CH665642A5 - DERIVATIVES OF AMINOMETHYL-6 FURO- (3,4-C) -PYRIDINE, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM. - Google Patents
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Description
DESCRIPTION DESCRIPTION
La présente invention concerne des dérivés de Faminométhyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions pharmaceutiques en contenant. The present invention relates to 6-aminomethyl furo- (3,4-c) -pyridine derivatives, a process for the preparation of these bodies and pharmaceutical compositions containing them.
L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I: The invention relates, more particularly, to the derivatives of 1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine corresponding to the general formula I:
A, AT,
- CK, - CK,
S2l: - '-~2 S2l: - '- ~ 2
en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou phénylalcoyle, chacun des groupes représentés par Aj et A2 étant non substitué ou substitué 5 par un ou plusieurs atomes, de chlore ou de fluor, groupements tri-fluorométhyle, groupements alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylamino dans lesquels chaque groupement alcoyle com-îo porte de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des deux groupements alcoyle et groupements alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a- ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone, et les sels pharmaceutiquement 15 acceptables de ces composés. in a straight chain having from 1 to 5 carbon atoms, a heterocyclic group having up to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group, a phenyl or phenylalkyl group, each of the groups represented by Aj and A2 being unsubstituted or substituted by a or more atoms, of chlorine or fluorine, tri-fluoromethyl groups, alkyl groups having from 1 to 5 carbon atoms, alkoxy groups having from 1 to 5 carbon atoms, alkylthio groups having from 1 to 5 carbon atoms, dialkoylamino groups in which each alkyl group comprises 1-5 carbon atoms, dialkylaminoalkoxy groups in which each of the two alkyl groups and alkoxy groups contains from 1 to 5 carbon atoms or α- or β-alkoxy-N-pyrrolidinyl groups in which the alkoxy group contains from 1 to 5 carbon atoms, and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
Les composés selon la présente invention sont intéressants pour leur activité thérapeutique, notamment pour leur action antiallergique. The compounds according to the present invention are advantageous for their therapeutic activity, in particular for their antiallergic action.
L'invention concerne, également, un procédé pour la préparation 20 des composés en question, ce procédé comprenant l'étape de faire réagir les dérivés de la formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale II: The invention also relates to a process for the preparation of the compounds in question, this process comprising the step of reacting the 6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine derivatives of formula general II:
(II) (II)
ouM-CHO ouM-CHO
OHC OHC
dans laquelle A1 et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec une quantité stœchiométrique d'hydroxylamine et de NaOH, dans l'eau, à température ambiante, puis à hydrogéner l'oxime ainsi 35 obtenue, à température ambiante, sous pression normale, dans l'acide acétique, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur Pd/C, selon le schéma de réaction suivant: in which A1 and A2 have the same meanings as above, with a stoichiometric amount of hydroxylamine and NaOH, in water, at room temperature, then in hydrogenating the oxime thus obtained, at room temperature, under pressure normal, in acetic acid, with hydrogen in the presence of a Pd / C catalyst, according to the following reaction scheme:
NH2OH H2 NH2OH H2
40 M-CHO ► M—CH = N—OH ► I 40 M-CHO ► M — CH = N — OH ► I
Pd/C Pd / C
Les dérivés formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine II peuvent être obtenus à partir des dérivés correspondants de la méthyle-6 45 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale III: The 6-hydroxy-7-furyl (3,4-c) -pyridine II derivatives can be obtained from the corresponding methyl-6 45-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine derivatives of formula general III:
h3c h3c
XX1 XX1
(III) (III)
dans laquelle Aj et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, par la séquence de réactions suivante: in which Aj and A2 have the same meanings as above, by the following sequence of reactions:
60 60
(I) (I)
dans laquelle chacun des ai et a2, indépendamment représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non saturé in which each of ai and a2, independently represents a hydrogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon radical
acide m-chloro peroxybenzoïque m-chloro peroxybenzoic acid
3 3
665 642 665,642
(CF3C0)20 (CF3C0) 20
H3C H3C
HO— CH HO— CH
Mn02 Mn02
25 25
ohc ohc
Les composés III sont déjà décrits dans nos brevets suisses Nos 649.554 et 660.191. Compounds III are already described in our Swiss patents Nos 649,554 and 660,191.
On décrira seulement la préparation de l'un des composés de départ, la dihydro-l,3-p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine; pour les autres matéraixu de départ, ils sont obtenus de la même façon. We will only describe the preparation of one of the starting compounds, dihydro-1,3-p-chlorophenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine; for the other starting materials, they are obtained in the same way.
a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 22,3 g de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0°C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoïque, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on ajoute alors 150 ml d'une solution de sulfate de sodium à 10%. Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la même quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec et le produit résultant est séché sur sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'éther de pétrole, filtré et séché. Rendement 22,9 g (96%) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine-N-oxyde. a) In a one liter reactor equipped with stirring, heating and cooling means, 22.3 g of 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-6-hydroxy-7 furo- (3, 4-c) -pyridine, at 0 ° C., in the presence of 300 ml of methylene chloride, with 18.2 g of m-peroxybenzoic acid, added slowly. After having left the reaction mixture under stirring for 12 hours at room temperature, 150 ml of a 10% sodium sulphate solution are then added. After stirring and decantation, the methylene chloride phase is washed with the same amount of sodium sulfate, then twice with 150 ml of sodium bicarbonate solution, then three times with 100 ml of water and evaporated to dryness and the resulting product is dried over anhydrous sodium sulfate. A beige precipitate is thus obtained which is washed with petroleum ether, filtered and dried. Yield 22.9 g (96%) of 1,3-dihydro-3-chlorophenyl-3-methyl-6-hydroxy-7 furo (3,4-c) pyridine-N-oxide.
b) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 et 5°C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Après éva-poration à sec, le résidu est repris par 300 ml de chloroforme, lavé deux fois avec 75 ml d'une solution de bicabonate de sodium à 10%, trois fois dans 100 ml d'eau, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par l'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93%) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. b) In the same reactor as above, the 22.9 g of product obtained in the preceding step are treated, at a temperature between 0 and 5 ° C., in the presence of 175 ml of methylene chloride, by 4 , 3 ml of trifluoroacetic anhydride, added dropwise, with stirring. The reaction mixture is then left under stirring for about 12 hours at room temperature, then it is cooled and then treated, drop by drop, with 95 ml of methanol. After dry evaporation, the residue is taken up in 300 ml of chloroform, washed twice with 75 ml of a 10% sodium bicabonate solution, three times in 100 ml of water, then dried over sodium sulfate anhydrous. The chloroform is evaporated and the residue is taken up in ethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 21.3 g (93%) of 1,3-dihydro-3-chlorophenyl-3-hydroxymethyl-6-hydroxy-7 furo (3,4-c) -pyridine.
c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganèse, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 28-30° C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'éthyle, on évapore la solution à sec et on c) The 21.3 g of the product obtained in the preceding step are treated in a two-liter reactor with 27 g of manganese dioxide, in the presence of 0.9 liters of chloroform at 28-30 ° C., under shaking, for 3 hours. After separation, filtration, washing with chloroform, then with ethyl acetate, the solution is evaporated to dryness and
30 30
reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95%) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. takes up the residual paste, first with isopropyl ether, then with pentane. 20.1 g (95%) of dihydro-1,3 p-chlorophenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo (3,4-c) -pyridine are then collected.
L'invention concerne, enfin, une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 dihydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale I comme défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, associé à un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Finally, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a derivative of 1,3-dihydro-aminomethyl-6 dihydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine of general formula I as defined above or a pharmaceutically salt acceptable thereof, combined with a pharmaceutically acceptable diluent or excipient.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent. The invention will moreover be better understood thanks to the description of the examples which follow.
Exemple 1: Example 1:
Dihydro-1,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 1,3-Dihydro-3-methyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
Dans un réacteur de 2 litres, à la température ambiante, on verse 71,2 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, 270 ml d'hydroxyde de sodium IN puis, goutte à goutte et sous agitation, 27,8 g (0,4 mole) de chlorure d'hydroxylamine dissous dans 200 ml d'eau. On maintient sous agitation pendant 10 heures et on filtre le mélange réactionnel, ce qui donne, après lavage à l'eau et séchage, 74 g (96%) du dérivé correspondant portant une fonction oxime en position 6. 71.2 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-methyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine are poured into a 2 liter reactor at room temperature , 270 ml of IN sodium hydroxide then, drop by drop and with stirring, 27.8 g (0.4 mole) of hydroxylamine chloride dissolved in 200 ml of water. Stirring is continued for 10 hours and the reaction mixture is filtered, which gives, after washing with water and drying, 74 g (96%) of the corresponding derivative carrying an oxime function in position 6.
Les 74 g de ce dérivé oxime sont, alors, versés avec 0,9 litre d'acide acétique dans un réacteur fermé, équipé pour être soumis à une circulation gazeuse; après avoir purgé le réacteur après passage d'azote, on place 15 g de catalyseur au palladium déposé sur carbone puis on agite le mélange réactionnel, à la température ambiante, sous une addition mesurée d'hydrogène à la pression normale, pendant 4 heures. The 74 g of this oxime derivative are then poured with 0.9 liters of acetic acid into a closed reactor, equipped to be subjected to a gas circulation; after having purged the reactor after passing nitrogen, 15 g of palladium catalyst deposited on carbon are placed and then the reaction mixture is stirred, at room temperature, under a measured addition of hydrogen at normal pressure, for 4 hours.
Après filtration du mélange réactionnel, on l'évaporé à sec. Le résidu est, alors, repris par le toluène puis par le méthanol, à partir duquel on obtient, par recristallisation, 70 g (86%) d'acétate de dihydro-1,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyri-dine, un produit beige fondant à 167° C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C9H12N202, C2H402. Ce composé est insoluble dans l'eau. After filtration of the reaction mixture, it is evaporated to dryness. The residue is then taken up in toluene and then in methanol, from which is obtained, by recrystallization, 70 g (86%) of 1,3-dihydro-3-methyl-6-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyri-dine, a beige product melting at 167 ° C (Tottoli), the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C9H12N202, C2H402. This compound is insoluble in water.
Comme on emploie la même méthode pour tous les composés ayant été synthétisés, on ne donnera pas, à chaque fois, les détails opérationnels dans les exemples qui suivent. Les bases correspondantes (sans la portion acétique) et les autres sels de ces bases peuvent être obtenus par les méthodes usuelles. As the same method is used for all of the compounds that have been synthesized, the operational details will not be given in each case in the examples which follow. The corresponding bases (without the acetic portion) and the other salts of these bases can be obtained by the usual methods.
45 45
Exemple 2: Example 2:
Dihydro-1,3propyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3propyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 propyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 77%, un 50 produit beige pâle, fondant à 187°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule Starting from 1,3-propyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furyl (3,4-c) -pyridine, there is obtained, with a yield of 77%, a pale beige product, melting at 187 °. C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula
C11H16N202, C2H4O2. C11H16N202, C2H4O2.
Exemple 3: Example 3:
55 Dihydro-1,3 (trimêthoxy-3',4',5' phényle) éthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -py ridine 55 1,3-Dihydro-3 '(trimethoxy-3', 4 ', 5' phenyl) ethyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pine ridine
En partant de la dihydro-1,3 (triméthoxy-3',4',5' phényle)éthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 61%, un produit blanc, fondant à 140-144CC (Tottoli), 60 insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24N2Os, C2H302. Starting from dihydro-1,3 (trimethoxy-3 ', 4', 5 'phenyl) ethyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, we obtain, with a yield of 61%, a white product, melting at 140-144 ° C. (Tottoli), 60 insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C19H24N2Os, C2H302.
Exemple 4: Example 4:
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 67%, un Starting from 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine, a 67% yield is obtained.
665 642 665,642
4 4
produit blanc, fondant à 173-177°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule white product, melting at 173-177 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula
Ci4H20N2O2, C2H202. Ci4H20N2O2, C2H202.
Exemple 5: Example 5:
Dihydro-1,3 a-thiényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 a-thienyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 a-thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 58%, un produit jaunâtre, fondant à 148° C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule Starting from dihydro-1,3 a-thienyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a yellowish product is obtained, with a yield of 58%, melting at 148 °. C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula
C12HiîN202S1, C2H4O2. C12HiîN202S1, C2H4O2.
Exemple 6: Example 6:
Dihydro-1,3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 phenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 82%, un produit beige pâle, fondant à 188°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H14N202, C2H402. Starting from 1,3-dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, a pale beige product is obtained, with a yield of 82%, melting at 188 ° C. (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C14H14N202, C2H402.
Exemple 7 : Example 7:
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine Dihydro-1,3 p-chlorophenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 86%, un produit beige pâle, fondant à 204-206°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H13C1N202, C2H402. Starting from 1,3-dihydro-p-chlorophenyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo- (3,4-c) -pyridine, a pale beige product is obtained, with a yield of 86%, melting at 204 -206 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C14H13C1N202, C2H402.
Exemple 8: Example 8:
Dihydro-1,3 (dichloro-2',3' phényle)-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 (dichloro-2 ', 3' phenyl) -3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 (dichloro-2',3'phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72%, un produit jaune pâle, fondant à 193-196°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H12C12N202, C2H402. Starting from 1,3-dihydro (2'-dichloro, 3'phenyl) -3-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine, a 72% yield is obtained. pale yellow product, melting at 193-196 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C14H12C12N202, C2H402.
Exemple 9: Example 9:
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 p-fluorophenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 69%, un produit beige pâle, fondant à 183-187°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule CI4H13FN202, C2H402. Starting from 1,3-p-fluorophenyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine, there is obtained, with a yield of 69%, a pale beige product, melting at 183- 187 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula CI4H13FN202, C2H402.
Exemple 10: Example 10:
Dihydro-1,3 p-toluyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 p-toluyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-toluyle-3 formyle-6 hydroxy-7 fu-ro-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 78%, un produit beige pâle, fondant à 158-160° C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H16N202, C2H402. Starting from 1,3-dihydro-p-toluyl-3 formyl-6 hydroxy-7 fu-ro- (3,4-c) -pyridine, we obtain, with a yield of 78%, a pale beige product, melting at 158-160 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C15H16N202, C2H402.
Exemple 11: Example 11:
Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 p-methoxyphenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 62%, un produit beige pâle, fondant à 144-149°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne corespondance avec la formule C15H16N203, C2H402. Starting from 1,3-dihydro-p-3-methoxyphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine, a pale beige product is obtained, with a yield of 62%, melting at 144 -149 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown good correspondence with the formula C15H16N203, C2H402.
Exemple 12: Example 12:
5 Dihydro-1,3 (triméthoxy-3',4',5')phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 5 Dihydro-1,3 (trimethoxy-3 ', 4', 5 ') phenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 (triméthoxy-3',4',5') phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un ren-dement de 49%, un produit blanchâtre, fondant à 137-141°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17H20N2Os, C2H402. Starting from dihydro-1,3 (trimethoxy-3 ', 4', 5 ') phenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, we obtain, with a yield 49%, a whitish product, melting at 137-141 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C17H20N2Os, C2H402.
Exemple 13: Example 13:
15 Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine 15 Dihydro-1,3 m-trifluoromethylphenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 84%, un produit blanc, fondant à 197-203°C (Tottoli), insoluble 20 dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H13F3N202, C2H402. Starting from dihydro-1,3 m-trifluoromethylphenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 84%, melting at 197- 203 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C15H13F3N202, C2H402.
Exemple 14: Example 14:
Dihydro-1,3 p-diméthylaminoéthoxyphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 p-dimethylaminoethoxyphenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-diméthylaminoéthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 46%, un produit jaune pâle, fondant à 160-164°C 30 (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H23N302, C2H402. Starting from 1,3-dihydro-p-dimethylaminoethoxyphenyl-3-formyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a pale yellow product is obtained, with a yield of 46%, melting at 160 -164 ° C 30 (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C19H23N302, C2H402.
Exemple 15: Example 15:
Dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine 1,3-Dihydro-3-methyl-3-thienyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 66%, un produit blanc, fondant à 206-208°C (Tottoli), peu soluble 40 dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correpondance avec la formule C13N14N202S, C2H402. Starting from 1,3-dihydro-3-methyl-3-thienyl-3-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine, a white, melting product is obtained with a yield of 66%. at 206-208 ° C (Tottoli), sparingly soluble in water, the analysis of which has shown good correspondence with the formula C13N14N202S, C2H402.
Exemple 16: Example 16:
Dihydo-1,3 éthyle-3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7furo-45 (3,4-c)-pyridine 1,3-dihydo-3-ethyl-3-phenylaminomethyl-6 hydroxy-7furo-45 (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 éthyle-3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 80%, un produit blanc, fondant à 207°C (Tottoli), insoluble dans 50 l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C16H18N202, C2H302. Starting from 1,3-diethyl-3-ethyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 80%, melting at 207 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C16H18N202, C2H302.
Exemple 17: Example 17:
Dihydro-1,3 phényle-3 p-trifluorométhylphényle-3 aminométhyle-6 55 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 phenyl-3 p-trifluoromethylphenyl-3 aminomethyl-6 55 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 p-trifluorométhylphé-nyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 65%, un produit blanc, fondant à 221°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspon-60 dance avec la formule C21H17F3N202, C2H402. Starting from dihydro-1,3 phenyl-3 p-trifluoromethylphé-nyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained with a yield of 65% , melting at 221 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed good correspondence-60 dance with the formula C21H17F3N202, C2H402.
Exemple 18: Example 18:
Dihydro-1,3 phényle-3 a-méthoxypyrrolidinyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine 1,3-Dihydro-3-phenyl a-methoxypyrrolidinyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
65 65
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 a-méthoxypyrrolidinyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 41%, un produit jaunâtre, fondant à 129-132°C (Tottoli), Starting from 1,3-dihydro-phenyl-3 a-methoxypyrrolidinyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a yellowish, melting product is obtained with a yield of 41%. at 129-132 ° C (Tottoli),
5 5
665 642 665,642
insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H22N303, C2H402. insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C19H22N303, C2H402.
Exemple 19: Example 19:
Dihydro-1,3 di-p-fluorophënyle-3,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine Dihydro-1,3 di-p-fluorophenyl-3,3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 81%, un produit jaune pâle, fondant à 214°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H16F2N2O2, C2H402. Starting from 1,3-dihydro-di-p-fluorophenyl-3,3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a pale yellow product is obtained, with a yield of 81%. , melting at 214 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C20H16F2N2O2, C2H402.
Exemple 20: Example 20:
Dihydro-1,3 a-furyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 a-furyl-3 p-thiomethylphenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 a-furyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 63%, un produit blanchâtre, fondant à 153-157°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H18N203S, C2H402. Starting from dihydro-1,3 a-furyl-3 p-thiomethylphenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a whitish product is obtained with a yield of 63%. , melting at 153-157 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C19H18N203S, C2H402.
Exemple 21: Example 21:
Dihydro-1,3 di-a-furyle-3,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 di-a-furyl-3,3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 di-a-furyle-3,3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72%, un produit blanc, fondant à 178° C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule c16h14n2o4, c2h4o2. Starting from dihydro-1,3 di-a-furyl-3,3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 72%, melting at 178 ° C. (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula c16h14n2o4, c2h4o2.
Exemple 22: Example 22:
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2',3')-3 aminomé-thyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2 ', 3') - 3 aminomé-thyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2',3')-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 59%, un produit jaune, fondant à 213°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H22Cl2N2O2, C2H402. Starting from 1,3-cyclohexyl-3 (2'-dichlorophenyl-2 ', 3') - 3-formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, we obtain, with a yield of 59% , a yellow product, melting at 213 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C20H22Cl2N2O2, C2H402.
Exemple 23: Example 23:
Dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine Dihydro-1,3 vinyl-3 p-thiomethylphenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 66%, un produit beige, fondant à 155°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17Hi8N202S, C2H402. Starting from 1,3-dihydro-3-vinyl-3-thiomethylphenyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo- (3,4-c) -pyridine, a beige, melting product is obtained with a yield of 66%. at 155 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C17Hi8N202S, C2H402.
Exemple 24: Example 24:
Dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 aminomé-thyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Dihydro-1,3-dimethylaminopropyl-3 p-chlorophenyl-3 aminomethyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chloro-phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, Starting from 1,3-dihydro-dimethylaminopropyl-3 p-chloro-phenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, we obtain,
avec un rendement de 47%, un produit blanc, fondant à 169°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24C1N302, C2H402. with a yield of 47%, a white product, melting at 169 ° C. (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C19H24C1N302, C2H402.
Toxicité Toxicity
La DLS0 a été déterminée per os et IP chez la souris. Cette toxicité, variable selon les composés, est comprise entre 0,7 et 2,4 g/kg per os et 0,6 et 1,65 g/kg IP. The DLS0 was determined per os and PI in mice. This toxicity, which varies according to the compounds, is between 0.7 and 2.4 g / kg per os and 0.6 and 1.65 g / kg PI.
Pharmacologie Pharmacology
Une expérimentation pharmacologique complète a été effectuée et on donnera, ci-dessous, le compte rendu de deux tests. A complete pharmacological experiment has been carried out and the reports of two tests will be given below.
A. Anaphylaxie passive cutanée A. Passive skin anaphylaxis
Cette expérimentation a été conduite comme indiqué dans la fiche technique N° 48 de J. Pharm. Paris 1979 10 (1), pages 69-72. This experiment was carried out as indicated in technical file No. 48 by J. Pharm. Paris 1979 10 (1), pages 69-72.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (180 à 200 g) ont reçu, chacun, deux injections intradermiques d'immunsérum dans le dos; 72 heures après, ils ont reçu, par voie IV (veine du pénis), une injection de 1 ml d'un mélange d'ovalbumine (5 mg/ml) et de Bleu Evans (2,5 mg/ml): cela a entraîné la formation de papules autour des sites d'injection de l'immunsérum. Ces papules ont été prélevées 30 minutes après leur formation, mesurées puis incubées 24 heures à 65° C dans 4 ml de formamide pour en extraire le Bleu Evans. On a ensuite déterminé la densité optique de surnageant à 620 nm à l'aide d'un spectrophotomètre. Male Sprague-Dawley rats (180-200 g) were each given two intradermal injections of immune serum in the back; 72 hours later, they received an IV (penile vein) injection of 1 ml of a mixture of ovalbumin (5 mg / ml) and Evans Blue (2.5 mg / ml): this caused papules to form around the injection sites of the immune serum. These papules were removed 30 minutes after their formation, measured and then incubated for 24 hours at 65 ° C in 4 ml of formamide to extract the Evans Blue. The optical density of the supernatant was then determined at 620 nm using a spectrophotometer.
Dans cette expérience, un premier lot de huit rats a été utilisé comme témoin; un second lot d'un même nombre de rats a été utilisé pour le traitement par le composé de référence (théophylline, 25 mg/kg), tandis que dix autres lots (tous de huit rats) ont été utilisés pour le traitement par dix des composés de la présente invention, chacun de ces corps — identifié par son numéro d'exemple — étant administré à la dose de 25 mg/kg. Pour ces onze derniers lots, le composé approprié a été administré per os 1 heure avant le mélange d'ovalbumine/Bleu Evans. Le pourcentage de réduction des papules en surface et en couleur a été déterminé par rapport aux témoins. Les résultats sont reportés dans la partie gauche du tableau qui suit. In this experiment, a first batch of eight rats was used as a control; a second batch of the same number of rats was used for treatment with the reference compound (theophylline, 25 mg / kg), while ten other batches (all of eight rats) were used for treatment with ten of the compounds of the present invention, each of these bodies - identified by its example number - being administered at a dose of 25 mg / kg. For these last eleven lots, the appropriate compound was administered per os 1 hour before the ovalbumin / Evans Blue mixture. The percentage reduction of the papules on the surface and in color was determined compared to the controls. The results are reported in the left part of the table which follows.
B. Action antihistaminique B. Antihistamine action
Cette expérience a été conduite comme décrit par Doepfner W. et Cerletti A., Int. Arch. Allegy 12, 89 1958 et J. Pharmac. et Exp. This experiment was carried out as described by Doepfner W. and Cerletti A., Int. Arch. Allegy 12, 89 1958 and J. Pharmac. and Exp.
Ther. (1974) 191 (2), pages 300-310. Ther. (1974) 191 (2), pages 300-310.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (140-160 g) ont été soumis à une diète hydrique pendant 18 heures avant de recevoir soit 1 ml/kg d'eau pour les témoins, soit 0,2 ml d'une solution aqueuse ou d'une suspension des composés à tester. Le volume de la patte postérieure gauche a été mesuré par pléthysmographie et on a alors injecté 0,1 ml de chlorhydrate d'histamine à 5%. La réponse inflammatoire a été appréciée par l'augmentation consécutive du volume de la patte une heure plus tard. Male rats of the Sprague-Dawley strain (140-160 g) were subjected to a water diet for 18 hours before receiving either 1 ml / kg of water for the controls, or 0.2 ml of an aqueous solution or of a suspension of the compounds to be tested. The volume of the left hind paw was measured by plethysmography and 0.1 ml of 5% histamine hydrochloride was then injected. The inflammatory response was appreciated by the consecutive increase in the volume of the paw an hour later.
Pour cette expérimentation, des lots contenant chacun huit rats ont été utilisés: un pour les témoins, dix pour les composés testés (qui sont, d'aileurs, les mêmes que ceux de l'expérience A ci-dessus) et deux pour des composés de référence, la méquitazine et la promé-thazine, tous administrés à la même dose de 25 mg/kg. Le pourcentage de réduction de la réponse inflammatoire a été obtenu par comparaison avec les témoins. Les résultats sont reportés dans la partie droite du tableau qui suit. For this experiment, batches each containing eight rats were used: one for the controls, ten for the compounds tested (which are, moreover, the same as those of experiment A above) and two for compounds standard, mequitazine and promé-thazine, all given at the same dose of 25 mg / kg. The percentage reduction in the inflammatory response was obtained by comparison with the controls. The results are reported in the right part of the following table.
Comme on peut le constater d'après ces deux expériences, les composés selon l'invention présentent une action antihistaminique très marquée. As can be seen from these two experiments, the compounds according to the invention exhibit a very marked antihistamine action.
Présentation - Posologie Presentation - Dosage
Pour l'administration par voie orale, les formes préférées sont des comprimés ou des gélules contenant 0,20 g d'un des composés selon l'invention associé à tout excipient approprié. Pour l'administration par voie IV ont été retenues des ampoules contenant 0,20 g; ces ampoules sont à injecter en même temps qu'une perfusion. Les doses quotidiennes en thérapeutique humaine vont de 0,20 à 2 g par voie orale ou 0,20 à 1 g par voie IV. For oral administration, the preferred forms are tablets or capsules containing 0.20 g of one of the compounds according to the invention combined with any suitable excipient. For administration by IV, ampoules containing 0.20 g were selected; these vials are to be injected at the same time as an infusion. The daily doses in human therapy range from 0.20 to 2 g orally or 0.20 to 1 g IV.
( Voir page suivante) ( See next page)
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
665 642 665,642
6 6
Composés Compounds
% de réduction des % reduction of
% de réduction de la % reduction in
Surface Area
Couleur réponse inflammatoire Color inflammatory response
Théophylline Theophylline
-60 -60
-62 -62
XI XI
Ex. 1 Ex. 1
-77 -77
-86 -86
-48 -48
Ex. 2 Ex. 2
-58 -58
-60 -60
-77 -77
Ex. 4 Ex. 4
-61 -61
-66 -66
-59 -59
Ex. 5 Ex. 5
-49 -49
-60 -60
-68 -68
Ex. 6 Ex. 6
-75 -75
-84 -84
-79 -79
Ex. 9 Ex. 9
-68 -68
-72 -72
-83 -83
Ex. 10 Ex. 10
-68 -68
-72 -72
-66 -66
Ex. 14 Ex. 14
-71 -71
-81 -81
-51 -51
Ex. 16 Ex. 16
-53 -53
-59 -59
-54 -54
Ex. 18 Ex. 18
-65 -65
-69 -69
-62 -62
Mêquitazine x Mêquitazine x
-60 -60
Prométhazine x Promethazine x
-41 -41
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