JPH0314830B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６−アミノメチル−フロ−（３，４
−ｃ）−ピリジン誘導体、その製造方法およびこ
れを含有する抗アレルギー、抗ヒスタミン剤に関
する。 本発明によれば一般式（）： （式中、A₁およびA₂は、各々、水素原子、炭
素数１〜５個の飽和または不飽和直鎖炭化水素
基、６個までの環形成原子を有する複素環式基、
シクロアルキル基、フエニル基またはフエニルア
ルキル基を表わす；A₁およびA₂で表わされる基
の各々は、場合により、塩素または弗素原子、ト
リフルオロメチル基、炭素数１〜５個のアルキル
基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
５個のアルキルチオ基、各々のアルキル基が１〜
５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、２
個のアルキル基の各々とアルコキシ基とが１〜５
個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキ
シ基またはアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を
有するα−またはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジ
ニル基の１個またはそれ以上により置換され得
る；但し、A₁およびA₂のうちの一方がｐ−クロ
ロフエニル基であり、他方が水素原子である場合
を除く）で表わされる、新規１，３−ジヒドロ−
６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４，ｃ）−ピリジン誘導体およびその薬理学的に
許容され得る塩が提供される。 本発明の化合物は治療活性、特に抗アレルギ
ー、抗ヒスタミン作用のために興味のあるもので
ある。 本発明によれば、更に、一般式（）： （式中、A₁およびA₂は前記の意義を有する）
で表わされる６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体と、化学量論
理的な量のヒドロキシルアミンおよびNaOHと
を、下記の反応式： Ｍ−CHONH₂OH ―――――→ Ｍ−CH ＝Ｎ−OHH₂ ―――→ pd／Ｃ（） に従つて、水中において室温で反応させついでか
く得られたオキシムを酢酸中でPd／Ｃ触媒の存
在下、室温でかつ常圧下で水素を用いて水素添加
することを特徴とする、前記一般式（）の化合
物の製造方法が提供される。 ６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン誘導体（）は、一般式
（）： （式中、A₁およびA₂は前記と同一の意義を有
する）で表わされる、対応の６−メチル−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体
からつぎの反応式に従つて製造し培得る： 一般式（）の化合物は本出願人の出願に係る
特願昭57−19038号（特開昭57−150688号）明細
書および特願昭59−66853号（特開昭59−193888
号）明細書に記載されている。 原料化合物の一つ、１，３−ジヒドロ−３−ｐ
−クロロフエニル−６−ホルミル−７−ヒドロキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンについての
み、その製造方法を詳述する；他の原料化合物も
同様の方法で得られる。 ａ 撹拌機、加熱装置および冷却装置を備えた１
反応器中で、22.3ｇの１，３−ジヒドロ−３
−ｐ−クロロフエニル−６−メチル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンを300
mlの二塩化メチレンの存在下、０℃で、除々に
添加した18.2ｇのｍ−クロロ−過安息香酸で処
理した。室温で一夜撹拌した後、10％硫酸ナト
リウム溶液150mlを添加した。撹拌し、傾瀉し
た後、二塩化メチレン相を上記と同量の硫酸ナ
トリウム溶液で洗浄しついで150mlの炭酸水素
ナトリウム溶液を用いて２回、更に100mlの水
を用いて３回洗浄しついで無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。蒸発乾固させてベージユ色沈澱
を得、これを石油エーテルで洗浄した後、過
し、乾燥した。22.9ｇ（収率96％）の１，３−
ジヒドロ−３−クロロフエニル−６−メチル−
７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ン−Ｎ−オキシドが得られた。 ｂ 上記ａで使用したものと同一の反応器中で、
上記ａ）で得られた化合物22.9ｇを、175mlの
二塩化メチレンの存在下、4.3mlの無水トリフ
ルオロ酢酸を撹拌下で滴下して処理した。得ら
れた混合物を室温で一夜撹拌した後、冷却しつ
いで95mlのメタノールを滴下した。蒸発乾固さ
せた後、残渣を300mlのクロロホルムに溶解し、
75mlの10％炭素水素ナトリウム溶液で２回、更
に100mlの水で３回洗浄しついで無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。クロロホルムを蒸発さ
せ、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下で
乾燥した。21.3ｇ（収率93％）の１，３−ジヒ
ドロ−ｐ−クロロフエニル−６−ヒドロキシメ
チル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジンが得られた。 ｃ ２反応器中で、工程ｂ）で得られた化合物
21.3ｇを0.9のクロロホルムの存在下、27ｇ
の二酸化マンガンを用いて撹拌下、28〜30℃で
３時間処理した。反応混合物が分離した後、
過し、クロロホルムおよびついで酢酸エチルで
洗浄しついで溶液を蒸発乾固させた。得られた
ペーストをイソプロピルオキシドおよび更にペ
ンタンで処理して、20.1ｇ（収率95％）の１，
３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−６−
ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）−ピリジンを得た。 本発明によれば、更に、前記一般式（）の
１，３−ジヒドロ−６−アミノメチル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体ま
たはその薬理学的に許容し得る塩と、薬理学的に
許容し得る稀釈剤または担体とからなる抗アレル
ギー、抗ヒスタミン剤が提供される。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ １，３−ジヒドロ−３−メチル−６−アミノメ
チル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジン ２反応器に室温で71.2ｇ（0.4モル）の１，
３−ジヒドロ−３−メチル−６−ホルミル−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンと
270mlの1N水酸化ナトリウムとを装入しついて
200mlの水に溶解した27.8ｇ（0.4モル）のヒドロ
キルアミン塩酸塩を撹拌下に滴下した。10時間撹
拌を行なつた後、反応混合物を過しついで水洗
し、乾燥して、対応する６−オキシム誘導体74ｇ
（収率96％）を得た。 ついで74ｇの上記オキシム誘導体を0.9の酢
酸と共にガス循環装置を備えた密閉反応器に装入
した；窒素を循環させた後、15ｇの木炭担持パラ
ジウム触媒を反応器に装入しついで反応混合物を
室温で撹拌しながら常圧下で４時間、計量した水
素を導入した。 反応混合物を過し、蒸発乾固させた。残渣を
トルエンおよびついでメタノールに溶解した後、
この溶液から再結晶させて１，３−ジヒドロ−３
−メチル−６−アミノメチル７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジンの酢酸塩（70ｇ、収
率76％）のベージユ色結晶を得た。融点167℃
（Tottoli融点側定機による、以下単にTottoliと
記載する）。この生成物の元素分析値は実験室：
C₉H₁₂N₂O₂.C₂H₄O₂とよく一致した。この化合物
は水に不溶性であつた。 合成した他の全ての化合物について上記と同様
の方法を使用したので、以下の実施例においては
操作の詳細は省略する。対応する塩基（酸部分を
結合していないもの）およびこの塩基の他の塩類
は通常の方法で得られる。 実施例 ２ １，３−ジヒドロ−３−プロピル．６−アミノ
メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−プロピル
−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジンから製造した。187℃の融点
（Tottoli）を有する、水に不溶性の、淡ベージユ
色の生成物が77％の収率で得られた。この生成物
の元素分析値は実験式：C₁₁H₁₆N₂O₂.C₂H₄O₂と
良く一致した。 実施例 ３ １，３−ジヒドロ−３−（3′，4′，5′−トリメト
キシフエニル）エチル−６−アミノメチル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−（3′，4′，
5′）−トリメトキシフエニル）−チチル−６−ホル
ミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジンから製造した。140−144℃の融点
（Tottoli）を有する、水に不溶性の白色生成物が
61％の収率で得られた。この生成物の元素分析値
は実験式：C₁₉H₂₄N₂O₅・C₂H₄O₂と良く一致し
た。 実施例 ４ １，３−ジヒドロ−３−シクロヘキシル−６−
アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−シクロヘ
キシル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。173−177
℃の融点（Tottoli）を有する、水に不溶性の白
色生成物が67％の収率で得られた。この生成物の
元素分析値は実験式：C₁₄H₂₀N₂O₂・C₂H₄O₂と良
く一致した。 実施例 ５ １，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−６−ア
ミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４
−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−α−チエ
ニル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。148℃の
融点（Tottoli）を有する、水に不溶性の帯黄色
生成物が58％の収率で得られた。この生成物の元
素分析値は実験式：C₁₂H₁₂N₂O₂S₁・C₂H₄O₂と良
く一致した。 実施例 ６ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−アミノ
メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−フエニル
−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）−ピリジンから製造した。188℃の融点
（Tottoli）を有する、水に不溶性の淡ベージユ色
生成物が82％の収率で得られた。この生成物の元
素分析値は実験式：C₁₄H₁₄N₂O₂・C₂H₄O₂と良く
一致した。 実施例 ７ １，３−ジヒドロ−３−（2′，3′−ジクロロフ
エニル−６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−（2′−
3′ジクロロフエニル）−６−ホルミル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造
した。193−196℃の融点（Tottoli）を有する、
水に不溶性の淡黄色生成物が72％の収率で得られ
た。この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₄H₁₂Cl₂N₂O₂・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 ８ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオロフエニル
−６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−ｐ−フル
オロフエニル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。
183−187℃の融点（Tottoli）を有する、水に不
溶性の淡ベージユ色生成物が69％の収率で得られ
た。この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₄H₁₃FN₂O₂・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 ９ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−トルイル−６−ア
ミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４
−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−ｐ−トル
イル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。158−160
℃の融点（Tottoli）を有する、水に不溶性の淡
ベージユ色生成物が78％の収率で得られる。この
生成物の元素分析値は実験式：C₁₅H₁₆N₂O₂・
C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 10 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフエニル
−６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−ｐ−メト
キシフエニル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。
144−149℃の融点（Tottoli）を有する、水に不
溶性の淡ベージユ色生成物が62％の収率で得られ
た。この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₅H₁₆N₂O₃・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 11 １，３−ジヒドロ−３−（3′，4′，5′−トリメト
キシ）フエニル−６−アミノメチル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−（3′，4′，
5′−トリメトキシ）フエニル−６−ホルミル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンか
ら製造した。137−141℃の融点（Tottoli）を有
する、水に不溶性の帯白色生成物が49％の収率で
得られた。この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₇H₂₀N₂O₅・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 12 １，３−ジヒドロ−３−ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニル−６−アミノメチル−７−ヒドロキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−ｍ−トリ
フルオロメチルフエニル−６−ホルミル−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製
造した。197−203℃の融点（Tottoli）を有する、
水に不溶性の白色生成物が84％の収率で得られ
た。この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₅H₁₃F₃N₂O₂・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 13 １，３−ジヒドロ−３−ｐ−ジメチルアミノエ
トキシフエニル−６−アミノメチル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−ｐ−ジメ
チルアミノエトキシフエニル−６−ホルミル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンか
ら製造した。160−164℃の融点（Tottoli）を有
する、水に不溶性の淡黄色生成物が46％の収率で
得られた。この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₈H₂₃N₃O₃・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 14 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−α−チエ
ニル−６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−メチル−
３−α−チエニル−６−ホルミル−７−ヒドロキ
シ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造し
た。206−208℃の融点（Tottoli）を有する、水
に難溶性の白色生成物が66％の収率で得られた。
この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₃H₁₄N₂O₂S・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 15 １，３−ジヒドロ−３−エチル−３−フエニル
−６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−エチル−
３−フエニル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。
207℃の融点（Tottoli）を有する、水に不溶性の
白色生成物が80％の収率で得られた。この生成物
の元素分析値は実験式：C₁₆H₁₈N₂O₂・C₂H₄O₂と
良く一致した。 実施例 16 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−ｐ−ト
リフルオロメチルフエニル−６−アミノメチル
−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリ
ジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−フエニル
−３−ｐ−トリフルオロメチルフエニル−６−ホ
ルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−
ピリジンから製造した。221℃の融点（Tottoli）
を有する、水に不溶性の白色生成物が65％の収率
で得られた。この生成物の元素分析値は実験式：
C₂₁H₁₇F₃N₂O₂・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 17 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−α−メ
トキシピロリジニル−６−アミノメチル−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−フエニル
−α−メトキシピロリジニル−６−ホルミル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンか
ら製造した。129−132℃の融点（Tottoli）を有
する、水に不溶性の帯黄色生成物が41％の収率で
得られた。この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₉H₂₂N₃O₃・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 18 １，３−ジヒドロ−３，３−ジ−ｐ−フルオロ
フエニル−６−アミノメチル−７−ヒドロキシ
−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３，３−ジ−
ｐ−フルオロフエニル−６−ホルミル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造
した。214℃の融点（Tottoli）を有する、水に不
溶性の淡黄色生成物が81％の収率で得られた。こ
の生成物の元素分析値は実験式：C₂₀H₁₆N₂O₂・
C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 19 １，３−ジヒドロ−３−α−フリル−３−ｐ−
チオメチルフエニル−６−アミノメチル−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−α−フリ
ル−３−ｐ−チオメチルフエニル−６−ホルミル
−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジ
ンから製造した。153−157℃の融点（Tottoli）
を有する、水に不溶性の帯白色生成物が63％の収
率で得られた。この生成物の元素分析値は実験
式：C₁₉H₁₈N₂O₃S・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 20 １，３−ジヒドロ−３，３−ジ−α−フリル−
６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３，３−ジ−
α−フリル−６−ホルミル−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）−ピリジンから製造した。178
℃の融点（Tottoli）を有する、水に不溶性の白
色生成物が72％の収率で得られた。この生成物の
元素分析値は実験式：C₁₆H₁₄N₂O₄・C₂H₄O₂と良
く一致した。 実施例 21 １，３−ジヒドロ−３−シクロヘキシル−３−
（2′，3′−ジクロロフエニル）−６−アミノメチ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−シクロヘ
キシル−３−（2′，3′−ジクロロフエニル）−６−
ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジンから製造した。213℃の融点
（Tottoli）を有する、水に不溶性の黄色生成物が
59％の収率で得られた。この生成物の元素分析値
は実験式：C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₂・C₂H₄O₂と良く一致
した。 実施例 22 １，３−ジヒドロ−３−ビニル−３−ｐ−チオ
メチルフエニル−６−アミノメチル−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−ビニル−
３−ｐ−チオメチルフエニル−６−ホルミル−７
−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピリジンか
ら製造した。155℃の融点（Tottoli）を有する、
水に不溶性のベージユ色生成物が66％の収率で得
られた。この生成物の元素分析値は実験式：
C₁₇H₁₈N₂O₂S・C₂H₄O₂と良く一致した。 実施例 23 １，３−ジヒドロ−３−ジメチルアミノプロピ
ル−３−ｐ−クロロフエニル−６−アミノメチ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）−ピ
リジン 上記化合物を１，３−ジヒドロ−３−ジメチル
アミノプロピル−３−ｐ−クロロフェニル−６−
ホルミル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
−ピリジンから製造した。169℃の融点
（Tottoli）を有する、水に不溶性の白色生成物が
47％の収率で得られた。この生成物の元素分析値
は実験式：C₁₉H₂₄ClN₃O₂・C₂H₄O₂と良く一致し
た。 毒性試験 マウスについて経口およびI.P.（腹腔内）投与
によりLD₅₀を側定した。本発明の化合物のLD₅₀
は経口投与の場合0.7〜2.4ｇ以上／Kgであり、IP
投与の場合、0.6〜1.6ｇ／Kgであつた。 薬理試験 完全な薬理学的試験を行つた結果を以下に示
す。 Ａ−受動皮膚アナフイラキシー この試験はJ.pharm.Paris.197710(1)69−72頁に
記載Fiche法No.48に従つて行つた。 雄のSpraque−Dowley種ラツト（体重180−
200ｇ）の背中の２個所に免疫血清の皮下注射を
行つた；72時間後に、このラツトにオバルブミン
（５mg／）とエバンス青（2.5mg／）の混合物
１mlのI.V.（静脈内）注射（ペニス静脈）を行つ
た；これにより血清を注射した場合の周囲に丘疹
（Wheal）を形成させた。丘疹が形成してから30
分後にこれを採取し、側定しついで４mlのホルム
アミド中に65℃で24時間浸潰（incubate）した
（エバンス青の抽出を行なうため）。上澄液の光学
的濃度を分光恨度計により620nmで側定した。 第１群のラツト（８匹）は対照（非処理）とし
て使用した；第２群（ラツト８匹）は対照化合物
（テオフイリン、25mg／Kg）による処理に使用し
そして他の10個のラツト群（いずれも１群がラツ
ト８匹）は10種の本発明の化合物（いずれも25
mg／Kg）による処理に使用した；これらの12個の
ラツト群について、特定の供試化合物をオバルブ
ミン／エバンス青混合物の注射を行う１時間前に
経口投与した。膨疹の表面積と色の減少率を対照
群ラツトとの比較により側定した。結果を後記の
表の左側の部分に示した。 Ｂ−抗ヒスタミン作用 この試験はInt.Arch.Allergy12．89（1958）お
よびJ.Pharmac.and exp.Ther.191(2)（1974），
300−310頁に記載のDoepfner Ｗおよび
CerlettiA.の方法に従つて行つた。 雄のSpraque−Dowley種ラツト（体重140−
160ｇ）に、18時間水を与えないでおいてから１
ml／Kgの水（非処理対照）および供試化合物の水
溶液または懸濁液0.2mlを飲ませた。左の後足の
容積を肢体容積計により側定しついで５％ヒスタ
ミン塩酸塩水溶液0.1mlを注射した。１時間後に、
注射後の容積を側定することにより炎症応答
（inflammatory response）を評価した。 １群に８匹のラツトを使用した；１群を非処理
対照用に、10群を供試化合物による処理用にそし
て２群を参照化合物としてのメクイタジン
（mequitazine）およびプロメタジン
（promethazine）による処理用に使用した；いず
れの化合物も25mg／Kg投与した。炎症応答の減少
率を対照群との比較により求めた。結果は後記の
表の右側の欄に示した。 これらの２種の試験から本発明の化合物は強い
抗アレルギー、抗ヒスタミン作用を示すことが明
らかである。 投与方法−投与量 人に経口投与する場合には、本発明の化合物を
0.20ｇ含有する錠剤またはカプセルとして投与す
ることが好ましい。I.V.（腹腔内）投与する場合
には、上記と同一の量を含有するビンから潅流に
より注入する。人の治療に用いる場合の１日の投
与量は、経口投与の場合0.20〜２ｇであり、I.V.
投与の場合0.20〜１mgである。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、A₁およびA₂は、各々、水素原子、炭
   素数１〜５個の飽和または不飽和直鎖炭化水素
   基、６個までの環形成原子を有する複素環式基、
   シクロアルキル基、フエニル基またはフエニルア
   ルキル基を表わす；A₁およびA₂で表わされる基
   の各々は、場合により、塩素または弗素原子、ト
   リフルオロメチル基、炭素数１〜５個のアルキル
   基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
   ５個のアルキルチオ基、各々のアルキル基が１〜
   ５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、２
   個のアルキル基の各々とアルコキシ基とが１〜５
   個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキ
   シ基またはアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を
   有するα−またはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジ
   ニル基の１個またはそれ以上により置換され得
   る；但し、A₁およびA₂のうちの一方がｐ−クロ
   ロフエニル基であり、他方が水素原子である場合
   を除く）で表わされる、新規１，３−ジヒドロ−
   ６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
   ４，ｃ）−ピリジン誘導体およびその薬理学的に
   許容され得る塩。 ２ 一般式（）： （式中、A₁，A₂およびＲは後記の意義を有す
   る）で表わされる６−ホルミル−７−ヒドロキシ
   −フロ−（３，４，−ｃ）−ピリジン誘導体と、化
   学量論的な量のヒドロキシルアミンおよび
   NaOHとを水中において室温で反応させ、つい
   でかく得られたオキシムを酢酸中でPd／Ｃ触媒
   の存在下、室温でかつ常圧下において水素を用い
   て水素添加することを特徴とする、一般式
   （）： （式中、A₁およびA₂は、各々、水素原子、炭
   素数１〜５個の飽和または不飽和直鎖炭化水素
   基、６個までの環形成原子を有する複素環式基、
   シクロアルキル基、フエニル基またはフエニルア
   ルキル基を表わす；A₁およびA₂で表わされる基
   の各々は、場合により、塩素または弗素原子、ト
   リフルオロメチル基、炭素数１〜５個のアルキル
   基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
   ５個のアルキルチオ基、各々のアルキル基が１〜
   ５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、２
   個のアルキル基の各々とアルコキシ基とが１〜５
   個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキ
   シ基またはアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を
   有するα−またはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジ
   ニル基の１個またはそれ以上により置換され得
   る；但し、A₁およびA₂のうちの一方がｐ−クロ
   ロフエニル基であり、他方が水素原子である場合
   を除く）で表わされる、新規１，３−ジヒドロ−
   ６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
   ４，−ｃ）−ピリジン誘導体の製造方法。 ３ 一般式（）： （式中、A₁およびA₂は、各々、水素原子、炭
   素数１〜５個の飽和または不飽和直鎖炭化水素
   基、６個までの環形成原子を有する複素環式基、
   シクロアルキル基、フエニル基またはフエニルア
   ルキル基を表わす；A₁およびA₂で表わされる基
   の各々は、場合により、塩素または弗素原子、ト
   リフルオロメチル基、炭素数１〜５個のアルキル
   基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
   ５個のアルキルチオ基、各々のアルキル基が１〜
   ５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、２
   個のアルキル基の各々とアルコキシ基とが１〜５
   個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキ
   シ基またはアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を
   有するα−またはβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジ
   ニル基の１個またはそれ以上により置換され得
   る；但し、A₁およびA₂のうちの一方がｐ−クロ
   ロフエニル基であり、他方が水素原子である場合
   を除く）で表わされる、新規１，３−ジヒドロ−
   ６−アミノメチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
   ４，ｃ）−ピリジン誘導体およびその薬理学的に
   許容され得る塩を有効成分とする抗アレルギー、
   抗ヒスタミン剤。