JPH0422901B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗ヒアルロニダーゼ活性、抗アレ
ルギー活性および抗潰瘍活性を有する新規ジアミ
ド化合物、その製造法、および上記活性を有する
化合物からなる医薬に関するものである。 ヒアルロニダーゼは、生体内のさまざまな場所
に通常不活性な形で存在しているが、炎症部位に
おいては、起炎酵素として作用していることが報
告されている。例えば、Ｉ型（即時型）アレルギ
ー反応においては、その惹起に重要な役割を果た
しており、これらの病態においてヒアルロニダー
ゼ活性の阻害作用を示す薬物を用いることは合目
的であると考えられる。 一方、従来から使用されている抗アレルギー剤
であるマレイン酸クロルフエニラミン、クロモグ
リク酸ナトリウム、トラニラスト等は、副作用の
発現、経口吸収の悪さ、効力等の点で問題があ
り、また抗潰瘍剤の面においてもより原因療法に
近い作用機序を有する薬剤が望まれていたところ
である。本発明者らは、ヒアルロニダーゼ活性の
抑制剤がアレルギー疾患などの病態をより根本原
因より治療するとの考え方に基づき、ここに優れ
たヒアルロニダーゼ活性抑制作用を有する抗アレ
ルギー剤、抗潰瘍剤を開発したのである。 この発明の新規ジアミド化合物は、下記一般式
で示される。 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、ま
たは一方が基

【式】で他方が基R⁵（R¹はアリ ール基または複素環式基を示し、これらは置換さ
れていてもよく、R⁴およびR⁵は、共に水素を示
すか、または共同して単結合を形成する）であ
り、R²およびR²′は、同一または異なつて、水
素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級
アルコキシ、R³およびR³′は、同一または異なつ
て、カルボキシ基またはその誘導体を示し、Ａお
よびＢが、共に水素の場合にはR²およびR²′が同
時に水素ではないものとする。〕 上記式（）の化合物は、下記の方法で製造す
ることができる。 (イ) 一般式 で示される化合物における基R^3aおよびR³′^aをカ
ルボキシ基に変換することにより、一般式 で示される化合物を得る方法。 (ロ) 一般式 で示される化合物またはその金属塩に、一般式 R¹−CHO （） で示される化合物を反応させて、一般式 で示される化合物を得る方法。 (ハ) 一般式 で示される化合物を還元して、一般式 で示される化合物を得る方法。 (ニ) 式 で示される化合物またはそのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体に、一般式 で示される化合物、および一般式 で示される化合物、またはこれらの化合物のアミ
ノ基における反応性誘導体を同時にまたは逐次に
反応させて、一般式 で示される化合物を得る方法。 (ホ) 一般式 で示される化合物をエステル化して、 一般式 で示される化合物を得る方法。 (ヘ) 一般式 で示される化合物を低級アルキル化して、一般式 で示される化合物を得る方法。 (ト) 一般式 で示される化合物を低級アルキル化して、一般式 で示される化合物を得る方法。 ［R^1aはヒドロキシ基で置換されたアリール
基、R^1bは低級アルコキシ基で置換されたアリー
ル基、R^1cはピロリル基またはインドリル基、R^1d
はＮ−低級アルキルピロリル基またはＮ−低級ア
ルキルインドリル基、R^3aおよびR³′^aは、同一ま
たは異なつてカルボキシ基の誘導体、R^2bおよび
R³′^bは同一または異なつてエステル化されたカル
ボキシ基を示し、Ａ、Ｂ、R¹、R²、R²′、R³、
R³′、R⁴およびR⁵は前と同じ意味］ この発明はまた、下記一般式で示される化合物
からなるヒアルロニダーゼ活性阻害剤、アレルギ
ー性疾患治療・予防剤、および潰瘍治療・予防剤
を提供するものである。 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、ま
たは一方が基

【式】で他方が基R⁵（R¹はアリ ール基または複素環式基を示し、これらは置換さ
れていてもよく、R⁴およびR⁵は、共に水素を示
すか、または共同して単結合を形成する）であ
り、R²およびR²′は、同一または異なつて、水
素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級
アルコキシ、R³およびR³′は、同一または異なつ
て、カルボキシ基またはその誘導体を示す］ 上記各化合物およびその定義中に用いる用語
を、更に詳細に説明すると次の通りである。 ＡおよびＢが共に水素の場合、化合物（）ま
たは（′）は式 で示される化合物を表わす。 ＡおよびＢの一方が基

〔方法 ホ〕

式（ｆ）の化合物は、式（ｂ）の化合物を
エステル化することにより得られる。 エステル化は、式（ｂ）の化合物またはその
カルボキシ基における反応性誘導体に対応するア
ルコールまたはその反応性誘導体を反応させるこ
とにより行なわれる。上記カルボキシ基の反応性
誘導体としては、式（）の化合物について例示
したものが含まれる。アルコールの反応性誘導体
としては、アルキルハライドまたはアルキル硫酸
等の活性エステルが含まれる。この反応は、上記
方法ニとほぼ同様に、行なわれるが、特に望まし
い実施方法は、化合物（ｂ）に、炭酸カリウム
のような塩基とジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド等の水混和性極
性溶媒の存在下、アルキルハライドを反応させる
方法である。 ［方法 ヘ］ 式（ｈ）の化合物は、式（ｇ）の化合物を
低級アルキル化することにより得られる。 低級アルキル化は、常法にしたがつて、メチル
クロライド、エチルブロマイド、エチルヨーダイ
ド等の低級アルキル化剤を用いて行なわれる。こ
の反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下に
行なうのが好ましい。 なお、この反応において、式（ｇ）化合物が
カルボキシ基のような低級アルキル化され易い基
を有する場合には、同時にこの基も低級アルキル
化されることがあるが、この場合もこの方法に含
まれるものとする。 式（ｇ）の化合物は、前記方法イないしホ
（但し、R¹はヒドロキシ基で置換されたアリール
基を示す）により製造される。 ［方法 ト］ 式（ｊ）の化合物は、式（ｉ）の化合物を
低級アルキル化することにより得られる。 この方法は、上記方法ヘと同様に行なわれる。
塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムア
ミド、ナトリウムアルコキサイドのような強塩基
が好ましい。 式（ｉ）の化合物は、前記方法イないしホ
（但し、R¹はピロリル基またはインドリル基を示
す）により製造される。 化合物（）または（′）において、R³およ
び／またはR³′がカルボキシ基の場合には、その
塩もこの発明に含まれるものとする。塩として
は、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、
アルミニウム、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、
Ｎ−メチルピペラジン等の有機アミンとの塩が含
まれる。このような塩は、例えば対応する遊離カ
ルボン酸に塩基を反応させて得られる。 R³および／またはR³′としてカルボキシ基を有
する式（）の化合物において、該化合物が溶解
度、安定性、吸収性等の性質が良好でない場合に
は、上記カルボキシ基を医薬上許容される誘導体
（バイオプレカーサーに）に導くことにより上記
性質が改善された化合物を得ることができる。こ
の化合物を投与すると、体内で誘導体がカルボキ
シ基に変換される。このような化合物としては、
R³およびR³′として、医薬上許容され、生理的に
加水分解されるエステルが含まれる。このような
エステルとしては、アセトキシメチルエステル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエ
ステル、５−インダニルエステル等が含まれる。 式（′）の化合物は、ヒアルロニダーゼ阻害
作用、抗アレルギー作用および抗潰瘍作用を有
し、医薬として有用である。これらの化合物のう
ち、ＡおよびＢが水素以外の化合物が好ましい。
また、基R³およびR³′がカルバモイル基（−
CONH−）に対してオルト位に結合するものが
好ましい。さらにこれらの化合物は、毒性が極め
て低いという利点を有する。 上記の用途において、投与量は勿論、使用化合
物、投与方法および所望する処置により異なる。
しかし、一般に１〜６mg／Kgの用量を、好適には
１日２ないし４回の分割用量または持効性製剤の
形で投与すると、満足すべき効果が得られる。 予防および／または治療の目的で投与するに際
しては、この発明の化合物を有効成分とし、経口
投与、非経口投与または外用に適した有機または
無機の固体または液体賦形剤のような医薬上許容
される担体と混合して常用の医薬製剤の形で投与
することができる。このような製剤は、カプセ
ル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等の固体、または
溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とすることが
できる。また必要に応じて、上記製剤には補佐
薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および他の
常用添加剤を加えることができる。 以下、この発明を実施例および試験例によりさ
らに詳細に説明する。なお、以下の実験で用いる
TLC用シリカゲルはメルク社製Art5735を、また
カラム用シリカゲルはメルク社製Art7734を用い
た。 実施例 １ ２，2′−〔１，３−ジオキソ−１，３−プロパ
ンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸（化合物
01）の製造（方法ニ）。 マロン酸ジエチル3.48g（21.7ミリモル）とアン
トラニル酸6.0g（43.7ミリモル）を、乾燥キシレ
ン120ml中で40時間還流下に加熱する。析出する
結晶を熱時取し、アセトンで洗浄すると、白色
結晶の標記化合物6.19g（83.2％）を得る。mp：
254−258℃。 実施例 ２ ４，4′−ジニトロ−２，2′−〔（１，３−ジオキ
ソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス
安息香酸（化合物06）の製造（方法ニ）。 ４−ニトロアントラニル酸5.0g（26.6ミリモル）
を乾燥ジオキサン130mlに溶解する。これにマロ
ニルジクロライド1.45gを乾燥ジオキサン５mlに
溶解した液を室温で滴下する。一夜撹拌した後、
析出する結晶を取し、水およびエーテルで洗浄
すると、淡黄色結晶の標記化合物2.58g（89.8％）
を得る。mp：269−270.5℃。 実施例 ３ ４−クロロ−２，2′−〔１，３−ジオキソー１，
３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸
（化合物09）の製造（方法ニ）。 アントラニル酸1.824g（13.3ミリモル）の乾燥
ジオキサン（65ml）溶液に、エチルマロニルクロ
ライド1.001g（0.851ml）、6.65ミリモル）の乾燥ジ
オキサン（2.5ml）溶液を、撹拌下、室温で滴下、
室温で３時間撹拌した後さらに50℃で１時間撹拌
する。反応後、析出固体を過し、液から減圧
下溶媒を留去する。残渣に酢酸エチルを加えて溶
解し、アントラニル酸を除くために1N・HClで
洗浄する。水洗、乾燥後、減圧下に酢酸エチルを
留去して黄色オイルを得る。得られたオイルをシ
リカゲルを用いてカラム精製〔展開溶媒；酢酸エ
チル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸を含む）〕を行
ない、３番目に流出する無色溶液を集め０−エチ
ルマロニルアミノ安息香酸の淡黄色オイルを得
る。このオイルに酢酸エチルを加え、水洗、乾燥
後、溶媒を留去して、中間体であるＯ−エチルマ
ロニルアミノ安息香酸の淡黄色固体721mg（43％）
を得る。mp：103−104℃。 ここで得られた中間体500mg（1.99ミリモル）
と４−クロロ−アントラニル酸341mg（1.99ミリ
モル）を乾燥キシレン13ml中、14時間還流する。
析出結晶を熱時過し、アセトンで洗浄して白色
結晶の標記化合物483mg（収率64.5％）を得る。
mp：259−261℃ 実施例 ４ ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−２−フエニルメ
チレン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕
ビス安息香酸（化合物11）の製造（方法ロ）。 ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−１，３−プロパ
ンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸1.0gとベンズ
アルデヒド0.46g（1.5倍モル量）とを、乾燥ピリ
ジン３ml中で16時間還流下に加熱する。ピリジン
留去後水を加え、氷冷下10％アンモニア水でアル
カリ性にしたのち、水層をエーテルで洗浄する。
水層を1N・HClで酸性（PH＝２）にし、析出し
た結晶を取する。水洗後、得られた固体をテト
ラヒドロフラン（THF）に溶解したのち、シリ
カゲルを充填したカラムに吸着させ、展開溶媒
〔酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸含む）〕
を用いて目的物の分離精製を行なう。。最初に流
出する不純物を除いた後、流出してくる目的物含
有液から溶媒を留去する。残渣に水を加えて結晶
化したのち、取し、水洗後乾燥すると標記化合
物0.686g（収率51％）を得る。CH₃OH−H₂O系の
混合溶媒から再結晶すると、微黄色の１水化物結
晶（結晶イ）0.507gを得る。 （乾燥：１mmHg、100℃、15時間） mp：195−196℃ 元素分析：C₂₄H₁₈N₂O₆・H₂O 理論値：C64.28、H4.50、N6.25 測定値：C64.23、H4.50、N6.25 Rf＝0.53〔酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％
酢酸含む） IR（KBr，cm^-1）：3500（−CONH−），2300−
3300（−COOH），1680（−CONH−）（第１図）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：12.00（ｓ，1H，
−CONＨ−），11.7（ｓ，1H，−CONＨ−），
8.7−7.1（ｍ，芳香族水素）（第２図、但し溶媒
はCDCl₃：DMSO−d₆＝３：１） MS（ｍ／ｅ）：412（M⁺−18） なお、CH₃OH−H₂O系の代わりにCH₃OHを
用いて再結晶すると、mp：195−196℃の1/2水化
物結晶（結晶ロ）が得られる。 元素分析：C₂₄H₁₈N₂O₆・１／2H₂O 理論値：C65.60、H4.32、N6.38 測定値：C65.44、H4.47、N6.39 また、別の仕込例において、カラム流出液から
溶媒を流出し、水を加えて得た結晶をCH₃OH
から再結晶し、次いでCH₃OH−H₂O系から再
結晶すると、mp：247−249℃の結晶（結晶ハ）
得られる。 元素分析：C₂₄H₁₈N₂O₆・H₂O 理論値：C64.28、H4.50、N6.25 測定値：C64.28、H4.36、N6.45 IR（KBr，cm^-1）：3500（−CONH−），2300
−3300（COOH），1680（−CONH−）（第３
図）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：12.00（ｓ，
1H，CONＨ−），11.7（ｓ，1H，−CONＨ
−）8.7−7.1（ｍ，芳香族水素）（第４図但
し、溶媒はCDCl₃：DMSO−d₆＝３：１ 上記目的化合物を常法により下記の塩に導く。 ジカリウム塩 mp：240−245℃ IR（KBr，cm^-1）：3400（br），1685，1490¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：6.92−8.73
（m.14H，芳香族およびビニル水素），14.77
（brs，1H，−CONＨ−），15.22（brs.1H，−
CONＨ−） カルシユウム塩 mp：300℃以上 IR（KBr，cm^-1）：3400（br），1650，1585，
1490¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：6.80−8.78（ｍ，
14H，芳香族およびビニル水素），13.72（brs，
1H，−CONＨ−），14.37（brs，1H，CONＨ
−） ジ（Ｌ−リジン）塩 mp：176−181℃ IR（KBr，cm^-1）：3700−2200，1580¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：14.45（ｓ，1H，
−CONH−），14.05（ｓ，1H，−CONH−），
8.03−6.87（ｍ，芳香族およびビニル水素），
3.35（br），2.67（br），1.47（br） ジ（Ｌ−アルギニン塩） mp：191−195℃ IR（KBr.cm^-1）：3700−2200，1580，1620（br）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：14.38（ｓ，1H，
−CONH−），13.93（ｓ，1H，−CONH−），
8.67−6.87（ｍ，芳香族およびビニル水素），
3.35（br），3.07（br），1.68（br） 実施例 ５ ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−２−フエニルメ
チレン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕
ビス安息香酸ジエチル（化合物14）の製造（方
法ロ）。 ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−１，３−プロパ
ンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸ジエチル1.0g
（2.51ミリモル）とベンズアルゼヒド400mg（3.76
ミリモル）とを、乾燥ピリジン８ml中で24時間還
流下に加熱する。ピリジン留去後残渣に水20mlを
加え、氷冷下10％HClで酸性にする。この酸性溶
液をクロロホルムで抽出する。有機層を水洗後乾
燥し、溶媒留去後、得られた茶褐色油状物1.332g
をシリカゲルを充填したカラムクロマトグラフイ
ーにより分離精製（最初ベンゼン次いでベンゼ
ン：エーテル＝97：３）を行なう。目的物の流出
液より溶媒留去したのち残渣をｎ−ヘキサンを用
いて結晶化することにより白色固体の標記化合物
384mg（収率31％）を得る。CH₃OH−H₂O系の
混合溶媒から再結晶すると、280mgの固体が得ら
れる。 mp：139−140℃ Rf：0.39〔ベンゼン：エーテル＝95：５〕 IR（KBr，cm^-1）：3250（−CONＨ−），1700（−
COOEt），1680（−CONH−），¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：11.91（ｓ，1H，
CONＨ），11.38（ｓ，1H，CONＨ）3.94−4.54
（qq，4H，ＣH₂ CT₃），1.13−1.48（tt，6H，−
CH₂ CH₃ ），6.90−8.90（ｍ，芳香族水素） MS（ｍ／ｅ）：486（M⁺） 実施例 ６ ２，2′−［〔２−（３，４−ジメトキシ）フエニ
ルメチレン−１，３−ジオキソ−１，３−プロ
パンジイル〕ジイミノ］ビス安息香酸（化合物
20）の製造（方法ロ）。 ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−１，３−プロパ
ンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸1.0g（2.92ミ
リモル）と３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
0.73g（4.38ミリモル）とを乾燥ピリジン８ml中で
16時間還流下に加熱する。ピリジン留去後水を加
え、氷冷下10％アンモニア水でアルカリ性にしエ
ーテルで抽出する。水層を氷冷下1N・HClで酸
性にし得られた固体を取し、水洗する。ここに
得られた粗生成物をTHFに溶解し、シリカゲル
を充填したカラムクロマトグラフイーにより分離
精製〔展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１：１
（酢酸１％含む）〕を行なう。先に流出する不純物
を除去した後、流出してくる目的物含有液を集め
る。溶媒を留去し残渣に水を加えて結晶化し、
取し、水洗すると、淡黄色固体の標記化合物
0.614g（収率43％）が得られる。MeOH−H₂O系
の混合溶媒から再結晶すると、0.462gの固体が得
られる。 mp：213−214℃ Rf＝0.19〔酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（酢酸
１％含む）〕 IR（KBr，cm^-1）：3500（−CONH−），2300−
3200（−COOH），1680（−CONH−）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：12.0（ｓ，1H，
CONＨ），11.80（ｓ，1H，CONＨ），8.7−6.9
（ｍ，芳香族水素） MS（ｍ／ｅ）：472（M⁺−18） 実施例 ７ ２，2′−［〔１，３−ジオキソ−２−（４−メチ
ル）フエニルメチレン−１，３−プロパンジイ
ル〕ジイミノ］ビス安息香酸（化合物26）の製
造（方法ロ）。 ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−１，３−プロパ
ンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸1.0g（2.92ミ
リモル）と４−メチルベンズアルデヒド0.54g
（4.38ミリモル）とを、乾燥ピリジン12ml中、16
時間加熱還流する。ピリジン留去後、水30mlを加
え、氷冷下10％アンモニア水でアルカリ性にす
る。エーテル洗浄したのち、水層を氷冷下1N・
HClで酸性にし、析出した固体を取、水洗す
る。この固体をMeOH−H₂O系から再結晶する
と、白色固体の標記化合物539mg（収率42％）が
得られる。 mp：230−233℃ Rf＝0.25〔酢酸エチル：ベンゼン；１：１（酢酸
１％含む）〕 IR（KBr，cm^-1）；3450（CONH），3300−2200
（COOH），1680（CONH）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）；12.0（ｓ，1H，
CONＨ），11.7（ｓ，1H，CONＨ），2.3（ｓ，
3H，ＣH₃ ），8.7−7.0（ｍ，芳香族水素）。MS
（ｍ／ｅ）；426（M⁺−18） 実施例 ８ ２，2′−［〔１，３−ジオキソ−２−（４−ニト
ロ）フエニルメチレン−１，３−プロパンジイ
ル〕ジイミノ］ビス安息香酸（化合物36）の製
造（方法ロ）。 ２，２−〔（１，３−ジオキソ−１，３−プロパ
ンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸1.0g（2.92ミ
リモル）と４−ニトロベンズアルデヒド0.66g
（4.38ミリモル）とを乾燥ピリジン12ml中で16時
間加熱還流する。ピリジン留去後、水30mlを加
え、氷冷下10％アンモニア水を加えてアルカリ性
にしエーテルで洗浄する。水層を氷冷下1N・
HClで酸性にし、析出した結晶を取し、水洗す
る。得られた固体はTHFに一部しか溶解しない
ので、いつたん溶・下溶分離を行なう。不溶固体
はTLC上ワン・スポツトであつたので、溶解し
たものについてカラム精製〔展開溶媒；酢酸エチ
ル；ベンゼン＝１：１（酢酸１％含む）〕を実施す
る。先に流出する不純物を除き流出してくる目的
物含有液を集め、溶媒を留去する。残渣に水を加
えて結晶化したのち取し水洗する。先の不溶固
体とあわせて白色固体の標記化合物884mg（収率
64％）が得られる。CH₃OH−THF−H₂O系の混
合溶媒から再結晶すると、642mgの固体が得られ
る。 mp−275−276℃ Rf＝＝0.23〔酢酸エチル；ベンゼン＝１：１（酢
酸１％含む）〕 IR（KBr，cm^-1）：3540（−CONH−），3300−
2200（COOH），1680（−CONH−）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：12.1（ｓ，1H，
CONＨ），11.6（ｓ，1H，CONＨ），8.8−7.1
（ｍ，芳香族水素） MS（ｍ／ｅ）；457（M⁺−18） 実施例 ９ ２，2′−［〔１，３−ジオキソ−２−（２−チエ
ニル）メチレン−１，３−プロパンジイル〕ジ
イミノ］ビス安息香酸（化合物40）の製造（方
法ロ）。 ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−１，３−プロパ
ンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸1.0g（2.92ミ
リモル）と２−チオフエンアルデヒド0.49g（4.38
ミリモル）とを乾燥ピリジン８ml中で16時間還流
下に加熱する。ピリジン留去後水を加え、氷冷下
10％アンモニア水でアルカリ性にしエーテルで洗
浄する。水層を氷冷下1N・HClで酸性にし、析
出した結晶を取し水洗する。得られた固体をシ
リカゲルを充填したカラムクロマトグラフイーに
より分離精製し、目的物を含む流出液を集める。
溶媒を留去し、残渣に水を加えて結晶化したの
ち、取し水洗後乾燥すると、標記化合物0.730g
（収率57％）を得る。CH₃OH−H₂O系の混合溶
媒から再結晶すると、0.602gの淡黄色結晶が得ら
れる。 mp：213−215℃ Rf＝0.35〔酢酸エチル；ベンゼン＝１：１（酢酸
１％含む）〕 IR（KBr，cm^-1）；3450（−CONH−），3300−
2300（COOH），1680（−CONH−）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）；12.0（ｓ，2H，
CONＨ），8.7−7.0（ｍ，芳香族水素） MS（ｍ／ｅ）：418（M⁺−18） 実施例 10 ４−クロロ−２，2′−〔（１，３−ジオキソ−２
−フエニルメチレン−１，３−プロパンジイ
ル）ジイミノ〕ビス安息香酸（化合物46）の製
造（方法ロ）。 ベンズアルデヒド168.7mg（0.162ml，1.59ミリ
モル）と実施例３で合成した化合物（09）400mg
（1.06ミリモル）とを、乾燥ピリジン４ml中で
17.5時間還流する。減圧下にピリジン留去後、水
を加え、氷冷下10％アンモニア水でアルカリ性に
し、NaClを加え、エーテル洗浄する。（30ml×
５）。 水層を、氷冷下1N・HClで酸性（PH＝２）にし、
析出固体を過し、水洗する。得られた固体を
THFに溶解し、シリカゲルを用いてカラム精製
〔展開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％
酢酸含む）〕を行ない、３番目に流出する無色の
溶液から溶媒留去後、得られた固体を十分水洗し
て標記化合物226.7mg（収率46％）を得る。これ
をCH₃OH−H₂O系から再結晶して、精製品を得
る。ここで得られた化合物は以下のデータからＥ
体とＺ体の２種類が１：１の割合で混合している
混合物であることが判明した。 白色結晶 mp：153−156℃ Rf＝0.27および0.23〔酢酸エチル：ベンゼン＝
１：１（１％酢酸含む）〕 IR＝（KBr，cm^-1）：3700−2200（−CONH，−
COOH），1685（CONH）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：12.08および
11.80（EorZ体のCONＨ），11.98および11.68
（EorZ体のCONＨ），8.86−7.00（ｍ，芳香族水
素） MS（ｍ／ｅ）：446（M⁺−18） 実施例 11 ２，2′−〔（１，３−ジオキソー２−フエニルメ
チレン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕
ビス安息香酸ジナトリウム（化合物49）の製
造。 メタノール２ml中に２，2′−〔（１，３−ジオキ
ソ−２−フエニルメチレン−１，３−プロパンジ
イル）ジイミノ〕ビス安息香酸500mgおよび1N・
NaOH1.16mlを加え、室温下１時間撹拌する。反
応混合物から溶媒留去する。残渣にアセトンをく
わえて結晶化すると、白色固体の標記化合物が
478mg（87％）が得られる。 mp：283℃（dec.） Rf＝0.26〔酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（酢酸
１％含む）〕 実施例 12 ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−２−フエニルメ
チル−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビ
ス安息香酸（化合物50）の製造（方法ハ）。 (イ) 実施例４で合成した化合物（11）0.5g（1.16
ミリモル）を、乾燥THF7ml中、10％Pd−
C0.1gの存在下水素ガスによつて接触水添した
（室温24時間）。Pd−Ｃを過し、THFで洗浄
後溶媒留去すると、淡褐色結晶の標記化合物が
得られる。これをCH₃OH−H₂O系の混合溶媒
から再結晶する。収量0.384g（収率76％）。 mp：234−236℃ Rf＝0.12〔酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％
酢酸含む）〕 IR＝（KBr，cm^-1）：3300−2300（−CONH，
COOH），1680（−CONH−）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：11.6（ｓ，2H，
−CONH−），8.5−7.0（ｍ，芳香族水素），3.9
（ｔ，1H，−ＣＨ＜）3.3（ｄ，2H，−ＣH₂ −） MS（ｍ／ｅ）：414（M⁺−18） (ロ) メタノール25ml中に、化合物（11）500mg
（1.16ミリモル）およびNiCl₂・6H₂O 551mg（2.32ミリモル）を加え、これに氷冷下
水素ガスの発生に注意しながら、少量ずつ
NaBH₄ 438.8mg（11.6ミリモル）を加えると、溶
液は黒色に変化する。NaBH₄を加え終えた後
（約１時間）さらに室温で30分間撹拌する。黒い
固体を過し、固体をメタノールで十分に洗浄す
る。液を集め、減圧下に溶媒を留去する。残渣
に水を加え、10％HClで酸性（PH２）にし、析出
する固体を過、水洗後乾燥して、白色固体を得
る。この固体をTHFに溶解し、カラム精製〔展
開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％酢
酸含む）〕を実施する。精製後、得られた固体を
十分水洗、乾燥して白色固体の標記化合物280mg
（収率56％）を得る。 ここで得られた化合物は、さきにイ）で得られ
た還元体とTLCおよびスペクトルデータが完全
に一致した。 実施例 13 ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−２−フエニルメ
チレン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕
ビス安息香酸（化合物11）の製造（方法イ）。 化合物（14）100mg（0.205ミリモル）と1N・
NaOH 0.61ml（0.61ミリモル）とを、メタノー
ル0.61ml中で45分間還流する。減圧下に溶媒を留
去後、氷冷下に10％塩酸を加えて酸性（PH２）に
し、析出固体を取する。水洗後乾燥して白色固
体81.5mgを得る。得られた固体をTHFに溶解し、
シリカゲルを用いてカラム精製〔展開溶媒；酢酸
エチル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸含む）〕を行
ない、最に流出する溶液から溶媒留去後、得られ
た固体を十分水洗して標記化合物37.1mg（収率42
％）を得る。 ここで得た生成物は、実施例４で得られた化合
物と、TLC、融点およびスペクトルデータが完
全に一致した。 実施例 14 ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−２−フエニルメ
チレン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕
ビス安息香酸ジエチルエステル（化合物14）の
製造（方法ホ）。 実施例４で合成した化合物（11）430mg（１ミ
リモル）に乾燥アセトン10ml、乾燥DMF1mlを加
えて溶解する。これにK₂CO₃276mg（２ミリモ
ル）を加え、さらにC₂H₅I 0.191ml（374mg、2.4
ミリモル）を滴下する。乾燥DMF6mlを追加後60
℃で２時間撹拌する。反応液を70mlの氷水に注ぎ
酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、減圧下に溶媒を留去して、淡黄色固体の標記
化合物480mg（収率98％）を得る。mp：139−141
℃ 得られた生成物は実施例５で合成した化合物
（14）と、IR、NMRスペクトルで完全に一致し
た。 実施例 15 ２，2′−〔（１，３−ジオキソ−２−フエニルメ
チル−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビ
ス安息香酸（化合物50）の製造（方法ニ）。 ジエチルベンジルマロネート 2.0g（1.85ml、
7.99ミリモル）とアントラニル酸2.19g（15.98ミリ
モル）を乾燥キシレン44ml中で22.5時間還流す
る。反応液から減圧下に溶媒を留去後、残渣を
THFに溶解し、カラム精製〔展開溶媒；酢酸エ
チル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸含む）〕を実施
する。最初に流出する数種の不純物を除いたの
ち、標記化合物の無色溶液を得る。溶媒留去後、
得られた固体を十分水洗して標記化合物250mg
（収率７％）を得る。これをCH₃OH−H₂O系の
混合溶媒から再結晶する。収量190mg。 Rf＝0.12〔酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％
酢酸含む）〕 ここで得られた生成物は、実施例12で水添によ
り合成した還元体とIRおよびNMRスペクトルが
完全に一致した。 実施例 16 ２，2′−［〔２−（３，４−ジメトキシ）フエニ
ルメチレン−１，３−ジオキソ−１，３−プロ
パンジイル〕ジイミノ］ビス安息香酸ジメチル
エステル（化合物47）の製造（方法ヘ）。 化合物（24）0.5g（1.05ミリモル）を乾燥アセ
トン13mlに溶かし、K₂CO₃ 0.435g（3.15ミリモ
ル）を投入し、続いてよう化メチル0.52g（0.229
ml、3.68ミリモル）を加える。60℃に加熱し、析
出してきたカリウム塩を乾燥DMF5ml加えて溶か
すと黄褐色溶液となる。さらに60℃で30分間撹拌
すると、反応溶液は緑色に変化する。反応混合物
を水に移し、1N・HClで弱酸性にし、酢酸エチ
ルで３回抽出する。有機層を水洗し、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後溶媒留去する。残渣の黄色オイ
ルをイソプロピルエーテルで結晶化して、淡黄色
結晶の標記化合物0.458g（収率84％）を得る。こ
れをTHF−CH₃OH−H₂O系の混合溶媒から再結
晶する。収量0.391g。 mp：157−158℃ Rf＝0.44（酢酸エチル：ベンゼン＝４：１） IR（KBr，cm^-1）：3250（CONH），1700（COO
CH₃），1680（CONH）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：11.4（ｓ，1H，
CONＨ），11.1（ｓ，1H，CONＨ），8.7−7.0
（ｍ，芳香族水素），3.85（ｓ，3H，COOCH₃ ），
3.80（ｓ，3H，４−ＣH₃ Ｏ−），3.65（ｓ，3H，
COOCH₃ ），3.55（ｓ，3H，３−ＣH₃ Ｏ−） MS（ｍ／ｅ）：587（M⁺） 実施例 17 ２，2′−［〔１，３−ジオキソ−２−（１−メチ
ル−1H−ピロール−２−イル）メチレン−１，
３−プロパンジイル〕ジイミノ］ビス安息香酸
ジメチルエステル（化合物48）の製造（方法
ト）。 NaH 57.1mg（1.43ミリモル）と乾燥DMF 0.5
ml中に、化合物（42）200mg（0.48ミリモル）の
乾燥DMF（1.5ml）溶液を滴下し、室温で10分間
撹拌後、氷冷下、よう化メチル222.9mg（0.097
ml、1.57ミリモル）を加え、室温で5.5時間撹拌
する。反応混合物を50mlの氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧下溶
媒留去して黄色オイル359.8mgを得る。得られた
オイルをカラム精製〔展開溶媒；酢酸エチル：ベ
ンゼン＝１：１（１％酢酸含む）〕し、最初に流出
する黄色溶液から溶媒留去後、得られた黄色オイ
ルをイソプロピルエーテルで結晶化して黄色固体
の標記化合物50mg（収率23％）を得る。これを
CH₃OH−H₂O系の混合溶媒から再結晶する。 mp：157−158℃。 Rf＝0.66〔酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％
酢酸含む）〕 IR（KBr，cm^-1）：3270（CONH），1698（−COO
CH₃），1670（−CONH−）¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）：11.30（ｓ，1H，
CONＨ），1.23（ｓ，1H，CONＨ），8.80−6.00
（ｍ，芳香族水素），3.78（ｓ，3H，Ｎ−ＣH₃ ），
3.78（ｓ，3H，−COOCH₃ ），3.70（ｓ，3H，−
COOCH₃ ） MS（ｍ／ｅ）：461（M⁺） なお、ここで得られた生成物は、化合物（43）
を実施例16に従つてCH₃I−K₂CO₃系を用いてエ
ステル化した生成物とTLC、IR、NMRが完全に
一致した。 実施例 18 ２，2′−［〔１，３−ジオキソ−２−（４−第３
級ブチルフエニル）メチレン−１，３−プロパ
ンジイル〕ジイミノ］ビス安息香酸の製造（方
法ロ） ４−第３級ブチルベンズアルデヒト770mg
（4.75ミリモル）と２，2′−〔（１，３−ジオキソ
−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息
香酸1.084g（3.17ミリモル）を乾燥ピリジン８ml
中で16時間加熱還流する。反応後、溶媒を留去
し、水を少量加え、10％アンモニア水でアルカリ
性にする。この溶液に食塩を少量加え、エーテル
洗浄（50ml×３回）し、氷冷下1N・HClでPH２
にした後、析出した結晶をよくほぐしてから過
し、充分水洗を行ない、乾燥して白色固体を得
る。この固体をTHFに溶解してシリカゲルに吸
着させ、カラム分離〔展開液；ベンゼン：酢酸エ
チル＝１：１（酢酸１％含む）〕を実施する。Rf
＝0.35のものを集め、溶媒留去後、水を加えて結
晶化し、過、水洗後真空中乾燥して、白色固体
の標記化合物690mg（収率45％）を得る。メタノ
ール・水の混合溶媒から再結晶すると、白色結晶
425mg（収率28％）が得られる。 mp：236−239℃ IR＝（KBr，cm^-1）：3700−2200（CONH，
COOH），1690，1645¹ H−NMR（DMSO−d₆，δ）；12.0（ｓ，1H，
CONＨ），11.7（ｓ，1H，CONＨ）8.87−7.0
（ｍ，芳香族水素およびビニル水素），1.25（ｓ，
9H，−Ｃ（ＣH₃）₃） 上で用いた４−第３級ブチルベンズアルデヒド
は、４−第３級ブチル安息香酸とＮ，N′−カル
ボニルジイミダゾールを反応させた後、生成物を
水素化アルミニウムリチウムで還元して製造し
た。 IR（cm^-1）：1700，1675 実施例 19 ２，2′−［〔１，３−ジオキソ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）メチレン−１，３−プロパン
ジイル〕ジイミノ］ビス安息香酸の製造（方法
ロ） 乾燥ピリジン24ml中に、４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド788mg（6.54ミリモル）および２，
2′−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイ
ル）ジイミノ］ビス安息香酸2.0g（5.84ミリモル）
を加え、６時間還流する。冷去後、反応混合物に
1N・NaOH200mlを加え、酢酸エチルで洗浄
（150ml×３）する。水層を1N・HClで酸性（PH
＝１）にし、析出した固体を吸引ろ過し、水洗す
る。得られた固体をピリジンに溶解し、シリカゲ
ルを用いてカラム精製［展開液：酢酸エチル：ベ
ンゼン＝１：１（１％酢酸）］を実施し、５番目に
流出する黄色の液体から溶媒留去後、得られた固
体を十分水洗して標記化合物883.1mg（収率33.9
％）を得る。これをメタノール・水から再結晶す
る。収量666.4mg（収率25.6％）。 mp：238−241℃ IR＝（KBr，cm^-1）：3400，3150，1675¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ：5.53（brs，OH）
6.51−8.90（m.13H，芳香族およびビニル水
素），11.78（ｓ，1H，CONＨ），11.98（ｓ，
1H，CONＨ） 上記実施例と同様にして、下記表に示す化合物
が得られる。なお、表中では、便宜上、基R²、
R²′、R³、R³′の結合位置を、図に示すように−
CONH−の結合位置を１とする位置番号によつ
て示す。（従つて、表中の位置番号は正式の化合
物名中の番号と異なる場合が多い。）また、方法
は同様な反応形式を用いた実施例番号で示す。

【表】

【表】

【表】 製剤例 １ (1) 有効成分 25.00mg (2) 乳糖 49.00mg 結晶セルロース 36.00mg コーンスターチ 5.00mg (3) ヒドロキシプロピルセルロース 1.00mg (4) ECG505（カルボキシメチル セルローズカルシウム） 2.00mg (5) ステアリン酸マグネシウム 1.00mg (6) タルク 1.00mg 計 120mg (1)＋(2)を(3)の(5)％水溶液で練合後乾燥、整粒
し、(4)、(5)、(6)をくわえて混合し、120mgで打錠
（φ7mm）して錠剤とする。 製剤例 ２ (1) 有効成分 50.00mg(2) 乳糖 124.50mg (3) コーンスターチ 20.00mg (4) ヒドロキシプロピルセルロース 2.00mg (5) 軽質無水ケイ酸 1.50mg (5) ステアリン酸マグネシウム 2.00mg 計 200mg (1)＋(2)＋(3)を(4)の５％水溶液で練合後乾燥、整
粒し、(5)，(6)を加えて混合し、３号硬カプセルに
200mgを充填する。 （上記実施例18，19において、有効成分とある
のは一般式（′）の化合物の任意の１つを示す。 試験例 １ 抗ヒアルロニダーゼ活性 抗アレルギー剤であるクロモグリク酸ナトリウ
ム（DSCG）、トラニラスト等がヒアルロニダー
ゼ活性を阻害し、マスト細胞からヒスタミンを遊
離させる化合物48／80、ポリミキシンＢが逆にヒ
アルロニダーゼを活性化することから、ヒアルロ
ニダーゼ阻害作用を抗アレルギー作用の指標とし
得ることが知られている〔第５回メデイシヨナル
ケミストリーシンポジウム（昭和58年12月９日、
10日：京都）講演要旨集第68頁〕。そこで、この
発明の化合物の抗ヒアルロニダーゼ活性を試験し
たところ、下記のように、すぐれた活性を有する
ことが判明した。 （試験方法） ヒアルロニダーゼの緩衝溶液0.1mlを試験管に
取り、各種化合物の種々の濃度の緩衝液0.2mlを
加え37℃で20分間プレインキユベートする。続い
て活性化剤（化合物48／80またはCaCl₂）の緩衝
液0.2mlを添加し、全量0.5mlとなつたものを37℃
で20分間インキユベートする。次ぎにヒアルロン
酸カリウム緩衝液0.5mlを加え、37℃で40分間イ
ンキユベートする。冷却後、0.4NNaOH水溶液
0.2mlを加えて中和し、反応を停止する。これを
モルガン・エルソン変法でOD₅₈₅を測定する。対
照としては各種化合物の代りに緩衝液又は水0.2
mlを加えたものに同様の操作を行なつてOD₅₈₅を
測定する。（ヒアルロニダーゼの最終濃度は
340NF単位／ml）。 阻害率＝対照OD₅₈₅−試料OD₅₈₅／対照OD₅₈₅×100 （結果）

【表】

【表】 表に示す如く、実験した化合物すべてに強いヒア
ルロニダーゼ活性阻害作用が認められた。 試験例 ２ ラツトにおける抗受身皮膚アナフイラキシ−
（PCA）作用 （試験方法） ウイスター系ラツトを用いて、あらかじめ水酸
化アルミニウムゲルと百日咳ワクチンをアジユバ
ントとして卵白アルブミンで感作し、14日後に採
血して得られた抗血清の希釈液（16倍および32
倍）を同系ラツトの背部皮内へ１カ所につき0.1
ml投与し48時間飼育した。試料液を経口投与して
１時間後に常法に従つて抗原卵白アルブミンと色
素Evans−blueの混合液を尾静脈へ投与し30分後
に動物を放血死させ、背部抗血清注射部位にあら
われる青斑の面積（長径×短径）をもとめ、対照
群動物の示す平均を基準にして抑制率をもとめ
た。 （結果）

【表】 別紙に示すとうり経口投与ですべての化合物に
抗PCA作用が認められた。対照のクロモクリク
酸ナトリウムは経口投与で作用が認められなかつ
た。 試験例 ３ 受身感作モルモツト抗原吸入に及ぼす影響 （試験方法） 化合物11を実験的喘息モデルにおいてトラニラ
スト、クロモグリク酸ナトリウムと比較を行なつ
た。 (1) 試料溶液の調製 試験化合物およびトラニラスト40mg／mlに、
0.1％トウイーン80を含む５％アラビアゴム溶液
に用時懸濁して調製し、動物体重100g当たり0.5
mlを経口投与した。 尚、DSCGについては、5.0mg／mlになるよう
に、注射用生理食塩水に用時溶解し、動物体重
100g当たり0.1mlを静注投与した。 (2) 受身感作モルモツト抗原吸入実験 0.187mgＮ／mlに抗卵白アルブミン家兎抗体を
含むように、注射用生理食塩水で希釈した抗卵白
アルブミン家兎血清を、モルモツト体重100g当
たり0.1mlの割合で静注投与して受動的に感作し
た。 24時間後、上記(1)で調製した化合物懸濁液を経
口投与あるいは静脈内投与し、経口投与の場合
は、投与１時間後に、また静脈内投与の場合に
は、投与５分後に動物を吸入チヤンバーに入れ、
抗原卵白アルブミンの２％生理食塩水を噴霧して
吸入させた。惹起吸入直後から、10分間に渡り、
アナフイラキシー反応に起因する転倒までの時間
（秒）を記録し、同時に10分間経過時の生死数を
計数した。 （結果）

【表】 試験例 ４ 実験的潰瘍モデル（Shay）による抗潰瘍作用
の検討 試験化合物の抗潰瘍作用について、実施した。 （使用動物） ８週齢のウイスター系雄ラツト１群５匹を用い
て、事前に48時間絶食させた。化合物の投与量は
絶食後体重に基づいて体重比例量を十二指腸内投
与あるいは腹腔内へ投与した。 （薬物の調整法） 各試料は0.1％トウイーン80をふくむ0.5％CMC
水溶液に均一に懸濁あるは溶解させ、動物体重
100g当たり0.5mlを投与した。なお、対照群には
溶媒のみを投与した。 （試験方法） Shayの方法に準じて行なつた。すなわち48時
間の絶食後１群５匹として、エーテル麻酔下で開
腹して胃幽門部−十二指腸間を結さつし、化合物
液を十二指腸内へ注射投与（id）あるいは、腹腔
内へ投与（ip）したあと開腹部を縫合した。化合
物液投与８時間後エーテル麻酔によりと殺して、
胃を摘出したあと、胃内面の潰瘍症状の評価、貯
溜されている胃液について、胃液の量の測定、ア
ルカリ滴定による酸度の測定、ヘモグロピンを基
質としたペプシン力価測定を行なつた。酸度、胃
液量、ペプシン力価については対照群の平均値を
基準として抑制率（％）で示した。 （結果） 別表に示す通り、用いた化合物は潰瘍係数、胃
酸抑制、胃液分泌量抑制および総ペプシン力価抑
制において優れた作用を示した。

【表】

【表】 試験例 ５ 抗SRS−Ａ作用 （粗SRS−Ａ液の調整方法） 卵白アルブミンで感圧されたモルモツトの肺片
を抗原卵白アルブミンと共に37℃20分間インキユ
ベートした上清を粗SRS−Ａ液として用いた。 （抗SRS−Ａ反応の測定） 正常モルモツト回腸片をタイロード液で満たし
たマグヌス管中に懸垂させ被験薬物溶液と共に一
定時間インキユベートしたあと、更に上記粗SRS
−Ａ液を加えて生じる回腸片の収縮をヒスタミン
２塩酸塩10^-6Mによる収縮率を100％とし、その
収縮高に対する抑制の割合を抗SRS−Ａ作用とし
た。 （結果） 抗SRS−Ａ作用

【表】 試験化合物11は10^-3M濃度で軽度の抗SRS−Ａ
作用が認められた。一方対照として用いたトラニ
ラストには作用が認められなかつた。 試験例 ６ ラツト腹腔内マスト細胞からのヒスタミン遊離
抑制作用 抗原−抗体反応によるマスト細胞からのヒスタミ
ン遊離抑制作用を調べた。 （DNP−Ascaris抗血清の調整） マイゼンの方法によりブタ蛔虫抽出液をDNP
化し、透析・凍結乾燥したものを抗原として百日
咳ワクチンと共にラツト足蹠皮下に投与し、８日
後に採血して抗血清とした。本抗血清のラツトに
おけるPCAタイターは32〜64であつた。 （腹腔内マスト細胞の採取と細胞の感作方法） ヘパリンを含むPBSを放血致死させたラツト
の腹腔内に注入したあと、腹部をよくマツサージ
して注入したPBSを回収し、遠心分離によつて
数回洗浄、精製した。この液に含まれるマスト細
胞数を測定し所定の濃度に調整した。細胞の感作
法は上記細胞懸濁液６ml（２×10⁶細胞／ml）に
抗DNP−Ascarisラツト血清（PCAタイター32）
６mlを加えヘパリン共存下で37℃２時間インキユ
ベートした。 （遊離ヒスタミンの定量） 感作マスト細胞懸濁液へ被験薬物溶液を加え37
℃で予備的に12分間インキユベートしたあと、抗
原DNP−Ascaris（終濃度20μs／ml）溶液を加え
更に20分間インキユベートした。反応終了後低温
下で遠心分離（500G、10分）して上清を得、上
清中のヒスタミンをオルトフタルアルデヒド法に
より蛍光定量した。 （結果） 腹腔内マスト細胞からのヒスタミン遊離量（コ
ントロール＝100とする）

【表】 DNP−Ascaris（抗原）の終濃度20μg／ml試料11
は10^-6Mの低濃度でもマスト細胞からのヒスタミ
ンの遊離抑制作用が認められ10^-6M〜10^-3Mの範
囲で対照のトラニラストよりも強い抑制作用を示
した。 試験例 ７ モルモツト受身全身性アナフイラキシ−
（PSA）に対する予防作用 化合物のモルモツトに対する受身全身性アナフ
イラキシーによる弊死予防効果を調べた。 （実施方法） 健康なハートレイ系雌モルモツト（体重240〜
260g）に抗卵白アルブミン家兎血清を静注投与
して感作し、化合物11を200mg／Kgの投与量で経
口投与したあと１時間後に、抗原卵白アルブミン
の２％生理食塩水を0.05ml静注投与した。以後症
状の観察を行ない、死亡するまでの時間（秒）を
測定した。対照群の動物にも同様の処置を施した
が、化合物11の代わりに同用量の生理食塩水を経
口投与した。 （結果） 表に示す通り、化合物11の投与群動物の平均生
存時間は441.7秒であるのに対し対照群は294.9秒
で、統計的に極めて有意に化合物11に抗PSA作
用が認められた。

【表】 試験例 ８ 急性毒性 ddy系マウス（雄）およびウイスター系ラツト
を用いてLD₅₀値をもとめた。 （試験方法） 常法に従い、試料の懸濁液あるいは溶液を動物
に投与し、投与後一週間までの死亡数からプロビ
ツト法によりLD₅₀値をもとめた。 （結果）

【表】 表に示す通り、化合物のLD₅₀値は経口で10000
mg／Kg以上であり、またマウスの静注投与によつ
てもいずれも200mg／Kg以上であつた。従つてこ
れら化合物は極めて低毒性物質であることが認め
られた。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物11結晶イの赤外線吸収スペクト
ル、第２図は同じくNMRスペクトル、第３図は
化合物11結晶ハの赤外線吸収スペクトル、第４図
は同じくNMRスペクトルを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、ま
   たは一方が基【式】で他方が基R⁵（R¹はアリ ール基または複素環式基を示し、これらは置換さ
   れていてもよく、R⁴およびR⁵は、共に水素を示
   すか、または共同して単結合を形成する）であ
   り、R²およびR²′は、同一または異なつて、水
   素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級
   アルコキシ、R³およびR³′は、同一または異なつ
   て、カルボキシ基またはその誘導体を示し、Ａお
   よびＢが共に水素の場合にはR²およびR²′が同時
   に水素ではないものとする。〕 で示される化合物。 ２ ＡおよびＢの一方が【式】他方が基 R⁵を示す、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R⁴およびR⁵が共同して単結合を形成する、
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 一般式 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、ま
   たは一方が基【式】で他方が基R⁵（R¹はアリ ール基または複素環式基を示し、これらは置換さ
   れていてもよく、R⁴およびR⁵は、共に水素を示
   すか、または共同して単結合を形成する）であ
   り、R²およびR²′は、同一または異なつて、水
   素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級
   アルコキシ、R³およびR³′は、同一または異なつ
   て、カルボキシ基またはその誘導体を示し、Ａお
   よびＢが共に水素の場合にはR²およびR²′が同時
   に水素ではないものとする。〕 で示される化合物の製造法において、 (イ) 一般式 （式中、R^3aおよびR³′^aは、同一または異なつ
   て、カルボキシ基の誘導体を示し、Ａ、Ｂ、R²
   およびR²′は前と同じ意味） で示される化合物における基R^3aおよびR³′^aをカ
   ルボキシ基に変換することにより、一般式 （式中、Ａ、Ｂ、R²およびR²′は前と同じ意
   味） で示される化合物を得るか、または (ロ) 一般式 （式中、R²，R²′，R³およびR³′は前と同じ意
   味） で示される化合物またはその金属塩に、一般式 R¹−CHO （式中、R¹は前と同じ意味） で示される化合物を反応させて、一般式 （式中、R¹，R²，R²′，R³およびR³′は前と同
   じ意味） で示される化合物を得るか、または (ハ) 一般式 （式中、R¹，R²，R²′，R²およびR³′は前と同
   じ意味） で示される化合物を環元して、一般式 （式中、R¹，R²，R²′，R³およびR³′は前と同
   じ意味） で示される化合物を得るか、または (ニ) 式 （式中、ＡおよびＢは前と同じ意味） で示される化合物またはそのカルボキシ基におけ
   る反応性誘導体に、一般式 （式中、R²およびR³は前と同じ意味） で示される化合物、および一般式 （式中、R²′およびR³′は前と同じ意味） で示される化合物、またはこれらの化合物のアミ
   ノ基における反応性誘導体を同時にまたは逐次に
   反応させて、一般式 （式中、Ａ、Ｂ、R²、R²′、R^3aおよびR³′^aは前
   と同じ意味） で示される化合物を得るか、または (ホ) 一般式 （式中、Ａ、Ｂ、R²およびR²′は前と同じ意
   味） で示される化合物をエステル化して、 一般式 （式中、R^3bおよびR³′^bは、同一または異なつ
   て、エステル化されたカルボキシ基を示し、Ａ、
   Ｂ、R²およびR²′は前と同じ意味） で示される化合物を得るか、または (ヘ) 一般式 （式中、R^1aはヒドロキシ基で置換されたアリ
   ール基を示し、R²、R²′、R³、R³′、R⁴およびR⁵
   は前と同じ意味） で示される化合物を低級アルキル化して、一般式 （式中、R^1bは低級アルコキシ基で置換された
   アリール基を示し、R²、R²′、R³、R³′、R⁴およ
   びR⁵は前と同じ意味） で示される化合物を得るか、または (ト) 一般式 （式中、R^1cはピロリル基またはインドリル基
   を示し、R²、R²′、R³、R³′、R⁴およびR⁵は前と
   同じ意味） で示される化合物を低級アルキル化して、一般式 （式中、R^1dはＮ−低級アルキルピロリル基ま
   たはＮ−低級アルキルインドリル基を示し、R²、
   R²′、R³、R³′、R⁴およびR⁵は前と同じ意味） で示される化合物を得ることからなる方法。 ５ 一般式 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、ま
   たは一方が基【式】で他方が基R⁵（R¹はアリ ール基または複素環式基を示し、これらは置換さ
   れていてもよく、R⁴およびR⁵は、共に水素を示
   すか、または共同して単結合を形成する）であ
   り、R²およびR²′は、同一または異なつて、水
   素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級
   アルコキシ、R³およびR³′は、同一または異なつ
   て、カルボキシ基またはその誘導体を示す。〕 で示される化合物からなる、ヒアルロニダーゼ活
   性阻害剤。 ６ 一般式 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、ま
   たは一方が基【式】で他方が基R⁵（R¹はアリ ール基または複素環式基を示し、これらは置換さ
   れていてもよく、R⁴およびR⁵は、共に水素を示
   すか、または共同して単結合を形成する）であ
   り、R²およびR²′は、同一または異なつて、水
   素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級
   アルコキシ、R³およびR³′は、同一または異なつ
   て、カルボキシ基またはその誘導体を示す。〕 で示される化合物からなる、アレルギー性疾患治
   療・予防剤。 ７ 一般式 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、ま
   たは一方が基【式】で他方が基R⁵（R¹はアリ ール基または複素環式基を示し、これらは置換さ
   れていてもよく、R⁴およびR⁵は、共に水素を示
   すか、または共同して単結合を形成する）であ
   り、R²およびR²′は、同一または異なつて、水
   素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまたは低級
   アルコキシ、R³およびR³′は、同一または異なつ
   て、カルボキシ基またはその誘導体を示す。〕 で示される化合物からなる、潰瘍治療・予防剤。