエス
テル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル
、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステ
ル等の低級アルコキシ低級アルキルエステル、メチルチ
オメチルエステノ呟エチルチオメチルエステル等の低級
アルキルチオエステル、２−ヨードエチルエステル、２
，２．２−Ｆリクロロエチルエステル等のハロ低級アル
キルエステル、メシルメチルエステル、メシルエチルエ
ステル等の低級アルカンスルホニル低級アルキルエステ
ル、および芳香族エステル、例えばフェニルエステル、
トリルエステル、第３級ブチルフェニルエステル、サリ
チルエステル等の置換されていてモヨいアリールエステ
ル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒド
リルエステル、３．４−ジメトキシフェニルエステル等
のアリール低級アルキルエステル、並びにシリル化合物
とのエステル、例えばトリエチルシリルエステル、トリ
エチルシリルエステル等のトリ低級アルキルシリルエス
テル、ジメチルメトキシシリルエステル、ジエチルメト
キシシリルエステル等のジ低級アルキル低級アルコキシ
シリルエステルが含まれる。

Ｒ４の低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、第３級ブトキシカル
ボニル等が含まれる。

上記式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する
と次の通りである。

［方法イ］ 式（ｌｂ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物における基
Ｒ３ａを常法によりカルボキシ基に変換することにより
得られる。この変換には、加水分解、還元等のカルボキ
シ保護基の脱離に常用される方法が適用される。

加水分解には、酸性加水分解と塩基性加水分解とが含ま
れる。酸性加水分解に用いる酸としては、塩酸、ぎ酸、
Ｆリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、カチオン交換
樹脂等の無機酸または有機酸が含まれ、塩基性加水分解
に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の炭酸アルカリ金属、ピコリン、１．５−ジア
ザビシクロ［４，，３，０１−５−ノネン、アニオン交
換樹脂等の無機または有機塩基が含まれる。加水分解は
溶媒中で行なうことができ、溶媒としては、水、または
水とメタノール、エタノール、テトラヒドロ７ラン等の
親水性有機溶媒との混合物が用いられる。なお、加水分
解は加溶媒分解によっても行なうことができる。

式（Ｉａ）の化合物は、後記方法口により製造される。

［方法ｏ１ 式（Ｉ）の化合物は、アミド化の常法にしたがって、式
（ＩＩ）の化合物またはそのカルボキシ基における反応
性誘導体に、式（ＩＩＩ）の化合物、またはこの化合物
のアミ７基における反応性誘導体を反応させることによ
り得られる。

式（１１）の化合物のカルボキシ基における反応性誘導
体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステルおよ
び活性アミドが含まれる。その）ち酸ハライドとしては
、酸クロライドが繁用される。

酸無水物としては、対称無水物および混合酸無水物が含
まれ、後者には例えばジアルキル燐酸混合無水物、ジア
ルキル亜燐酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物、脂
肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、トリクロロ酢酸）
混合無水物等が含まれる。活性エステルとしては、メチ
ルエステル、エチルエステル、シアノメチルエステル、
ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドとのエステル等が用いられる。活性アミドとして
は、イミダゾール、ジメチルイミダゾール、トリアゾー
ルとのアミドが用いられる。

式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ基における反応性誘導体
としては、アルデヒ）′（例えばアセトアルデヒド、イ
ソペンタナール、ベンズアルデヒド）とのシッフ塩基、
シリル化合物（例えばトリメチルシリルクロライド、ト
リメチルシリルアセトアミド）との反応生成物、燐化合
物（例えば３塩化燐、オキシ塩化燐）との反応生成物等
が用いられる。

式（ＩＩ）の化合物をカルボン酸のまま用いる場合には
、反応を縮合剤の存在下に行なうのが有利である。縮合
剤としては、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイ
ミＶ１Ｎ−シクａヘキシル−Ｎ′−モリホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイ
ミド、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、２−り□
ロー１−メチルピリジニウム塩、Ｎ、Ｎ’　−力ルボニ
ルジイミダゾール、３塩化燐、オキシ塩化燐等が用いら
れる。

この反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、ジ
オキサン、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン
、キシレン等が用いられる。

好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りである。２
−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイトを、窒素
気流下、乾燥塩化メチレンにけんだくする。これに化合
物（ＩＩ）、（Ｉｌｌ）および）　＋７エチルアミンの
乾燥塩化エチルど溶液を滴下し、１８−４０時間加熱還
流する。また、別の方法として、化合物（ＩＩＩ）を乾
燥ジオキサンに溶解し、化合物（ＩＩ）クロライドを室
温で滴下し、−夜攪拌する。

式（１１）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販されてい
る公知化合物であるか、または公知化合物と同様の方法
により製造される。

［方法ハ１ 式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を加水分解
することにより得られる。

この加水分解は、水または含水溶媒（例えば含水メタノ
ール、含水エタノール等の含水アルコール）中で、必要
に応じて酸または塩基を加えて行なわれる。反応温度は
、室温ないし加温が適当である好ましい実施方法の一例
を示すと、次の通りである。化合物（１ｖ）にたいして
７倍モル量のＮａＯＨを加え、加温して温度が７０℃に
なったときメタノールを加え、１時間反応させる。溶媒
（主としてメタノール）を減圧留去し、残渣を１０％Ｈ
Ｃ１で酸性（ｐＨ約４）にすると、白色固体の化合物（
Ｉｃ）が析出する。

式（ｉｖ）の化合物は、式（Ｖ） の化合物にアルデヒドＲ１−ＣＨＯｍ）を縮合させて得
られる。この反応は、無溶媒下の加熱によりでも行ない
得るが、不活性溶媒中ルイス酸（例えばＢ　Ｆ　＊　＋
　Ｚ　ｎ　Ｃｌ　２　ｔ　Ｔ　ｉ　Ｃ−１４１Ａ　Ｉ　
Ｃｌ　３）　ｆ）ような脱水縮合剤の存在下に加熱して
行なうのが好適である。好ましい実施方法の一例を示す
と、化合物（Ｖ、）を乾燥トルエンに溶解し、これに１
．５倍モル量の化合物（Ｖｌ）および０．１倍モル量の
ＢＦ、・（Ｃ２Ｈｓ　）　２０をくわえ、窒素気流下に
２４時間加熱還流し、熱時シ濾過後溶媒留去し、残渣に
トルエンを加えると化合物（ＩＶ）が析出する。また、
母液からもクロマトグラフィーにより化合物（ＴＶ）が
得られる。なお、この方法で得られる化合物（ｉｖ）は
主としてトランス体である。

化合物（Ｖ）は、ジャーナル・オブ・オーガニック、ケ
ミストリー第４１巻第１７６３頁（１９７６年）記載の
方法に準じて製造される。

［方法二］ 式（Ｉｅ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物を加水分解
することにより得られる。

この加水分解は、方法イで述べた加水分解と同様に行な
われる。

式（Ｉｄ）の化合物は、例えば方法口により製造される
。

なお上記の方法イ、ハまたは二の加水分解を行なう際に
、原料化合物に加水分解され易い基が含まれる場合には
、その基も同時に加水分解されることがあるが、生成物
が式（１）に含まれる化合物である限り、これらの場合
もこの発明に含まれるものとする。すなわち、例えば原
料化合物のＲ１がＮ−低級アルコキシカルボニルイミダ
ゾリル基であり、Ｒ３がカルボキシ基の誘導体（Ｒ３ａ
）である場合には、方法イおよび二を同時に実施するこ
とができる。

化合ｊ％＋（１）または（■′）において、Ｒ３がカル
ボキシ基の場合には、その塩もこの発明に含まれるもの
とする。塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属、アルミニウム、エタノールアミン、ジェタノールア
ミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチ
ルピペラジン等の有機アミンとの塩が含まれる。このよ
うな塩は、例えば対応する遊離カルボン酸に塩基を反応
させて得られる。

Ｒ３としてカルボキシ基を有する式（Ｉ＞の化合物にお
いて、該化合物が溶解度、安定性、吸収性等の性質が良
好でない場合には、上記カルボキシ基を医薬上許容され
る誘導体（バイオプレカーサー）に導くことにより上記
性質が改善された化合物を得ることができる。この化合
物を投与すると、体内で誘導体がカルボキシ基に変換さ
れる。このような化合物としては、Ｒ３として、医薬上
許容され、生理的に加水分解されるエステルが含まれる
。このようなエステルとしては、アセトキシメチルエス
テル、１−エトキシ力ルポニルオキシエチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、７タリジルエステル
、５−インダニルエステル等が含まれる。

式（Ｉ′）の化合物は、ヒアルロニグーゼ阻害作用を有
し、医薬として有用である。また、式（Ｉ）の化合物は
、抗アレルギー作用を有し、医薬として有用である。こ
れらのうち、基Ｒ３がカルバモイル基（−ＣＯＮＨ−）
に対してオルト位に結合するものが好ましい。さらにこ
れらの化合物は、毒性が低いという利点を有する。

上記の用途において、投与量は勿論、使用化合物、投与
方法および所望する処置により異なる。

しかし、一般に１〜６Ｂ／ｋｇの用量を、好適には１日
２ないし４回の分割用量または持効性製剤の形で投与す
ると、満足すべき結果が得られる。

予防および／または治療の目的で投与するに際しては、
この発明の化合物を有効成分とし、経口投与、非経口投
与または外用に適した有機または無機の固体または液体
賦形剤のような医薬上許容される担体と混合して常用の
医薬製剤の形で投与することができる。このような製剤
は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等の固体、ま
たは溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とすることがで
きる。また必要に応じて、上記製剤には補佐薬、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を加え
ることがで終る。

以下、この発明を実施例および試験例によりさらに詳細
に説明する。なお、以下の実験で用いるＴＬＣ用シリカ
ゲルはメルク社製Ａｒｔ５７３５を、またカラム用シリ
カゲルはメルク社製Ａｒｔ７７３４を用いた。

実施例１ 実施例２から合成した２　−［３−（２−チェニル）ア
クリルアミドＪ安息香酸エチルエステル１５０ｍｇ（０
，５０ミリモル）をメタノール３ｍＪｌに加温しながら
溶解し、攪拌下ｌＮ−ＮａＯＨ水溶液１．８ｍ、９（１
，８０ミリモル）を摘下し、７０℃で１時間攪拌した。

反応後、メタノールを留去し、残有に水冷下水を加え、
１０％ＨＣｌで酸性（ｐＨ４）にした後、析出固体をシ
戸取、水洗、乾燥して目的物の白色固体１２５ｍｇ（収
率９２％）を得た。これをメタノール・水系の混合溶媒
から再結晶した。

ｍｐ：２１５−２１６℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ　’）　：　３３００−２５０
０．１６９５．１６５０（Ｃ俵ＯＨまたは一９９旧４−
） ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　δ）　：　１１．５
（ｓ。

ＩＨ，−ＣＯＮＨ）、８．７−６．４（ｍ、芳香族水素
） Ｎ２気流下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー
ダイト　９６６ｍｇ（３，８９ミリモル）を乾燥塩化メ
チレン　５鎖込に懸濁させた。これに３−（２−チェニ
ル）−アクリル酸５００’ｍｇ（３，２４ミリモル）、
トリエチルアミン　１．０８ｎ＋１７．７８ミリモル）
および２−アミノ安息香酸エチルエステル０．４８ｍ１
３．２４ミリモル）を乾燥塩化メチレン　５ｍＬに溶解
して滴下した。滴下後、３９時間加熱還流を行なった。

反応後、反応液に塩化メチレンを追加し、１０％ＨＣｊ
２．水溶液、飽和食塩水、ｌＮ−ＮａＯＨ水溶液、およ
び飽和食塩水で順次洗浄したのち乾燥し、溶媒留去して
黄色固体を得た。これをｎ−ヘキサンで洗浄すると、標
記化合物４４２Ｂ（収率４５％）の淡黄色固体が得られ
た。

ｍｐ：１２６−１２７℃（メタノールから再結晶）Ｉ　
Ｒ（ＫＢｒ、　ｃ＋ｎ−’）　：　３２００（ＣＯＮＨ
）、　１６９５（Ｃ（＞ＯＲ）、１６７０（−ＮＨＣＯ
−）Ｈ’−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　１１．
５（ｓ、ＩＨ，−Ｎ比Ｃ０−） Ｎ−第３級ブトキシカルボニルウロカニン酸（ウロカニ
ン酸とジ第３級プチルジカルボネートから合成。米国特
許第４３１３９４８号参照）２．５ｇ（１０，５０ミリ
モル）、トリエチルアミン　２．５５ｇ（２５．２０ミ
リモル）お上り２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨ
ーダイト　３，１２９ｇ（１２，６０ミリモル）を、乾
燥塩化メチレン中、Ｎ２気流下室温で１時間攪拌した。

その後２−アミノ安息香酸メチルエステル　１，５８７
ｇ（１０，５０ミリモル）を加え、４０℃で１８時間還
流を行なった。反応液を、シリカゲルを用いたプレパラ
テイブＴＬＣ法［展開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝１
　：　４］により直接目的物を分取した。シリカゲルを
溶媒抽出し、溶媒留去後、残有にイソプロピルエーテル
を加えて結晶化すると、目的物の白色固体　１９０ｍｇ
（収率７％）が得られた。

ｍｐ：１５６４５７℃ Ｒｆ　：　０．２２（酢酸エチル：ベンゼン＝１　：　
４）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　：　３３００（−
ＣＯＮＨ−）、１７５０（、−Ｃ００Ｃ（ＣＨｓ）ｚ）
、１６８０および１６４０（ＣＯＯＣＨ，、ｏｒ　Ｃ０
ＮＨ） Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤＣ４，、δ）　：　１１．４０（ｓ
、ＩＨ，−ＮＨＣＯ−）、３．９０（ｓ、３Ｈ，＝Ｃ０
ＯＣ実施例４ ２−［２−（３−チェニル）ビニル］−４８−３．１−
ベンズオキサジン−４−オン　８００ｍｇ（３，１３ミ
リモル）にｌＮ−ＮａＯＨ２１，９ｍｆｆ１（２１，９
ミリモル）を加え、７０℃にしたのち、メタノール３゜
Ｊを加え、１時間反応させた。減圧下に反応液からメタ
ノールを留去したのち、残有を冷却しながら１０％ＨＣ
ｊ７を加え、酸性（ｐＨ約４）にすると、白色固体を得
た。この白色固体を１取、水洗後乾燥すると、８２６ｍ
ｇ（収率９６％）の標記化合物が得られた。

ｍｐ：２１８−２１９℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ａｍ−’）　：　１７０１．１６６
０（−ＣＯＯＨまたは−ＮＨＣＯ−） Ｈｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　δ）：　１１．４５
（ｓ＋ｉＨ，−ＣＯＮ比−） 実施例５ ＬｉＬＩＨ−イミダゾール−４−イルアクリルアミド］
安息香酸（化合物７）の製造（方法イまたは二）２−［
３−（１−第３級ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）アクリルアミド１安息香酸メチルエス
テル　１６８Ｂをメタノール９ｍ乏に溶解し、３Ｎ−Ｈ
Ｃｌ　２ｍｆｆ１を加え、室温で１時間攪拌した。その
後、メタノールを留去し、析出固体を１取した。これを
再びメタノール９Ｉ１１夕に溶解し、Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ
Ｏ，９ｎ＋ｊ７を加え、７０　’Ｃで１時間攪拌下に反
応させた。メタノールを留去したのち水を加え、水冷下
ＫＨ８Ｏ４を用いて弱酸性にすると、白色固体の標記化
合物８８ｍ８（収率７６％）が得られた。

ｍｐ　：　２６２２６４℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃ１１＋−’）　：　１６７０．１
６３０（−ＣＯＯＨまたは−ＮＨＣＯ−） 火凰鮭見 Ｎ２気流下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨー
ゲイト　１．２７２ｇ（４，３４ミリモル）を乾燥塩化
メチレン　５ｍｉに懸濁させた。これに３−（２−フリ
ル）アクリル酸　５００ｍｇ（３，６２ミリモル）、ト
リエチルアミン　１，２ｎ＋乏（８，６９ミリモル）お
よび２−アミノ安息香酸エチルエステル０．５３ｍ、９
（３，６２ミリモル）を乾燥塩化メチレン　５ｍＪ２に
溶解した液を滴下し、４０時間加熱還流した。

反応後、反応液に塩化メチレンを追加し、１０％ＨＣ乏
水溶液、飽和食塩水、ｌＮ−ＮａＯＨ水溶液、および飽
和食塩水で順次洗浄したのち乾燥し、溶媒留去して、粘
稠油状物を得た。これをｎ−ヘキサンで洗浄して白色固
体の標記化合物を得た。収量３１２ｍｇ（収率３０．２
％）。これをメタノールから再結晶した。

ｍｐ：８５−８６℃ Ｒｆ　：　０．４０（エーテル：１ドヘキサン＝２　：
　３）ｌ　Ｒ（ＫＢｒ、　ａｍ−’）　：　３２５０（
ＣＯＮＨ）、１６９５（Ｃ仄０Ｃ２Ｈ，）、１６８０（
Ｃ仄ＮＨ）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４，、δ）：　１１．
４（ｓ、ＩＨ。

ＣＯＮ比）、８．９−６．４（１１＋、芳香族水素）。

４．４（ｑｅ　２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）、１．４
（ｔ。

３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ，Ｃ旦り 上記実施例の方法により、下表に示す化合物が得られる
。なお、方法は同様な反応形式を用いた実施例番号で示
す。また、＊は再結晶収率を示す。

実施例７ （１）有効成分　２−５．０Ｏｎ＋ｇ （２）乳糖　４９．００ｍｇ 結晶セルロース　３６．００ｍｇ コーンコーンスターチ　５．００Ｂ （３）ヒドロキシプロピルセルロース　１．００ｍｇ（
４）ＥＣＧ５０５（カルボキシメチルセルローズカルシ
ウム）　２．００ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム
　１．００ｍｇ（６）タルク　１．００＋Ｈ 計１２０ｍｇ （１）＋（２）を（３）の５％水溶液で練合後乾燥、整
粒し、（４）、（５）、（６）をくわえて混合し、１２
０Ｂで打錠（φ７１）して錠剤とする。

実施例８ （１）有効成分　５０．００輸ｇ （２）乳糖　１２４．５０ｍｇ （３）コーンスターチ　２０．００ｍｇ（４）ヒドロキ
シプロピルセルロース　２．０Ｏｎ＋ｇ（５）軽質無水
ケイ酸　１．５０１１１ｇ（６）ステアリン酸マグネシ
ウム　２．０Ｏｎ＋ｇ計２００ｍｇ （１）＋（２）＋（３）を（４）の５％水溶液で練合後
乾燥、整粒し、（５）、（６）を加えて混合し、３号硬
カプセルに２００＋ｎＨを充填する。

（上記実施例７．８において、有効成分とあるのは一般
式（Ｉ′）の化合物の任意の１つを示す。

側ｌ鮭 ２−メチル−４１１−３，１−ベンズオキサジン−４−
オン（化合物Ｖ）２ｇ（１２，４ミリモル）を乾燥トル
エン　３７ｍｌ１に溶解したのち、３−チオ７エンカル
ボキシアルデヒド　１．６６ｍ乏（１８，６ミリモル）
、およびＢＦ、・（Ｃ２Ｈ５）２０　０，１６ｍｊ頁１
．２４ミリモル）を加え、Ｎ２気流下、２４時間加熱還
流した。反応混合物を熱時濾過し、シ戸液から溶媒を留
去した。留去後固化した残炎にトルエン１０ｍ１ｌｔ加
え、不溶物を１取（７２８ｍｇ）した。

炉液をシリカゾルを充填したカラムに吸着させ、目的物
の分離精製を実施した。［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１　：　１１．最初に流出する目的物の黄色
溶液から溶媒を留去して、淡黄色の固体１．８２１．を
得た。最初の固体と合わせると合計２．５４９ｇ（収率
８０．５％）の目的物を得た。これをメタノール・テト
ラヒドロフランから再結晶して、１．７０７ｇの精製結
晶を得た。

ｍｐ：１３０−１３１℃ 上記と同様にして、下表に示す化合物が得らねる。＊＊
はカラムから単離して得た粗結晶の融、暎を示す。

試験例１ 抗ヒアルロニダーゼ活性 抗アレルギー剤であるクロモグリク酸ナトリウム（ＤＳ
ＣＧ）、トラニラスト等がヒアルロニダーゼ活性を阻害
し、マストセルからヒスタミンを遊離させる化合物４８
／８０、ポリミキシンＢが逆にヒアルロニダーゼを活性
化することがら、ヒアルロニダーゼ阻害作用を抗アレル
ギー作用の指標とし得ることが知られている〔第５回メ
ディショナルケミストリーシンポジウム（昭和５８年１
２月９日、１０日：京都）講演要旨集第６８頁〕。そこ
で、この発明の化合物の抗ヒアルロニダーゼ活性を試験
したところ、下記のように、すぐれた活性を有すること
が判明した。

（試験方法） ヒアルロニダーゼの緩衝溶液０．１ｍｌを試験管に取り
、各種化合物の種々の濃度の緩衝液０　、２　＋ｎ１を
加え３７°Ｃで２０分間ブレインキュベートする。続い
て活性比剤（化合物４８／８０またはＣａＣ１２）の緩
衝液０．２ｍｌを添加し、全量０．５ｍｌとなったもの
を３７℃で２０分間インキュベートする。次ぎにヒアル
ロン酸カリウム緩衝液０，５＋＋＋１を加え、３７℃で
４０分間インキュベートする。

冷却後、０．４ＮＮａＯＨ水溶液０．２ｍｌを加えて中
和し、反応を停止する。これをモルガン・エルシン変法
でＯＤ、、ｓを測定する。対照としては各種化合物の代
りに緩衝液又は水０．２ｍｌを加えたものに同様の操作
を行なってＯＤ、８５を測定する。

（ヒアルロニダーゼの最終濃度は３４ＯＮ　Ｆ単位／ｎ
＋ｌ）。

（結果） 化合物　ＩＣ９゜（＋ａＭ） １　０．０８６ ２　０．１４０ ３　０．１６０ ４　０．２５８ ５　０．３００ ６　０．１２０ 表に示す如く、実験した化合物すべてに抗ヒアルロニグ
ーゼ活性が認められた。

試験例２ （粗ＳＲ’Ｓ−Ａ液の調整方法） 卵白アルブミンで感作されたモルモットの肺片を抗原卵
白アルブミンと共に３７℃２０分間インキュベートした
上清を粗５Ｒ８−Ａ液として用いた。

（抗５Ｒ８−Ａ反応の測定） 正常モルモット回腸片をタイロード液で満たしたマグヌ
ス管中に懸垂させ被験薬物溶液と共に一定時間インキユ
ベートしたあと、更に上記粗５Ｒ８−Ａ液を加えて生じ
る回腸片の収縮をヒスタミン２塩酸塩１．０−６Ｍによ
る収縮高を１００とし、その収縮高に対する抑制の割合
を抗５Ｒ８−Ａ作用とした。

（結果） 化合物１は１０−’Ｍで１４．８％、１ｏ−３Ｍで２３
．９％の抑制率を示した。又、化合物２は１０〜３Ｍで
１１．０％の抑制率を示した。両化合物トモ１１１”の
抗５Ｒ８−Ａ作用が認められた。一方対照として用いた
トラニラストには作用が認められなかった。

試験例３ 抗Ｓ’ｅｌ＋ｕｌＬｚ　−Ｄａｔｅ作用（抗５ｃｈｕｌ
ｔｚ−Ｄａｌｅ反応の測定）７０インド・コンプリート
・アジュバントを用いて卵白アルブミンで能動感作した
モルモット回腸片をタイロード液で満たしたマグヌス管
中に懸垂させ、被験薬物溶液と共に一定時間インキユベ
ートシたあと、更に卵白アルブミンと適用して生ずる回
腸片の収縮をヒスタミン２塩酸塩１０″６Ｍによる収縮
高を１ｏｏとし、その収縮高に対する抑制の割合を抗５
ｃｂｕｌｔｚ−Ｄａｌｅ作用とした。

（結果） 化合物１は１ｏ−３Ｍで８３．５％、化合物２は１０−
３Ｍで１００％の抑制を示した。両者とも１０−３Ｍで
強い抗５ｃｈｕｌｔｚ　−Ｄａｌｅ作用が認められた。

一方、対照として用いたトラニラストには作用が認めら
れなかった。

試験例４ ラット腹腔内マスト細胞からのヒスタミン遊離抑観忙歴 抗原−抗体反応によるマスト細胞からのヒスタミン遊離
抑制作用を調べた。

（Ｄ　Ｎ　Ｐ　Ａｓｃａｒｉｓ抗血清の調整）アイゼン
の方法によりブタ蝮虫抽出液をＤＮＰ化し、透析・凍結
乾燥したものを抗原として百日咳ワクチンと共にラット
足踏皮下に投与し、８日後に採血して抗血清とした。本
抗血清のラットにおけるＰＣＡタイターは３２〜６４で
あった。

（腹腔内マスト細胞の採取と細胞の愚作方法）ヘパリン
を含むＰＢＳを放血致死させたラットの腹腔内に注入し
たあと、腹部をよくマツサージして注入したＰＢＳを回
収し、遠心分離によって数回洗浄、精製した。この液に
含まれるマスト細胞数を測定し所定の濃度に調整した。

細胞の感作法は上記細胞懸濁液６ｍ１（２Ｘ１０’細胞
／　ｍ　ｌ　）に抗Ｄ　Ｎ　Ｐ　−Ａｓｃａｒｉｓラッ
ト血清（ＰＣＡタイター３２）６ｍｌを加えヘパリン共
存下で３７℃２時間インキュベートした。

（遊離ヒスタミンの定量） 感作マスト細胞懸濁液へ被験薬物溶液を加え３７℃で予
備的に１２分間インキュベートしたあと、抗原Ｄ　Ｎ　
Ｐ　Ａｓｃａｒｉｓ（終濃度２０／ｊｇ／ＩＩ＋Ｉ）溶
液を加え更に２０分間インキュベートした。反応終了後
低温下で遠心分離（５００Ｇ１０分）して上清を得、上
清中のヒスタミンをオルト７タルアルデヒド法により蛍
光定量した。

（結果） 腹腔内マスト細胞からのヒスタミン遊離１１（コントロ
ール＝１００とする） トラニラスト　９５　９５　６７　２９１　３１　３６
　１１　−８８ ２　１１　２４　−７０　−１３０ ３　９５　８５　３６　０ Ｄ　Ｎ　Ｐ　−Ａｓｃａｒｉｓ（抗原）の終濃度２０／
Ｊｇ／ｍｌ表に示すとおり、化合物１および２は１０−
ＧＭの低濃度でもマスト細胞からのヒスタミンの遊離抑
制作用が認められ、１０−”Ｍでは両者ともヒスタミン
の自然遊離をも抑制した。化合物３は１０−４Ｍから強
い遊離抑制がみられた。３者とも１０−６〜１０”３Ｍ
の範囲で対照のトラニラストよりも強い抑制作用を示し
た。

試験例５ ラットにおける抗受身皮膚アナフィラキシ−（ＰＣＡ）
作用 （試験方法） ウィスター系ラットを用いて、あらかじめ水酸化アルミ
ニウムゲルと百日咳ワクチンをアジュバントとして卵白
アルブミンで感作し、１４日後に採血して得られた抗血
清の希釈液（１６倍および３２倍）を同系ラットの背部
皮肉へ１カ所につ外０．１ｍｌ投与し４８時間飼育した
。試料液を経口投与して１時間後に常法に従って抗原卵
白アルブミンと色素Ｅ　ｖａｎｓ　−ｂ　ｌ　ｕｅの混
合液を尾静脈へ投与し３０分後に動物を放血死させ、背
部抗血清注射部位にあられれる前鼻の面積（直径×短径
）をもとめ、対照群動物の示す平均を基準にして抑制率
をもとめた。

（結果） 表に示すとおり経口投与で化合物１と２に抗ＰＣＡ作用
が認められた。

延１匠ｉ 急性毒性 ｄｄｙ系マウス（雄）を用いてＬＤ５゜値をもとめた。

（試験方法） 常法に従い、試料の懸濁液あるいは溶液を動物に投与し
、投与後−週間までの死亡数からプロビット法によりＬ
Ｄ５ｏ値をもとめた。

（結果） 急性毒性（ＬＤ、。値）は以下のとおりであった。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号手続補正
書１．） 昭和６０年　５月２４日 昭和５９年特許願第　０３８９７１　号２、発明の名称 新規アニリド誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市旭区赤川１丁目４番２５号名称沢井
製薬株式会社 ４、代理人 住所　大阪府大阪市東区本町２−１Ｏ本町ビル内６、補
正の対象：明細書の発明の詳細な説明の欄１、補正の内
容 、明細書中法の箇所を補正する。

（１）第７頁第１０行に、「用いるとは」とあるを、る
ことは」に訂正する。

第１３頁第１６行に、「Ｒ″の」とあるを、［Ｒ３およ
びｒｔ３ａの１に訂正する。

（３）第１４頁第９行に、「低級アルキ少チオコとある
後に、「低級アルキル」を挿入する。

（４）同頁第１６行に、「サリチルエステル」とある後
に、「、３．４−ジメトキシフェニルエステル」を挿入
する。

（５）同頁第１８−１９行に、「、３．４−ジメトキシ
フェニルエステル」とあるを、削除する。

（６）第２３頁第１行に、「ピパロイル」とあるを、「
ピパロイル」に訂正する。

２４頁第１３行に、「安息香酸」とある後に、物２）」
を挿入する。

１１５ノ３８２５頁第１θ行の下に、次の記載を補充す
る。

「上記目的化合物を常法により下記の塩に導く。

ナトリウム塩 ｍｐ　：　２０４−２１０℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）　：　３４００（ｂｒ）、１
６４１５８０゜４９５ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ〜ｄａ、δ）　：　１４．５
９（ｓ、　ＩＩＩ、　−ＣＯＮＨ−）、６．２０−８．
．７３（ｍ、９Ｈ，芳香族水素・ビニル水素） カリウム塩 ｍｐ　：　２２２−２２５°Ｃ（分解）ＩＲ（ＫＢｒ、
ｃｍ−’）　：　３５０Ｇ（ｂｒ）、３１００（ｂｒ）
、１６５０゜１８００、１５８０ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　、δ）　：　１４．
９０（ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）。

６．１６−８．６６（ｍ、９ｔｌ、芳香族水素・ビニル
水素）カルシウム塩 ｍｐ　：　２７９−２８６６Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３４５０（ｂｒ）、３
０００（ｂｒ）、１６５０゜１６００．１５８０ ’＋１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　１４．７
０（ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）、６．１６−８．７３（
ｍ、９Ｈ，芳香族水素・ビニル水素）し−リジン塩 ｍｐ　：　２０ｇ−２１３°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−リ：　３７００−２２００．１５
８０’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ　、δ）　：　１４
．２２（ｓ、１）１．−ＣＯＮＨ−）６゜１８−８．６
３（ｍ、　９Ｈ，芳香族水素・ビニル水素）、３．４０
（ｂｒ）、２．８３（ｂｒ）、１．６０（ｂｒ）Ｌ−ア
ルギニン塩 ｍｐ　：　１５５−１５９°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋ｎ−リ：　３７００−２２００．１
６４０（ｂｒ）、１５８０’　Ｈ−１１ＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ、　、δ）　：　１４．０５（ｓ、ｉｌｌ、−ＣＯ
ＮＩＩ−）。

８．５８−６．１５（ｍ、芳香族水素・ビニル水素）、
３．４２゜３．１５，１．７７（ｂｒ） （９）第２６頁第１０行に、ｒｏｏＲＪとあるを、［岳
０ＣｙＨｓＪに訂正する。

（１０）同頁第１２行に、ｒ−Ｎ且Ｃｏ−）Ｊとある後
に、次の記載を補充する。

ｒ、８．８３（ｄ、ＩＨ，芳香族）、６．２０−８．１
７（ｍ、８Ｈ，芳香族、ビニル水素）、４．４０（ｑ、
２Ｈ。

−ＣＨｔ−ＣＨｓ）、１．４３（ｔ’、３Ｈ，−ＣＨｔ
−Ｃ月ユ）」 （１１）第２６頁第１２行の下に、次の記載を補充する
。

「上記の化合物は、実施例１で製造した２−［３−（２
−チェニル）アクリルアミド］安息−香酸に、乾燥アセ
トンおよび／または乾燥ジメチルホルムアミド中で炭酸
カリウムのような塩基の存在下、よう化エチルを室温な
いし加温下に反応させても得られる。

また、これとほぼ同様な方法により、下記化合物が得ら
れる。

２−［３−（２−チェニル）アクリルアミド］安息香酸
メチルエステル ｍｐ　：　１２６−１２７℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−リ：　３２５０，１６８５．１６
７０’ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．、δ）　：　３．９
２（ｓ、３Ｈ，−ＣＨａ）、６．２２−８．１３（ｍ、
８Ｈ，芳香族水素・ビニル水素）、８．８０（ｄ。

１１１、芳香族水素）、１１．３８（ｓ、ＬＨ，−ＣＯ
ＮＨ−）２−［３−（２−チェニル）アクリルアミド］
安息香酸ピバロイルオキシメチルエステルｍｐ　：　１
２５−１２６℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋ｎ−’）　：　３３０Ｇ、１７５０
．１７００．１６８５’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｂ　、δ
）　＋　１．２１（ｓ、９１１．−Ｃ（ＣＨ３）３）、
５９８（ｓ、２８．−Ｃ００ＣＨｔＯＣＯＣ（ＣＨ３）
３）、６．３８（ｄ、ＩＨ，Ｃ１１−ＣＨ−）、６．８
８−８．１５（ｍ、７Ｈ，芳香族水素・ビニル水素）、
８．７８（ｄ、ＩＩＬ芳香族水素）、１１．１０（ｓ、
　Ｉｌｌ。

−ＣＯＮｌｌ−） ２−［３＝（２−チェニル）アクリルアミド］安息香酸
３−フタリジルエステル ｍｐ　：　１９４−１９５°Ｃ（白色結晶、ベンゼン−
ｎ−ヘキサンから再結晶） ＩＲＣＫＢｒ、ｃｖｎ−”）　：　３３５０，１７８５
．１７１０．１６７０’Ｆｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ａ　
、δ）　：　６．２３Ｊ、Ｉ３（ｍ、１．（）ｌ、芳香
族水素・ビニル水素）、８．８５（ｄ、ＩＨ，芳香族水
素）、１１．０７（ｓ、ｌｉｔ、−ＣＯＮＩＩ−）２−
［１（２−チェニル）アクリルアミド］安息香酸１−（
エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル ｍｐ　：　１５４−１５６℃。（白色結晶、メタノール
・ＴＩＩＦ・水から再結晶） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３２５０，１７５５．
．１６９０（肩）、１６７０’ｆ（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
２．、δ）：　１．３２（ｔ、３Ｈ，−Ｃ１１，Ｃ１，
）、Ｉ。

ＣＨｓ １ １７（ｍ、９１１．芳香族水素・ビニル水素−ＣＩ−１
−）、８．８３（ｄ、１１１．芳香族水素）、１１．１
３（ｓ、ＩＩＩ、−ＣＯＮＩＩ−）２−［３−（２−チ
ェニル）アクリルアミド］安息香酸（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエス
テルｍｐ　：　１３９−１４０℃゛（メタノール）ＩＲ
（ＫＢｒ、ｃｍ−リ：　３２５０，１８６０．１８３０
，１７３０．１６９０（肩）、１６７０ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣσ３．δ）　：　２．２３（ｓ
、３Ｈ，−ＣＩ−）、５．１０（ｓ；２Ｈ，−０ＣＩ＋
２−）、６．２０８．１３（ｍ、８Ｈ，芳香族水素・ビ
ニル水素）、８．８０（ｄ、　ＩＨ，芳香族水素）、１
０．９０（ｓ。

ＩＨ，−ＣＯＮ社−） また、２−［１−（２−チェニル）アクリルアミド］安
息香酸の反応性誘導体にカリウム第３組ブトキサイドを
反応させることにより、上記酸の第３組ブチルエステル
を得る。

ｍｐ　：　１１３−１１６℃（メタノール・水）ＩＲ（
ＫＢｒ、ａｍ−リ：　３２２０，１６６０１■−ＮＭＲ
（ＣＤＣ（！３　、δ）　：　１．７０（ｓ、９Ｈ，芳
香族水素・ビニル水素）、１１．６（ｓ、１１．−ＣＯ
ＮＨ−）Ｊ（１２）第２７頁第１９行に、「−ＮＨＣＯ
−）、Ｊとある後に、次の記載を補充する。

Ｉ８．８３（ｄ、ＩＨ，芳香族）、６．７３−８．２３
（ｍ、７Ｈ３芳香族、ビニル水素）、」 （１３）第２８頁第１８行に、ｒ−ＣＯＮＨ−）Ｊとあ
る後に、次の記載を補充する。

Ｉ６．５３−８；　７６（ｍ、９Ｈ，芳香族、ビニル水
素）」 （Ｉ４）第２９頁下から第３行に、「（化合物８）」と
あるを、削除する。

（１５）第３１頁第１行の下に、次の記載を補充する。

［上記の化合物は、２−［’３−（２−フリル）アクリ
ルアミド］安息香酸に、乾燥アセトン中でトリエチルア
ミンのような塩基の存在下、よう化エチルを反応させて
も得られる。

また、これとほぼ同様な方法により、下記化合物が得ら
れる。

２−［３−（２−フリル）アクリルアミド］安息香酸ピ
バロイルオキシメチルエステル ｍｐ　：　１２０−１２２℃（メタノール・水）ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃｍ−リ：　３２８０．１７５０，１７００．
１６８５’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　、δ）　：　１
．２５（ｓ、９１１．　Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）、５゜１ ９８（ｓ、２Ｈ，−Ｃ００ＣＨ，ＱＣ−）、６．３３−
８．２０（ｍ、８Ｈ，芳香族水素・ビニル水素）、８．
８３（ｄ、１Ｂ、芳香族水素）。

１１．００（ｓ、Ｉｌｌ、−ＣＯＮＩｋ）２−［３−（
２−フリル）アクリルアミド］安息香酸（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル
エステル ｌｌ１ｐ　：　１４２−１４３．５８Ｃ（メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３４００，１８２０．
１７４０．１６８０（肩）、■７０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３，δ）　：　２．２３（ｓ
、３Ｈ，７ＣＨｓ）、５．１０（ｓ、　２１１．−０Ｃ
Ｒ，−）、　６．３３−８．１７（ｍ、　２８Ｈ，芳香
族水素・ビニル水素）、８．８３（ｄ、　ＩＨ，芳香族
水素）、１１．１３（ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＩＩ−）Ｊ （１６）第３２頁の表を、次の通り訂正する。

■ − 「 ［ （１７）第３６頁の表を、次の通り訂正する。

Ｒ’　Ｒ２ｍｐ（’Ｃ）　率　ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｎ＋−
’　）−チェニル　Ｈ１３０−１３１８０，５１７５０
（ん）−−チェニル　Ｈ１４９−１５１７６１７６０（
、ＩＬ、ｌ−一７９ル　Ｈ１３１−１３５２９１７５５
（、ｌ、訳（１８）第３７頁第５行に、「マストセル」
とあるを、「マスト細胞」に訂正する。

（１９）第４４頁第１行に、「直径」とあるを、「長径
」に訂正する。

以上

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒ１は非置換、または低級アルキルもしくは低
   級アルフキジカルボニルで置換された複素環式基、Ｒ２
   は水素、ハロゲンまたはニトロ基、Ｒ３はカルボキシ基
   またはその誘導体を示し、Ｒ１が非置換フリルもしくは
   非置換ピリジルでＲ２が水素の場合には、Ｒ３はカルボ
   キシ基の誘導体を示すものとする） で示される化合物。
2. （２）Ｒ３ｈＣ−ＣＯＮＨ−に対してオ、ルト位に結合
   する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）一般式 （式中、Ｒ１は非置換、または低級アルキルもしくは低
   級アルコキシ力ルボニルで置換された複素環式基、Ｒ２
   は水素、ハロゲンまたはニトロ基、Ｒ３はカルボキシ基
   またはその誘導体を示し、Ｒ１が非置換フリルもしくは
   非置換ピリジルでＲ２が水素の場合には、Ｒ３はカルボ
   キシ基の誘導体を示すものとする） で示される化合物の製造法において、 （イ）一般式 （式中、Ｒ）Ｍはカルボキシ基の誘導体を示し、Ｒ１お
   よびＲ２は前と同じ意味） で示される化合物における基Ｒｆｆａをカルボキシ基に
   変換することにより、一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味）で示される化
   合物を得るか、または （ロ）一般式 ％式％ （式中、Ｒ’は前と同じ意味） で示される化合物またはそのカルボキシ基における反応
   性誘導体に、一般式 （式中、Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味）で示される化
   合物またはそのアミノ基における反応性誘導体を反応さ
   せて、一般式 （式中、計、Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味）で示され
   る化合物を得るが、または （ハ）一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味）で示される化
   合物を加水分解して、一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は
   前と同じ意味）で示される化合物を得るか、または （ニ）一般式 （式中、Ｒ４は低級アルコキシカルボニル基を意味し、
   Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味） で示される化合物を加水分解して、一般式（式中、Ｒ２
   およびＲ３は前と同じ意味）で示される化合物を得るこ
   とからなる方法。
4. （４）一般式 （式中、Ｒ１は非置換、または低級アルキルもしくは低
   級アルコキシカルボニルで置換された複素環式基、Ｒ２
   は水素、ハロゲンまたはニトロ基、Ｒ３はカルボキシ基
   またはその誘導体を示す。）で示される化合物からなる
   、ヒアルロニダーゼ活性阻害剤。
5. （５）一般式 （式中、Ｒ１は非置換、または低級アルキルもしくは低
   級アルコキシカル最ニルで置換された複素環式基、Ｒ２
   は水素、ハロゲンまたはニトロ基、Ｒ３はカルボキシ基
   またはその誘導体を示し、Ｒ１が非置換フリルもしくは
   非置換ピリジルでＲ２が水素の場合には、Ｒ３はカルボ
   キシ基の誘導体を示すものとする） で示される化合物からなる　アレルギー性疾患治療・予
   防剤。