JPS649989B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、治療学上新規かつ有用な３−アミノ
インダゾール誘導体およびその製造用中間体に関
するものであり、さらに詳細には、炎症状態を軽
減し、痛みを鎮め、酸性非ステロイド性抗炎症薬
の消化管の潰瘍形成性の副作用を抑制する能力を
有する点で特に価値のある一連の新規な３−アミ
ノインダゾール誘導体およびその製造用中間体に
関する。 従来より、新規かつ有用な抗炎症剤を得るため
に、有機合成化学の分野で種々の試みが多くの研
究者によつてなされてきた。これらの試みのほと
んどは、コルチコステロイド類のような種々のス
テロイドホルモン化合物、あるいはフエニルブタ
ゾン、インドメタシン等のような酸性の非ステロ
イド性物質の合成ならびに試験である。しかし、
さらに新規な、より優れた、より改善された抗炎
症剤の開発において、塩基性剤効果についてはあ
まり知られていない。ところが、塩基性非ステロ
イド剤は、酸性非ステロイド化合物が通常有する
有用な点に加えて、酸性非ステロイド化合物の欠
点である消化管副作用をほとんど有しないという
点で魅力的である。 本発明者らは、特定の新規３−アミノインダゾ
ール誘導体が、炎症状態を軽減させ、かつ痛みを
鎮め、さらに酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化
管の潰瘍形成性の副作用を抑制するための非ステ
ロイド治療剤として非常に有用であることを見出
し、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明の新規化合物は、一般式
（） （式中、ｎは１〜６の整数であり、R1および
R2は同一か異なるものであつて、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、または窒素原子とと
もに５個までの炭素原子および２個までの窒素原
子を有する飽和の複素環を表わし、そして、その
複素環の１個の炭素原子または窒素原子上の水素
原子がアルキル基で置換されていてもよい。）で
示されるインダゾール誘導体およびその生理学的
に許容しうる酸付加塩である。 本発明の新規３−アミノインダゾール誘導体と
しては、たとえば次のものを挙げることができ
る。 (1) ３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）イ
ンダゾール (2) ３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）
インダゾール (3) ３−（２−ピペリジノエチルアミノ）インダ
ゾール (4) ３−（３−ピペリジノプロピルアミノ）イン
ダゾール (5) ３−（６−ピペリジノヘキシルアミノ）イン
ダゾール (6) ３−（３−ピロリジノプロピルアミノ）イン
ダゾール (7) ３−｛３−（２−メチルピペリジノ）プロピル
アミノ｝インダゾール (8) ３−｛３−（４−メチルピペラジノ）プロピル
アミノ｝インダゾール ならびにこれらの臭化水素酸および塩酸付加塩
のような生理学的に許容し得る酸付加塩である。 これらの特定化合物はすべて抗炎症活性が高
く、さらに鎮痛作用が非常に著効であり、酸性非
ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副
作用を抑制する。 ３−アミノインダゾールはBamberger，
Liebigs Ann.，305，339（1899）に最初に報告さ
れた。 米国特許第3133081には、フエニル環がハロゲ
ンまたはトリフルオロメチル基で置換され、かつ
３位がアミノ基かまたはアミノ基の水素が低級ア
ルキル基で置換された３−アミノインダゾール誘
導体が記載されており、中枢神経系活性および筋
弛緩剤、鎮痛薬、解熱剤、トランキライザーとし
ての用途を開示している。しかし、薬理データは
開示されていない。しかもこれは未だ実用医薬に
はなつていない。 Silvestrini et.al.，Arzneim−Forsch.16，59
（1966）には、１−ベンジル−３−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）インダゾールの塩酸塩が初期
炎症に有効であるとの報告がある。そして、これ
は塩酸ベンジダミンとして実用医薬になつてい
る。 米国特許第3681382には、１位の窒素原子上の
水素がアリール基で置換され、かつ３位が置換さ
れたω−アミノアルキル基（またはその窒素原子
とともに５個までの炭素原子を有するω−複素環
アミノアルキル基）であるか、あるいは３位が置
換されたω−アミノアルキルアミド基（またはそ
の窒素原子とともに５個までの炭素原子を有する
ω−複素環アミノアルキルアミド基）である３−
アミノインダゾール誘導体が記載されており、抗
抑制剤および抗炎症剤としての用途を開示してい
る。しかし、薬理データーは開示されていない。
しかも、これは未だ実用医薬にはなつていない。 以上のように化学文献にはいくつかの３−アミ
ノインダゾール誘導体が記載されている。しか
し、本発明に開示するように１位の窒素原子に結
合しているのが水素原子で、かつ３位が置換され
たω−アミノアルキル基（またはその窒素原子と
ともに５個までの炭素原子を有するω−複素環ア
ミノアルキル基）である一般式（）で示される
３−アミノインダゾール誘導体は、先行技術によ
つて本発明以前に企図されたことはない。 本発明の一般式（）で示される化合物は、た
とえば、３−アミノインダゾールと一般式
【式】（式中、R1およびR2は前述と 同様の意味を表わし、Ｘはハロゲンを表わす。）
で示されるω−ハロゲノアルキルアミンとを反応
させることにより得ることができる。 反応溶媒としては、たとえば、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドのような非プロトン性極性溶媒が用いられ、発
生するハロゲン化水素の酸受容体としては、たと
えば、トリエチルアミンなどの三級アミン、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、水酸化ナ
トリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが用い
られ、反応温度は室温から200℃、特に80〜120℃
が好ましい。 本発明の３−アミノインダゾール誘導体を製造
するのに要する出発化合物は、ほとんど公知化合
物であつて、普通の化学試薬を出発化合物として
有機合成化学の常法で当業者が容易に合成できる
ものである。たとえば、３−アミノインダゾール
はC.E.KWARTLER et.al.，J.Amer.Chem.Soc.，
65，1804（1943）に記載されている方法にしたが
い、以前に検討されている一般的合成法によつて
容易に製造される。一方、ω−ハロゲノアルキル
アミンは、相当するジハロゲン化アルキル化合物
から、H.C.Brill，J.Amer.Chem.Soc.，47，1134
（1925）に記載されている一般的合成法によつて
合成できる。 本発明の３−アミノインダゾール誘導体の生理
学的に許容しうる酸付加塩は、上記有機塩基を薬
理学上適当なアニオンを有する無毒性酸付加塩を
形成する種々の鉱酸および有機酸で処理すること
により製造される。たとえば次の酸塩、すなわ
ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸
塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、硝
酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、こはく
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マ
ロン酸塩、蓚酸塩、くえん酸塩または酸性くえん
酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、りんご酸塩、
粘液酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル
酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ア
スコルビン酸塩、フエニル酢酸塩、ｐ−アミノサ
リチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩およびサツカラート等を形成
する酸で処理するだけで製造される。上記処理
は、たとえば塩形成段階において、実質的に等モ
ル量の適当な酸を、水性溶媒またはメタノールも
しくはエタノールのような適当な有機溶媒中で作
用させることにより行うことができる。上記溶媒
を注意深く蒸発させると、固体の塩生成物が容易
に得られる。 本発明の一般式（）で示される３−アミノイ
ンダゾール誘導体は、すべて特異的な抗炎症剤お
よび鎮痛剤としての治療用途に使用できる。特に
既知の３−アミノインダゾール誘導体類に比べ、
炎症によつて生起せられた浮腫をひかせ、痛みを
軽減し、酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化管の
潰瘍形成性の副作用を抑制するという特異的な効
力がある点で、本発明化合物は明らかな違いを示
す。多くの場合、本発明による新規化合物は既知
の３−アミノインダゾール誘導体類よりも相当優
れており、したがつて、これらはある種の炎症の
抑制上決定的な治療上の利点を有している。 以下、各種の試験結果に基づいて、本発明化合
物の作用効果について説明する。 抗炎症活性は、標準的なカラゲニン誘導ラツト
肢浮腫試験〔C.A.Winter et.al.，Proc.Soc.Exp.
Biol.Med.，111，544（1962）〕の方法を使用し
て、１Kgの動物体重当り本発明の化合物を50〜
100mgの投与量で経口投与し、有意（たとえば30
％）の浮腫阻止効果がラツトにおいて現われるか
否かによつて測定した。テスト結果を表１に示
す。 【表】 【表】 表１において、比較例１は米国特許第3133081
に開示された化合物のフエニル環がハロゲンまた
はトリフルオロメチル基で置換されていない化合
物であるが、本発明に提示する前記(2)，(4)，(6)，
(7)および(8)の化合物との比較で明らかなように、
本発明の化合物のω位の置換されたアミノ基は絶
対に必要であることを本発明者らは見出した。 次に３−｛３−（２−メチルピペリジノ）プロピ
ルアミノ｝インダゾールについて、その投与量を
変えて、上記と同様の試験を行つた結果を表２に
示す。 【表】 表２より明らかなように、本発明化合物の３−
｛３−（２−メチルピペリジノ）プロピルアミノ｝
インダゾール塩酸塩は、25〜100mg／Kgの範囲の
経口投与量で、前記非ステロイド性治療効果を示
す。また、比較例２は塩酸ベンジダミンとして実
用化されている医薬であるが、50mg／Kgないし25
mg／Kgの投与レベルにおいて、本発明の化合物で
ある３−｛３−（２−メチルピペリジノ）プロピル
アミノ｝インダゾールの方が、優れた抗浮腫薬効
を示す。さらに、比較例３は米国特許第３，681，
382に開示された典型的な化合物であるが、50
mg／Kgないし25mg／Kgの投与レベルにおいて、本
発明の化合物である３−｛３−（２−メチルピペリ
ジノ）プロピルアミノ｝インダゾールの方が、優
れた抗浮腫薬効を示す。 鎮痛活性は、標準的なマウス酢酸ライシング法
鎮痛作用試験〔R.Koster et.al.，Fed.Pro C.，
18，412（1959）〕の方法を使用して、動物体重１
Kg当り本発明の化合物100mgの投与量で経口投与
すると、有意（たとえば49％）の鎮痛効果がマウ
スにおいて現われるか否かで測定した。テスト結
果を表３に示す。 【表】 表３において比較例３は、上記のように米国特
許第3681382に開示された典型的な化合物である
が、表３から明らかなように、100mg／Kgの投与
レベルにおいて鎮痛活性が全くない。一方、本発
明に提示する化合物は、鎮痛活性がある点で優れ
ている。 また、たとえば３−｛３−（２−メチルピペリジ
ノ）プロピルアミノ｝インダゾール、すなわち、
本発明の典型的かつ好適な化合物は、標準的なラ
ンドール−セリツト法ラツト鎮痛作用試験〔L.O.
Randall＆J.J.Selitto，Arch.int.Pharmacodyn.，
111，409（1957）〕においても活性を示す。すなわ
ち、該試験において上記化合物を50mg／Kgの投与
レベルで経口投与すると、有意（たとえば鎮痛係
数1.11）の鎮痛効果があつた。 潰瘍形成性は、次の方法により、動物体重１Kg
当り本発明の化合物を100mgの投与量で経口投与
して、胃潰瘍の発生頻度および強度を調べたが、
胃潰瘍は発生しなかつた。 すなわち、雄性のドンリユウ系ラツトで体重
150〜160ｇのものを実験に供した。被験薬はすべ
て１％HCO−60に懸濁し、ラツト体重100ｇあた
り１mlの投与量になるように濃度調整して経口投
与を行なつた。被験薬投与の24時間後に、ラツト
の胃潰瘍の発生の有無および程度を調べた。 その結果、３−（３−ジエチルアミノプロピル
アミノ）インダゾール、すなわち、本発明の典型
的かつ好適な化合物は、100mg／Kgの投与量レベ
ルで単独１回投与した場合に、胃潰瘍の発生はな
かつた。 一方、非ステロイド性酸性抗炎症薬は、よく知
られているように、単独投与で胃潰瘍等の消化管
性副作用をひきおこす。 しかし、本発明者らは、一般式（）で示され
る３−アミノインダゾール誘導体あるいはその塩
と、上記非ステロイド性酸性抗炎症薬とを併用す
ることについて研究した結果、本発明の化合物
は、非ステロイド性酸性抗炎症薬の消化管の潰瘍
形成性の副作用の発生を抑制することが分かつ
た。 すなわち、たとえばインドメタシンは単独投与
時20mg／Kgの投与量レベルで、強度（潰瘍指数
34.3mm）の胃潰瘍を発生頻度6/6（発生例／全動
物数）で誘発するが、たとえば３−（３−ジエチ
ルアミノプロピルアミノ）インダゾール、すなわ
ち、本発明の典型的かつ好適な化合物を、インド
メタシン20mg／Kgの投与量に対して100mg／Kgの
投与レベルで併用すると、胃潰瘍の発生頻度は変
わらないが、強度が潰瘍指数14.9mmと抑制され
た。 さらに、本発明の新規３−アミノインダゾール
誘導体は、毒性が非常に低い。マウスにおけるそ
れらの急性毒性は、腹腔内注射された動物体重１
Kg当り50mgないし700mgの間である。 次に本発明化合物の活性の測定方法について説
明する。 本発明の化合物の抗炎症剤としての活性は、C.
A.Winter et al.Proceeding of the Society of
Experimental Biology and Medicine，111，
544（1962）に記載されている一般的方法によつ
て、前述の標準的カラゲニン誘導ラツト足浮腫試
験を使用することによつて測定するのが最良であ
る。この試験において、抗炎症活性は、カラゲニ
ンの後肢足裏への注射に反応して雌ウイスタラツ
ト（体重120〜150ｇ）の後肢の浮腫形成を阻止す
る阻止％として測定される。上記カラゲニンは、
通常水溶液の形で薬物を経口投与した後、１時間
してから１％水溶液（0.1ml）として注射する。
次いで最初に足の容量を測定し、カラゲニン注射
後３時間目にも容量を測定することによつて、カ
ラゲニン注射３時間後の浮腫形成を測定する。カ
ラゲニン注射後３時間目の容量の増加が個々の反
応を示している。薬物処理動物（１群６匹）と対
照群（媒体のみ注射した動物）との反応の差が、
フエニルブタゾン（100mg／Kg）のような標準化
合物を経口投与して得られる結果と比較して同等
あるいはそれ以上であれば、被験化合物は活性で
あると認められる。 本発明化合物の鎮痛作用としての活性は、酢酸
ライシング法およびランドール・セリツト法に記
載されている一般的方法によつて測定することが
最良である。 酢酸ライシング法は、Koster et al.Fed，
Proc.18，412（1959）の記載にしたがう。本試験
において、鎮痛作用の活性は、酢酸の腹腔内注射
に反応して、雄性ddY系マウス（体重15〜18ｇ）
の腹部ストレツチング回数を阻止する阻止％とし
て測定される。上記酢酸は、通常水溶液の形で薬
物を経口投与した後30分してから、0.7％酢酸液
（生理食塩液溶液）として体重10ｇ当り0.1mlを腹
腔内に注射する。酢酸液を注射してから10分後よ
り20分後までの10分間の腹部のよじり運動の回数
を測定する。薬物投与動物（１群６匹）の対照群
（媒体のみ投与した動物）との反応の差が、アス
ピリンのような標準化合物を経口投与して得られ
る結果と比較して同等あるいはそれ以上の活性を
示すならば、被験薬物は活性であると認められ
る。 ランドール・セリツト法鎮痛作用試験は、J.O.
Randall＆J.J.Selitto，Arch.int.Pharmacodyn，
111，409（1957）に記載されている一般的方法に
したがう。本試験法において、鎮痛作用の活性
は、カラゲニンの後肢足裏への注射に反応して雌
性ウイスターラツト（体重120〜150ｇ）の後肢の
浮腫形成部位に、天秤式加圧装置（Ugo Basile
社製，イタリア）を用いて、天秤上を一定重量の
移動子が移動することにより、足跡に加わる重量
が変化する加圧法により加圧し、動物が痛感によ
りもがきだす時点までに加えた重量により、痛覚
を測定するものである。通常、水溶液の形で薬物
を経口投与し、30分後に１％カラゲニン水溶液
0.1mlをラツトの一側の後肢足裏へ注射する。カ
ラゲニン注射後１、２、３および４時間目に、上
記天秤式加圧装置を用いて、両後肢足跡各々に動
物がもがき反応を呈するまで加重を加え、その加
重量を測定する。加重量が痛感に対する耐量を示
す。薬物投与群（１群６匹）と対照群（媒体のみ
投与した動物）との反応の差が、チアラミドのよ
うな塩基性消炎鎮痛薬を投与して得られる結果と
同等あるいはそれ以上の効果を示すならば、被験
薬物は、鎮痛に対して有効であると認められる。
活性の表示は、薬物投与後1.5、2.5、3.5および
4.5時間後に測定した重量の平均を、薬物投与前
に付加した重量で徐した値で鎮痛係数として表示
する。 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ３−アミノインダゾール４ｇ、Ｎ−（３−ブロ
モプロピル）ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇ、乾
燥トリエチルアミン16.8ml、乾燥ジメチルホルム
アミド80mlを混合し、80℃にて24時間撹拌する。
減圧濃縮後、残渣にクロロホルム100ml、水50ml
を加え、分液する。クロロホルム層は芒硝で乾燥
し、減圧留去する。残渣をアルミナ（200ｇ）に
よつてクロマトグラフイーを行ない（展開溶媒：
クロロホルム）、３−（３−ピペリジノプロピルア
ミノ）インダゾール5.1ｇを得る（収率45％）。 IR（νnax，cm-1）：3250、3080、2940、1655、
1625、1555 NMR（δ，CDCl3）：1.58（bm，6H）、2.23
（bm，8H）、4.23（ｔ，2H）、7.23（ｍ，4H） マススペクトル（ｍ／ｅ）：259（Ｍ＋１，100）、
260（Ｍ＋２，21）、146（Ｍ−112，155）、133（Ｍ−
125，32）、126（Ｍ−132，77）、110（Ｍ−148，
118） ３−（３−ピペリジノプロピルアミノ）インダ
ゾール5.0ｇを無水エタノール50mlに溶解し、こ
れに乾燥した塩化水素ガスを氷冷下にて吹き込
む。さらに無水エーテルを加え、析出する結晶を
取し、乾燥して３−（３−ピペリジノプロピル
アミノ）インダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値（C15H23N4Clとして） 計算値 Ｃ：61.11 Ｈ：7.86 Ｎ：19.00 Cl：12.03 実測値 Ｃ：61.11 Ｈ：7.86 Ｎ：19.01 Cl：12.02 実施例 ２ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（３−ブロモプロピル）−２−メチルピペリジン臭
化水素酸塩９ｇを用いる以外は実施例１と全く同
様にして、３−｛３−（２−メチルピペリジノ）プ
ロピルアミノ｝インダゾール3.84ｇを得る（収率
47％）。 IR（νnax，cm-1）：3280、3150、2950、1658、
1628 NMR（δ，CD3OD）：1.00（ｄ，3H）、1.57（bs，
6H）、2.34（bm，2H）、2.73（bm，5H）、4.20（ｔ，
2H）、7.33（ｍ，4H） マススペクトル（ｍ／ｅ）：272（Ｍ，100）、273
（Ｍ＋１，34）、174（Ｍ−98，88）、132（Ｍ−140，
95）、117（Ｍ−155，158） 実施例１と同様にして３−｛３−（２−メチルピ
ペリジノ）プロピルアミノ｝インダゾール塩酸塩
を得る。 元素分析値 C16H25N4Cl 計算値 Ｃ：62.22 Ｈ：8.16 Ｎ：18.14 Cl：11.48 実測値 Ｃ：62.18 Ｈ：8.08 Ｎ：18.48 Cl：11.26 実施例 ３ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（３−ブロモプロピル）ピロリジン臭化水素酸塩
8.2ｇを用いる以外は実施例１と全く同様にして、
３−（３−ピロリジノ）プロピルアミノインダゾ
ール3.59ｇを得る（収率49％）。 IR（νnax，cm-1）：3310、3180、2960、1625、
1550 NMR（δ，CDCl3）：1.74（bm，6H）、2.50
（bm，6H）、4.33（ｔ，2H）、5.33（bs，1H）、7.10
（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ）：244（Ｍ，100）、245（Ｍ＋１，
23）、133（Ｍ−111，858）、116（Ｍ−128，622）、
104（Ｍ−140，1555） 実施例１と同様にして３−（３−ピロリジノ）
プロピルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C14H21N4Cl 計算値 Ｃ：59.88 Ｈ：7.54 Ｎ：19.95 Cl：12.63 実測値 Ｃ：59.78 Ｈ：7.28 Ｎ：20.08 Cl：12.86 実施例 ４ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（２−ブロモエチレン）ピペリジン臭化水素酸塩
5.86ｇを用いる以外は実施例１と全く同様にし
て、３−（２−ピペリジノ）エチルアミノインダ
ゾール3.21ｇを得る（収率44％）。 IR（νnax，cm-1）：3310、3180、3070、2948、
2860 NMR（δ，CDCl3）：1.50（bs，6H）、2.47（bs，
4H）、2.74（ｔ，2H）、4.35（ｔ，2H）、5.20（bs，
1H）、7.05（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ）：244（Ｍ，100）、245（Ｍ＋１，
26）、132（Ｍ−112，259）、116（Ｍ−128，428）、
104（Ｍ−140，969） 実施例１と同様にして、３−（２−ピペリジノ）
エチルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C14H21N4Cl 計算値 Ｃ：59.88 Ｈ：7.54 Ｎ：19.95 Cl：12.63 実測値 Ｃ：60.01 Ｈ：7.61 Ｎ：19.90 Cl：12.48 実施例 ５ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（３−ブロモプロピル）ジエチルアミン臭化水素
酸塩8.3ｇを用いる以外は実施例１と全く同様に
して、３−（３−ジエチルアミノ）プロピルアミ
ノインダゾール3.84ｇを得る（収率52％）。 IR（νnax，cm-1）：3310、3160、2975、2825、
1620、1550 NMR（δ，CDCl3）：0.99（ｔ，6H）、2.34（bm，
4H）、2.47（ｑ，4H）、4.27（ｔ，2H）、5.06（bs，
1H）、7.10（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ）：246（Ｍ，100）、247（Ｍ＋１，
20）、146（Ｍ−100，380）、133（Ｍ−113，45）、
113（Ｍ−133，200）、98（Ｍ−148，350） 実施例１と同様にして３−（３−ジエチルアミ
ノ）プロピルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C14H23N4Cl 計算値 Ｃ：59.46 Ｈ：8.20 Ｎ：19.81 Cl：12.53 実測値 Ｃ：59.39 Ｈ：8.15 Ｎ：19.99 Cl：12.47 実施例 ６ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（２−クロルエチル）ジメチルアミン塩酸塩4.33
ｇを用いる以外は実施例１と全く同様にして、３
−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノインダゾ
ール2.51ｇを得る（収率41％）。 IR（νnax，cm-1）：3320、3150、2975、2825、
1620、1550 NMR（δ，CDCl3）：2.25（ｓ，6H）、2.63（ｔ，
2H）、4.28（ｔ，2H）、5.27（bs，1H）、7.07（ｍ，
4H） mass（ｍ／ｅ）：204（Ｍ，100）、205（Ｍ＋１，
18）、133（Ｍ−71，177）、71（Ｍ−133，355） 実施例１と同様にして、３−（２−ジメチルア
ミノ）エチルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C11H17N4Cl 計算値 Ｃ：54.88 Ｈ：7.12 Ｎ：23.27 Cl：14.73 実測値 Ｃ：54.71 Ｈ：7.08 Ｎ：23.41 Cl：14.80 実施例 ７ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（６−ブロモヘキシル）ピペリジン臭化水素酸塩
9.87ｇを用いる以外は実施例１と全く同様にし
て、３−（６−ピペリジノ）ヘキシルアミノイン
ダゾール4.05ｇを得る（収率45％）。 IR（νnax，cm-1）：3300、3180、3060、2950、
2860、2800、1630、1550 NMR（δ，CDCl3）：1.40（bm，14H）、2.32
（bm，6H）、4.14（ｔ，2H）、7.27（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ，rel intensity）：300（Ｍ，100）、
301（Ｍ＋１，21）、240（Ｍ−60，89）、226（Ｍ−
74，107）、132（Ｍ−168，158）、117（Ｍ−183，
75） 実施例１と同様にして３−（６−ピペリジノ）
ヘキシルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C18H29N4Cl 計算値 Ｃ：64.17 Ｈ：8.68 Ｎ：16.63 Cl：10.52 実測値 Ｃ：64.25 Ｈ：8.77 Ｎ：16.69 Cl：10.29 実施例 ８ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、１−
（３−ブロモプロピル）４−メチルピペラジン臭
化水素酸塩11.48ｇを用いる以外は実施例１と全
く同様にして、３−｛３−（４−メチルピペラジ
ノ）プロピルアミノ｝インダゾール4.18ｇを得る
（収率51％）。 IR（νnax，cm-1）：3300、3150、3050、2940、
2880、2800、1620、1545 NMR（δ，CDCl3）：2.30（ｍ，7H）、2.50（ｓ，
8H）、4.13（ｔ，2H）、7.20（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ，rel intensity）：273（Ｍ，100）、
274（Ｍ＋１，26）、258（Ｍ−15，27）、230（Ｍ−
43，58）、174（Ｍ−99，81）、132（Ｍ−141，117） 実施例１と同様にして３−〔３−（４−メチルピ
ペラジノ）〕プロピルアミノインダゾール塩酸塩
を得る。 元素分析値 C15H25N5Cl2 計算値 Ｃ：52.03 Ｈ：7.28 Ｎ：20.22 Cl：20.47 実測値 Ｃ：52.11 Ｈ：7.39 Ｎ：20.15 Cl：20.35 実施例 ９ L.O.Randall＆J.J.Selitto，Arch.int.
Pharmacodyn.，111，409（1957）の方法にした
がい、標準的なランドール−セリツト法ラツト鎮
痛作用試験を行つて、下記インダゾール誘導体の
ラツトにおける鎮痛作用活性を測定した。これら
の化合物は、塩酸塩として50mg／Kgの投与レベル
で経口投与した。このようにして得られた結果を
各被験化合物による鎮痛係数として表４にまとめ
た。 【表】
インダゾール誘導体およびその製造用中間体に関
するものであり、さらに詳細には、炎症状態を軽
減し、痛みを鎮め、酸性非ステロイド性抗炎症薬
の消化管の潰瘍形成性の副作用を抑制する能力を
有する点で特に価値のある一連の新規な３−アミ
ノインダゾール誘導体およびその製造用中間体に
関する。 従来より、新規かつ有用な抗炎症剤を得るため
に、有機合成化学の分野で種々の試みが多くの研
究者によつてなされてきた。これらの試みのほと
んどは、コルチコステロイド類のような種々のス
テロイドホルモン化合物、あるいはフエニルブタ
ゾン、インドメタシン等のような酸性の非ステロ
イド性物質の合成ならびに試験である。しかし、
さらに新規な、より優れた、より改善された抗炎
症剤の開発において、塩基性剤効果についてはあ
まり知られていない。ところが、塩基性非ステロ
イド剤は、酸性非ステロイド化合物が通常有する
有用な点に加えて、酸性非ステロイド化合物の欠
点である消化管副作用をほとんど有しないという
点で魅力的である。 本発明者らは、特定の新規３−アミノインダゾ
ール誘導体が、炎症状態を軽減させ、かつ痛みを
鎮め、さらに酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化
管の潰瘍形成性の副作用を抑制するための非ステ
ロイド治療剤として非常に有用であることを見出
し、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明の新規化合物は、一般式
（） （式中、ｎは１〜６の整数であり、R1および
R2は同一か異なるものであつて、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、または窒素原子とと
もに５個までの炭素原子および２個までの窒素原
子を有する飽和の複素環を表わし、そして、その
複素環の１個の炭素原子または窒素原子上の水素
原子がアルキル基で置換されていてもよい。）で
示されるインダゾール誘導体およびその生理学的
に許容しうる酸付加塩である。 本発明の新規３−アミノインダゾール誘導体と
しては、たとえば次のものを挙げることができ
る。 (1) ３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）イ
ンダゾール (2) ３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）
インダゾール (3) ３−（２−ピペリジノエチルアミノ）インダ
ゾール (4) ３−（３−ピペリジノプロピルアミノ）イン
ダゾール (5) ３−（６−ピペリジノヘキシルアミノ）イン
ダゾール (6) ３−（３−ピロリジノプロピルアミノ）イン
ダゾール (7) ３−｛３−（２−メチルピペリジノ）プロピル
アミノ｝インダゾール (8) ３−｛３−（４−メチルピペラジノ）プロピル
アミノ｝インダゾール ならびにこれらの臭化水素酸および塩酸付加塩
のような生理学的に許容し得る酸付加塩である。 これらの特定化合物はすべて抗炎症活性が高
く、さらに鎮痛作用が非常に著効であり、酸性非
ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副
作用を抑制する。 ３−アミノインダゾールはBamberger，
Liebigs Ann.，305，339（1899）に最初に報告さ
れた。 米国特許第3133081には、フエニル環がハロゲ
ンまたはトリフルオロメチル基で置換され、かつ
３位がアミノ基かまたはアミノ基の水素が低級ア
ルキル基で置換された３−アミノインダゾール誘
導体が記載されており、中枢神経系活性および筋
弛緩剤、鎮痛薬、解熱剤、トランキライザーとし
ての用途を開示している。しかし、薬理データは
開示されていない。しかもこれは未だ実用医薬に
はなつていない。 Silvestrini et.al.，Arzneim−Forsch.16，59
（1966）には、１−ベンジル−３−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）インダゾールの塩酸塩が初期
炎症に有効であるとの報告がある。そして、これ
は塩酸ベンジダミンとして実用医薬になつてい
る。 米国特許第3681382には、１位の窒素原子上の
水素がアリール基で置換され、かつ３位が置換さ
れたω−アミノアルキル基（またはその窒素原子
とともに５個までの炭素原子を有するω−複素環
アミノアルキル基）であるか、あるいは３位が置
換されたω−アミノアルキルアミド基（またはそ
の窒素原子とともに５個までの炭素原子を有する
ω−複素環アミノアルキルアミド基）である３−
アミノインダゾール誘導体が記載されており、抗
抑制剤および抗炎症剤としての用途を開示してい
る。しかし、薬理データーは開示されていない。
しかも、これは未だ実用医薬にはなつていない。 以上のように化学文献にはいくつかの３−アミ
ノインダゾール誘導体が記載されている。しか
し、本発明に開示するように１位の窒素原子に結
合しているのが水素原子で、かつ３位が置換され
たω−アミノアルキル基（またはその窒素原子と
ともに５個までの炭素原子を有するω−複素環ア
ミノアルキル基）である一般式（）で示される
３−アミノインダゾール誘導体は、先行技術によ
つて本発明以前に企図されたことはない。 本発明の一般式（）で示される化合物は、た
とえば、３−アミノインダゾールと一般式
【式】（式中、R1およびR2は前述と 同様の意味を表わし、Ｘはハロゲンを表わす。）
で示されるω−ハロゲノアルキルアミンとを反応
させることにより得ることができる。 反応溶媒としては、たとえば、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドのような非プロトン性極性溶媒が用いられ、発
生するハロゲン化水素の酸受容体としては、たと
えば、トリエチルアミンなどの三級アミン、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、水酸化ナ
トリウムなどのアルカリ金属水酸化物などが用い
られ、反応温度は室温から200℃、特に80〜120℃
が好ましい。 本発明の３−アミノインダゾール誘導体を製造
するのに要する出発化合物は、ほとんど公知化合
物であつて、普通の化学試薬を出発化合物として
有機合成化学の常法で当業者が容易に合成できる
ものである。たとえば、３−アミノインダゾール
はC.E.KWARTLER et.al.，J.Amer.Chem.Soc.，
65，1804（1943）に記載されている方法にしたが
い、以前に検討されている一般的合成法によつて
容易に製造される。一方、ω−ハロゲノアルキル
アミンは、相当するジハロゲン化アルキル化合物
から、H.C.Brill，J.Amer.Chem.Soc.，47，1134
（1925）に記載されている一般的合成法によつて
合成できる。 本発明の３−アミノインダゾール誘導体の生理
学的に許容しうる酸付加塩は、上記有機塩基を薬
理学上適当なアニオンを有する無毒性酸付加塩を
形成する種々の鉱酸および有機酸で処理すること
により製造される。たとえば次の酸塩、すなわ
ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸
塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、硝
酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、こはく
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マ
ロン酸塩、蓚酸塩、くえん酸塩または酸性くえん
酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、りんご酸塩、
粘液酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル
酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ア
スコルビン酸塩、フエニル酢酸塩、ｐ−アミノサ
リチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩およびサツカラート等を形成
する酸で処理するだけで製造される。上記処理
は、たとえば塩形成段階において、実質的に等モ
ル量の適当な酸を、水性溶媒またはメタノールも
しくはエタノールのような適当な有機溶媒中で作
用させることにより行うことができる。上記溶媒
を注意深く蒸発させると、固体の塩生成物が容易
に得られる。 本発明の一般式（）で示される３−アミノイ
ンダゾール誘導体は、すべて特異的な抗炎症剤お
よび鎮痛剤としての治療用途に使用できる。特に
既知の３−アミノインダゾール誘導体類に比べ、
炎症によつて生起せられた浮腫をひかせ、痛みを
軽減し、酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化管の
潰瘍形成性の副作用を抑制するという特異的な効
力がある点で、本発明化合物は明らかな違いを示
す。多くの場合、本発明による新規化合物は既知
の３−アミノインダゾール誘導体類よりも相当優
れており、したがつて、これらはある種の炎症の
抑制上決定的な治療上の利点を有している。 以下、各種の試験結果に基づいて、本発明化合
物の作用効果について説明する。 抗炎症活性は、標準的なカラゲニン誘導ラツト
肢浮腫試験〔C.A.Winter et.al.，Proc.Soc.Exp.
Biol.Med.，111，544（1962）〕の方法を使用し
て、１Kgの動物体重当り本発明の化合物を50〜
100mgの投与量で経口投与し、有意（たとえば30
％）の浮腫阻止効果がラツトにおいて現われるか
否かによつて測定した。テスト結果を表１に示
す。 【表】 【表】 表１において、比較例１は米国特許第3133081
に開示された化合物のフエニル環がハロゲンまた
はトリフルオロメチル基で置換されていない化合
物であるが、本発明に提示する前記(2)，(4)，(6)，
(7)および(8)の化合物との比較で明らかなように、
本発明の化合物のω位の置換されたアミノ基は絶
対に必要であることを本発明者らは見出した。 次に３−｛３−（２−メチルピペリジノ）プロピ
ルアミノ｝インダゾールについて、その投与量を
変えて、上記と同様の試験を行つた結果を表２に
示す。 【表】 表２より明らかなように、本発明化合物の３−
｛３−（２−メチルピペリジノ）プロピルアミノ｝
インダゾール塩酸塩は、25〜100mg／Kgの範囲の
経口投与量で、前記非ステロイド性治療効果を示
す。また、比較例２は塩酸ベンジダミンとして実
用化されている医薬であるが、50mg／Kgないし25
mg／Kgの投与レベルにおいて、本発明の化合物で
ある３−｛３−（２−メチルピペリジノ）プロピル
アミノ｝インダゾールの方が、優れた抗浮腫薬効
を示す。さらに、比較例３は米国特許第３，681，
382に開示された典型的な化合物であるが、50
mg／Kgないし25mg／Kgの投与レベルにおいて、本
発明の化合物である３−｛３−（２−メチルピペリ
ジノ）プロピルアミノ｝インダゾールの方が、優
れた抗浮腫薬効を示す。 鎮痛活性は、標準的なマウス酢酸ライシング法
鎮痛作用試験〔R.Koster et.al.，Fed.Pro C.，
18，412（1959）〕の方法を使用して、動物体重１
Kg当り本発明の化合物100mgの投与量で経口投与
すると、有意（たとえば49％）の鎮痛効果がマウ
スにおいて現われるか否かで測定した。テスト結
果を表３に示す。 【表】 表３において比較例３は、上記のように米国特
許第3681382に開示された典型的な化合物である
が、表３から明らかなように、100mg／Kgの投与
レベルにおいて鎮痛活性が全くない。一方、本発
明に提示する化合物は、鎮痛活性がある点で優れ
ている。 また、たとえば３−｛３−（２−メチルピペリジ
ノ）プロピルアミノ｝インダゾール、すなわち、
本発明の典型的かつ好適な化合物は、標準的なラ
ンドール−セリツト法ラツト鎮痛作用試験〔L.O.
Randall＆J.J.Selitto，Arch.int.Pharmacodyn.，
111，409（1957）〕においても活性を示す。すなわ
ち、該試験において上記化合物を50mg／Kgの投与
レベルで経口投与すると、有意（たとえば鎮痛係
数1.11）の鎮痛効果があつた。 潰瘍形成性は、次の方法により、動物体重１Kg
当り本発明の化合物を100mgの投与量で経口投与
して、胃潰瘍の発生頻度および強度を調べたが、
胃潰瘍は発生しなかつた。 すなわち、雄性のドンリユウ系ラツトで体重
150〜160ｇのものを実験に供した。被験薬はすべ
て１％HCO−60に懸濁し、ラツト体重100ｇあた
り１mlの投与量になるように濃度調整して経口投
与を行なつた。被験薬投与の24時間後に、ラツト
の胃潰瘍の発生の有無および程度を調べた。 その結果、３−（３−ジエチルアミノプロピル
アミノ）インダゾール、すなわち、本発明の典型
的かつ好適な化合物は、100mg／Kgの投与量レベ
ルで単独１回投与した場合に、胃潰瘍の発生はな
かつた。 一方、非ステロイド性酸性抗炎症薬は、よく知
られているように、単独投与で胃潰瘍等の消化管
性副作用をひきおこす。 しかし、本発明者らは、一般式（）で示され
る３−アミノインダゾール誘導体あるいはその塩
と、上記非ステロイド性酸性抗炎症薬とを併用す
ることについて研究した結果、本発明の化合物
は、非ステロイド性酸性抗炎症薬の消化管の潰瘍
形成性の副作用の発生を抑制することが分かつ
た。 すなわち、たとえばインドメタシンは単独投与
時20mg／Kgの投与量レベルで、強度（潰瘍指数
34.3mm）の胃潰瘍を発生頻度6/6（発生例／全動
物数）で誘発するが、たとえば３−（３−ジエチ
ルアミノプロピルアミノ）インダゾール、すなわ
ち、本発明の典型的かつ好適な化合物を、インド
メタシン20mg／Kgの投与量に対して100mg／Kgの
投与レベルで併用すると、胃潰瘍の発生頻度は変
わらないが、強度が潰瘍指数14.9mmと抑制され
た。 さらに、本発明の新規３−アミノインダゾール
誘導体は、毒性が非常に低い。マウスにおけるそ
れらの急性毒性は、腹腔内注射された動物体重１
Kg当り50mgないし700mgの間である。 次に本発明化合物の活性の測定方法について説
明する。 本発明の化合物の抗炎症剤としての活性は、C.
A.Winter et al.Proceeding of the Society of
Experimental Biology and Medicine，111，
544（1962）に記載されている一般的方法によつ
て、前述の標準的カラゲニン誘導ラツト足浮腫試
験を使用することによつて測定するのが最良であ
る。この試験において、抗炎症活性は、カラゲニ
ンの後肢足裏への注射に反応して雌ウイスタラツ
ト（体重120〜150ｇ）の後肢の浮腫形成を阻止す
る阻止％として測定される。上記カラゲニンは、
通常水溶液の形で薬物を経口投与した後、１時間
してから１％水溶液（0.1ml）として注射する。
次いで最初に足の容量を測定し、カラゲニン注射
後３時間目にも容量を測定することによつて、カ
ラゲニン注射３時間後の浮腫形成を測定する。カ
ラゲニン注射後３時間目の容量の増加が個々の反
応を示している。薬物処理動物（１群６匹）と対
照群（媒体のみ注射した動物）との反応の差が、
フエニルブタゾン（100mg／Kg）のような標準化
合物を経口投与して得られる結果と比較して同等
あるいはそれ以上であれば、被験化合物は活性で
あると認められる。 本発明化合物の鎮痛作用としての活性は、酢酸
ライシング法およびランドール・セリツト法に記
載されている一般的方法によつて測定することが
最良である。 酢酸ライシング法は、Koster et al.Fed，
Proc.18，412（1959）の記載にしたがう。本試験
において、鎮痛作用の活性は、酢酸の腹腔内注射
に反応して、雄性ddY系マウス（体重15〜18ｇ）
の腹部ストレツチング回数を阻止する阻止％とし
て測定される。上記酢酸は、通常水溶液の形で薬
物を経口投与した後30分してから、0.7％酢酸液
（生理食塩液溶液）として体重10ｇ当り0.1mlを腹
腔内に注射する。酢酸液を注射してから10分後よ
り20分後までの10分間の腹部のよじり運動の回数
を測定する。薬物投与動物（１群６匹）の対照群
（媒体のみ投与した動物）との反応の差が、アス
ピリンのような標準化合物を経口投与して得られ
る結果と比較して同等あるいはそれ以上の活性を
示すならば、被験薬物は活性であると認められ
る。 ランドール・セリツト法鎮痛作用試験は、J.O.
Randall＆J.J.Selitto，Arch.int.Pharmacodyn，
111，409（1957）に記載されている一般的方法に
したがう。本試験法において、鎮痛作用の活性
は、カラゲニンの後肢足裏への注射に反応して雌
性ウイスターラツト（体重120〜150ｇ）の後肢の
浮腫形成部位に、天秤式加圧装置（Ugo Basile
社製，イタリア）を用いて、天秤上を一定重量の
移動子が移動することにより、足跡に加わる重量
が変化する加圧法により加圧し、動物が痛感によ
りもがきだす時点までに加えた重量により、痛覚
を測定するものである。通常、水溶液の形で薬物
を経口投与し、30分後に１％カラゲニン水溶液
0.1mlをラツトの一側の後肢足裏へ注射する。カ
ラゲニン注射後１、２、３および４時間目に、上
記天秤式加圧装置を用いて、両後肢足跡各々に動
物がもがき反応を呈するまで加重を加え、その加
重量を測定する。加重量が痛感に対する耐量を示
す。薬物投与群（１群６匹）と対照群（媒体のみ
投与した動物）との反応の差が、チアラミドのよ
うな塩基性消炎鎮痛薬を投与して得られる結果と
同等あるいはそれ以上の効果を示すならば、被験
薬物は、鎮痛に対して有効であると認められる。
活性の表示は、薬物投与後1.5、2.5、3.5および
4.5時間後に測定した重量の平均を、薬物投与前
に付加した重量で徐した値で鎮痛係数として表示
する。 以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ３−アミノインダゾール４ｇ、Ｎ−（３−ブロ
モプロピル）ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇ、乾
燥トリエチルアミン16.8ml、乾燥ジメチルホルム
アミド80mlを混合し、80℃にて24時間撹拌する。
減圧濃縮後、残渣にクロロホルム100ml、水50ml
を加え、分液する。クロロホルム層は芒硝で乾燥
し、減圧留去する。残渣をアルミナ（200ｇ）に
よつてクロマトグラフイーを行ない（展開溶媒：
クロロホルム）、３−（３−ピペリジノプロピルア
ミノ）インダゾール5.1ｇを得る（収率45％）。 IR（νnax，cm-1）：3250、3080、2940、1655、
1625、1555 NMR（δ，CDCl3）：1.58（bm，6H）、2.23
（bm，8H）、4.23（ｔ，2H）、7.23（ｍ，4H） マススペクトル（ｍ／ｅ）：259（Ｍ＋１，100）、
260（Ｍ＋２，21）、146（Ｍ−112，155）、133（Ｍ−
125，32）、126（Ｍ−132，77）、110（Ｍ−148，
118） ３−（３−ピペリジノプロピルアミノ）インダ
ゾール5.0ｇを無水エタノール50mlに溶解し、こ
れに乾燥した塩化水素ガスを氷冷下にて吹き込
む。さらに無水エーテルを加え、析出する結晶を
取し、乾燥して３−（３−ピペリジノプロピル
アミノ）インダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値（C15H23N4Clとして） 計算値 Ｃ：61.11 Ｈ：7.86 Ｎ：19.00 Cl：12.03 実測値 Ｃ：61.11 Ｈ：7.86 Ｎ：19.01 Cl：12.02 実施例 ２ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（３−ブロモプロピル）−２−メチルピペリジン臭
化水素酸塩９ｇを用いる以外は実施例１と全く同
様にして、３−｛３−（２−メチルピペリジノ）プ
ロピルアミノ｝インダゾール3.84ｇを得る（収率
47％）。 IR（νnax，cm-1）：3280、3150、2950、1658、
1628 NMR（δ，CD3OD）：1.00（ｄ，3H）、1.57（bs，
6H）、2.34（bm，2H）、2.73（bm，5H）、4.20（ｔ，
2H）、7.33（ｍ，4H） マススペクトル（ｍ／ｅ）：272（Ｍ，100）、273
（Ｍ＋１，34）、174（Ｍ−98，88）、132（Ｍ−140，
95）、117（Ｍ−155，158） 実施例１と同様にして３−｛３−（２−メチルピ
ペリジノ）プロピルアミノ｝インダゾール塩酸塩
を得る。 元素分析値 C16H25N4Cl 計算値 Ｃ：62.22 Ｈ：8.16 Ｎ：18.14 Cl：11.48 実測値 Ｃ：62.18 Ｈ：8.08 Ｎ：18.48 Cl：11.26 実施例 ３ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（３−ブロモプロピル）ピロリジン臭化水素酸塩
8.2ｇを用いる以外は実施例１と全く同様にして、
３−（３−ピロリジノ）プロピルアミノインダゾ
ール3.59ｇを得る（収率49％）。 IR（νnax，cm-1）：3310、3180、2960、1625、
1550 NMR（δ，CDCl3）：1.74（bm，6H）、2.50
（bm，6H）、4.33（ｔ，2H）、5.33（bs，1H）、7.10
（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ）：244（Ｍ，100）、245（Ｍ＋１，
23）、133（Ｍ−111，858）、116（Ｍ−128，622）、
104（Ｍ−140，1555） 実施例１と同様にして３−（３−ピロリジノ）
プロピルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C14H21N4Cl 計算値 Ｃ：59.88 Ｈ：7.54 Ｎ：19.95 Cl：12.63 実測値 Ｃ：59.78 Ｈ：7.28 Ｎ：20.08 Cl：12.86 実施例 ４ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（２−ブロモエチレン）ピペリジン臭化水素酸塩
5.86ｇを用いる以外は実施例１と全く同様にし
て、３−（２−ピペリジノ）エチルアミノインダ
ゾール3.21ｇを得る（収率44％）。 IR（νnax，cm-1）：3310、3180、3070、2948、
2860 NMR（δ，CDCl3）：1.50（bs，6H）、2.47（bs，
4H）、2.74（ｔ，2H）、4.35（ｔ，2H）、5.20（bs，
1H）、7.05（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ）：244（Ｍ，100）、245（Ｍ＋１，
26）、132（Ｍ−112，259）、116（Ｍ−128，428）、
104（Ｍ−140，969） 実施例１と同様にして、３−（２−ピペリジノ）
エチルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C14H21N4Cl 計算値 Ｃ：59.88 Ｈ：7.54 Ｎ：19.95 Cl：12.63 実測値 Ｃ：60.01 Ｈ：7.61 Ｎ：19.90 Cl：12.48 実施例 ５ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（３−ブロモプロピル）ジエチルアミン臭化水素
酸塩8.3ｇを用いる以外は実施例１と全く同様に
して、３−（３−ジエチルアミノ）プロピルアミ
ノインダゾール3.84ｇを得る（収率52％）。 IR（νnax，cm-1）：3310、3160、2975、2825、
1620、1550 NMR（δ，CDCl3）：0.99（ｔ，6H）、2.34（bm，
4H）、2.47（ｑ，4H）、4.27（ｔ，2H）、5.06（bs，
1H）、7.10（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ）：246（Ｍ，100）、247（Ｍ＋１，
20）、146（Ｍ−100，380）、133（Ｍ−113，45）、
113（Ｍ−133，200）、98（Ｍ−148，350） 実施例１と同様にして３−（３−ジエチルアミ
ノ）プロピルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C14H23N4Cl 計算値 Ｃ：59.46 Ｈ：8.20 Ｎ：19.81 Cl：12.53 実測値 Ｃ：59.39 Ｈ：8.15 Ｎ：19.99 Cl：12.47 実施例 ６ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（２−クロルエチル）ジメチルアミン塩酸塩4.33
ｇを用いる以外は実施例１と全く同様にして、３
−（２−ジメチルアミノ）エチルアミノインダゾ
ール2.51ｇを得る（収率41％）。 IR（νnax，cm-1）：3320、3150、2975、2825、
1620、1550 NMR（δ，CDCl3）：2.25（ｓ，6H）、2.63（ｔ，
2H）、4.28（ｔ，2H）、5.27（bs，1H）、7.07（ｍ，
4H） mass（ｍ／ｅ）：204（Ｍ，100）、205（Ｍ＋１，
18）、133（Ｍ−71，177）、71（Ｍ−133，355） 実施例１と同様にして、３−（２−ジメチルア
ミノ）エチルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C11H17N4Cl 計算値 Ｃ：54.88 Ｈ：7.12 Ｎ：23.27 Cl：14.73 実測値 Ｃ：54.71 Ｈ：7.08 Ｎ：23.41 Cl：14.80 実施例 ７ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、Ｎ−
（６−ブロモヘキシル）ピペリジン臭化水素酸塩
9.87ｇを用いる以外は実施例１と全く同様にし
て、３−（６−ピペリジノ）ヘキシルアミノイン
ダゾール4.05ｇを得る（収率45％）。 IR（νnax，cm-1）：3300、3180、3060、2950、
2860、2800、1630、1550 NMR（δ，CDCl3）：1.40（bm，14H）、2.32
（bm，6H）、4.14（ｔ，2H）、7.27（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ，rel intensity）：300（Ｍ，100）、
301（Ｍ＋１，21）、240（Ｍ−60，89）、226（Ｍ−
74，107）、132（Ｍ−168，158）、117（Ｍ−183，
75） 実施例１と同様にして３−（６−ピペリジノ）
ヘキシルアミノインダゾール塩酸塩を得る。 元素分析値 C18H29N4Cl 計算値 Ｃ：64.17 Ｈ：8.68 Ｎ：16.63 Cl：10.52 実測値 Ｃ：64.25 Ｈ：8.77 Ｎ：16.69 Cl：10.29 実施例 ８ 実施例１において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）
ピペリジン臭化水素酸塩8.6ｇの代わりに、１−
（３−ブロモプロピル）４−メチルピペラジン臭
化水素酸塩11.48ｇを用いる以外は実施例１と全
く同様にして、３−｛３−（４−メチルピペラジ
ノ）プロピルアミノ｝インダゾール4.18ｇを得る
（収率51％）。 IR（νnax，cm-1）：3300、3150、3050、2940、
2880、2800、1620、1545 NMR（δ，CDCl3）：2.30（ｍ，7H）、2.50（ｓ，
8H）、4.13（ｔ，2H）、7.20（ｍ，4H） mass（ｍ／ｅ，rel intensity）：273（Ｍ，100）、
274（Ｍ＋１，26）、258（Ｍ−15，27）、230（Ｍ−
43，58）、174（Ｍ−99，81）、132（Ｍ−141，117） 実施例１と同様にして３−〔３−（４−メチルピ
ペラジノ）〕プロピルアミノインダゾール塩酸塩
を得る。 元素分析値 C15H25N5Cl2 計算値 Ｃ：52.03 Ｈ：7.28 Ｎ：20.22 Cl：20.47 実測値 Ｃ：52.11 Ｈ：7.39 Ｎ：20.15 Cl：20.35 実施例 ９ L.O.Randall＆J.J.Selitto，Arch.int.
Pharmacodyn.，111，409（1957）の方法にした
がい、標準的なランドール−セリツト法ラツト鎮
痛作用試験を行つて、下記インダゾール誘導体の
ラツトにおける鎮痛作用活性を測定した。これら
の化合物は、塩酸塩として50mg／Kgの投与レベル
で経口投与した。このようにして得られた結果を
各被験化合物による鎮痛係数として表４にまとめ
た。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、ｎは１〜６の整数であり、R1および
R2は同一かまたは異なるものであつて、１〜６
個の炭素原子を有する低級アルキル基、または窒
素原子とともに５個までの炭素原子および２個ま
での窒素原子を有する飽和の複素環を表し、そし
て、その複素環の１個の炭素原子または窒素原子
上の水素原子はさらに低級アルキル基で置換され
ていてもよい。） で示される３−アミノインダゾール誘導体および
その生理学的に許容しうる酸付加塩。 ２ ｎが２または３である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ R1およびR2が１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基である特許請求の範囲第１項または第
２項記載の化合物。 ４ ｎが２であり、R1およびR2がメチル基であ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ ｎが３であり、R1およびR2がエチル基であ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６ 【式】がピロリジノ、ピペリジノ、ピペ ラジノ、１個の炭素原子または窒素原子上の水素
が炭素数１〜３個までの低級アルキル基で置換さ
れた置換ピロリジノ、置換ピペリジノおよび置換
ピペラジノから選ばれた一つである特許請求の範
囲第１項または第２項記載の化合物。 ７ ｎが２であり、【式】がピペリジノであ る特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ ｎが３であり、【式】がピロリジノであ る特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ９ ｎが３であり、【式】がピペリジノであ る特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １０ ｎが６であり、【式】がピペリジノで ある特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １１ ｎが３であり、【式】が２−メチルピ ペリジノである特許請求の範囲第６項記載の化合
物。 １２ ｎが３であり、【式】が４−メチルピ ペラジノである特許請求の範囲第６項記載の化合
物。
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP12909080A JPS5754175A (ja) | 1980-09-19 | 1980-09-19 | Shinkina33aminoindazoorujudotai |
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| EP81107383A EP0049779B1 (en) | 1980-09-18 | 1981-09-17 | 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof |
| US06/569,524 US4474964A (en) | 1980-09-18 | 1984-01-09 | 3-Aminoindazole derivatives |
| US06/636,293 US4549023A (en) | 1980-09-18 | 1984-07-31 | 3-Aminoindazole derivatives |
| US06/636,420 US4585869A (en) | 1980-09-18 | 1984-07-31 | 3-aminoindazole derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12909080A JPS5754175A (ja) | 1980-09-19 | 1980-09-19 | Shinkina33aminoindazoorujudotai |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5754175A JPS5754175A (ja) | 1982-03-31 |
| JPS649989B2 true JPS649989B2 (ja) | 1989-02-21 |
Family
ID=15000823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12909080A Granted JPS5754175A (ja) | 1980-09-18 | 1980-09-19 | Shinkina33aminoindazoorujudotai |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5754175A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58159466A (ja) * | 1982-03-17 | 1983-09-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規な３位に枝別れ側鎖を有するインダゾ−ル誘導体およびその製造法 |
| JPS58159467A (ja) * | 1982-03-17 | 1983-09-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規な３位置換インダゾ−ル誘導体およびその製造法 |
| KR20010086657A (ko) * | 2000-03-02 | 2001-09-15 | 성재갑 | 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 싸이클린 의존키나아제 저해제 조성물 |
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-
1980
- 1980-09-19 JP JP12909080A patent/JPS5754175A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5754175A (ja) | 1982-03-31 |
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