JPH0474354B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】
Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）ア
ニリン及び幾つかの近い関連化合物類は種々の目
的で文献に記載されたが、薬理学的活性を指摘す
るものはなかつた。合衆国特許第4131683号は、
１，３−ジチオラン−２−イリデンアミノ置換フ
エニル酢酸について記述し、抗炎症剤としての使
用を含めて幾つかの目的に対してそれらの有用性
について説明している。驚いたことに、このよう
な化合物で抗炎症活性のためにカルボン酸官能基
が必要ではなく、簡単なアルキルフエニル化合物
が活性のある抗炎症剤であることが本発明で発見
された。このような化合物は抗喘息剤及び鎮痛剤
としても有用である。
ニリン及び幾つかの近い関連化合物類は種々の目
的で文献に記載されたが、薬理学的活性を指摘す
るものはなかつた。合衆国特許第4131683号は、
１，３−ジチオラン−２−イリデンアミノ置換フ
エニル酢酸について記述し、抗炎症剤としての使
用を含めて幾つかの目的に対してそれらの有用性
について説明している。驚いたことに、このよう
な化合物で抗炎症活性のためにカルボン酸官能基
が必要ではなく、簡単なアルキルフエニル化合物
が活性のある抗炎症剤であることが本発明で発見
された。このような化合物は抗喘息剤及び鎮痛剤
としても有用である。
このように、本発明は次の構造式
をもつたあるＮ−（１，３−ジチオラン−２−イ
リデン）アニリン又は薬学的に受け入れられるそ
の酸付加塩に関する。式中Ｒは３〜10個の炭素原
子のアルキル又は５〜７個の炭素原子のシクロア
ルキルである。本発明は更に、炎症の処置用に指
示された化合物類、及び炎症の処置用の上記化合
物類の薬学組成物類に関する。
リデン）アニリン又は薬学的に受け入れられるそ
の酸付加塩に関する。式中Ｒは３〜10個の炭素原
子のアルキル又は５〜７個の炭素原子のシクロア
ルキルである。本発明は更に、炎症の処置用に指
示された化合物類、及び炎症の処置用の上記化合
物類の薬学組成物類に関する。
上に触れたアルキル基は直鎖又は分枝鎖であ
り、その例はプロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ヘキシル、オクチル、及びデシルで
ある。シクロアルキル基の例はシクロペンチル、
シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
り、その例はプロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ヘキシル、オクチル、及びデシルで
ある。シクロアルキル基の例はシクロペンチル、
シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
薬学的に受け入れられる酸付加塩は本発明の目
的にとつて、前記アミンと同等である。このよう
な塩類の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸等のような無機酸、また酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、こはく酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、
くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、フエニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−
ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、
サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フエノ
キシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデ
ル酸等のような有機カルボン酸類及びメタンスル
ホン酸と４−トルエンスルホン酸のような有機ス
ルホン酸との塩類である。
的にとつて、前記アミンと同等である。このよう
な塩類の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸等のような無機酸、また酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、こはく酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、
くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、フエニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−
ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、
サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フエノ
キシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデ
ル酸等のような有機カルボン酸類及びメタンスル
ホン酸と４−トルエンスルホン酸のような有機ス
ルホン酸との塩類である。
本発明の化合物類は、抗喘息剤、鎮痛剤、抗炎
症剤として有用である。Ｒが３〜10個の炭素原子
のアルキルである場合の化合物類は抗炎症剤とし
て特に好ましい。Ｒが６〜10個の炭素原子のアル
キルである場合の化合物類は、抗炎症剤としてな
お一層好ましい。
症剤として有用である。Ｒが３〜10個の炭素原子
のアルキルである場合の化合物類は抗炎症剤とし
て特に好ましい。Ｒが６〜10個の炭素原子のアル
キルである場合の化合物類は、抗炎症剤としてな
お一層好ましい。
抗炎症剤として本化合物類はリウマチ様関節炎
み骨関節炎、または歯痛、手術後の痛みや外傷に
誘発された痛みのような痛みのある炎症状態の処
置に有用である。本化合物類は月経困難症の処置
にも有用である。
み骨関節炎、または歯痛、手術後の痛みや外傷に
誘発された痛みのような痛みのある炎症状態の処
置に有用である。本化合物類は月経困難症の処置
にも有用である。
本発明に有用な化合物類の例としては、次のも
のがある。
のがある。
Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
ペンチルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
ヘプチルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
デシルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
イソブチルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
（１−メチルプロピルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
（２−メチルヘキシル）アニリン、 ４−シクロペンチル−Ｎ−（１，３−ジチオラン
−２−イリデン）アニリン、 ４−シクロペンチル−Ｎ−（１，３−ジチオラン
−２−イリデン）アニリン。
ペンチルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
ヘプチルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
デシルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
イソブチルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
（１−メチルプロピルアニリン、 Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−
（２−メチルヘキシル）アニリン、 ４−シクロペンチル−Ｎ−（１，３−ジチオラン
−２−イリデン）アニリン、 ４−シクロペンチル−Ｎ−（１，３−ジチオラン
−２−イリデン）アニリン。
本発明に使われる化合物類を得るには、沃化メ
チル（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スル
ホニウムを 〔式中Ｒは上で定義されたとおり〕の４−アルキ
ルアニリンと反応させる。反応はジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒を使用し、トリエチル
アミンのような第三級アミンの存在下に室温で行
なわれる。
チル（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スル
ホニウムを 〔式中Ｒは上で定義されたとおり〕の４−アルキ
ルアニリンと反応させる。反応はジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒を使用し、トリエチル
アミンのような第三級アミンの存在下に室温で行
なわれる。
その代わりに、上記のアルキルアニリンを二硫
化炭素及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属塩
基と反応させると対応するアルカリ金属ジチオカ
ルパメートが得られ、これを次に二臭化エチレン
と反応させると望んでいるジチオランが得られ
る。実際には反応混合物からジチオカルバメート
を単離せず、これを更に二臭化エチレンと反応さ
せる。ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒
中で全反応が行なわれる。
化炭素及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属塩
基と反応させると対応するアルカリ金属ジチオカ
ルパメートが得られ、これを次に二臭化エチレン
と反応させると望んでいるジチオランが得られ
る。実際には反応混合物からジチオカルバメート
を単離せず、これを更に二臭化エチレンと反応さ
せる。ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒
中で全反応が行なわれる。
上記手順は本来この生成物を遊離塩基として与
えるが、これを標準手順によつて対応する塩に転
化できる。
えるが、これを標準手順によつて対応する塩に転
化できる。
抗炎症剤としての本化合物類の活性は次の手順
で決定された。スプラーグ・ドーリー類の雄ラツ
ト群を一夜飢えさせてから、試験化合物を投与し
た。投与の１時間後に１％カラゲーナン0.05mlを
動物の左後足に注射し、膨張を３時間後に測定し
た。次に動物を剖検し、潰瘍が胃にあるかどうか
を調べた。本発明化合物はこの試験で活性のある
ことがわかり、驚いたことに動物は胃潰瘍をほと
んど又は全く示さなかつた。
で決定された。スプラーグ・ドーリー類の雄ラツ
ト群を一夜飢えさせてから、試験化合物を投与し
た。投与の１時間後に１％カラゲーナン0.05mlを
動物の左後足に注射し、膨張を３時間後に測定し
た。次に動物を剖検し、潰瘍が胃にあるかどうか
を調べた。本発明化合物はこの試験で活性のある
ことがわかり、驚いたことに動物は胃潰瘍をほと
んど又は全く示さなかつた。
抗炎症活性は、更にラツトの補助的関節炎試験
によつて立証された。加熱殺菌した結核菌
（Myco−bacterium tuberculosis）をスプラー
グ・ドーリー種のラツトの尾に注射して関節炎を
誘発させた。15日後に病気が完全に発現したと
き、動物の体重を測り、後足の容積を測定し、試
験化合物の投与を始めた。１日１回の試験化合物
投与で８日後に測定をくり返した。投与期間にわ
たる変数の変化を記録した。この手順は持続的投
与での抗炎症活性を示すものであり、Ｒが６〜10
個の炭素原子のアルキル場合の化合物類がこの試
験で特に活性がある。
によつて立証された。加熱殺菌した結核菌
（Myco−bacterium tuberculosis）をスプラー
グ・ドーリー種のラツトの尾に注射して関節炎を
誘発させた。15日後に病気が完全に発現したと
き、動物の体重を測り、後足の容積を測定し、試
験化合物の投与を始めた。１日１回の試験化合物
投与で８日後に測定をくり返した。投与期間にわ
たる変数の変化を記録した。この手順は持続的投
与での抗炎症活性を示すものであり、Ｒが６〜10
個の炭素原子のアルキル場合の化合物類がこの試
験で特に活性がある。
本化合物類の鎮痛活性は酢酸苦悶試験によつて
立証された。この方法はホイツトル（Whittle）
の手順〔Brit.J.Pharmacol.22巻246頁（1964年）〕
の変法であつた。１群５〜10匹のはつかねずみ
に、望んでいる径路から（腹膜内以外）、試験化
合物を１回以上投与した。決めた時間に酢酸
（0.25％（／）溶液0.4ml）を腹膜内径路から
はつかねずみに投与した。５分後から始めて、動
作の腹部が悶えるかどうかを15分にわたつて観察
し、各はつかねずみがもがく回数を数えた。15分
の観察期間中にあばれなかつたはつかねずみで
は、鎮痛が有効と考えられた。ED50を測定する
ために、１群10匹のはつかねずみの群で４回以上
の投与を試験した。本発明化合物類は、上記手順
で試験すると活性があつた。
立証された。この方法はホイツトル（Whittle）
の手順〔Brit.J.Pharmacol.22巻246頁（1964年）〕
の変法であつた。１群５〜10匹のはつかねずみ
に、望んでいる径路から（腹膜内以外）、試験化
合物を１回以上投与した。決めた時間に酢酸
（0.25％（／）溶液0.4ml）を腹膜内径路から
はつかねずみに投与した。５分後から始めて、動
作の腹部が悶えるかどうかを15分にわたつて観察
し、各はつかねずみがもがく回数を数えた。15分
の観察期間中にあばれなかつたはつかねずみで
は、鎮痛が有効と考えられた。ED50を測定する
ために、１群10匹のはつかねずみの群で４回以上
の投与を試験した。本発明化合物類は、上記手順
で試験すると活性があつた。
抗喘息剤としての本化合物類の有用性は、SRS
生合成の抑制によつて立証された。特定的には、
インドメタシン（1μｇ／ml）及び種々の濃度の
試験化合物を含有するハンクの平衡塩溶液中で、
ラツトの腹膜細胞を37℃で30分培養してからカル
シウムイオノフオアを加えた。更に15分培養後、
反応を停止させ、SRSを抽出して生物検定にかけ
た。プロスタグランジンはこの生合成に干渉する
から、その形成を防ぐために培養中インドメタシ
ンを存在させた。上記手順で試験された本化合物
類は、いずれも活性があることがわかつた。
生合成の抑制によつて立証された。特定的には、
インドメタシン（1μｇ／ml）及び種々の濃度の
試験化合物を含有するハンクの平衡塩溶液中で、
ラツトの腹膜細胞を37℃で30分培養してからカル
シウムイオノフオアを加えた。更に15分培養後、
反応を停止させ、SRSを抽出して生物検定にかけ
た。プロスタグランジンはこの生合成に干渉する
から、その形成を防ぐために培養中インドメタシ
ンを存在させた。上記手順で試験された本化合物
類は、いずれも活性があることがわかつた。
本発明の抗炎症、鎮痛、抗喘息剤は、哺乳類の
体内の薬剤作用位置に活性薬剤を接触させるため
の任意の手段によつて投与できる。これらは個々
の治療薬として、又は治療薬の組合せとして、薬
品と連係使用される任意慣用の手段によつて投与
できる。単独で投与できるが、一般的には選ばれ
た投与径路と標準的な薬学操作手順に基づいて選
ばれる薬学担体と一緒に投与される。
体内の薬剤作用位置に活性薬剤を接触させるため
の任意の手段によつて投与できる。これらは個々
の治療薬として、又は治療薬の組合せとして、薬
品と連係使用される任意慣用の手段によつて投与
できる。単独で投与できるが、一般的には選ばれ
た投与径路と標準的な薬学操作手順に基づいて選
ばれる薬学担体と一緒に投与される。
使用の組成物類は通常方法で形成される錠剤、
カプセル剤、糖衣錠、ゲルール（gelules），粒
剤、坐薬、注射溶液又は懸濁液、ポマード、クリ
ーム、ゲル、エアロゾル製剤の形にしてよい。適
当な佐薬の例は、滑石、アラビアゴム、乳糖、殿
粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、
水性、非水性の賦形剤、動植物に由来する脂肪
物、パラフイン誘導体、グリコール、種々の湿潤
剤、分散剤、乳化剤、防腐剤等である。
カプセル剤、糖衣錠、ゲルール（gelules），粒
剤、坐薬、注射溶液又は懸濁液、ポマード、クリ
ーム、ゲル、エアロゾル製剤の形にしてよい。適
当な佐薬の例は、滑石、アラビアゴム、乳糖、殿
粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、
水性、非水性の賦形剤、動植物に由来する脂肪
物、パラフイン誘導体、グリコール、種々の湿潤
剤、分散剤、乳化剤、防腐剤等である。
哺乳類で炎症、苦痛及び喘息を処置するために
本発明化合物及び組成物類を使用することは、本
発明の少なくとも一つの本発明化合物の有効量を
温血動物へ投与することからなる。投与される量
は当然ながら特定薬剤の薬力学的特性とその投与
方式及び径路、受容側の年令、健康、体重、症候
群の性格と程度、同時処置の種類、処置回数、及
び望んでいる効果に応じて変わつてくる。通常、
抗炎症の目的には、活性成分の一日量は成人の場
合経口径路で１日当り体重Kg当り約0.5ないし500
mg／Kg、好ましくは５〜100mg／Kgである。活性
成分の投与は１日１回でも、１日２〜４回の分割
量でも、また持続的な放出の形でもよく、望んで
いる結果が得られる。
本発明化合物及び組成物類を使用することは、本
発明の少なくとも一つの本発明化合物の有効量を
温血動物へ投与することからなる。投与される量
は当然ながら特定薬剤の薬力学的特性とその投与
方式及び径路、受容側の年令、健康、体重、症候
群の性格と程度、同時処置の種類、処置回数、及
び望んでいる効果に応じて変わつてくる。通常、
抗炎症の目的には、活性成分の一日量は成人の場
合経口径路で１日当り体重Kg当り約0.5ないし500
mg／Kg、好ましくは５〜100mg／Kgである。活性
成分の投与は１日１回でも、１日２〜４回の分割
量でも、また持続的な放出の形でもよく、望んで
いる結果が得られる。
本発明の実施に使える薬学処方剤用の特定の例
示的な適量単位の組成物を下に述べる。個々の処
方剤の調製に標準手順を使用している。活性成分
又は他の活性成分の適当量を使用しても同様な処
方剤が得られる。カプセル剤 量 (a)Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
４− ヘキシルアニリン二水素硫酸塩 100mg (b)微結晶セルロース 30mg (c)ステアリン酸マグネシウム ２mg錠 剤 (a)Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
４− ヘキシルアニリン二水素硫酸塩 100mg (b)微結晶セルロース 30mg (c)殿粉グリコレートナトリウム ４mg (d)ポリビニルピロリドン ５mg (e)ステアリン酸マグネシウム ２mg坐 薬 (a)Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
４− ヘキシルアニリン二水素硫酸塩 50mg (b)ポリエチレングリコール1000 1350mg (c)ポリエチレングリコール4000 450mg ポリエチレングリコール類を溶融混合し、活性
成分を懸濁させ、生ずる混合物を成形させると、
適当な適量単位が得られる。
示的な適量単位の組成物を下に述べる。個々の処
方剤の調製に標準手順を使用している。活性成分
又は他の活性成分の適当量を使用しても同様な処
方剤が得られる。カプセル剤 量 (a)Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
４− ヘキシルアニリン二水素硫酸塩 100mg (b)微結晶セルロース 30mg (c)ステアリン酸マグネシウム ２mg錠 剤 (a)Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
４− ヘキシルアニリン二水素硫酸塩 100mg (b)微結晶セルロース 30mg (c)殿粉グリコレートナトリウム ４mg (d)ポリビニルピロリドン ５mg (e)ステアリン酸マグネシウム ２mg坐 薬 (a)Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
４− ヘキシルアニリン二水素硫酸塩 50mg (b)ポリエチレングリコール1000 1350mg (c)ポリエチレングリコール4000 450mg ポリエチレングリコール類を溶融混合し、活性
成分を懸濁させ、生ずる混合物を成形させると、
適当な適量単位が得られる。
以下の実施例は本発明に使用される化合物の調
製を例示するために記述されているが、いかなる
形においても限定的に考えられてはならない。
製を例示するために記述されているが、いかなる
形においても限定的に考えられてはならない。
実施例 １
４−ヘキシルアニリン2.83ｇとジメチルホルム
アミド100mlから溶液をつくり、トリエチルアミ
ン４ｇを加えた。次に沃化メチル−（１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）スルホニウム4.9ｇを
一度に全部加えた。これが徐々に溶けると、薄黄
色の溶液が生じ、これを室温でアルゴン下に１時
間かきまぜた。次にこれを同量の水に注ぎ、ジエ
チルエーテルで３回抽出した。一緒にしたエーテ
ル抽出液を0.2N塩酸で、残留４−ヘキシルアニ
リンが除去されたことを薄層クロマトグラフイが
示すまで洗つた。次にエーテル溶液を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液で１回、水で３回、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で１回洗つてから、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。次に溶液をろ過し、溶媒
を減圧下に蒸発させた。塩化メチレンを残留物に
加え、蒸発をくり返すと黄色の組成の油が残つ
た。こうして得られる生成物はＮ−（１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）−４−ヘキシルアニリ
ンであり、これは次の構造式をもつている。
アミド100mlから溶液をつくり、トリエチルアミ
ン４ｇを加えた。次に沃化メチル−（１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）スルホニウム4.9ｇを
一度に全部加えた。これが徐々に溶けると、薄黄
色の溶液が生じ、これを室温でアルゴン下に１時
間かきまぜた。次にこれを同量の水に注ぎ、ジエ
チルエーテルで３回抽出した。一緒にしたエーテ
ル抽出液を0.2N塩酸で、残留４−ヘキシルアニ
リンが除去されたことを薄層クロマトグラフイが
示すまで洗つた。次にエーテル溶液を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液で１回、水で３回、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で１回洗つてから、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。次に溶液をろ過し、溶媒
を減圧下に蒸発させた。塩化メチレンを残留物に
加え、蒸発をくり返すと黄色の組成の油が残つ
た。こうして得られる生成物はＮ−（１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）−４−ヘキシルアニリ
ンであり、これは次の構造式をもつている。
実施例 ２
実施例１で得られた粗生成物を無水ジエチルエ
ーテル200mlに溶解し、無水ジエチルエーテル100
ml中の濃硫酸1.57ｇの溶液を室温で滴加した。白
色沈殿物が直ちに生じ、添加終了後、混合物を−
20℃に冷却し、寒冷でろ過し、分離した固体を冷
いジエチルエーテルで洗つた。固体を空気乾燥
し、熱いアセトンから再結晶させると、Ｎ−（１，
３−ジチオラン−２−イリデン）−４−ヘキシル
アニリン二水素硫酸塩が融点約145〜146℃の光沢
のある白色小板状で得られた。
ーテル200mlに溶解し、無水ジエチルエーテル100
ml中の濃硫酸1.57ｇの溶液を室温で滴加した。白
色沈殿物が直ちに生じ、添加終了後、混合物を−
20℃に冷却し、寒冷でろ過し、分離した固体を冷
いジエチルエーテルで洗つた。固体を空気乾燥
し、熱いアセトンから再結晶させると、Ｎ−（１，
３−ジチオラン−２−イリデン）−４−ヘキシル
アニリン二水素硫酸塩が融点約145〜146℃の光沢
のある白色小板状で得られた。
実施例 ３
沃化メチル（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）スルホニウムと適当な４−置換アニリンを使
用して実施例１の手順をくり返すと、次の化合物
が得られた。
ン）スルホニウムと適当な４−置換アニリンを使
用して実施例１の手順をくり返すと、次の化合物
が得られた。
４−シクロヘキシル−Ｎ−（１，３−ジチオラ
ン−２−イリデン）アニリン。融点は、トルエン
−ヘキサン混合物から再結晶後約138.5〜139.5
℃。
ン−２−イリデン）アニリン。融点は、トルエン
−ヘキサン混合物から再結晶後約138.5〜139.5
℃。
４−（第三ブチル）−Ｎ−（１，３−ジチオラン
−２−イリデン）アニリン。融点は、ヘキサンか
ら再結晶後、約73.5〜74.5℃。
−２−イリデン）アニリン。融点は、ヘキサンか
ら再結晶後、約73.5〜74.5℃。
実施例 ４
沃化メチル（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）スルホニウムと適当な４−アルキル置換アニ
リンを使用して実施例１の手順をくり返した。こ
うして得られた生成物を次に実施例２で述べたと
おりに硫酸と反応させると、アセトンから再結晶
後、融点約156〜157.5℃のＮ−（１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン）−４−プロピルアニリン二
水素硫酸塩が得られる。
ン）スルホニウムと適当な４−アルキル置換アニ
リンを使用して実施例１の手順をくり返した。こ
うして得られた生成物を次に実施例２で述べたと
おりに硫酸と反応させると、アセトンから再結晶
後、融点約156〜157.5℃のＮ−（１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン）−４−プロピルアニリン二
水素硫酸塩が得られる。
実施例 ５
実施例１で述べた手順に従つて、沃化メチル
（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スルホニ
ウムを適当な４−アルキル置換アニリンと反応さ
せた。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン
を使用するシリカゲル上のクロマトグラフイによ
つて精製し、こうして得られる生成物を実施例２
で述べた方法に従つて硫酸と反応させると、次の
化合物が得られた。
（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スルホニ
ウムを適当な４−アルキル置換アニリンと反応さ
せた。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン
を使用するシリカゲル上のクロマトグラフイによ
つて精製し、こうして得られる生成物を実施例２
で述べた方法に従つて硫酸と反応させると、次の
化合物が得られた。
Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４
−イソプロピルアニリン二水素硫酸塩。融点はア
セトンから再結晶後、約96.5〜98.5℃。
−イソプロピルアニリン二水素硫酸塩。融点はア
セトンから再結晶後、約96.5〜98.5℃。
Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４
−オクチルアニリン二水素硫酸塩。融点はアセト
ンから再結晶後、約139.5〜180℃。
−オクチルアニリン二水素硫酸塩。融点はアセト
ンから再結晶後、約139.5〜180℃。
４−ブチル−Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−
イリデン）アニリン。４−トルエンスルホン酸と
の塩。融点はクロロホルム／エーテル混合物から
再結晶後、約93〜95℃。この場合、塩の調製に硫
酸の代わりに４−トルエンスルホン酸を使用し
た。
イリデン）アニリン。４−トルエンスルホン酸と
の塩。融点はクロロホルム／エーテル混合物から
再結晶後、約93〜95℃。この場合、塩の調製に硫
酸の代わりに４−トルエンスルホン酸を使用し
た。
実施例 ６
炭酸カリウム2.76ｇを含有する乾燥ジメチルホ
ルムアミド20ml中の４−ヘキシルアニリン1.77ｇ
の溶液をつくり、二硫化炭素0.84ｇを加えた。混
合物を室温でかきまぜると、これは始めに黄色、
次いで黄オレンジ色になつた。約１時間後、ジメ
チルホルムアミド５ml中の１，２−ジプロモエタ
ン2.26ｇの溶液をかきまぜた溶液に滴加した。こ
の添加後、溶液の色は薄黄色に変わり始め、微細
な沈殿物が生成し始めた。室温で２時間後、二硫
化炭素の追加0.84ｇを一度に全部加え、混合物を
更に３時間かきまぜた。次に１，２−ジプロモエ
タン2.26ｇを加え、混合物を更に20時間かきまぜ
た。反応混合物を水に注ぎ、生ずる水性混合物を
ジエチルエーテルで３回抽出した。一緒にしたエ
ーテル抽出液を0.2N塩酸、水及び塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。次に溶媒を蒸発させ、塩化メチレンを加
え、再び溶媒を蒸発させると、オレンジ色の油が
残るが、これが粗製のＮ−（１，３−ジチオラン
−２−イリデン）−４−ヘキシルアニリンであつ
た。
ルムアミド20ml中の４−ヘキシルアニリン1.77ｇ
の溶液をつくり、二硫化炭素0.84ｇを加えた。混
合物を室温でかきまぜると、これは始めに黄色、
次いで黄オレンジ色になつた。約１時間後、ジメ
チルホルムアミド５ml中の１，２−ジプロモエタ
ン2.26ｇの溶液をかきまぜた溶液に滴加した。こ
の添加後、溶液の色は薄黄色に変わり始め、微細
な沈殿物が生成し始めた。室温で２時間後、二硫
化炭素の追加0.84ｇを一度に全部加え、混合物を
更に３時間かきまぜた。次に１，２−ジプロモエ
タン2.26ｇを加え、混合物を更に20時間かきまぜ
た。反応混合物を水に注ぎ、生ずる水性混合物を
ジエチルエーテルで３回抽出した。一緒にしたエ
ーテル抽出液を0.2N塩酸、水及び塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。次に溶媒を蒸発させ、塩化メチレンを加
え、再び溶媒を蒸発させると、オレンジ色の油が
残るが、これが粗製のＮ−（１，３−ジチオラン
−２−イリデン）−４−ヘキシルアニリンであつ
た。
上で得られた粗生成物を無水ジエチルエーテル
150mlに溶解し、生ずる黄色の溶液にジエチルエ
ーテル75ml中の硫酸1.0ｇを滴加した。固体が直
ちに沈殿し始めた。添加完了後、生ずる混合物を
冷凍庫に１時間入れた。次に沈殿物をろ過によつ
て分離し、ジエチルエーテルでよく洗い、減圧下
で乾燥した。得られたオフホワイト色の固体を熱
いアセトン375mlに溶解し、粗いガラスろ過器に
溶液を通してろ過し、これを約200mlに濃縮し、
次いで冷却することによつて再結晶させた。室温
で結晶化が生じた後、混合物を冷凍庫に入れて結
晶化を完成させた。次に固体をろ過によつて分離
し、冷いアセトンで洗つて乾燥させると、Ｎ−
（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−ヘキ
シルアニリン二水素硫酸塩が白色板晶として得ら
れた。
150mlに溶解し、生ずる黄色の溶液にジエチルエ
ーテル75ml中の硫酸1.0ｇを滴加した。固体が直
ちに沈殿し始めた。添加完了後、生ずる混合物を
冷凍庫に１時間入れた。次に沈殿物をろ過によつ
て分離し、ジエチルエーテルでよく洗い、減圧下
で乾燥した。得られたオフホワイト色の固体を熱
いアセトン375mlに溶解し、粗いガラスろ過器に
溶液を通してろ過し、これを約200mlに濃縮し、
次いで冷却することによつて再結晶させた。室温
で結晶化が生じた後、混合物を冷凍庫に入れて結
晶化を完成させた。次に固体をろ過によつて分離
し、冷いアセトンで洗つて乾燥させると、Ｎ−
（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４−ヘキ
シルアニリン二水素硫酸塩が白色板晶として得ら
れた。
実施例 ７
ニトロメタン試薬25ml中の１，３−ジチオラン
−２−チオン（エチレントリチオカルバメート）
13.6ｇから溶液をつくつた。沃化メチル14.2ｇを
室温で窒素雰囲気下にかきまぜながら滴加した。
反応混合物を光から保護するために箔で包み、か
きまぜを16時間続けた。生成する結晶をろ過によ
つて分離し、乾燥ベンゼンで洗い、真空中で乾燥
させると、沃化メチル（１，３−ジチオラン−２
−イリデン）スルホニウムが融点約80〜83℃の茶
色の結晶として得られた。
−２−チオン（エチレントリチオカルバメート）
13.6ｇから溶液をつくつた。沃化メチル14.2ｇを
室温で窒素雰囲気下にかきまぜながら滴加した。
反応混合物を光から保護するために箔で包み、か
きまぜを16時間続けた。生成する結晶をろ過によ
つて分離し、乾燥ベンゼンで洗い、真空中で乾燥
させると、沃化メチル（１，３−ジチオラン−２
−イリデン）スルホニウムが融点約80〜83℃の茶
色の結晶として得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｒは３〜10個の炭素原子のアルキル又は５
〜７個の炭素原子のシクロアルキルである〕の化
合物又は薬学的に受け入れられるその酸付加塩。 ２ 式 〔式中R′は３〜10個の炭素原子のアルキルであ
る〕の、特許請求の範囲第１項に記載の化合物、
又は薬学的に受け入れられるその酸付加塩。 ３ ４−ブチル−Ｎ−（１，３−ジチオラン−２
−イリデン）アニリンである、特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ４ Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
４−ヘキシルアニリンである、特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ５ Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
４−ヘキシルアニリン水素硫酸塩である、特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
４−オクチルアニリンである、特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ７ 式 〔式中R″は６〜10個の炭素原子のアルキルであ
る〕の化合物である、特許請求の範囲第２項に記
載の化合物、又は薬学的に受け入れられるその酸
付加塩。 ８ 式 〔式中Ｒは３〜10個の炭素原子のアルキル又は５
〜７個の炭素原子のシクロアルキルである〕のア
ミンを、 (a) 第三級アミンの存在下、不活性溶媒中のメチ
ル（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スル
ホニウム塩 (b) 不活性溶媒中の二硫化炭素とアルカリ金属塩
基に続いて二臭化エチレン から選ばれる試薬と反応させ、続いて必要な
ら、薬学的に受け入れられる酸と反応させて対
応する酸付加塩を得ることからなる、式 〔式中Ｒは上の定義とおり〕の化合物の製法。 ９ 式 〔式中R′は３〜10個の炭素原子のアルキルであ
る〕のアミンを不活性溶媒中で第三級アミンの存
在下にメチル（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）スルホニウム塩と反応させ、続いて必要なら
薬学的に受け入れられる酸と反応させて対応する
酸付加塩を得ることからなる、式 〔式中R′は上で定義されたとおり〕の化合物、
又は薬学的に受け入れられるその酸付加塩の、特
許請求の範囲第８項に記載の製法。 １０ 式 〔式中R′は３〜10個の炭素原子のアルキルであ
る〕のアミンを不活性溶媒中で二硫化炭素及びア
ルカリ金属塩基と反応させ、続いて二臭化エチレ
ンと反応させ、必要なら薬学的に受け入れられる
酸と反応させて対応する酸付加塩をえることから
なる、式 〔式中R′は上で定義されたとおり〕の化合物又
は薬学的に受け入れられるその酸付加塩の、特許
請求の範囲第８項に記載の製法。 １１ ４−ブチルアニリンを沃化メチル−（１，
３−ジチオラン−２−イリデン）スルホニウムと
反応させることからなる、４−ブチル−Ｎ−（１，
３−ジチオラン−２−イリデン）アニリンの、特
許請求の範囲第８項に記載の製法。 １２ ４−ヘキシルアニリンを沃化メチル−（１，
３−ジチオラン−２−イリデン）スルホニウムと
反応させることからなる、Ｎ−（１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン）−４−ヘキシルアニリンの、
特許請求の範囲第８項に記載の製法。 １３ ４−ヘキシルアニリンを二硫化炭素及びア
ルカリ金属塩基と反応させ、続いて二臭化エチレ
ンと反応させることからなる、Ｎ−（１，３−ジ
チオラン−２−イリデン）−４−ヘキシルアニリ
ンの、特許請求の範囲第８項に記載の製法。 １４ ４−オクチルアニリンを沃化メチル−（１，
３−ジチオラン−２−イリデン）スルホニウムと
反応させることからなる、Ｎ−（１，３−ジチオ
ラン−２−イリデン）−４−オクチルアニリンの、
特許請求の範囲第８項に記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/367,510 US4435420A (en) | 1982-04-12 | 1982-04-12 | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents |
| US367510 | 1982-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58188876A JPS58188876A (ja) | 1983-11-04 |
| JPH0474354B2 true JPH0474354B2 (ja) | 1992-11-26 |
Family
ID=23447478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58062395A Granted JPS58188876A (ja) | 1982-04-12 | 1983-04-11 | 抗炎症剤及び抗喘息剤 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435420A (ja) |
| EP (1) | EP0100815B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58188876A (ja) |
| KR (1) | KR880002002B1 (ja) |
| AT (1) | ATE16933T1 (ja) |
| AU (1) | AU556292B2 (ja) |
| CA (1) | CA1189518A (ja) |
| DE (1) | DE3361469D1 (ja) |
| DK (1) | DK159112C (ja) |
| ES (2) | ES521376A0 (ja) |
| GR (1) | GR78825B (ja) |
| IE (1) | IE54476B1 (ja) |
| IL (1) | IL68321A0 (ja) |
| NO (1) | NO155241C (ja) |
| NZ (1) | NZ203832A (ja) |
| ZA (1) | ZA832447B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5220589A (en) * | 1975-08-08 | 1977-02-16 | Kobe Steel Ltd | Ship for operation of improving soft viscous ground |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1510014A (fr) | 1966-12-05 | 1968-01-19 | Aquitaine Petrole | Préparation de dithiolannes |
| FR1516855A (fr) | 1966-12-20 | 1968-02-05 | Aquitaine Petrole | Fabrication d'imino-dithiolannes |
| US3914428A (en) * | 1973-10-26 | 1975-10-21 | American Cyanamid Co | Method of using 2-arylimino-1,3-dithietane compounds as growth promotants |
| US4025532A (en) * | 1974-10-31 | 1977-05-24 | American Cyanamid Company | 2-(O-Tolyl)imino-1,3-dithioles, a method for preparing the same, and their utilization as ixodicides |
| DE2537379A1 (de) | 1975-08-22 | 1977-03-03 | Bayer Ag | Substituierte 2-phenylimino-1,3- dithiolane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als ektoparasitizide mittel |
| US4172941A (en) | 1978-05-12 | 1979-10-30 | Richardson-Merrell Inc. | 7-[2-[ω-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituted]-acetylamino]cephalosporanic acid derivatives |
| US4131683A (en) | 1978-05-12 | 1978-12-26 | Richardson-Merrell Inc. | ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids |
-
1982
- 1982-04-12 US US06/367,510 patent/US4435420A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-04-07 ZA ZA832447A patent/ZA832447B/xx unknown
- 1983-04-07 IL IL68321A patent/IL68321A0/xx not_active IP Right Cessation
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- 1983-04-08 GR GR71033A patent/GR78825B/el unknown
- 1983-04-08 EP EP83103428A patent/EP0100815B1/en not_active Expired
- 1983-04-08 DE DE8383103428T patent/DE3361469D1/de not_active Expired
- 1983-04-08 AT AT83103428T patent/ATE16933T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 NZ NZ203832A patent/NZ203832A/en unknown
- 1983-04-08 CA CA000425510A patent/CA1189518A/en not_active Expired
- 1983-04-11 NO NO831271A patent/NO155241C/no unknown
- 1983-04-11 DK DK159083A patent/DK159112C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 ES ES521376A patent/ES521376A0/es active Granted
- 1983-04-11 KR KR1019830001498A patent/KR880002002B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 JP JP58062395A patent/JPS58188876A/ja active Granted
- 1983-04-11 IE IE818/83A patent/IE54476B1/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-29 ES ES533855A patent/ES8602749A1/es not_active Expired
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5220589A (en) * | 1975-08-08 | 1977-02-16 | Kobe Steel Ltd | Ship for operation of improving soft viscous ground |
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| DK159112C (da) | 1991-02-11 |
| KR840004420A (ko) | 1984-10-15 |
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| GR78825B (ja) | 1984-10-02 |
| DK159083A (da) | 1983-10-13 |
| DE3361469D1 (en) | 1986-01-23 |
| DK159083D0 (da) | 1983-04-11 |
| NZ203832A (en) | 1986-05-09 |
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| IE830818L (en) | 1983-10-12 |
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| ES8602749A1 (es) | 1985-12-16 |
| EP0100815B1 (en) | 1985-12-11 |
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| ES521376A0 (es) | 1984-11-01 |
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