CH665642A5 - Derives de l'aminomethyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. - Google Patents
Derives de l'aminomethyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. Download PDFInfo
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- CH665642A5 CH665642A5 CH3716/85A CH371685A CH665642A5 CH 665642 A5 CH665642 A5 CH 665642A5 CH 3716/85 A CH3716/85 A CH 3716/85A CH 371685 A CH371685 A CH 371685A CH 665642 A5 CH665642 A5 CH 665642A5
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Description
DESCRIPTION
La présente invention concerne des dérivés de Faminométhyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions pharmaceutiques en contenant.
L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I:
A,
- CK,
S2l: - '-~2
en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou phénylalcoyle, chacun des groupes représentés par Aj et A2 étant non substitué ou substitué 5 par un ou plusieurs atomes, de chlore ou de fluor, groupements tri-fluorométhyle, groupements alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylamino dans lesquels chaque groupement alcoyle com-îo porte de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des deux groupements alcoyle et groupements alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a- ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone, et les sels pharmaceutiquement 15 acceptables de ces composés.
Les composés selon la présente invention sont intéressants pour leur activité thérapeutique, notamment pour leur action antiallergique.
L'invention concerne, également, un procédé pour la préparation 20 des composés en question, ce procédé comprenant l'étape de faire réagir les dérivés de la formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale II:
(II)
ouM-CHO
OHC
dans laquelle A1 et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec une quantité stœchiométrique d'hydroxylamine et de NaOH, dans l'eau, à température ambiante, puis à hydrogéner l'oxime ainsi 35 obtenue, à température ambiante, sous pression normale, dans l'acide acétique, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur Pd/C, selon le schéma de réaction suivant:
NH2OH H2
40 M-CHO ► M—CH = N—OH ► I
Pd/C
Les dérivés formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine II peuvent être obtenus à partir des dérivés correspondants de la méthyle-6 45 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale III:
h3c
XX1
(III)
dans laquelle Aj et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, par la séquence de réactions suivante:
60
(I)
dans laquelle chacun des ai et a2, indépendamment représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non saturé
acide m-chloro peroxybenzoïque
3
665 642
(CF3C0)20
H3C
HO— CH
Mn02
25
ohc
Les composés III sont déjà décrits dans nos brevets suisses Nos 649.554 et 660.191.
On décrira seulement la préparation de l'un des composés de départ, la dihydro-l,3-p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine; pour les autres matéraixu de départ, ils sont obtenus de la même façon.
a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 22,3 g de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0°C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoïque, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on ajoute alors 150 ml d'une solution de sulfate de sodium à 10%. Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la même quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec et le produit résultant est séché sur sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'éther de pétrole, filtré et séché. Rendement 22,9 g (96%) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine-N-oxyde.
b) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 et 5°C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Après éva-poration à sec, le résidu est repris par 300 ml de chloroforme, lavé deux fois avec 75 ml d'une solution de bicabonate de sodium à 10%, trois fois dans 100 ml d'eau, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par l'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93%) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganèse, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 28-30° C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'éthyle, on évapore la solution à sec et on
30
reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95%) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
L'invention concerne, enfin, une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 dihydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale I comme défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, associé à un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
Exemple 1:
Dihydro-1,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Dans un réacteur de 2 litres, à la température ambiante, on verse 71,2 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, 270 ml d'hydroxyde de sodium IN puis, goutte à goutte et sous agitation, 27,8 g (0,4 mole) de chlorure d'hydroxylamine dissous dans 200 ml d'eau. On maintient sous agitation pendant 10 heures et on filtre le mélange réactionnel, ce qui donne, après lavage à l'eau et séchage, 74 g (96%) du dérivé correspondant portant une fonction oxime en position 6.
Les 74 g de ce dérivé oxime sont, alors, versés avec 0,9 litre d'acide acétique dans un réacteur fermé, équipé pour être soumis à une circulation gazeuse; après avoir purgé le réacteur après passage d'azote, on place 15 g de catalyseur au palladium déposé sur carbone puis on agite le mélange réactionnel, à la température ambiante, sous une addition mesurée d'hydrogène à la pression normale, pendant 4 heures.
Après filtration du mélange réactionnel, on l'évaporé à sec. Le résidu est, alors, repris par le toluène puis par le méthanol, à partir duquel on obtient, par recristallisation, 70 g (86%) d'acétate de dihydro-1,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyri-dine, un produit beige fondant à 167° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C9H12N202, C2H402. Ce composé est insoluble dans l'eau.
Comme on emploie la même méthode pour tous les composés ayant été synthétisés, on ne donnera pas, à chaque fois, les détails opérationnels dans les exemples qui suivent. Les bases correspondantes (sans la portion acétique) et les autres sels de ces bases peuvent être obtenus par les méthodes usuelles.
45
Exemple 2:
Dihydro-1,3propyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 propyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 77%, un 50 produit beige pâle, fondant à 187°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C11H16N202, C2H4O2.
Exemple 3:
55 Dihydro-1,3 (trimêthoxy-3',4',5' phényle) éthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -py ridine
En partant de la dihydro-1,3 (triméthoxy-3',4',5' phényle)éthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 61%, un produit blanc, fondant à 140-144CC (Tottoli), 60 insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24N2Os, C2H302.
Exemple 4:
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 67%, un
665 642
4
produit blanc, fondant à 173-177°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
Ci4H20N2O2, C2H202.
Exemple 5:
Dihydro-1,3 a-thiényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 a-thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 58%, un produit jaunâtre, fondant à 148° C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule
C12HiîN202S1, C2H4O2.
Exemple 6:
Dihydro-1,3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 82%, un produit beige pâle, fondant à 188°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H14N202, C2H402.
Exemple 7 :
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 86%, un produit beige pâle, fondant à 204-206°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H13C1N202, C2H402.
Exemple 8:
Dihydro-1,3 (dichloro-2',3' phényle)-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 (dichloro-2',3'phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72%, un produit jaune pâle, fondant à 193-196°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H12C12N202, C2H402.
Exemple 9:
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 69%, un produit beige pâle, fondant à 183-187°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule CI4H13FN202, C2H402.
Exemple 10:
Dihydro-1,3 p-toluyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-toluyle-3 formyle-6 hydroxy-7 fu-ro-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 78%, un produit beige pâle, fondant à 158-160° C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H16N202, C2H402.
Exemple 11:
Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 62%, un produit beige pâle, fondant à 144-149°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne corespondance avec la formule C15H16N203, C2H402.
Exemple 12:
5 Dihydro-1,3 (triméthoxy-3',4',5')phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 (triméthoxy-3',4',5') phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un ren-dement de 49%, un produit blanchâtre, fondant à 137-141°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17H20N2Os, C2H402.
Exemple 13:
15 Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 84%, un produit blanc, fondant à 197-203°C (Tottoli), insoluble 20 dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H13F3N202, C2H402.
Exemple 14:
Dihydro-1,3 p-diméthylaminoéthoxyphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-diméthylaminoéthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 46%, un produit jaune pâle, fondant à 160-164°C 30 (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H23N302, C2H402.
Exemple 15:
Dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 66%, un produit blanc, fondant à 206-208°C (Tottoli), peu soluble 40 dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correpondance avec la formule C13N14N202S, C2H402.
Exemple 16:
Dihydo-1,3 éthyle-3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7furo-45 (3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 éthyle-3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 80%, un produit blanc, fondant à 207°C (Tottoli), insoluble dans 50 l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H18N202, C2H302.
Exemple 17:
Dihydro-1,3 phényle-3 p-trifluorométhylphényle-3 aminométhyle-6 55 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 p-trifluorométhylphé-nyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 65%, un produit blanc, fondant à 221°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspon-60 dance avec la formule C21H17F3N202, C2H402.
Exemple 18:
Dihydro-1,3 phényle-3 a-méthoxypyrrolidinyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
65
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 a-méthoxypyrrolidinyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 41%, un produit jaunâtre, fondant à 129-132°C (Tottoli),
5
665 642
insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H22N303, C2H402.
Exemple 19:
Dihydro-1,3 di-p-fluorophënyle-3,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 81%, un produit jaune pâle, fondant à 214°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H16F2N2O2, C2H402.
Exemple 20:
Dihydro-1,3 a-furyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 a-furyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 63%, un produit blanchâtre, fondant à 153-157°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H18N203S, C2H402.
Exemple 21:
Dihydro-1,3 di-a-furyle-3,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 di-a-furyle-3,3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72%, un produit blanc, fondant à 178° C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule c16h14n2o4, c2h4o2.
Exemple 22:
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2',3')-3 aminomé-thyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2',3')-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 59%, un produit jaune, fondant à 213°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H22Cl2N2O2, C2H402.
Exemple 23:
Dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 66%, un produit beige, fondant à 155°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17Hi8N202S, C2H402.
Exemple 24:
Dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 aminomé-thyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
En partant de la dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chloro-phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient,
avec un rendement de 47%, un produit blanc, fondant à 169°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24C1N302, C2H402.
Toxicité
La DLS0 a été déterminée per os et IP chez la souris. Cette toxicité, variable selon les composés, est comprise entre 0,7 et 2,4 g/kg per os et 0,6 et 1,65 g/kg IP.
Pharmacologie
Une expérimentation pharmacologique complète a été effectuée et on donnera, ci-dessous, le compte rendu de deux tests.
A. Anaphylaxie passive cutanée
Cette expérimentation a été conduite comme indiqué dans la fiche technique N° 48 de J. Pharm. Paris 1979 10 (1), pages 69-72.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (180 à 200 g) ont reçu, chacun, deux injections intradermiques d'immunsérum dans le dos; 72 heures après, ils ont reçu, par voie IV (veine du pénis), une injection de 1 ml d'un mélange d'ovalbumine (5 mg/ml) et de Bleu Evans (2,5 mg/ml): cela a entraîné la formation de papules autour des sites d'injection de l'immunsérum. Ces papules ont été prélevées 30 minutes après leur formation, mesurées puis incubées 24 heures à 65° C dans 4 ml de formamide pour en extraire le Bleu Evans. On a ensuite déterminé la densité optique de surnageant à 620 nm à l'aide d'un spectrophotomètre.
Dans cette expérience, un premier lot de huit rats a été utilisé comme témoin; un second lot d'un même nombre de rats a été utilisé pour le traitement par le composé de référence (théophylline, 25 mg/kg), tandis que dix autres lots (tous de huit rats) ont été utilisés pour le traitement par dix des composés de la présente invention, chacun de ces corps — identifié par son numéro d'exemple — étant administré à la dose de 25 mg/kg. Pour ces onze derniers lots, le composé approprié a été administré per os 1 heure avant le mélange d'ovalbumine/Bleu Evans. Le pourcentage de réduction des papules en surface et en couleur a été déterminé par rapport aux témoins. Les résultats sont reportés dans la partie gauche du tableau qui suit.
B. Action antihistaminique
Cette expérience a été conduite comme décrit par Doepfner W. et Cerletti A., Int. Arch. Allegy 12, 89 1958 et J. Pharmac. et Exp.
Ther. (1974) 191 (2), pages 300-310.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (140-160 g) ont été soumis à une diète hydrique pendant 18 heures avant de recevoir soit 1 ml/kg d'eau pour les témoins, soit 0,2 ml d'une solution aqueuse ou d'une suspension des composés à tester. Le volume de la patte postérieure gauche a été mesuré par pléthysmographie et on a alors injecté 0,1 ml de chlorhydrate d'histamine à 5%. La réponse inflammatoire a été appréciée par l'augmentation consécutive du volume de la patte une heure plus tard.
Pour cette expérimentation, des lots contenant chacun huit rats ont été utilisés: un pour les témoins, dix pour les composés testés (qui sont, d'aileurs, les mêmes que ceux de l'expérience A ci-dessus) et deux pour des composés de référence, la méquitazine et la promé-thazine, tous administrés à la même dose de 25 mg/kg. Le pourcentage de réduction de la réponse inflammatoire a été obtenu par comparaison avec les témoins. Les résultats sont reportés dans la partie droite du tableau qui suit.
Comme on peut le constater d'après ces deux expériences, les composés selon l'invention présentent une action antihistaminique très marquée.
Présentation - Posologie
Pour l'administration par voie orale, les formes préférées sont des comprimés ou des gélules contenant 0,20 g d'un des composés selon l'invention associé à tout excipient approprié. Pour l'administration par voie IV ont été retenues des ampoules contenant 0,20 g; ces ampoules sont à injecter en même temps qu'une perfusion. Les doses quotidiennes en thérapeutique humaine vont de 0,20 à 2 g par voie orale ou 0,20 à 1 g par voie IV.
( Voir page suivante)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 642
6
Composés
% de réduction des
% de réduction de la
Surface
Couleur réponse inflammatoire
Théophylline
-60
-62
XI
Ex. 1
-77
-86
-48
Ex. 2
-58
-60
-77
Ex. 4
-61
-66
-59
Ex. 5
-49
-60
-68
Ex. 6
-75
-84
-79
Ex. 9
-68
-72
-83
Ex. 10
-68
-72
-66
Ex. 14
-71
-81
-51
Ex. 16
-53
-59
-54
Ex. 18
-65
-69
-62
Mêquitazine x
-60
Prométhazine x
-41
Claims (3)
- 665 642REVENDICATIONS1. Dérivés de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale:.0(I)V - CH2dans laquelle chacun des A! et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou phénylalcoyle, chacun des groupes représentés par Aj et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes, de chlore ou de fluor, groupements tri-fluorométhyle, groupements alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylamino dans lesquels chaque groupement alcoyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des deux groupements alcoyle et groupements alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a- ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que les sels pharmaceutique-ment acceptables desdits composés.
- 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1,;comprenant l'étape de faire réagir les dérivés formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale:OHCdans laquelle A! et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec une quantité stœchiométrique d'hydroxylamine et de NaOH, dans l'eau, à température ambiante, puis à hydrogéner l'oxime ainsi obtenue, à température ambiante, sous pression normale, dans l'acide acétique, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur Pd/c.
- 3. Composition thérapeutique comprenant, à titre d'ingrédient actif essentiel, une quantité suffisante d'un composé selon la revendication 1, associé à un diluant ou excipient approprié.
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