FR2569562A1 - THERAPEUTIC COMPOSITIONS BASED ON NOVEL AMINOMETHYL-6 FURO- (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES A BASE DE DERIVES DE LA DIHYDRO-1,3 AMINOMETHYLE-6 HYDROXY-7 FURO-(3,4-C)-PYRIDINE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE I (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE CHACUN DES A ET A, INDEPENDAMMENT, REPRESENTE DIVERS SUBSTITUANTS. CES COMPOSITIONS PRESENTENT, NOTAMMENT, UNE ACTIVITE ANTI-ALLERGIQUE.THE INVENTION CONCERNS THERAPEUTIC COMPOSITIONS BASED ON DERIVATIVES OF DIHYDRO-1,3-AMINOMETHYL-6 HYDROXY-7 FURO- (3,4-C) -PYRIDINE RESPONDING TO GENERAL FORMULA I (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH EACH FROM A AND A, INDEPENDENTLY, REPRESENTS VARIOUS SUBSTITUENTS. THESE COMPOSITIONS PRESENT, IN PARTICULAR, ANTI-ALLERGIC ACTIVITY.
Description
La présente invention concerne des compositions thérapeutiques à base deThe present invention relates to therapeutic compositions based on
nouveaux dérivés de l'aminométhyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine. L'invention concerne, plus particulièrement, les compositions thérapeutiques contenant un ou des dérivés de la dihydro-l,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I A1 new derivatives of 6-aminomethyl-furo- (3,4-c) -pyridine. The invention relates, more particularly, to therapeutic compositions containing one or more dihydro-1,3-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine derivatives corresponding to the general formula I A1
HO IA1HO IA1
H N - CH NH N - CH N
2 22 2
dans laquelle chacun des A1 et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou phénylalcoyle, chacun des groupes représentés par A1 et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes, de chlore ou de fluor, groupements trifluorométhyle, groupements alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylamino dans lesquels chaque groupement alcoyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des deux groupements alcoyle et groupements alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a - ou B -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone; ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les compositions thérapeutiques selon la présente invention sont intéressantes pour leur activité, notamment wherein each of A1 and A2, independently, represents a hydrogen atom, a straight chain saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 5 carbon atoms, a heterocyclic group having up to 6 carbon atoms, a group cycloalkyl, a phenyl or phenylalkyl group, each of the groups represented by A1 and A2 being unsubstituted or substituted by one or more atoms, chlorine or fluorine, trifluoromethyl groups, alkyl groups having from 1 to 5 carbon atoms, alkoxy groups having from 1 to 5 carbon atoms, alkylthio groups having from 1 to 5 carbon atoms, dialkylamino groups in which each alkyl group contains from 1 to 5 carbon atoms, dialkylaminoalkoxy groups in which each of the two alkyl groups and alkoxy groups comprises from 1 to 5 carbon atoms; to 5 carbon atoms or α- or β-alkoxy-N-pyrrolidinyl groups in which the alkoxy group comprises from 1 to 5 carbon atoms; or pharmaceutically acceptable salts of these compounds. The therapeutic compositions according to the present invention are interesting for their activity, in particular
dans le domaine anti-allergique.in the anti-allergic field.
Les principes actifs des compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être préparés en faisant réagir les dérivés de la formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale II no Ho)St A1 The active ingredients of the therapeutic compositions according to the invention can be prepared by reacting the 6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine derivatives of general formula II ## STR1 ##
HO 2 A2HO 2 A2
NOHC ou M- CHO dans laquelle AI et A2 ont les mêmes significations que cidessus, avec une quantité stoichiométrique d'hydroxylamine et de NaOH, dans l'eau, à température ambiante, puis à hydrogéner l'oxime ainsi obtenue, à température ambiante, sous pression normale, dans l'acide acétique, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur Pd/C, selon le schéma de réaction suivante: NOHC or M-CHO in which AI and A2 have the same meanings as above, with a stoichiometric amount of hydroxylamine and NaOH, in water, at ambient temperature, and then to hydrogenate the oxime thus obtained, at room temperature, under normal pressure, in acetic acid, with hydrogen in the presence of a Pd / C catalyst, according to the following reaction scheme:
NH2OH H2NH2OH H2
M- CHO - M- CH = N - OE IM-CHO-M-CH = N-OE I
Pd/C -3- Les dérivés formyle-6 hydroxy-7 furc-(3,4-c}-pyridine II peuvent être obtenus à partir des dérivés eorresrondants de la méthyle-6 hydroxy7 furo-(3,4-c)-pyridi ae de formule générale III A1 OHO The 6-formyl-7-hydroxy-furc- (3,4-c) -pyridine-II derivatives can be obtained from the 6-methyl-7-furo (3,4-c) methyl ester derivatives. pyridi ae of general formula III A1 OHO
HO IIIHO III
H3C dans laquelle A1 et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, par la séquence de réactions suivante: rsAA1 HO acide m-chloro A2 N) peroxybenzoique H3C 3i A O H3C wherein A1 and A2 have the same meanings as above, by the following reaction sequence: rsAA1 HO m-chloro acid A2 N) peroxybenzoic H3C 3i A O
HO (CF3 CO)2 0HO (CF3 CO) 2 0
As H3C -4-- A HO MnO2 SA2 HO t OHC Les composés III sont déjà décrits dans notre brevet As H3C -4-- A HO MnO2 SA2 HO t OHC Compounds III are already described in our patent
No. 2.499.574 et notre demande de brevet No. 84.04806. No. 2,499,574 and our patent application No. 84.04806.
On décrira seulement la préparation de l'un des composés de départ la dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine; pour les autres matériaux de Only the preparation of one of the starting compounds of 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine will be described; for other materials
départ, ils sont obtenus de la même façon. departure, they are obtained in the same way.
a) Dans un réacteur d'un lit2e équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 22,3 g de dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0 C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoique, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on ajoute alors 150 ml d'une solution de sulfate de sodium à 10 %. Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la même quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec et le produit résultant est séché sur sulfate -5- de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'éther de pétrôle, filtré et sèché. Rendement 22,9 g (96 %) en dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 a) In a reactor of a bed 2e equipped with stirring, heating and cooling means, 22.3 g of 3-dihydro-1,3-p-chlorophenyl-3-formyl-6-hydroxy-furo (3, 4-c) -pyridine, at 0 ° C., in the presence of 300 ml of methylene chloride, with 18.2 g of m-peroxybenzoic acid, added slowly. After allowing the reaction mixture to stir for 12 hours at room temperature, 150 ml of a 10% sodium sulfate solution are then added. After stirring and decantation, the methylene chloride phase is washed with the same amount of sodium sulphate, then twice with 150 ml of a solution of sodium bicarbonate, then three times with 100 ml of water and evaporated to dryness and the resulting product is dried over anhydrous sodium sulfate. A beige precipitate is thus obtained which is washed with petroleum ether, filtered and dried. Yield 22.9 g (96%) of dihydro-1,3-p-chlorophenyl-3-methyl-6-hydroxy-7
furo-(3,4-c)-pyridine-N- oxyde.furo- (3,4-c) -pyridine-N-oxide.
b) Dans le même réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 et 5 C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Apres évaporation à sec, le résidu est repris par 300 ml de chloroforme, lavé deux fois avec 75 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, trois fois dans 100 ml d'eau, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par l'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93 %) en dihydro-l,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 b) In the same reactor as above, the 22.9 g of product obtained in the preceding step, at a temperature of between 0 and 5 ° C., in the presence of 175 ml of methylene chloride, are treated with 4, 3 ml of anhydrous trifluoroacetic acid, added dropwise, with stirring. The reaction mixture is then left stirring for about 12 hours at room temperature, then cooled, and then treated dropwise with 95 ml of methanol. After evaporation to dryness, the residue is taken up in 300 ml of chloroform, washed twice with 75 ml of a solution of 10% sodium bicarbonate, three times in 100 ml of water, and then dried over anhydrous sodium sulphate. The chloroform is evaporated and the residue is taken up in ethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 21.3 g (93%) of dihydro-1,3-p-chlorophenyl-3-hydroxymethyl-6-hydroxy-7
furo-(3,4-c)-pyridine.furo (3,4-c) -pyridine.
c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganèse, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 28-30 C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'éthyle, on évapore la solution à sec et on reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95 %) de dihydro-l,3 c) 21.3 g of the product obtained in the preceding step are treated in a two-liter reactor with 27 g of manganese dioxide in the presence of 0.9 liter of chloroform at 28 ° C. while stirring. , during 3 hours. After separation, filtration, washing with chloroform and then with ethyl acetate, the solution is evaporated to dryness and the residual paste is taken up firstly with isopropyl ether and then with pentane. 20.1 g (95%) of dihydro-1,3 are collected.
p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. 3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine.
L'invention concerne donc des compositions thérapeutiques, comprenant au moins un dérivé de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine de formule générale I comme défini ci-dessus ou un sel -6pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, associé à un The invention thus relates to therapeutic compositions comprising at least one derivative of 1,3-dihydro-aminomethyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine of general formula I as defined above or a salt thereof. Pharmaceutically acceptable, associated with a
diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. pharmaceutically acceptable diluent or excipient.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la The invention will be better understood thanks to the
description des exemples qui suivent. description of the examples which follow.
Exemple 1Example 1
Dihydro-1,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- 1,3-dihydro-3-methyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -
pyridine Dans un réacteur de 2 litres, à la température ambiante, on verse 71,2 g (0,4 mole) de dihydro-l,3 méthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine, 270 ml d'hydroxide de sodium 1N puis, goutte à goutte et sous agitation, 27,8 g (0,4 mole) de chlorure d'hydroxylamine dissous dans 200 ml d'eau. On maintient sous agitation pendant 10 heures et on filtre le mélange réactionnel, ce qui donne, après lavage à l'eau et séchage, 74 g (96 %) du dérivé correspondant portant In a 2 liter reactor, at room temperature, 71.2 g (0.4 mol) of 1,3-dihydro-3-methyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine were added. , 270 ml of 1N sodium hydroxide and then, drop by drop and with stirring, 27.8 g (0.4 mole) of hydroxylamine chloride dissolved in 200 ml of water. The mixture is kept stirring for 10 hours and the reaction mixture is filtered, giving, after washing with water and drying, 74 g (96%) of the corresponding derivative bearing
une fonction oxime en position 6.an oxime function in position 6.
Les 74 g de ce dérivé oxime sont, alors, versés avec 0,9 litre d'acide acétique dans un réacteur fermé, équipé pour être soumis à une circulation gazeuse; après avoir purgé le réacteur après passage d'azote, on place 15 g de catalyseur au Palladium déposé sur carbone puis on agite le mélange réactionnel, à la température ambiante, sous une addition The 74 g of this oxime derivative are then poured with 0.9 liter of acetic acid into a closed reactor, equipped to be subjected to a gas circulation; After purging the reactor after passing nitrogen, 15 g of palladium catalyst deposited on carbon are placed, and the reaction mixture is then stirred at room temperature under an addition.
mesurée d'hydrogène à la pression normale, pendant 4 heures. measured hydrogen at normal pressure for 4 hours.
Après filtration du mélange réactionnel, on l'évapore à sec. Le résidu est, alors, repris par le toluène puis par le méthanol, à partir duquel on obtient, par recristallisation, g (76 %) d'acétate de dihydro-l,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, un produit beige fondant à 167 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C9H12N202, C2H402. Ce composé After filtration of the reaction mixture, it is evaporated to dryness. The residue is then taken up in toluene and then in methanol, from which recrystallization (76%) of dihydro-1,3-methyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo acetate ( 3,4-c) -pyridine, a beige product melting at 167 C (Tottoli), whose analysis showed a good correspondence with the formula C9H12N202, C2H402. This compound
est insoluble dans l'eau.is insoluble in water.
-7- Comme on emploie la même méthode pour tous les composés ayant été synthétisés, on ne donnera pas, à chaque As the same method is used for all the compounds that have been synthesized, we will not give, at each
fois, les détails opérationnels dans les exemples qui suivent. times, the operational details in the examples that follow.
Les bases correspondantes (sans la portion acétique) et les autres sels de ces bases peuvent être obtenus par les méthodes usuelles. The corresponding bases (without the acetic portion) and the other salts of these bases can be obtained by the usual methods.
Exemple 2Example 2
Dihydro-1,3 propyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- 1,3-Dihydro-3-propyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -
pyr idine En partant de la dihydro-1,3 propyie-3 formyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 77 %, un produit beige pâle, fondant à 1870C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne pyridine Starting from 1,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, a pale beige product, melting at 1870C (77%), is obtained ( Tottoli), insoluble in water, which analysis has shown to be good
correspondance avec la formule ClH16N202, C2H402. correspondence with the formula ClH16N202, C2H402.
Exemple 3Example 3
Dihydro-l,3 (triméthoxy-3',4',5' phényle)éthyle-3 amino- Dihydro-1,3 (trimethoxy-3 ', 4', 5 'phenyl) ethyl-3 amino
méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pYridine En partant de la dihydro-1,3 (triméthoxy-3',4,5' phényle)éthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine, on obtient, avec un rendement de 61 %, un produit blanc, fondant à 140-144 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 6-methyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro- (3'-trimethoxy-4,5'-phenyl) -3-ethyl-6-formyl-7-hydroxy-furo ( 3,4-c) pyridine, there is obtained, in a yield of 61%, a white product, melting at 140-144 ° C (Tottoli), insoluble in water, whose analysis showed a good correspondence with the formula
C19H24N205, C2H402-C19H24N2O5, C2H402-
Exemple 4Example 4
Dihydro-l,3 cyclohexyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo- Dihydro-1,3 cyclohexyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-furo
(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-l,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 67 %, un produit blanc, fondant à 173-177 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne (3,4-c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine, a yield of 67% is obtained. white product, melting at 173-177 ° C (Tottoli), insoluble in water, which analysis showed good
-2569562-2569562
-8 --8 -
correspondance avec la formule C14H20N202, C2H402. correspondence with the formula C14H20N2O2, C2H402.
Exemple 5Example 5
Dihydro-l,3 a -thiényle-3 aminométhyle-6 hvdroxvy-7 furo- Dihydro-1,3a-thienyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo
(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-l,3 a -thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 58 %, un produit jaunâtre, fondant à 148 C -(Tottoli), insoluble dans 1' eau, dont 1' analyse a montré une bonne (3,4-c) -pyridine From 3-dihydro-1,3-tri-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, is obtained, with a yield of 58% a yellowish product, melting at 148 ° C. (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed good
correspondance avec la formule C12H12N202S1, C2H402. correspondence with the formula C12H12N2O2S1, C2H402.
Exemple 6Example 6
Dihydro-l,3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- 1,3-dihydro-3-phenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy furo (3,4-c) -
pyridine En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 82 %, un produit beige pâle, fondant à 188WC (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne pyridine Starting from the 1,3-dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, is obtained, in a yield of 82%, a pale beige product, melting at 188WC (Tottoli ), insoluble in water, which analysis showed a good
correspondance avec la formule C14H14N202, C2H402. correspondence with the formula C14H14N2O2, C2H402.
Exemple 7Example 7
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo- Dihydro-1,3-p-chlorophenyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-furo
(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 86 %, un produit beige pâle, fondant à 204-206 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une (3,4-c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, is obtained in a yield of 86% , a pale beige product, melting at 204-206 C (Tottoli), insoluble in water, which analysis showed a
bonne correspondance avec la formule C14H13C1N202, C2H4 02. good correspondence with the formula C14H13C1N202, C2H4 02.
-9--9
Exemple 8Example 8
Dihydro-lr3 (dichloro-2',3' phényle)-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4c)-pyridine En partant de la dihydro-1,3 (dichloro-2',3' ph6nyle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72 %, un produit jaune pâle, fondant à 193-1960C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H12C12N202, C2H402o Dihydro-1,3-dichloro-3 ', 3'-phenyl) -3-aminomethyl-7-hydroxy-furo (3,4c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro-2', 3'-dichloro-phenyl) 3-Formyl-6-hydroxy-7- (3,4-c) -pyridine gives a 72% yield of a pale yellow product, melting at 193-1960C (Tottoli), insoluble in water, the analysis showed a good correspondence with the formula C14H12C12N202, C2H402o
Exemple 9Example 9
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo- Dihydro-1,3-p-fluorophenyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-furo
(3,4-c) -pyridine En partant de la dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 69 %, un produit beige pâle, fondant à 183-187 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une (3,4-c) -pyridine Starting from the 3-dihydro-1,3-p-fluorophenyl-3-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine, a yield of 69% is obtained. pale beige product, melting at 183-187 C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a
bonne correspondance avec la formule C14H 13FN202 C2H402. good correspondence with the formula C14H 13FN202 C2H402.
Exemple 10Example 10
Dihydro-1,3 p-toluyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine En partant de la dihydro-l,3 p-toluyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-cypyridine, on obtient, avec un rendement de 78 %, un produit beige pâle, fondant à 158-160 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne Dihydro-1,3-p-tolyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine Starting from dihydro-1,3-p-toluyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo ( 3,4-cypyridine, is obtained, with a yield of 78%, a pale beige product, melting at 158-160 C (Tottoli), insoluble in water, which analysis showed a good
correspondance avec la formule C15H!6N202, C2H402. correspondence with the formula C15H18N2O2, C2H402.
Exemple 11Example 11
Dihydro-l,3 p-méthoxyphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo- Dihydro-1,3-p-methoxyphenyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-furo
(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-1,3 p-m6thoxyphényle-3 - 10formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 62 %, un produit beige pâle, fondant à 144-149 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une (3,4-c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro-p-methoxyphenyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine, is obtained, with a yield of %, a pale beige product, melting at 144-149 C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a
bonne correspondance avec la formule C15H16N203, C2H402. good correspondence with the formula C15H16N203, C2H402.
Exemple 12Example 12
Dihydro-l,3 (triméthoxy-3',4',5'})phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-l,3 (triméthoxy-3',4',5') phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 49 %, un produit blanchâtre, fondant à 137-141 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule Dihydro-1,3-trimethoxy-3 ', 4', 5 ') phenyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro-3-trimethoxy ', 4', 5 ') 3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine, a whitish product, mp 137-141 ° C (49% yield), is obtained ( Tottoli), insoluble in water, whose analysis showed a good correspondence with the formula
C17H20N205, C2H402-C17H20N2O5, C2H402-
Exemple 13Example 13
Dihydro-l1,3 m-trifluorométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy -7 furo-(3, 4-c)-pyridine 1,1,3-dihydro-3-trifluoromethylphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 m-trifluorométhyl- Starting from 1,3-dihydro-trifluoromethyl
phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 84 %, un produit blanc, fondant à 197-203QC (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine, a white product, melting at 197-203 ° C (Tottoli), insoluble in water, is obtained in a yield of 84%; whose analysis showed a good correspondence with the formula
C15H13F3N202, C2H402'C15H13F3N2O2, C2H402 '
Exemple 14Example 14
Dihydro-l,3 p-diméthylaminoéthoxyphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c) -pyridine Dihydro-1,3-dimethylaminoethoxyphenyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-l,3 R-diméthylaminoéthoxy- Starting from dihydro-1,3-dimethylaminoethoxy-
phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 46 %, un produit jaune pâle, fondant à 160-164 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine gives a pale yellow product, melting at 160 ° -164 ° C. (Tottoli), which is insoluble in a yield of 46%. water, whose analysis has shown a good correspondence with the formula
C19H23N302, C2H402-C19H23N302, C2H402-
- il -- he -
Exemple 15Example 15
Dihydro-l,3 méthyle-3 a -thiényle-3 aminomethyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine En partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 a -thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 66 %, un produit blanc, fondant à 206-208 C (Tottoli), peu soluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une Dihydro-1,3-methyl-3α-thienyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) pyridine Starting from 1,3-dihydro-3-methyl-3-thienyl-6-formyl-hydroxy 7-furo (3,4-c) -pyridine gives a 66% yield of a white product, melting at 206 ° -208 ° C. (Tottoli), slightly soluble in water, the analysis of which was shown a
bonne correspondance avec la formule C13H14N202S, C2H402. good correspondence with the formula C13H14N2O2S, C2H402.
Exemple 16Example 16
Dihydro-l,3 éthyle-3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo- Dihydro-1,3-ethyl-3-phenyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo
(3,4-c)-pyridine --(3,4-c) -pyridine -
En partant de la dihydro-l,3 éthyle-3 phènyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 80 %, un produit blanc, fondant à 207 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une Starting from 1,3-dihydro-3-ethyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained with a yield of 80%, melting at 207 ° C. (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a
bonne correspondance avec la formule C16H18N202, C2H402. good correspondence with the formula C16H18N202, C2H402.
Exemple 17Example 17
Dihydro-l,3 phényle-3 p-trifluorométhylphényle-3 amino- Dihydro-1,3-phenyl-3β-trifluoromethylphenyl-3-amino
méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-l,3 phényle-3 6-methyl-7-hydroxyfuro- (3,4-c) -pyridine Starting from 1-dihydro-3-phenyl-3-phenyl
p-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- p-trifluoromethylphenyl-3-formyl-6-hydroxy-furo (3,4-c) -
pyridine, on obtient; avec un rendement de 65 %, un produit blanc, fondant à 221 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule pyridine, we get; with a yield of 65%, a white product, melting at 221 C (Tottoli), insoluble in water, whose analysis showed a good correspondence with the formula
C21H17F3N202, C2H402.C21H17F3N2O2, C2H402.
Exemple 18Example 18
Dihydro-l,3 phényle-3 a -methoxvpyrrolidinyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 3-Dihydro-3-phenyl-3-methoxypyrrolidinyl-3-aminomethyl-7-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro-3-phenyl
256956'2256956'2
- 12 -- 12 -
a-méthoxypyrrroiidinyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) - 3-Methoxypyrrolidinyl-3-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -
pyridine, on obtient, avec un rendement de 41 %, un produit jaunâtre, fondant à 129-132 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H22N303, C2H402. pyridine gives a yield of 41%, a yellowish product, melting at 129-132 C (Tottoli), insoluble in water, which analysis has shown a good correspondence with the formula C19H22N303, C2H402.
Exemple 19Example 19
Dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3'3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) pyridine En partant de la dihydro-l,3 di-p-fluoroph6nyle-3,3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 81 %, un produit jaune pâle, fondant à 214 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montr6 une 1,3-Dihydro-3-di-p-fluorophenyl-3-aminomethyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine Starting from the dihydro-1,3-di-p-fluorophenyl-3,3-formyl- 6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine gives, in a yield of 81%, a pale yellow product, melting at 214 ° C. (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which was showed a
bonne correspondance avec la formule C20H16F2N202, C2H402. good correspondence with the formula C20H16F2N2O2, C2H402.
Exemple 20Example 20
Dihydro-1,3 a -furyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pvridine En partant de la dihydro-l,3 a -furyle-3 Dihydro-1,3a-furyl-3β-thiomethylphenyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine Starting from dihydro-1,3,3-furyl-3
P-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) - 3-P-thiomethylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -
pyridine, on obtient, avec un rendement de 63 %, un produit blanchâtre, fondant à 153-157 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec pyridine, there is obtained, in a yield of 63%, a whitish product, melting at 153-157 ° C. (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with
la formule C19H18N203S, C2H402.the formula C19H18N2O3S, C2H402.
Exemple 21Example 21
Dihydro-l,3 di- a -furyle-3,3 aminométhyle-6 hydrox -7 furo- Dihydro-1,3 di-a-furyl-3,3-aminomethyl-6-hydroxyl-7 furo
(3,4-c) -pyridine En partant de la dihydro-1,3 di- a -furyle-3,3 formyle6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72 %, un produit blanc, fondant à 178 C (Tottoli), insolulble dans l'eau, dont l'analyse a montré une (3,4-c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro-di-α-furyl-3,3-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, is obtained, with a yield of 72%, a white product, melting at 178 C (Tottoli), insolulable in water, whose analysis showed a
bonne correspondance avec la formule C16H14N204, C2H402. good correspondence with the formula C16H14N204, C2H402.
- 13 -- 13 -
Exemple 22Example 22
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2',3')-3 amino- 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl (2'-dichlorophenyl) -3-amino
méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2',3') -3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine, on obtient, avec un rendement de 59 %, un produit jaune, fondant à 213 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro-3-cyclohexyl (2'-dichlorophenyl) 3-formyl-6-hydroxy-7-furo (3) , 4-c) pyridine, a yellow product, m.p. 213 ° C (Tottoli), insoluble in water, obtained in a yield of 59%, was obtained, the analysis of which showed a good correspondence with the formula
C20H22C12N202, C2H402-C20H22Cl2N2O2, C2H402-
Exemple 23Example 23
Dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-1,3 vinyle-3 1,3-dihydro-vinyl-3-p-thiomethylphenyl-3-aminomethyl-6-hydroxy-7-furo (3,4-c) -pyridine Starting from 1,3-dihydro-vinyl
p-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- p-thiomethylphenyl-3-formyl-6-hydroxy-furo (3,4-c) -
pyridine, on obtient, avec un rendement de 66 %, un produit beige, fondant à 155 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont 1' analyse a.iontr une bonne correspondance avec la formule pyridine, there is obtained, with a yield of 66%, a beige product, melting at 155 C (Tottoli), insoluble in water, whose analysis a.iontr a good correspondence with the formula
C17H18N202S, C2H402-C17H18N2O2S, C2H402-
Exemple 24Example 24
Dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 amino- 1,3-Dihydro-dimethylaminopropyl-3-p-chlorophenyl-3-amino
méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine En partant de la dihydro-l,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)pyridine, on obtient, avec un rendement de 47 %, un produit blanc, fondant à 169 C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 6-methyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine Starting from 3-dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) pyridine a white product, melting at 169 ° C. (Tottoli), insoluble in water, obtained, with a yield of 47%, whose analysis showed a good correspondence with the formula
C19H24C1N302, C2H402-C19H24ClN2O2, C2H402-
- 14 -- 14 -
TOXICITETOXICITY
La DL50 a été déterminée per os et IP chez la souris. The LD50 was determined per os and IP in the mouse.
Cette toxicité, variable selon les composés, est comprise This toxicity, variable according to the compounds, is understood
entre 0,7 et 2,4 g/Kg per os et 0,6 et 1,65 g/Kg IP. between 0.7 and 2.4 g / kg per os and 0.6 and 1.65 g / kg IP.
PHARMACOLOGIEPHARMACOLOGY
Une expérimentation pharmacologique complète a été effectuée et on donnera, ci-dessous, le compte-rendu, de deux tests. A - Anaphylaxie passive cutanée Cette expérimentation a été conduite comme indiqué dans la fiche technique n 48 de J.Pharm. Paris 1979 10 (1) A complete pharmacological experiment has been carried out and we will give, below, the report of two tests. A - Passive dermal anaphylaxis This experiment was carried out as indicated in the data sheet n 48 of J.Pharm. Paris 1979 10 (1)
pages 69-72.pages 69-72.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (180 à 200 g) ont reçu, chacun, deux injections intradermiques d'immunsérum dans le dos; 72 heures après, ils ont reçu, par voie IV (veine du pénis), une injection d'l ml d'un mélange d'ovalbumine (5mg/ml) et de Bleu Evans (2,5 mg/ml): ceci a entraîné la formation de papules autour des sites d'injections de l'immunsérum. Ces papules ont été prélevées 30 minutes après leur formation, mesurées puis incubées 24 heures à 65 C dans 4 ml de formamide pour en extraire le Bleu Evans. On a ensuite déterminé la densité optique du surnageant à 620 nm à Male Sprague-Dawley rats (180-200 g) each received two intradermal injections of antiserum in the back; 72 hours later, they received an IV injection (vein of the penis), an injection of 1 ml of a mixture of ovalbumin (5 mg / ml) and Evans Blue (2.5 mg / ml): this has caused the formation of papules around the sites of injections of antiserum. These papules were removed 30 minutes after their formation, measured and then incubated for 24 hours at 65 ° C. in 4 ml of formamide to extract Evans Blue. The optical density of the supernatant was then determined at 620 nm at
l'aide d'un spectrophotomètre.using a spectrophotometer.
Dans cette expérience, un premier lot de huit rats a été utilisé comme témoin; un second lot d'un même nombre de rats a été utilisé pour le traitement par le composé de référence (théophylline, 25 mg/kg), tandis que dix autres lots (tous de huit rats) ont été utilisés pour le traitement par dix des composés de la présente invention, chacun de ces corps In this experiment, a first batch of eight rats was used as a control; a second batch of the same number of rats was used for treatment with the reference compound (theophylline, 25 mg / kg), while ten other lots (all of eight rats) were used for treatment with ten of the compounds of the present invention, each of these
- 15 -- 15 -
-identifiés par son numéro d'exemple- étant administré à la dose de 25 mg/kg. Pour ces onze derniers lots, le composé approprié a été administré per os une heure avant le mélange d'ovalbumine/Bleu Evans. Le pourcentage de réduction des papules en surface et en couleur a été déterminé par rapport aux témoins. Les résultats sont reportés dans la partie gauche -identified by its example number being administered at the dose of 25 mg / kg. For these last 11 batches, the appropriate compound was administered per hour one hour prior to mixing ovalbumin / Evans blue. The percentage reduction in surface and color papules was determined relative to controls. The results are reported in the left part
du tableau qui suit.of the following table.
B - Action anti-histaminique Cette expérience a été conduite comme décrit par Doepfner W. et Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 et B - Antihistamine Action This experiment was conducted as described by Doepfner W. and Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 and
J.Pharmac. et exp. Ther. (1974) 191 (2) pages 300-310. J.Pharmac. and exp. Ther. (1974) 191 (2) pages 300-310.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (140-160 g) ont été soumis à une diète hydrique pendant 18 heures avant de recevoir soit 1 ml/kg d'eau pour les témoins, soit 0,2 ml d'une solution aqueuse ou d'une suspension des composés à tester. Le volume de la patte postérieure gauche a été mesuré par pléthysmographie et on a alors injecté 0,1 ml de chlorhydrate d'histamine à 5 %. La réponse inflammatoire a été appréciée par l'augmentation consécutive du volume de la patte Male Sprague-Dawley strain rats (140-160 g) were subjected to a water diet for 18 hours before receiving either 1 ml / kg of water for the controls, or 0.2 ml of an aqueous solution or a suspension of the compounds to be tested. The volume of the left hind paw was measured by plethysmography and then 0.1 ml of 5% histamine hydrochloride was injected. The inflammatory response was appreciated by the consequent increase in paw volume
une heure plus tard.one hour later.
Pour cette expérimentation, des lots contenant chacun huit rats ont été utilisés: un pour les témoins, dix pour les composés testés (qui sont, d'ailleurs, les mêmes que ceux de l'expérience A ci-dessus) et deux pour des composés de référence, la méquitazine et la prométhazine, tous administrés à la même dose de 25 mg/kg. Le pourcentage de réduction de la réponse inflammatoire a été obtenu par comparaison avec les témoins. Les résultats sont reportés dans la partie droite du For this experiment, batches each containing eight rats were used: one for the controls, ten for the tested compounds (which are, moreover, the same as those of experiment A above) and two for compounds. reference drug, mequitazine and promethazine, all administered at the same dose of 25 mg / kg. The percentage reduction of the inflammatory response was obtained by comparison with the controls. The results are reported in the right part of the
tableau qui suit.following table.
Comme on peut le constater d'après ces deux expériences, les composés selon l'invention présentent une As can be seen from these two experiments, the compounds according to the invention exhibit a
- 16 -- 16 -
action anti-histaminique trés marquée. anti-histamine action very marked.
PRESENTATION - POSOLOGIEPRESENTATION - DOSAGE
Pour l'administration par voie orale, les formes préférées sont des comprimés ou des gélules contenant 0,20 g d'un des composés selon l'invention, associé à tout excipient approprié. Pour l'administration par voie IV, ont été retenues des ampoules contenant 0,20 g; ces ampoules sont à injecter en même temps qu'une perfusion. Les doses quotidiennes en thérapeutique humaine vont de 0,20 à 2 g par voie orale ou For oral administration, the preferred forms are tablets or capsules containing 0.20 g of one of the compounds according to the invention, combined with any suitable excipient. For IV administration, ampoules containing 0.20 g were retained; these ampoules are to be injected at the same time as an infusion. Daily doses in human therapy range from 0.20 to 2 g orally or
0,20 à I g par voie IV.0.20 to 1 g IV.
- 17 -- 17 -
% de réduction des % de réduction de la réponse inflammatoire Composés Surface Couleur Théophylline - 60 - 62 Ex 1 - 77 - 86 - 48 Ex 2 - 58 - 77 Ex 4 - 61 - 66 - 59 Ex 5 - 49 - 60 - 68 Ex 6 - 75 - 84 - 79 Ex 9 - 68 - 72 - 83 Ex 10 - 68 - 72 - 66 Ex 14 - 71 - 81 - 51 Ex 16 - 53 - 59 - 54 Ex 18 - 65 - 69 - 62 Méquitazine - 60 Prométhazine - 41 % reduction in% reduction of inflammatory response Compounds Surface Color Theophylline - 60 - 62 Ex 1 - 77 - 86 - 48 Ex 2 - 58 - 77 Ex 4 - 61 - 66 - 59 Ex 5 - 49 - 60 - 68 Ex 6 - 75 - 84 - 79 Ex 9 - 68 - 72 - 83 Ex 10 - 68 - 72 - 66 Ex 14 - 71 - 81 - 51 Ex 16 - 53 - 59 - 54 Ex 18 - 65 - 69 - 62 Meitzazine - 60 Promethazine - 41
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