CA1205472A

CA1205472A - Benzo- and thieno-1,2,3-triazine-4-ones; process for preparing them and therapeutic agents containing the same

Info

Publication number: CA1205472A
Application number: CA000437363A
Authority: CA
Inventors: Gerard Ferrand; Herve Dumas; Michel Bayssat; Jean-Claude Depin
Original assignee: LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1982-09-22
Filing date: 1983-09-22
Publication date: 1986-06-03
Also published as: FR2533212B1; ATE20061T1; JPS5978172A; US4552878A; DE3363782D1; FR2533212A1; EP0107536A1; EP0107536B1

Abstract

ABREGE

La présente invention concerne des benzo- et thiéno-triazine-1,2,3 ones-4 représentées par la formule dans laquelle m est 2, 3 ou 4, X est le groupe vinylène -CH = CH- ou un atome de soufre, R1 et R2 peuvent être égaux ou différents et sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle;
lorsque X est -CH = CH- n est 0, 1 ou 2 et R est l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe nitro; lorsque X est un atome de soufre, R est l'hydrogène ou constitue une chaîne ?CH2?4 entre les deux positions libres du noyau thiophénique. Préparation de ces composés et leur application comme médicaments antidépresseurs. SHORT

The present invention relates to benzo- and thieno-triazine-1,2,3 ones-4 represented by the formula in which m is 2, 3 or 4, X is the vinylene group -CH = CH- or a sulfur atom, R1 and R2 can be equal or different and are hydrogen, halogen, radical lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl;
when X is -CH = CH- n is 0, 1 or 2 and R is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or the nitro group; when X is a sulfur atom, R is hydrogen or is a? CH2? 4 chain between the two free positions of the thiophenic nucleus. Preparation of these compounds and their application as antidepressant drugs.

Description

S47;~

La présente invention concerne des ~ phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl7-3-3~I-benzo- et thiéno--triazine-1,2,3 ones-4, des procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique.
Le rôle possible de l'hydroxy-5 tryptamine (5-HT) dans l'étiologie de la depression suscite un grand intérêt dans la recherche d'inhibiteurs sélectifs de sa recapture neuronale. On a découvert des composés présentant cette propriété et pouvant être utilisés dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques.
On connaît la dichloro-6,8 (phényl-4 pipérazino-méthyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 par les travaux décrits dans le brevet fran~ais 1.578.785 de N.V. Philips' Gloeilampenfabriken, comme dépresseur du systène nerveux central. A. Stachel et Ro Beyerle décrivent dans le ; brevet allemand 1.926.076 une rhydroxy-2 (phényl-4 pipérazinyl -I)-3 propyl7-3 triméthoxy-6,7,8-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 parmi une série de (Y-amino ~-hydroxypropyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 ones-4 servant d'intermédiaires à des produits cardio-vasculaires.
Les composés objets de l'invention sont représentés par la formule générale I

- (R~n ~ ~~(CH2) m - ~ ~ ~ ~ (I) dans laquelle m est 2, 3 ou 4 X est ]e groupe vinylène -CH = CH~ ou un atome de soufre. Lorsque X = -CH = CH-, :11 2~)S4~72 R peut occuper une position quelconque sur le noyau aromatique et peut être l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe nitro, n étant 0,1,2, lorsque X est un atome de soufre, R est l'hydrogène ou R
constitue une chaîne-~-CH2-~-4 entreles deux positions libres du cycle thiophénique. Rl et R2 peuvent être égaux ou différents et sont l'hydrogene, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle. Rl et R2 peuvent occuper n'importé quelle position sur le noyau aromatique.
Le terme inférieur appliqué à un groupe alcoyle ou alcoxy signifie que le groupe peut être linéaire ou ramifié et qu'il peut comprendre de l à 3 atomes de carbone.
Les composés dans la formule desquels Rl et R2 sont l'hydrogène ou un halogène constituent une classe particulière-ment intéressante.
; Les sels pharmaceutiquement acceptables font partie intégrante de l'invention. Ceux-ci peuvent être des sels préparés soit à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, 1'acide bromhydrique, 1'acide sulfurique, l'acide phosphorique, soit à partir d'acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique.
Les composés de l'invention peuvent se préparer selon l'une au moins des méthodes suivantes:
a) Une triazine-1,2,3 one-4 de formule II

(R)n ~ N~_H (II) S47; ~

The present invention relates to ~ phenyl-4 piperazinyl-1) -3 propyl7-3-3 ~ I-benzo- and thieno-triazine-1,2,3 ones-4, processes for preparing them and their application in the therapeutic field.
The possible role of 5-hydroxy tryptamine (5-HT) in the etiology of depression arouses great interest in the search for selective inhibitors of its reuptake neuronal. We have discovered compounds with this property and can be used in the processing of depressive states and mental disorders.
We know about 6,8-dichloro (4-phenyl piperazino-methyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 by the work described in French patent 1,578,785 of NV Philips' Gloeilampenfabriken, as a depressant of the nervous system central. A. Stachel and Ro Beyerle describe in the ; German patent 1,926,076 a 2-hydroxy (4-phenyl piperazinyl) -I) -3 propyl7-3 trimethoxy-6,7,8-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 from a series of (Y-amino ~ -hydroxypropyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 ones-4 serving as intermediaries for cardio products vascular.
The compounds which are the subject of the invention are represented by the general formula I

- (R ~ n ~ ~~ (CH2) m - ~ ~ ~ ~ (I) in which m is 2, 3 or 4 X is] e vinylene group -CH = CH ~ or a sulfur atom. When X = -CH = CH-, : 11 2 ~) S4 ~ 72 R can occupy any position on the aromatic nucleus and can be hydrogen, halogen, an alkyl radical lower, lower alkoxy or the nitro group, n being 0,1,2, when X is a sulfur atom, R is hydrogen or R
constitutes a chain- ~ -CH2- ~ -4 between two free positions of the thiophenic cycle. Rl and R2 can be equal or different and are hydrogen, a halogen, a lower alkyl radical, lower alkoxy or trifluoromethyl. Rl and R2 can occupy no matter what position on the aromatic nucleus.
The lower term applied to an alkyl group or alkoxy means that the group can be linear or branched and that it can contain from 1 to 3 carbon atoms.
The compounds in the formula of which R1 and R2 are hydrogen or halogen constitute a particular class-interesting.
; Pharmaceutically acceptable salts are part integral of the invention. These can be salts prepared either from mineral acids such as acid hydrochloric, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, either from organic acids like tartaric acid, citric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, acid methanesulfonic.
The compounds of the invention can be prepared according to at least one of the following methods:
a) A triazine-1,2,3 one-4 of formula II

(R) n ~ N ~ _H (II)

- 2 -S47~

est alcoylée par un dérivé de ~ormule III

Cl-(CH2~ m ~ ~ N ~ R~ (III) Dans les formules II et III, ~, R, Rl, R2, m et n ont les significations données précédemment. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant inerte en présence d'un agent alcalin. Les solvants préférés sont les alcanols de bas poids moléculaire, et surtout l'acétonitrile et le ~,N-diméthylformamideO Les bas,es utilisées comme agent alcalin peuvent etre des alcoolates, des hydroxydes ou des carbonakes alcalins~ La température peut varier entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé.
Le temps de réaction est généralement compris entre 1 et 12 ; heures.
Les triazine-1,2,3 ones-4 de formule II constituent une classe de composés connue et plusieurs de celles utilisées ont déjà été décrites. Celles qui sont nouvelles ont été
préparées selon des techniques usuelles, par diazotation soit des amides soit des esters méthyliques ou éthyliques des acides anthraniliques correspondants - par exemple A. Weddige et H. Finger J. Prakt. Chem. 35, 262 (1882). De même, plusieurs des dérivés de formule III utilisés sont connus.
~' ,Les autres ont été préparés par alcoylation d'une phényl-l pipérazine convenablement substituée par le bromo-l W-chloro-alcane selon les techniques décrites par exemple par J.

Bourdais rBull. Soc. Chim. France 3246 (1968)7 ou par C.B~
Pollard et coll. /J. Org. Chem. 24, 764 (1959)7.
b) Une ~enzotriazine-1,2,3 one-4 de formule générale IV

4~Z

N ~

(R)n ~ ~ ( 2) m (IV) O
est condensée sur une phényl-l pipérazine convenablement substituée, de formule générale V
R

H-N ~ ~ (V) Rl ; Dans les formules IV et V, R, Rl, R2, m et n ont les signifi-cations données précédemment. Z représente un groupe facile-ment déplac,able par une amine et est de préférence un atome d'halogène ou un groupe tosyle (Ts) ou mésyle (Ms). La réaction s'effectue de préférence dans un solvant inerte comme l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide ou un alcanol de bas poids moléculaire. On peut opérer indifféremment avec un excès de phénylpipérazine V ou en présence d'un hydroxyde ou d'un car~onate alcalin. La température peut varier entre la température ambiante et la température dlébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction est généralement compris entre 10 et 60 heures.
- Les dérivés IV s'obtiennent à partir des dérivés hydroxylés correspondants, de formule générale VI

~N:~N
(R) ~ ~ -(CH2) m ~ OH (VI) dans laquelle R, m et n ont les significations données 5~72 précédemment, selon des techniques classiques. Ainsi les dérivés IV pour lesquels Z = Cl s'obtiennent en traitant les alcools VI par le chlorure de thionyle. Les dérivé~ IV pour lesquels Z = Ts ou Z = Ms s'obtiennent en traitant les alcools VI par le chlorure de paratoluènesulfonyle ou par le chlorure de méthanesulfonyle, soit dans la pyridine soit dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme en pré-sence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine.
Les dérivés Vl pour lesquels m = 3 sont des composés inter-médiaires nouveaux faisant partie de l'invention. Ils peuventse préparer selon les méthodes suivantes:
traitement du sel de diazonium d'un dérivé de formule VII

~ )n ~ (VII) ; COOR3 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que précé-demment et R3 est un radical alcoyle inférieur, par l'amino-3 propanol, ~) traitement d'un anhydride isatoique de formule générale VIII

~ N~v~O
(R)n ~ I (VIII) o - par l'amino-3 propanol pour conduire à un dérivé de formule générale IX

~NH2 ( )n ~ (IX) C-NH-CH -CH -CH OH
1l 2 2 2 54~Z

lequel est cyclisé, sans isolement intermédiaire, par diazo-tation par un nitrite alcalin. Dans les formules VIII et IX, R et n ont les significations données précédemment.
On a constaté que les composé représentés par la formule I possèdent de remarquables propriétés sur le système nerveux central qui les rendent utiles en médecine humaine dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques.
Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déterminée par des tests normalisés comme la potentialisation des effets centraux de l'hydroxy-5 tryptophane (5-HTP). Cette potentialisation objectivant le blocage axonal du recaptage de la sérotonine au niveau des terminaisons nerveuses séroto-ninergiques est étudiée par la méthode décrite par T.M.
Pugsley et X. Lippmann /Experientia 33, 57 (1977~7: des souris Swiss sont traitées I.P. (par voie intra-péritonéale) avec ; les composés de l'étude, 30 minutes avant de recevoir 300 mg/kg de S-HTP par voie I.P. Les souris sont observées 30 mn plus tard, pendant 1 mn, durant laquelle sont cotés les mouvements - stéréotypés suivants: extension des pattes postérieures, trem-blements, excitations,hochements de tête.
- Les doses efficaces S0 (DE50) obtenues pour quelques produits de l'invention et celle obtenue pour le chlorhydrate de la TRAZODONE (chlorhydrate de ~ chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-2-2H-triazolo-1,2,4 /4,3-_7pyridinone-- 2 -S47 ~

is alkylated by a derivative of ~ ormule III

Cl- (CH2 ~ m ~ ~ N ~ R ~ (III) In formulas II and III, ~, R, Rl, R2, m and n have the meanings given previously. The reaction takes place preferably in an inert solvent in the presence of an agent alkaline. Preferred solvents are low alkanols molecular weight, and especially acetonitrile and ~, N-dimethylformamideO Stockings are used as an alkaline agent can be alcoholates, hydroxides or carbonakes alkaline ~ The temperature may vary between the temperature ambient temperature and the boiling temperature of the solvent used.
The reaction time is generally between 1 and 12 ; hours.
The triazine-1,2,3 ones-4 of formula II constitute a known class of compounds and several of those used have already been described. The new ones have been prepared according to usual techniques, by diazotization either amides either methyl or ethyl esters of corresponding anthranilic acids - for example A. Weddige and H. Finger J. Prakt. Chem. 35, 262 (1882). Likewise, several of the derivatives of formula III used are known.
~ ', The others were prepared by alkylation of a phenyl-l piperazine suitably substituted with bromo-l W-chloro-alkane according to the techniques described for example by J.

Bourdais rBull. Soc. Chim. France 3246 (1968) 7 or by CB ~
Pollard et al. / J. Org. Chem. 24, 764 (1959) 7.
b) An ~ enzotriazine-1,2,3 one-4 of general formula IV

4 ~ Z

N ~

(R) n ~ ~ (2) m (IV) O
is condensed on a phenyl-1 piperazine suitably substituted, of general formula V
R

HN ~ ~ (V) Rl ; In formulas IV and V, R, Rl, R2, m and n have the meanings cations given previously. Z represents an easy group mentally displaced, able by an amine and is preferably an atom halogen or tosyl (Ts) or mesyl (Ms) group. The reaction preferably takes place in an inert solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or an alkanol low molecular weight. We can operate indifferently with an excess of phenylpiperazine V or in the presence of a hydroxide or an alkaline car ~ onate. The temperature can vary between room temperature and boiling temperature of solvent used. The reaction time is generally between 10 and 60 hours.
- IV derivatives are obtained from hydroxylated derivatives correspondents, of general formula VI

~ N: ~ N
(R) ~ ~ - (CH2) m ~ OH (VI) in which R, m and n have the meanings given 5 ~ 72 previously, according to conventional techniques. So the derivatives IV for which Z = Cl are obtained by processing the VI alcohols by thionyl chloride. Derivatives ~ IV for which Z = Ts or Z = Ms are obtained by processing alcohols VI by paratoluenesulfonyl chloride or by chloride of methanesulfonyl, either in pyridine or in a solvent such as methylene chloride or chloroform in pre-sence of a base such as pyridine or triethylamine.
The Vl derivatives for which m = 3 are inter-new mediaries forming part of the invention. They can prepare according to the following methods:
treatment of the diazonium salt of a derivative of formula VII

~) n ~ (VII) ; COOR3 in which R and n have the same meanings as above demment and R3 is a lower alkyl radical, by amino-3 propanol, ~) treatment of an isatoic anhydride of general formula VIII

~ N ~ v ~ O
(R) n ~ I (VIII) o - with 3-amino propanol to lead to a derivative of formula general IX

~ NH2 () n ~ (IX) C-NH-CH -CH -CH OH
1l 2 2 2 54 ~ Z

which is cyclized, without intermediate isolation, by diazo-with an alkaline nitrite. In formulas VIII and IX, R and n have the meanings given above.
It has been found that the compounds represented by formula I have remarkable properties on the system central nervous systems that make them useful in human medicine in the treatment of depressive states and mental disorders.
This mood-modifying activity can be determined by standardized tests like potentiation central effects of 5-hydroxy tryptophan (5-HTP). This potentiation objectifying the axonal blocking of reuptake serotonin at the nerve endings seroto-ninergiques is studied by the method described by TM
Pugsley and X. Lippmann / Experientia 33, 57 (1977 ~ 7: mice Swiss are treated IP (intraperitoneally) with ; study compounds, 30 minutes before receiving 300 mg / kg of S-HTP via IP The mice are observed 30 min more late, for 1 min, during which movements are rated - following stereotyped: extension of the hind legs, trem-distaste, excitement, nods.
- The effective doses S0 (ED50) obtained for a few products of the invention and that obtained for the hydrochloride TRAZODONE (~ 3-chloro-phenyl hydrochloride) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-2-2H-triazolo-1,2,4 / 4,3-_7pyridinone-

-3) pris comme étalon sont consignées dans le tableau I:

1~54~Z

TABLEAU I

ProduitsPotentlalisation du 5-HTP
. DE50 (mg/kg/I.P) TRA2ODONE Chlorhydrate 20 , Exemple 1 3 Exemple 6 12 Exemple 9 5 Exemple 10 14 Exemple 11 Exemple lS 9 Exemple 16 11 Exempl~ 19 10 Exemple 20 8 Exemple 23 3 Exemple 27 8 Exemple 28 5 Exemple 29 ____ _ _ _ ;

Les produits de l'invention manifestent une faible toxicité.
Les doses léthales 50 (DL50) déterminées sur la souris Swiss par voie orale pour quelques uns des dérivés les plus actifs sont données dans le Tableau II
TABLEAU II

~ _ . _ _ ..
Produit D L 50 P.~ (mg/kg) ; TRAZODONE Chlorhydrate 650 Exemple 1 ~ 3200 . Exemple 10 1500 : Exemple 11 1000 Exemple 20 ~ 3200 Exemple 23 1060 - ~a2~5~7;~

La présente ~emande a également pour objet Vllappli-cation des composés I à titre de médicaments et notamment de médicaments antidépresseurs. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules ou par voie rectale sous forme de suppositoiresO Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 0,010 g à 0,5 y de principe actif selon l'âge du patient et la gravité de l'affection traitée.
On donne ci-dessous, à titre d'exemple non limitatifs quelques formulations pharmaceutiques:
- Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé:
principe actif.................................. 10 mg ~ lactose....................O.................... 40 mg ; ~ amidon de blé................................... 37 mg gélatine........................................ . 2 mg acide alginique................................. . 5 mg talc............................................ . 5 mg stéarate de magnésium........................... . 1 mg - Composition d'une gélule:
principe actif.................................. 10 mg lactose......................................... 32 mg amidon de blé................................... 25 mg - talc............................................ 2,5 mg ~ stéarate de magnésium........................... 0,5 mg - Composition d'un suppositoire de 3 g:
principe actif.................................. 20 mg triglycérides semi-synthétiques q.s.p. ................. 3 g Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non _ t3 _ - ~2~54~

limitatifs. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R~M.N.) les abréviations ,suivantes ont été utilisées : s pour singulet, t pour triplet et quint pour quintuplet.
Exemple 1 ~ ~ Chloro-3 phénvl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 ohe-4, chlorhydrate Un mélange de 90,5 g (0,615 mole) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 rpréparée selon A. Weddige et H. Finger J. Prakt~ Chem.
35, 262, (1887)7, de 168 g (0,615 mole) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine /~réparée selon J. Bourdais Bull.
Soc~ Chim. France 3246, (1968)7, de 86 g (0,615 mole) de carbonate de potassium et de 3200 cm3 d'acétonitrile est porté
à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, les produits minéraux sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est filtré
; sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 1/4). La concen-tration de l!éluat fournit la ~ ~ chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H- benzotriazine-1,2,3 one-4.
Elle est purifiée par recristallisation dans l'éthanol.
Rdt : 156,1g (66%), F = 92-94C.
AnalYse centésimale C20H22ClN5O (M = 383,88) C % H % Cl % N %
Calculé 62,57 5,78 9,2418,24 Trouvé 62,70 5,63 9,4918,00 I_ ~(C = 0) = 1685 cm 1 R.M.N. (CDC13)~ = 2,1 (2H, quint); 2,4-2,8 (6H, massif com-plexe), 2,9-3,3 (4H, massif complexe), 4,6 (2H,t) 6,4-7,3 (4H, massif complexe), 7,6-8,6 (4H, massif complexe).
Le chlorhydrate de r ~ chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 ~S4~2 propyl7-3-3H-benzotriazine-l~2~3 one-4 est préparé par dissolution de la base dans l'éthanol, addition d'acide chlorhydrique lON puis évaporation à sec. Il est purifié par recristallisation dans l'éthanol. F = 201-203C.
Analyse centésimale C20H23C12N50 (M = 420,33) C %H % Cl % N %
Calculé 57,15 5,51 16,66 16,87 Trouvé 57,23 5,46 16,52 16,72 I.R.
~(C -- O) = 1670 cm 1 RoM~N~(DMSO d6) ~ = 2,2-2,8 (2H, massif complexe), 2,8-4,2 (lOH, massif complexe); 4,5 (2H,t), 6,7-8,4 (4H, massif complexe), 7,6-8,4 (4H, massif complexe), 12,7 (lH, pic échangeable avec D20).
Exemple 2 ; ~ /Tchloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 Une solution de 170,2 g (0,623 mole) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine dans 230 cm3 de N,N-diméthyl-formamide est ajoutée goutte à goutte, à 80C, à un mélange de 91,7 g (0,623 mole) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 de 87 g (0,623 mole) de carbonate de potassium et de 1400 cm3 de N,N-diméthylformamide. Le chauffage est poursuivi 1 heure après la fin de l'addition. Les produits minéraux sont alors ~iltrés et le filtrat concentré à sec sous presæion réduite.
Le résidu est filtré sur silice. L'évaporation de l'éluat fournit la ~ ~ chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 identique à celle obtenue dans l'exemple 1. Rdt: 138,5 g (58%), F = 92-94C (éthanol).

:112~154~;~

Exemple 3 ~/ (Chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-L7-3 propyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 a~ (~ydroxy-3_propyl)-3-3H-benzotriazine-l~2~3 _ne-4 On ajoute par portion 53,8 g (0,33 mole) d'anhydride isato~que à une solution de 32,3 g (0,43 mole) d'amino-3 propanol dans 120 cm3 d'eau. La température monte spontanément jusqu'à
35C. Le mélange est porté 15 mn à reflux~ Après re-froidisse-ment, on acidifie le milieu réactionnel par 130 cm3 d'acide chlorhydrique à 33 % puis on ajoute goutte à goutte, entre 0 et 2C, une solution de 27,6 g (0,4 mole) de nitrite de sodium dans 75 cm3 d'eau. Le milieu réactionnel est agité 30 mn à
cette température, basifié par de l'ammoniaque et extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène avec relargage de la phase aqueuse au chlorure de sodium. Les extraits orga-; niques sont concentrés sous vide. Le résidu huileux obtenu est concrétisé par trituration dans un mélange d'hexane et de benzène. L'(hydroxy-3 pr~pyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 est purifiée par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. Rdt: 75%, F = 74-76C.
Analyse centésimale CloHllN3O2 (M = 205,21) C %H % N %
Calculé 58,53 5,40 20,48 Trouvé 58,71 5,48 20,09 ~(C = O) = 1660 cm~
(OH) = 3400 cm R.M.N. (CDC13) ~ = 2,2 (2H, quint), 3,2 (lH, pic échangeable avec D2O); 3,7 (2H, t), 4,7 (2H, t), 7,5-8,6 (4H, massif complexe).

~I~D5i47Z

Une autre méthode de synthèse est également possible:
Une solution de 27,4 g (0,4 molej de nitrite de sodium dans 200 cm3 d'eau est ajoutée goutte à goutte entre 0 et 2C, à un mélange de 50 y (0,33 mole) d'an~hranilate de méthyle, de 92,6 cm3 (1 mole) d'acide chlorhydri~ue 33/O et de 300 cm3 d'0a~.
Après 1 heure d'agitation, toujours entre 0 et 2C, on ajoute goutte à goutte 49,6 ~ (0,66 mole) d'amino-3 propanol. L'agi-tation est poursuivie encore 1 heure. Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante puis basi~ié
par de l'ammoniaque. Le traitement se continue comme décrit ci-dessus. Rdt : 62%.
b) (C_loro-3 propyl)-3--H-benzotriazine-ll2l3 one-4 On ajoute 4,1 cm3 (56 m. moles) de chlorure de thionyle à
une solution de 9,5 g (46 m. moles~ d'(hydroxy-3 propyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 dans 110 cm3 de chloroforme.
; Après 4 jours à température ambiante l'insoluble est filtré.
Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu concrétisé dans l'hexane. Il est purifié par recris~allisa-tion dans l'éthanol. Rdt : 51%, F = 70-72C.
Analyse ce_tésimale CloHloClN3O (M - 223,66) C % H % Cl % N %
Calculé 53,70 4,5115,85 18,79 Trouvé 53,76 4,5015,35 18,59 I.R.
~(C = O) = 1680 cm 1 c) r f (Chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate _ Une solution de 7,8 g (35 m. moles) de (chloro-3 propyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 13 g (66 m. moles) de (chloro-3 phényl~-l pipérazine et de 100 mg d'iodure de potassium dans 70 cm3 d'acétonitrile est portée pendant 34 heures à reflux. Le chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-l pipérazine est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu purifié par filtration sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 1/3). L'éluat est concentré
sous vide et le résidu dissous dans l'éthanol. A ~ette solution on ajoute 6,9 cm3 d'acide chlorhydrique à 33%. Après concentration à sec, sous pression réduite, le chlorhydrate de ~ / (chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 est recristallisé dans l'éthanol.
Rdt : 6,2 g (42 %), F = 201-203C. Le produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 1.
Exemple 4 / ~rChloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-L7-3 propyL7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 ; a) ~ Méthyl_4_benzène_ulfonyl)-3 ~ropyl7-3-3H-benzotrlazine-1,2,3 one-4 On ajoute par portion 20 g (105 m. moles) de chlorure de méthyl-4 benzènesulfonyle à une solution refroidie à 0C
de 10,7 g (52 m. moles) d'(hydroxy-3 propyl)-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 (préparée comme il est décrit dans l'exemple 3) dans 250 cm3 de pyridine. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à 0C puis abandonné 24 heures à cette température. -Il est ensuite versé dans 21 d'eau ~glacée. Le précipité ~ormé est filtré, lavé à l'eau et séché.
Il est recristallisé dans un mélange d'hexane et d'acétate ~'éthyle. Rdt : 12,6 g (67 %), F = 76-77C.
Analyse centésimale C17H17N304S (M = 359,40) C % H % N % S %
Calculé 56,81 4,77 11,69 8,92 Trouvé 56,76 4,80 11,67 8,88 547~

I.R~
~(C = O) = 1680 cm 1 R.M.N. (DMSO d6) ~ = 2,2 (2H, quint), 2,4 (3~I,s); 4,2 (2H,t), -3) taken as a standard are recorded in Table I:

1 ~ 54 ~ Z

TABLE I

ProductsPotentalisation of 5-HTP
. ED50 (mg / kg / PI) TRA2ODONE Hydrochloride 20, Example 1 3 Example 6 12 Example 9 5 Example 10 14 Example 11 Example lS 9 Example 16 11 Example ~ 19 10 Example 20 8 Example 23 3 Example 27 8 Example 28 5 Example 29 ____ _ _ _ ;

The products of the invention show low toxicity.
The lethal doses 50 (LD50) determined on the Swiss mouse by mouth for some of the most active derivatives are given in Table II
TABLE II

~ _. _ _ ..
Product LD 50 P. ~ (mg / kg) ; TRAZODONE Hydrochloride 650 Example 1 ~ 3200 . Example 10 1500 : Example 11 1000 Example 20 ~ 3200 Example 23 1060 - ~ a2 ~ 5 ~ 7; ~

The present ~ emande also relates to Vllappli-cation of the compounds I as medicaments and in particular of antidepressant drugs. These drugs can be taken orally as tablets, tablets sugar-coated or hard capsules or rectally as suppositoriesO The active ingredient is associated with various pharmaceutically compatible excipients. Dosages daily can vary from 0.010 g to 0.5 y in principle active depending on the patient's age and the severity of the condition processed.
We give below, by way of nonlimiting example some pharmaceutical formulations:
- Composition of a 100 mg tablet, possibly coated:
active ingredient .................................. 10 mg ~ lactose .................... O .................... 40 mg ; ~ wheat starch ................................... 37 mg gelatin ......................................... 2 mg alginic acid .................................. 5 mg talc ............................................. 5 mg magnesium stearate ............................ 1 mg - Composition of a capsule:
active ingredient .................................. 10 mg lactose ......................................... 32 mg wheat starch ................................... 25 mg - talc ............................................ 2.5 mg ~ magnesium stearate ........................... 0.5 mg - Composition of a 3 g suppository:
active ingredient .................................. 20 mg semi-synthetic triglycerides qs ................. 3 g The following examples illustrate the invention without implying _ t3 _ - ~ 2 ~ 54 ~

limiting. In the nuclear magnetic resonance data (R ~ MN) the following abbreviations have been used: s for singlet, t for triplet and quint for quintuplet.
Example 1 ~ ~ Chloro-3 phenvl) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 ohe-4, hydrochloride A mixture of 90.5 g (0.615 mole) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 rprepared according to A. Weddige and H. Finger J. Prakt ~ Chem.
35, 262, (1887) 7, 168 g (0.615 mole) of (3-chloro-phenyl) -1 (3-chloro-propyl) -4 piperazine / ~ repaired according to J. Bourdais Bull.
Soc ~ Chim. France 3246, (1968) 7, of 86 g (0.615 mole) of potassium carbonate and 3200 cm3 of acetonitrile is worn at reflux for 6 hours. After cooling, the products minerals are removed by filtration and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is filtered ; on silica (eluent hexane-ethyl acetate 1/4). The concen-tration of the! eluate provides the ~ ~ 3-chloro-phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-3-3H- benzotriazine-1,2,3 one-4.
It is purified by recrystallization from ethanol.
YId: 156.1g (66%), F = 92-94C.
Centesimal analysis C20H22ClN5O (M = 383.88) C% H% Cl% N%
Calculated 62.57 5.78 9.2418.24 Found 62.70 5.63 9.4918.00 I_ ~ (C = 0) = 1685 cm 1 NMR (CDCl3) ~ = 2.1 (2H, quint); 2.4-2.8 (6H, solid com-plex), 2.9-3.3 (4H, complex bed), 4.6 (2H, t) 6.4-7.3 (4H, complex), 7.6-8.6 (4H, complex).
R hydrochloride ~ 3-chloro phenyl) -4 piperazinyl-17-3 ~ S4 ~ 2 propyl7-3-3H-benzotriazine-l ~ 2 ~ 3 one-4 is prepared by dissolution of the base in ethanol, addition of acid hydrochloric lON then dry evaporation. It is purified by recrystallization from ethanol. F = 201-203C.
Centesimal analysis C20H23C12N50 (M = 420.33) C% H% Cl% N%
Calculated 57.15 5.51 16.66 16.87 Found 57.23 5.46 16.52 16.72 IR
~ (C - O) = 1670 cm 1 RoM ~ N ~ (DMSO d6) ~ = 2.2-2.8 (2H, complex massif), 2.8-4.2 (OH, complex massif); 4.5 (2H, t), 6.7-8.4 (4H, massive complex), 7.6-8.4 (4H, complex massif), 12.7 (1H, peak exchangeable with D20).
Example 2 ; ~ / 3-Chloro-phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 A solution of 170.2 g (0.623 mole) of (3-chloro-phenyl) -l (3-chloro-propyl) -4 piperazine in 230 cm3 of N, N-dimethyl-formamide is added dropwise, at 80C, to a mixture 91.7 g (0.623 mole) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 of 87 g (0.623 mole) of potassium carbonate and 1400 cm3 of N, N-dimethylformamide. Heating is continued for 1 hour after the addition is complete. The mineral products are then ~ filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure.
The residue is filtered on silica. Evaporation of the eluate provides ~ ~ 3-chloro-phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 identical to that obtained in Example 1. Yield: 138.5 g (58%), F = 92-94C (ethanol).

: 112 ~ 154 ~; ~

Example 3 ~ / (3-Chloro-phenyl) -4 piperazinyl-L7-3 propyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 a ~ (~ ydroxy-3_propyl) -3-3H-benzotriazine-l ~ 2 ~ 3 _ne-4 53.8 g (0.33 mole) of isato anhydride are added per serving.
to a solution of 32.3 g (0.43 mole) of 3-amino propanol in 120 cm3 of water. The temperature rises spontaneously to 35C. The mixture is brought to reflux for 15 minutes ~ After re-cooling ment, the reaction medium is acidified with 130 cm3 of acid hydrochloric acid at 33% then added dropwise, between 0 and 2C, a solution of 27.6 g (0.4 mole) of sodium nitrite in 75 cm3 of water. The reaction medium is stirred for 30 min at this temperature, basified by ammonia and extracted several times with methylene chloride with release of the aqueous phase with sodium chloride. Organ extracts ; nics are concentrated in vacuo. The oily residue obtained is produced by trituration in a mixture of hexane and benzene. (3-hydroxy-pr ~ pyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 is purified by recrystallization from a mixture hexane-ethyl acetate. YId: 75%, F = 74-76C.
Centesimal analysis CloHllN3O2 (M = 205.21) C% H% N%
Calculated 58.53 5.40 20.48 Found 58.71 5.48 20.09 ~ (C = O) = 1660 cm ~
(OH) = 3400 cm NMR (CDC13) ~ = 2.2 (2H, quint), 3.2 (1H, exchangeable peak with D2O); 3.7 (2H, t), 4.7 (2H, t), 7.5-8.6 (4H, massive complex).

~ I ~ D5i47Z

Another synthesis method is also possible:
A solution of 27.4 g (0.4 mol of sodium nitrite in 200 cm3 of water is added dropwise between 0 and 2C, to a mixture of 50 y (0.33 mole) of year ~ methyl hranilate, 92.6 cm3 (1 mole) of hydrochloric acid ~ eu 33 / O and 300 cm3 of oa ~.
After 1 hour of stirring, still between 0 and 2C, we add drop by drop 49.6 ~ (0.66 mole) of 3-amino propanol. The agi-tation is continued for another 1 hour. The reaction medium is left to return to room temperature then basi ~ ié
with ammonia. Treatment continues as described above. YId: 62%.
b) (C_loro-3 propyl) -3 - H-benzotriazine-ll2l3 one-4 4.1 cm3 (56 m. Moles) of thionyl chloride are added to a solution of 9.5 g (46 m. ~ moles of (3-hydroxypropyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 in 110 cm3 of chloroform.
; After 4 days at room temperature the insoluble material is filtered.
The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue materialized in hexane. It is purified by recris ~ allisa-tion in ethanol. Yid: 51%, F = 70-72C.
Ce_tésimal CloHloClN3O analysis (M - 223.66) C% H% Cl% N%
Calculated 53.70 4.5 115.85 18.79 Found 53.76 4.5015.35 18.59 IR
~ (C = O) = 1680 cm 1 c) rf (3-Chloro-phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, hydrochloride _ A solution of 7.8 g (35 m. Moles) of (3-chloro-propyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 13 g (66 m. Moles) of (3-chloro phenyl ~ -l piperazine and 100 mg of iodide potassium in 70 cm3 of acetonitrile is worn for 34 hours at reflux. (3-Chloro-phenyl) hydrochloride-1 piperazine is filtered. The filtrate is concentrated under pressure reduced and the residue purified by filtration on silica (eluent hexane-ethyl acetate 1/3). The eluate is concentrated under vacuum and the residue dissolved in ethanol. Was solution is added 6.9 cm3 of 33% hydrochloric acid. After dry concentration, under reduced pressure, hydrochloride of ~ / (3-chloro-phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 is recrystallized from ethanol.
Yid: 6.2 g (42%), F = 201-203C. The product is identical to that obtained in Example 1.
Example 4 / ~ rChloro-3 phenyl) -4 piperazinyl-L7-3 propyL7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 ; a) ~ Methyl_4_benzene_ulfonyl) -3 ~ ropyl7-3-3H-benzotrlazine-1,2,3 one-4 20 g (105 m. Moles) of chloride are added per serving.
4-methyl benzenesulfonyl to a solution cooled to 0C
10.7 g (52 m. moles) of (3-hydroxypropyl) -3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 (prepared as described in Example 3) in 250 cm3 of pyridine. The middle reaction is stirred for 4 hours at 0C and then left for 24 hours at this temperature. -It is then poured into 21 of water ~ frozen. The precipitate ~ ormed is filtered, washed with water and dried.
It is recrystallized from a mixture of hexane and acetate ~ 'ethyl. YId: 12.6 g (67%), F = 76-77C.
Centesimal analysis C17H17N304S (M = 359.40) C% H% N% S%
Calculated 56.81 4.77 11.69 8.92 Found 56.76 4.80 11.67 8.88 547 ~

IR ~
~ (C = O) = 1680 cm 1 NMR (DMSO d6) ~ = 2.2 (2H, quint), 2.4 (3 ~ I, s); 4.2 (2H, t),

4,5 (2H,t), 7,4-7,9 (4H,2d); 7,9-8,5 (4H, massif complexe).
b) r /~Chloro-3 phé_yl)-4 p pérazinyl-l7-3-3H-benzotrlazine 1,2,3 one-4 Un mélange de 7,2 g (20 m. moles) de ~ méthyl-4 benzène-sulfonyl)-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 3,9 g (20 m. moles) de (chloro-3 phényl)-l pipérazine, de 3,1 g (22 m. moles) de carbonate de potassium et de 50 cm3 de N,N-diméthylformamide est agité 8 heures a température ambiante puis 1 heure à 80C. Après refroidissement, le milieu réac-tionnel est versé dans 500 cm3 d'eau. Le précipité est filtré et recristallisé dans l'éthanol. On obtient 4,0 g (Rdt : 52%) de / /~chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-; 3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 identique à celle obtenue dans les exemples précédents.
Exem~le 5 C/~Chloro-3 phényl) 4 ~pérazinvl- ~-3 propyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 a) _Mét_ane_ulf_nyl-3_pro~yl)_3-3H-_enzotriaz_ne-1,2,3 one-4 On ajoute à 0C, 16,2 g (0,16 mole) de triéthylamine à une solution de 22,1 g (0,107 mole) d'(hydroxy-3 propyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 dans 535 cm3 de chlorure de méthylène puis goutte à goutte, toujours à O~C, 15,9 g (0,139 mole) de chlorure de méthanesulfonyle. L'agitation est poursuivie 20 r~ puis le milieu réactionnel est versé sur de la glace. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium et s~chée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu ~S4';~Z

~st concrétisé dans l'~exane e-t recristallisé dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle.
Rdt : 23,6 g (78 %), F = 102-103C.
Analyse centésimale CllH13N3O4S (M = 283,30) C %H % N % S %
Calculé 46,63 4,62 14,83 11,32 Trouvé 46,66 4,60 14,74 11,35 IoR.
~(C = O) = 1660 cm 1 R.M.N. (CDC13) ~ = 2,2 (2H, quint), 2,9 (3H,s); 4,2 (2H,t), 4,5 (2H,t), 7,4-8,3 ~4H, massif-complexe).
b) r/T_ hloro-3 phé_yl)-4_pipérazinyl 17-3 ~ropY17-3-_H_b_nzo-triazine-1,2,3_one-4 Un mélange de 11,3 g (40 m. moles) de (méthanesulfonyl-3 propyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 7,8 g (40 m. moles) ; de (chloro-3 phényl)-l pipérazine, de 6,2 g (44 m. moles) de carbonate de potassium et de 100 cm3 de N,N-diméthylformamide est agité à température ambiante pendant 2 heures puis à
90C pendant 6 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est repris par de l'eau et extrait à l'éther.
La phase organique est concentrée et le résidu recristallisé
dans l'éthanol. On obtient 3,7 g (Rdt : 24 %) de r /Tchloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 identique à celle obtenue dans les exemples précédents.
Exemple 6 ~ Tchloro-2 phényl-4 pipérazinvl-17-3 proPyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate En opérant com~le dans l'exemple 1, à partir de 4,4 g (30 m.
moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one~4, de 8,2 g (30 m. moles) de (chloro-2 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine S~'7;~

rpréparée selon C.B. Pollard et coll. ~. Org. Chem. 24, 764 (1959)7, de 8,4 g (60 m. moles) de carbonake de potassium et de 150 cm3 d'acétonitrile, on obtient 6,1 g (Rdt : 48%) de chlorhydrate de / /Tchloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, F = 232-234C (éthanol).
Analyse centésimale C20H23C12N50 (M = 420,33) C % H % Cl % N %
Calculé 57,15 5,51 16,87 16,66 Trouvé 56,97 5,40 16,88 16,49 I.R.
~(C = O) = 1690 cm 1 Exemple 7 / ~Trl uorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-l-7-3 propy~7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 3 à partir de 6,2 g ; (28 m. moles) de (chloro-3 propyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one 4, de 12 g (46 m. moles) de chlorhydrate de (trifluoro-méthyl-3 phényl)-l pipérazine /préparée selon A.F. Ash et coll.
brevet britannique 948.765, C.A. 60, 12029a (1964)7, de 23,4 g (170 m. moles) de carbonate de potassium, de 100 mg d'iodure de potassium et de 80 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 5,0 g (39 %), F = 208-210C ~éthanol).
Analyse centésimale C21H23ClF3N50 (M = 453,89) C % H % Cl % F % ~ %
Calculé 55,57 5,11 7,81 12,56 15,43 Trouvé 55,68 5,06 7,48 12,65 15,33 L.R.
~(C = O) = 1680 cm 1 Exemple 8 r /7Chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-L7-3 ~rop~17-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate S4~Z

Obtenu en opérant comme dans l'exemple 3 à partir de 5,6 g (25 m. moles) de (chloro-3 propyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 9,8 g (50 m. moles) de (chloro-4 phényl)-l pipérazine, de 7,1 g (51 m. moles) de carbonate de potassium, de 100 mg d'iodure de potassium et de 80 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 6,0 g (57 %), F = 232-234C (éthanol).
Analyse centésimale C20~23C12N5 (M = 420~33) C % H % Cl % N %
Calculé 57,15 5,51 16,87 16,66 Trouvé 56,95 5,60 16,97 16,80 I.R.
~(C = O) = 1680 cm 1 Exemple 9 ~Méthyl-2 phényl-)-4 pipérazinyl-17-3 propy~7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate ; Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 6,4 g (43,5 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 11 g (43,5 m. moles~ de (chloro-3 propyl)-l (méthyl-2 phényl)-4 pipérazine rpréparée selon C.B. Pollard et coll. J. Org. Chem.
24, 764 (1959)7, de 12,2 g (87 m. moles) de carbonate de potassium et de 220 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 9,4 g (54%) F = 215-217C (éthanol).
Analyse centésimale C21H26ClN5O (M = 399,92) C % H % Cl % N %
~alculé 63,07 6,55 8,87 17,51 Trouvé 63,21 6,64 9,18 17,42 I.R.
~(C = O) = 1685 cm 1 Exemple 10 ~TFluoro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl~-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate 547~

Obtenu en opérant comme dans l'exernple 1 à partir de 4,6 g (31 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 8 g (31 m.
moles) de (chloro-3 propyl)-l (fluoro-3 phényl) 4 pipéxazine, de 8,7 g (63 m. moles) de carbonate de potassium et de 155 cm3 d'acétonitrileO Rdt : 7,1 g (56%), F = 225-226C.
Analyse centésimale C20H23ClFN50 (M = 403,88) C % EI % Cl % F % N %
Calculé 59,47 5,74 8,78 4,70 17,34 Trouvé 59,75 5,75 8,51 4,73 17,35 I.R.
~(C = O) = 1665 cm 1 La (chloro-3 propyl)-l(fluoro-3 phényl)-4 pipérazine utilisée est préparée de la manière suivante: 32 g (203 m. moles) de bromo-l chloro-3 propane sont ajoutés goutte à goutte à un mélange de 12,2 g (67,7 m. moles) de (fluoro-3 phényl)-l ; pipérazine /préparée selon D. R. Maxwell et W.R. Wragg, brevet anglais 943.739, C.A. 60 5522c (1964)7 de 9,4 g (68 m.
moles) de carbonate de potassium et de 135 cm3 de N,N-diméthyl-formamide. L'agitation est poursuivie 9 heures à température ambiante. Les produits minéraux sont alors éliminés par filtration puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'éther, la solution lavée avec une solution satur~e de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. L'évaporation de l'éther fournit une huile qui est distillée (Ebl = 137-140C). On - obtient la (chloro-3 propyl)-l (fluoro-3 phényl)-4 pipérazine sous forme d'une huile que l'on cristallise dans l'hexane.
Rdt : 11,6 g (67 %), F = 48-49C.
Analyse centésimale C13H18ClN2 (M = 256,75) C % H % Cl % F % N %
Calculé 60,81 7,07 13,81 7,40 10,91 Trouvé 61,15 7,14 13,90 7,45 10,94 ~2~54'7Z

Exemple 11 ~ Phényl-4 pipérazinyl-1)-3 propy ~~3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 8,8 g (60 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 14,3 g (60 m.
moles) de (chloro-3 propyl)-l phényl-4 pipérazine, de 16,6 g (120 m. moles) de carbonate de potassium et de 300 cm3 d'acéto-nitrile. Rdt : 12,7 g (55%) F = 205-207C (éthanol).
Analyse centésimale C20H24ClN5O tM = 385,89) C % H % Cl % N %
Calculé 62,25 6,27 9,19 18,15 Trouvé 62,18 6,42 9,12 18,22 ~(C = O) = 1680 cm Exemple 12 r /~Méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propy_7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 4,2 g (29 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 7,7 g (29 m.
moles) de ~chloro-3 propyl)-l (méthoxy-2 phényl)-4 pipérazine rpréparée selon J. Bourdais Bull. Soc. Chim. France 3246, (1968)7, de 8,0 g (58 m. moles) de carbonate de potassium et de 145 cm3-d'acétonitrile. Rdt 5,9 g (54%~, F - 86-88C
(hexane-acétate d'éthyle).

Analvse centésimale C21H25~502 ( - C % H % ~ %
Calculé 66,47 6,64 18,46 Trouvé 66,56 6,65 18,28 I.R.
~(C = O) = 1690 cm 1 ~2faS9L7Z

Exemple 13 ~ Méthyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl~~3-3H-benzo-tria ine-1,2,3 one-4 Obtenue en opérant comme dans 1'exemple 2 a partir de 5,9 g (40 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de lO,l g (40 m. rnoles) de (chloro-3 propyl)-l (méthyl-3 phényl)-4 pipérazine, de 5,6 g (40 m. moles) de carbonate de potassium et de 100 cm3 de N,N-diméthylformamide. Rdt : 9,0 g (62%), F = 72-73C (pentane- acétate d'éthyle).
Analyse centésimale C21H25N5O (M = 363,45).
C % H % N %
Calculé 69,39 6,93 19,27 Trouvé 69,38 6,93 19,40 I oR~
~(C = ~) = 1690 cm 1 ; La (chloro-3 propyl)-l (méthyl-3 phényl)-4 pipérazine utilisée est préparée de la manière suivante : 21,3 g (136 m. moles) de bromo-l chloro-3 propane sont ajoutés rapidement, sous agita-tion, à un mélange de 20 g (113 m. moles) de (méthyl-3 phényl)-l pipérazine ~ réparée selon C.B. Pollard et T.
Wic~er Jr. J. Am. Chem. Soc. 76, 1853 (1954)7, de 18,7 g (136 m. moles) de carbonate de potassium et de 110 cm3 de N,~-diméthylformamide. L'agitation est poursuivie pendant 4.5 (2H, t), 7.4-7.9 (4H, 2d); 7.9-8.5 (4H, complex massif).
b) r / ~ Chloro-3 phe_yl) -4 p perazinyl-l7-3-3H-benzotrlazine 1,2,3 one-4 A mixture of 7.2 g (20 m. Moles) of ~ 4-methylbenzene-sulfonyl) -3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, of 3.9 g (20 m. moles) of (3-chloro-phenyl) -1 piperazine, 3.1 g (22 m. Moles) of potassium carbonate and 50 cm3 of N, N-dimethylformamide is stirred for 8 hours at room temperature then 1 hour at 80C. After cooling, the medium reacts tional is poured into 500 cm3 of water. The precipitate is filtered and recrystallized from ethanol. We obtain 4.0 g (Yield: 52%) of / / ~ 3-chloro-phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-; 3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 identical to that obtained in the previous examples.
Example 5 C / ~ Chloro-3 phenyl) 4 ~ pérazinvl- ~ -3 propyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 a) _Mét_ane_ulf_nyl-3_pro ~ yl) _3-3H-_enzotriaz_ne-1,2,3 one-4 16.2 g (0.16 mole) of triethylamine are added at 0C to a 22.1 g (0.107 mol) solution of (3-hydroxypropyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 in 535 cm3 of chloride methylene then drop by drop, still at O ~ C, 15.9 g (0.139 mole) of methanesulfonyl chloride. Agitation is continued 20 r ~ then the reaction medium is poured onto ice. The organic phase is decanted, washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried on sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue ~ S4 '; ~ Z

~ st materialized in ~ exane and recrystallized from a mixture of hexane and ethyl acetate.
Yid: 23.6 g (78%), F = 102-103C.
Centesimal analysis CllH13N3O4S (M = 283.30) C% H% N% S%
Calculated 46.63 4.62 14.83 11.32 Found 46.66 4.60 14.74 11.35 IoR.
~ (C = O) = 1660 cm 1 NMR (CDCl3) ~ = 2.2 (2H, quint), 2.9 (3H, s); 4.2 (2H, t), 4.5 (2H, t), 7.4-8.3 ~ 4H, massive-complex).
b) r / T_ 3-chloro phe_yl) -4_piperazinyl 17-3 ~ ropY17-3-_H_b_nzo-triazine-1,2,3_one-4 A mixture of 11.3 g (40 m. Moles) of (3-methanesulfonyl propyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 7.8 g (40 m. moles) ; of (3-chloro phenyl) -1 piperazine, 6.2 g (44 m. moles) of potassium carbonate and 100 cm3 of N, N-dimethylformamide is stirred at room temperature for 2 hours then at 90C for 6 hours. After cooling, the medium the reaction is taken up in water and extracted with ether.
The organic phase is concentrated and the residue recrystallized in ethanol. 3.7 g (yield: 24%) of r / Tchloro-3 are obtained.
phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 identical to that obtained in the previous examples.
Example 6 ~ 2-Chloro-4-phenyl piperazinvl-17-3 proPyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 hydrochloride By operating com ~ the in Example 1, from 4.4 g (30 m.
moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one ~ 4, 8,2 g (30 m. moles) (2-chloro-phenyl) -1 (chloro-3-propyl) -4 piperazine S ~ '7; ~

r prepared according to CB Pollard et al. ~. Org. Chem. 24, 764 (1959) 7, 8.4 g (60 m. Moles) of potassium carbonake and of 150 cm3 of acetonitrile, 6.1 g (yield: 48%) of / / Tchloro-2-phenyl) -4 piperazinyl-17-3 hydrochloride propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, F = 232-234C (ethanol).
Centesimal analysis C20H23C12N50 (M = 420.33) C% H% Cl% N%
Calculated 57.15 5.51 16.87 16.66 Found 56.97 5.40 16.88 16.49 IR
~ (C = O) = 1690 cm 1 Example 7 / ~ Trl uoromethyl-3 phenyl) -4 piperazinyl-l-7-3 propy ~ 7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 hydrochloride Obtained by operating as in Example 3 from 6.2 g ; (28 m. Moles) of (3-chloro-propyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one 4, 12 g (46 m. moles) (trifluoro-3-methylphenyl) -1 piperazine / prepared according to AF Ash et al.
British patent 948,765, CA 60, 12029a (1964) 7, 23.4 g (170 m. Moles) of potassium carbonate, 100 mg of iodide of potassium and 80 cm3 of acetonitrile. Yid: 5.0 g (39%), F = 208-210C ~ ethanol).
Centesimal analysis C21H23ClF3N50 (M = 453.89) C% H% Cl% F% ~%
Calculated 55.57 5.11 7.81 12.56 15.43 Found 55.68 5.06 7.48 12.65 15.33 LR
~ (C = O) = 1680 cm 1 Example 8 r / 7-Chloro-4 phenyl) -4 piperazinyl-L7-3 ~ rop ~ 17-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 hydrochloride S4 ~ Z

Obtained by operating as in Example 3 from 5.6 g (25 m. Moles) of (3-chloro-propyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 9.8 g (50 m. moles) of (4-chloro-phenyl) -1 piperazine, 7.1 g (51 m. moles) of potassium carbonate, 100 mg potassium iodide and 80 cc of acetonitrile. Yid: 6.0 g (57%), F = 232-234C (ethanol).
Centesimal analysis C20 ~ 23C12N5 (M = 420 ~ 33) C% H% Cl% N%
Calculated 57.15 5.51 16.87 16.66 Found 56.95 5.60 16.97 16.80 IR
~ (C = O) = 1680 cm 1 Example 9 ~ 2-methylphenyl -) - 4 piperazinyl-17-3 propy ~ 7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 hydrochloride ; Obtained by operating as in Example 1 from 6.4 g (43.5 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 11 g (43.5 m. ~ Moles of (3-chloro-propyl) -1 (2-methylphenyl) -4 piperazine prepared according to CB Pollard et al. J. Org. Chem.
24, 764 (1959) 7, 12.2 g (87 m. Moles) of carbonate potassium and 220 cm3 of acetonitrile. YId: 9.4 g (54%) F = 215-217C (ethanol).
Centesimal analysis C21H26ClN5O (M = 399.92) C% H% Cl% N%
~ calculated 63.07 6.55 8.87 17.51 Found 63.21 6.64 9.18 17.42 IR
~ (C = O) = 1685 cm 1 Example 10 ~ TFluoro-3 phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl ~ -3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 hydrochloride 547 ~

Obtained by operating as in example 1 from 4.6 g (31 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 8 g (31 m.
moles) of (3-chloro-propyl) -1 (3-fluoro-phenyl) 4 pipexazine, 8.7 g (63 m. moles) of potassium carbonate and 155 cm3 acetonitrileO Yield: 7.1 g (56%), F = 225-226C.
Centesimal analysis C20H23ClFN50 (M = 403.88) C% EI% Cl% F% N%
Calculated 59.47 5.74 8.78 4.70 17.34 Found 59.75 5.75 8.51 4.73 17.35 IR
~ (C = O) = 1665 cm 1 The (3-chloro-propyl) -1 (3-fluoro-phenyl) -4 piperazine used is prepared as follows: 32 g (203 m. moles) of bromo-3-chloro-propane are added dropwise to a mixture of 12.2 g (67.7 m. moles) of (3-fluoro phenyl) -1 ; piperazine / prepared according to DR Maxwell and WR Wragg, English patent 943,739, CA 60 5522c (1964) 7 9.4 g (68 m.
moles) of potassium carbonate and 135 cm3 of N, N-dimethyl-formamide. Agitation is continued for 9 hours at temperature ambient. The mineral products are then eliminated by filtration then the filtrate is concentrated under pressure scaled down. The residue is dissolved in ether, the solution washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate. Evaporation of ether provides an oil which is distilled (Ebl = 137-140C). We - obtains (3-chloro-propyl) -l (3-fluoro-phenyl) -4 piperazine in the form of an oil which is crystallized from hexane.
Yid: 11.6 g (67%), F = 48-49C.
Centesimal analysis C13H18ClN2 (M = 256.75) C% H% Cl% F% N%
Calculated 60.81 7.07 13.81 7.40 10.91 Found 61.15 7.14 13.90 7.45 10.94 ~ 2 ~ 54'7Z

Example 11 ~ 4-Phenyl-piperazinyl-1) -3 propy ~~ 3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 hydrochloride Obtained by operating as in Example 1 from 8.8 g (60 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 14.3 g (60 m.
moles) of (3-chloro-propyl) -1 phenyl-4 piperazine, 16.6 g (120 m. Moles) of potassium carbonate and 300 cm3 of aceto-nitrile. Yield: 12.7 g (55%) F = 205-207C (ethanol).
Centesimal analysis C20H24ClN5O tM = 385.89) C% H% Cl% N%
Calculated 62.25 6.27 9.19 18.15 Found 62.18 6.42 9.12 18.22 ~ (C = O) = 1680 cm Example 12 r / ~ 2-methoxyphenyl) -4 piperazinyl-17-3 propy_7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 Obtained by operating as in Example 1 from 4.2 g (29 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 7.7 g (29 m.
moles) of ~ 3-chloro-propyl) -l (2-methoxyphenyl) -4 piperazine rprepared according to J. Bourdais Bull. Soc. Chim. France 3246, (1968) 7, 8.0 g (58 m. Moles) of potassium carbonate and 145 cm3-acetonitrile. Yield 5.9 g (54% ~, F - 86-88C
(hexane-ethyl acetate).

Centesimal analysis C21H25 ~ 502 ( - C% H% ~%
Calculated 66.47 6.64 18.46 Found 66.56 6.65 18.28 IR
~ (C = O) = 1690 cm 1 ~ 2faS9L7Z

Example 13 ~ 3-methylphenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl ~~ 3-3H-benzo-tria ine-1,2,3 one-4 Obtained by operating as in Example 2 from 5.9 g (40 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, of lO, lg (40 m. Rnoles) of (3-chloro-propyl) -1 (3-methylphenyl) -4 piperazine, 5.6 g (40 m. moles) potassium carbonate and 100 cm3 of N, N-dimethylformamide. YId: 9.0 g (62%), F = 72-73C (pentane-ethyl acetate).
Centesimal analysis C21H25N5O (M = 363.45).
C% H% N%
Calculated 69.39 6.93 19.27 Found 69.38 6.93 19.40 I oR ~
~ (C = ~) = 1690 cm 1 ; The (3-chloro-propyl) -1 (3-methylphenyl) -4 piperazine used is prepared as follows: 21.3 g (136 m. moles) of bromo-l chloro-3 propane are added quickly, with stirring tion, to a mixture of 20 g (113 m. moles) of (methyl-3 phenyl) -l piperazine ~ repaired according to CB Pollard and T.
Wic ~ er Jr. J. Am. Chem. Soc. 76, 1853 (1954) 7, 18.7 g (136 m. Moles) of potassium carbonate and 110 cm3 of N, ~ -dimethylformamide. Agitation is continued for

5 heures à température ambiante. Les produits minéraux sont - alors filtrés et le filtrat concentré sous pression réduite.
Le résidu est dissous dans de l'éther, la solution est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther, le résidu est distillé. Eb2 3 = 156-160C, Rdt : 14,7 g (52%).

R.M.~. (CDCl ) ~ = 2,0 (2H, quint), 2,3 ~3H,s): 2,4-2,8 -- ~0 --~S~1~2 (6H, massif comple~e); 3,1-3,4 (4H, massif complexe) 3,6 (2H,t); 5 hours at room temperature. Mineral products are - then filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure.
The residue is dissolved in ether, the solution is washed with saturated sodium chloride solution and then dried on sodium sulfate. After evaporation of the ether, the residue is distilled. Eb2 3 = 156-160C, Yd: 14.7 g (52%).

RM ~. (CDCl) ~ = 2.0 (2H, quint), 2.3 ~ 3H, s): 2.4-2.8 - ~ 0 -~ S ~ 1 ~ 2 (6H, complete massif ~ e); 3.1-3.4 (4H, complex) 3.6 (2H, t);

6,6-6,9 (3H, massif complexe); 7,0-7,4 (lH, massif complexe).
Exemple 14 ~ ¦Méthyl_4 phényl)-4 piperazinvl-1~-3 propy ~-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 Obtenue en opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 4,4 g (30 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 7,6 g (30 m. moles) de (chloro-3 propyl)-l (méthyl-4 phényl)-4 pipérazine, de 8,4 g (60 m. moles) de carbonate de potassium et de 150 cm3 d'acétonitrile. Rdt- 6,8 g (62 %), F = 86-87C
(hexane - acétate d'éthyle~.
Analyse centésimale C21H25N5O (M = 363,45).
C % H % N %
Calculé 69,39 6,93 19,27 Trouvé 69,24 6.94 19,22 - I.R.
~(C = O) = 1690 cm~l La (chloro-3 propyl)-l (méthyl-4 phényl)-4 pipérazine utilisée est obtenue en opérant comme dans l'exemple 13, à partir de 13,2 g (84 m. moles) de bromo-l chloro-3 propane, de 12,3 g (70 m. moles) de (méthyl-4 phényl)-l pipérazine /préparée selon C.B. Pollard et T.H. Wicker Jr. J. Am. Chem. Soc. 76, 1853 (1954)7, de 11,6 g (84 m. moles) de carbonate de potassium et de 70 cm3 de N,~-diméthylformamide. Rdt : 7,6 g (43 %), ~bl 3 = 150-160C.
Exemple 15 ~ a Méthoxy-3 phényl)-4 pipérazinyl--l7-3 propyl~-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 Obtenue en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 5,1 g (35 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 9,4 g (35 m.

~2¢~54'7Z

moles) de (chloro-3 propyl)-l (méthoxy-3 phényl)-4 pipérazine, de 9,7 g (70 m. moles) de carbonate de potassium et de 200 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 8,2 g t62%), F = 63-65C (pentane -acétate d'éthyle).

Analyse centésimale C21H25N502 ( C % H % N %
Calculé 66,47 6,64 18,46 Trouvé 66,18 6,56 18,34 I.R.
~ ~C = O) = 1690 cm 1 La (chloro-3 propyl)-1 (méthoxy-3 phényl)-4 pipérazine utilisée est préparée en opérant comme dans l~exemple 13, à partir de 11,8 g (75 m. moles) de bromo-l chloro-3 propane, de 12,0 g (62,5 m. moles) de (méthoxy-3 phényl)-l pipérazine rpréparée selon P.C. Jain et coll. J. Med. Chem. 10, 812 (1967)7, de 10,4 ; g (75 m. moles) de carbonate de potassium et de 65 cm3 de N,N-diméthylformamide. Rdt ~ 9,4 g (56 %), Eb2 3 = 175-190C.
Exemple 16 r ~Méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-~7-3 propyl~7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 Obtenue en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 4,1 g (28 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 7,5 g (28 m.
moles) de (chloro-3 propyl)-l (méthoxy-4 phényl)-4 pipérazine réparée selon J. Bourdais, sull. Soc. Chim. France 3246, (1968)7, de 7,8 g ~56 m. moles) de carbonate de potassium et de 140 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 4,5 g (42 %), F = 111-113C
(hexane - acétate d'éthyle).

Analyse centésimale C H N O ( M = 379,45).

C % H % N %

Calculé 66,47 6,64 18,46 Trouvé 66,71 6,70 18,30 S4'~

I.R.
~(C = O) = 168S cm 1 Exemple 17 Chloro-6 / ~chloro-3 phényl)-4 pipéraziny 17~3 Pro~ey ~-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate Obtenu selon la suite de réactions décrites dans l'exemple 3.
Eta~e Chloro-6 (hydroxy-3 propyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 On ajoute par portion 48,9 g (0,25 mole) d'anhydride chloro-5 isatoique à une solution de 24,8 g (0,33 mole) d'amino-3 propanol-l dans 90 cm3 d'eau. Le mélange est porté 15 mn à reflux. Après refroidissement on acidifie le milieu réac-tionnel par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 33 % puis on ajoute, entre 0 et 2C, une solution de 21 g (0,3 mole) de nitrite de sodium dans 60 cm3 d'eau. Le milieu réactionnel est agité
; 30 mn à cette température puis basifié par de l'ammoniaque.
Le précipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Rdt : 44,5 g (74 %), F = 102-104,5C.
Analyse centésimale CloHloClN3O2 (M = 239,66) C % ~I % Cl % ~ %
Calculé 50,11 4,21 14,79 17,53 Trouvé 49,96 4,12 14,52 17,40 I.R.
(C = O) = 1670 cm 1 ~(OH) = 3420 cm 1 R.M.~. (CDC13) ~ = 2,2 (2H, quint), 2,8 ~lH,s. échangeable à
D20); 3,8 (2H,t~; 4,7 (2H,t), 7,8-8,5 (3H, massif complexe).
Etape b Chloro-6 (chloro-3 proPyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 . .

~Z~S~'7~

A partir de 24 g (0,1 mole) de chloro-6 (hydroxy-3 propyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 8,7 cm3 (0,12 mole) de chlorure de thionyle et de 400 cm3 de chloroforme, on obtient 10 g de produit. Rdt : 39 %, F = 102-105C (éthanol).
I.R.
~(C = 0) = 1660 cm R.M.N. (CDC13) ~= 2,4 (2H, quint); 4,2 (2H,k), 4,7 (2H,t) 6.6-6.9 (3H, complex massif); 7.0-7.4 (1H, complex bed).
Example 14 ~ ¦Methyl_4 phenyl) -4 piperazinvl-1 ~ -3 propy ~ -3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 Obtained by operating as in Example 1, from 4.4 g (30 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, of 7.6 g (30 m. Moles) of (3-chloro-propyl) -1 (4-methylphenyl) -4 piperazine, 8.4 g (60 m. moles) potassium carbonate and 150 cm3 of acetonitrile. Yield- 6.8 g (62%), F = 86-87C
(hexane - ethyl acetate ~.
Centesimal analysis C21H25N5O (M = 363.45).
C% H% N%
Calculated 69.39 6.93 19.27 Found 69.24 6.94 19.22 - IR
~ (C = O) = 1690 cm ~ l The (3-chloro-propyl) -1 (4-methylphenyl) -4 piperazine used is obtained by operating as in Example 13, starting from 13.2 g (84 m. Moles) of bromo-l chloro-3 propane, 12.3 g (70 m. Moles) of (4-methylphenyl) -1 piperazine / prepared according to CB Pollard and TH Wicker Jr. J. Am. Chem. Soc. 76, 1853 (1954) 7, 11.6 g (84 m. Moles) of potassium carbonate and 70 cm3 of N, ~ -dimethylformamide. YId: 7.6 g (43%), ~ bl 3 = 150-160C.
Example 15 ~ a Methoxy-3 phenyl) -4 piperazinyl - l7-3 propyl ~ -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 Obtained by operating as in Example 1 from 5.1 g (35 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 9.4 g (35 m.

~ 2 ¢ ~ 54'7Z

moles) of (3-chloro-propyl) -1 (3-methoxyphenyl) -4 piperazine, 9.7 g (70 m. moles) of potassium carbonate and 200 cm3 acetonitrile. YId: 8.2 g t62%), F = 63-65C (pentane -ethyl acetate).

Centesimal analysis C21H25N502 ( C% H% N%
Calculated 66.47 6.64 18.46 Found 66.18 6.56 18.34 IR
~ ~ C = O) = 1690 cm 1 The (3-chloro-propyl) -1 (3-methoxyphenyl) -4 piperazine used is prepared by operating as in Example 13, starting from 11.8 g (75 m. Moles) of bromo-3-chloro-propane, 12.0 g (62.5 m. Moles) of (3-methoxyphenyl) -1 piperazine prepared according to PC Jain et al. J. Med. Chem. 10, 812 (1967) 7, 10.4 ; g (75 m. moles) of potassium carbonate and 65 cm3 of N, N-dimethylformamide. Yield ~ 9.4 g (56%), Eb2 3 = 175-190C.
Example 16 r ~ 4-methoxyphenyl) -4 piperazinyl- ~ 7-3 propyl ~ 7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 Obtained by operating as in Example 1 from 4.1 g (28 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, of 7.5 g (28 m.
moles) of (3-chloro-propyl) -1 (4-methoxyphenyl) -4 piperazine repaired according to J. Bourdais, sull. Soc. Chim. France 3246, (1968) 7, 7.8 g ~ 56 m. moles) of potassium carbonate and 140 cm3 of acetonitrile. Yid: 4.5 g (42%), F = 111-113C
(hexane - ethyl acetate).

CHNO centesimal analysis (M = 379.45).

C% H% N%

Calculated 66.47 6.64 18.46 Found 66.71 6.70 18.30 S4 '~

IR
~ (C = O) = 168S cm 1 Example 17 Chloro-6 / ~ chloro-3 phenyl) -4 pipéraziny 17 ~ 3 Pro ~ ey ~ -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 hydrochloride Obtained according to the sequence of reactions described in Example 3.
State Chloro-6 (3-hydroxypropyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 48.9 g (0.25 mole) of chloro-5 anhydride is added per serving isatoic to a solution of 24.8 g (0.33 mole) of amino-3 propanol-l in 90 cm3 of water. The mixture is worn for 15 minutes at reflux. After cooling, the reaction medium is acidified.
tional with 100 cm3 of 33% hydrochloric acid and then adding, between 0 and 2C, a solution of 21 g (0.3 mole) of nitrite sodium in 60 cm3 of water. The reaction medium is agitated ; 30 min at this temperature then basified with ammonia.
The precipitate obtained is filtered, dried and recrystallized from a mixture of hexane and ethyl acetate. Yid: 44.5 g (74%), F = 102-104.5C.
Centesimal analysis CloHloClN3O2 (M = 239.66) C% ~ I% Cl% ~%
Calculated 50.11 4.21 14.79 17.53 Found 49.96 4.12 14.52 17.40 IR
(C = O) = 1670 cm 1 ~ (OH) = 3420 cm 1 RM ~. (CDC13) ~ = 2.2 (2H, quint), 2.8 ~ 1H, s. redeemable at D20); 3.8 (2H, t ~; 4.7 (2H, t), 7.8-8.5 (3H, massive).
Step b Chloro-6 (chloro-3 proPyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 . .

~ Z ~ S ~ '7 ~

From 24 g (0.1 mole) of chloro-6 (3-hydroxypropyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 8.7 cm3 (0.12 mole) of thionyl chloride and 400 cm3 of chloroform, we obtain 10 g of product. YId: 39%, F = 102-105C (ethanol).
IR
~ (C = 0) = 1660 cm NMR (CDCl3) ~ = 2.4 (2H, quint); 4.2 (2H, k), 4.7 (2H, t)

7,8-8,6 (3H, massif complexe).
Eta~e c Chloro-6~~ ~ chloro-3 ~hényl)-4 pipérazinyl-17-3 Propv1~-3-3H-benzotriazine-1~2,3 one-4, chlorhydrate . _ _ Un mélange de 3,2 g (12 m. moles~ de chloro-6 (chloro-3 propyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 6,5 g (24 m. moles) de chlorhydrate de (chloro-3 phényl)-l pipérazine, de 10,2 g (72 m. moles) de carbonate de potassium, de 50 mg d'iodure ; de potassium et de 50 cm3 d'acétonitrile est porté 38 heures à reflux. Après refroidissement le milieu réactionnel est dilué avec 200 cm3 d'eau et extrait au chlorure de méthylène.
La solution organique est concentrée à sec et le résidu puri-fié par filtration sur silice (éluant hexane - acétate d'éthyle 1!3). La concentration de l'éluat sous pression réduite fournit un résidu qui est dissous dans l'éthanol. A cette solution on ajoute 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique 33 % et évapore à sec. Le chlorhydrate de chloro-6 r ~ chloro-3 phényl3-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 est recristallisé dans l'éthanol. Rdt : 1,0 g (18%), F = 228-230,5C.
Analyse centésimdle C20H22C13N50 (M = 454,79).
C % H % Cl % N %
Calculé 52,82 4,88 23,39 15,40 Trouvé 52,65 4,76 23,47 15,34 ~L2~S9,~

I.R.
~(C = O) = 1670 cm 1 Exem~le 18 Chloro-6~ chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-~7-3 propy~7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 3,6 g (20 m.
moles) de chloro-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 /préparée selon S.M. Gadekar et ~. Ross J. Org. Chem. 26, 613 (1961)7, de 5,5 g (20 m. moles) de (chloro~3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 5,6 g (40 m. moles) de carbonate de potassium et de 100 cm3 d'acétonitrile, on obtient 5,6 g (Rdt : 62 %) du produit désiré, identique à celui obtenu dans l'exemple 17.
Exemple 19 Chloro-7 / ~chloro-3 Phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate ; Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 6,4 g ~35 m. moles) de chloro-7-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 rPréparée selon S.M. Gadekar et E. Ross J. Org. Chem. 26, 613 (1961)7, de 9,6 g (35 m. moles) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 9,9g (70 m. moles) de carbonate de potassium et de 175 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 7.8-8.6 (3H, complex massif).
Eta ~ ec Chloro-6 ~~ ~ chloro-3 ~ hényl) -4 piperazinyl-17-3 Propv1 ~ -3-3H-benzotriazine-1 ~ 2,3 one-4, hydrochloride . _ _ A mixture of 3.2 g (12 m. ~ Moles of chloro-6 (chloro-3 propyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 6.5 g (24 m. Moles) of (3-chloro-phenyl) hydrochloride-1 piperazine, 10.2 g (72 m. Moles) of potassium carbonate, 50 mg of iodide ; of potassium and 50 cm3 of acetonitrile is worn for 38 hours at reflux. After cooling the reaction medium is diluted with 200 cm3 of water and extracted with methylene chloride.
The organic solution is concentrated to dryness and the residue puri filtered by silica filtration (eluent hexane - ethyl acetate 1! 3). The concentration of the eluate under reduced pressure provides a residue which is dissolved in ethanol. At this solution is added 1.5 cm3 of 33% hydrochloric acid and evaporates to dryness. Chloro-6 hydrochloride r ~ chloro-3 phenyl3-4 piperazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 is recrystallized from ethanol. YId: 1.0 g (18%), F = 228-230.5C.
Centesimdle analysis C20H22C13N50 (M = 454.79).
C% H% Cl% N%
Calculated 52.82 4.88 23.39 15.40 Found 52.65 4.76 23.47 15.34 ~ L2 ~ S9, ~

IR
~ (C = O) = 1670 cm 1 Example 18 Chloro-6 ~ chloro-3 phenyl) -4 piperazinyl- ~ 7-3 propy ~ 7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 hydrochloride By operating as in Example 1, from 3.6 g (20 m.
moles) of chloro-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 / prepared according to SM Gadekar and ~. Ross J. Org. Chem. 26, 613 (1961) 7, 5.5 g (20 m. moles) of (chloro ~ 3 phenyl) -l (chloro-3 propyl) -4 piperazine, 5.6 g (40 m. moles) potassium carbonate and 100 cm3 of acetonitrile, 5.6 g are obtained (Yield: 62%) of the desired product, identical to that obtained in Example 17.
Example 19 Chloro-7 / ~ chloro-3 Phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 hydrochloride ; Obtained by operating as in Example 1 from 6.4 g ~ 35 m. moles) of chloro-7-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 rPrepared according to SM Gadekar and E. Ross J. Org. Chem. 26, 613 (1961) 7, 9.6 g (35 m. Moles) of (3-chloro-phenyl) -1 (3-chloro-propyl) -4 piperazine, 9.9 g (70 m. moles) of potassium carbonate and 175 cm3 of acetonitrile. Yid:

8,7 g (55 %), F = 218-220C (éthanol).
Analvse centésimale C oH Cl N O (M = 454,79) C % H % Cl % M %
Calculé 52,82 4188 23,39 15,40 Trouvé 52,86 5,05 23,33 15,49 R.
~(C = O) = 1680 cm 1 Exemple 20 ~ Chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 propy~7-3 méthyl-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate 12~S47;~

Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 7,6 g (47 m. moles) de méthyl-6~3H-~enzotriazine-1,2,3 one-4, de 12,9 g (47 m. moles) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 13,0 g (94 m. moles) de carbonate de potassium et de 245 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 10,8 g (53%), F = 232-234C (éthanol - DMF).
Analyse centésimale C21H25C12N5O (M = 434,36) C % H % Cl % N %
Calculé 58,06 5,80 16,33 16,13 Trouvé 57,95 5,78 16,41 16,12 I.R.
~(C = O) = 1670 cm 1 La méthyl-6-3H-benzotriazine~1,2,3 one-4 utilisée a été
préparée de la manière suivante: une solution de 5,5 g (79 m.
moles) de nitrite de sodium dans 55 cm3 d'eau est ajoutée - goutte à goutte, entre 0 et 2C à un mélange de 10 g (66 m.
moles) d'amino-2 méthyl-5 benzamide ~ réparé selon K. Wasti et coll. Synthesis 570 ~1974)7, de 49,5 cm3 d'acida chlor-hydrique 33/O et de 115 cm3 d'eau. L'agitation est poursuivie à cette température, 1 heure après la fin de l'addition. Le milieu réactionnel est ensuite basifié par 35 cm3 d'ammoniaque 34 %. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché
puis recristallisé dans de l'éthanol. Rdt : 7,5 g (60 %), F = 219-220C
- Analyse centésimale C8H7N3O (M = 161,16) C % H % ~ %
Calculé 59,62 4,38 26,07 Trouvé 59,35 4,42 26,06 R.
~(C = O) = 1665 cm 1 ~;~547;~

Exemple 21 /~ChlAro~3 ~h ~ )-4 pip~razinyl-17-3 propy ~-3 méthoxy-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 a partir de 9 g (51 m. moles) de méthoxy-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 /préparée selon J.G. Archer et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1169 (1973)7, de 13,9 g (51 m. moles) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 14,2 g (103 m.
moles) de carbonate de potassium et de 155 cm3 d'acétonitrile.
Rdt : 8,3 g (36 %), F = 211-213C (éthanol).
Analyse centéslmale C21H25C12N5O (M = 450,36) C % H % Cl % N %
Calculé 56,00 5,60 15,75 15,55 Trouvé 55,73 5,77 15,95 15,26 I.R.

; ~(C = O) = 1675 cm Exemple 22 Chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-L7-3 propy ~-3 diméthoxY-6,7-3H-benzotriazine~1,2,3 one-4, chlorhydrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 5,8 g (28 m. moles) de diméthoxy-6,7-3H -benzotriazine-1,2,3 one-4 /préparée selon F.G. Kathawala, brevet américain 3.678.1667, de 7,7 g (28 m. moles) de ~chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 3,9 g (28 m. moles) de carbonate de potassium et de 140 cm3 d'acétonitrile. Rdt :
4,6 g ~37 %), F = 235-237C (éthanol).
Ana1yse centésimale C22H27C12~53 (M = 443,93) C % H % Cl % N %
Calculé 55,00 5,67 14,76 14,58 Trouvé 54,64 5,80 14,73 14,40 ~2f~S4~2 I R.
~(C = O) = 1675 cm 1 Exemple 23 ~/Tchloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 Propyl~-3-3H-thiéno 2,3-d7 triazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 4,1 g (27 m~ moles) de 3H-thiéno /2,3-d7 triazine-1,2,3 one-4 réparée selon F. Sauter et W. Deinhammer Monatsch. Chem.
104, 1586 (1973)7, de 7,4 g (27 m. moles) de (Chloro-3 phényl~-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 4,2 g (30 m. moles) de carbonate de potassium et de 130 cm3 d'acétonitrile. Rdt :
4,9 g (43 %), F = 220-224C (éthanol).
Analyse centesimale C18H21C12N5OS (M = 426,37) C % H % Cl % N % S %
Calculé 50,70 4,97 16,63 16,43 7,52 Trouvé 50,46 4,96 16,37 16,13 7,25 I.R.
~(C = O) = 1695 cm 1 Exemple 24 ~Tchloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-3 Propyl7-3 tétrahydro-5-,6,7,8-3H-benzo / 1_7 thiéno ~2,3-~J triazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 5,2 g (25 m. moles) de tétrahydro-5,6,7,8-3H-benzo / 1 ~ thiéno -/~,3-d7 triazine-1,2,3 one-4 /~réparée selon FA Sauter et W~ Deinhammer Monatsh. Chern. 104, 1586 (1973)7, de 6,8 g (25 m. moles) de (chloro-3 phényl~-1 (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 7,0 g (50 m. moles) de carbonate de potassium et de 125 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 7,0 g (63%)~
F = 163-164,5C (éthanol).

5~Y~

Analyse centésimale C22H27C12N5S (M = 480,46) C % H % Cl % N % S %
Calculé 54,99 5,67 14,76 14,58 6,67 Trouvé 54,81 5,70 14,58 14,64 6,79 I.R~
(C = O) = 1670 cm~
Exemple 25 / ~Chloro-3 phény-~ 4 Pipérazinyl- ~-3 propyL7-3 nitro-6-3H-benzotriazine-1,2 ! 3_one-4, chlorhYdrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 10 g (52 m. moles~ de nitro-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 /préparée selon J. Adamson et coll. J. Chem. Soc~ C, 981 (1971)7, de 14,8 g (54 m. moles) de (chloro-3 phényl)-1 (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 7,2 g (52 m. moles) de carbonate de potassium et de 260 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 4,5 g (1~/o3 F = 239-241C (éthanol)~
Analyse centésimale C20H22C12N63 (M = 465,34) C % H % Cl % N %
Calculé 51,62 4,77 15,24 18,06 Trouvé 51,58 4,84 15,12 18,32 I.R.
~(C = O3 = 1690 cm 1 Exemple 26 Chloro-8 ~ ~chloro-3)_Phényl-4 pipérazinyl-17-3 propyl7-3--3E-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 7,8 g (43 m. moles) de chloro-8-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 /préparée selon la technique décrite dans: C.A. 68, 114665e (1968)7, de 11,8 g (43 m. moles) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 12 g (87 m. moles) de iZ~S472 carbonate de potassium et de 130 cm3 d'acétonitrile.
Rdt : 7,4 g (38 %), F = 225-227C (~thanol - DMF).
Analyse centésimale C20H22C13N50 (M = 454,79) C % H % Cl % M %
Calculé 52,82 4,88 23,39 15,40 Trouvé 53,11 4,91 23,39 15,39 I_ ~(C = O) = 1675 cm 1 Exemple 27 r _Tchloro-3 fluoro-4 phényl)-4 pi~érazinyl-~7-3 propy~7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate Obtenu ~n opérant comme dans l'exemple 2, à partir de 5,3 g (36 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 9,7 g (36 m. moles) de (chloro-3 fluoro-4 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pip~razine, de 5 g ~36 m. moles) de carbonate de ; potassium et de 100 cm3 de N,N-diméthylformamide. Rdt : 8,4 g (53/0), F = 234-235C (éthanol - DMF).
Analyse centésimale C20H22C12F~50 (M = 438,33) C % H % Cl % F % N %
Calculé 54,80 5,06 16,18 4,33 15,98 Trouvé 54,70 5,03 15,93 4,30 16,25 I.R.
(C = O) = 1680 cm 1 La (chloro-3 fluorc-4 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine utilisée est obtenue comme dans l'exemple 13, à partir de 8,3 g (53 m. moles) de bromo-l chloro-3 propane, de 9,4 g (44 m. moles) de (chloro-3 fluoro-4 phényl)-l pipérazine r~réparée selon B.W. Horrom et H.B. Wriyht, brevet américain 3.637.705, C.A. 76, 113256a (1972)7, de 7,3 g (53 m. moles) de carbonate de potassium et de 45 cm3 de N,N-dimé-thylformamide.
Rat : 9,7 g (81 %), Ebl 5 = 160-170C.

Si47Z

EXEMPLE ~8 Chloro=6 ~phényl-4 pie~ y~ 3 prop~-3-3_-benzotriazine-1,2,3 one-4, dichlorhydrate Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 6 g (33 m.
moles~ de chloro-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 7,9 g (33 m. moles) de (chloro-3 propyl)-l phényl-4 pipérazine, de 8.7 g (55%), F = 218-220C (ethanol).
Centesimal analysis C oH Cl NO (M = 454.79) C% H% Cl% M%
Calculated 52.82 4188 23.39 15.40 Found 52.86 5.05 23.33 15.49 R.
~ (C = O) = 1680 cm 1 Example 20 ~ 3-Chloro phenyl) -4 piperazinyl-17-3 propy ~ 7-3 methyl-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, hydrochloride 12 ~ S47; ~

Obtained by operating as in Example 1 from 7.6 g (47 m. Moles) of methyl-6 ~ 3H- ~ enzotriazine-1,2,3 one-4, 12.9 g (47 m. Moles) of (3-chloro-phenyl) -l (3-chloro-propyl) -4 piperazine, 13.0 g (94 m. moles) potassium carbonate and 245 cm3 of acetonitrile. YId: 10.8 g (53%), F = 232-234C (ethanol - DMF).
Centesimal analysis C21H25C12N5O (M = 434.36) C% H% Cl% N%
Calculated 58.06 5.80 16.33 16.13 Found 57.95 5.78 16.41 16.12 IR
~ (C = O) = 1670 cm 1 The methyl-6-3H-benzotriazine ~ 1,2,3 one-4 used was prepared as follows: a solution of 5.5 g (79 m.
moles) of sodium nitrite in 55 cm3 of water is added - drop by drop, between 0 and 2C to a mixture of 10 g (66 m.
moles) of amino-2 methyl-5 benzamide ~ repaired according to K. Wasti et al. Synthesis 570 ~ 1974) 7, 49.5 cm3 of acida chlor-33 / O water and 115 cm3 of water. The agitation is continued at this temperature, 1 hour after the end of the addition. The reaction medium is then basified with 35 cm3 of ammonia 34%. The precipitate obtained is filtered, washed with water, dried then recrystallized from ethanol. Yid: 7.5 g (60%), F = 219-220C
- C8H7N3O centesimal analysis (M = 161.16) C% H% ~%
Calculated 59.62 4.38 26.07 Found 59.35 4.42 26.06 R.
~ (C = O) = 1665 cm 1 ~; ~ 547; ~

Example 21 / ~ ChlAro ~ 3 ~ h ~) -4 pip ~ razinyl-17-3 propy ~ -3 methoxy-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, hydrochloride Obtained by operating as in Example 1 from 9 g (51 m. Moles) of methoxy-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 / prepared according to JG Archer et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1169 (1973) 7, 13.9 g (51 m. Moles) of (3-chloro phenyl) -1 (3-chloro-propyl) -4 piperazine, 14.2 g (103 m.
moles) of potassium carbonate and 155 cm3 of acetonitrile.
Yield: 8.3 g (36%), F = 211-213C (ethanol).
Central analysis C21H25C12N5O (M = 450.36) C% H% Cl% N%
Calculated 56.00 5.60 15.75 15.55 Found 55.73 5.77 15.95 15.26 IR

; ~ (C = O) = 1675 cm Example 22 Chloro-3 phenyl) -4 piperazinyl-L7-3 propy ~ -3 dimethoxY-6.7-3H-benzotriazine ~ 1,2,3 one-4, hydrochloride Obtained by operating as in Example 1 from 5.8 g (28 m. Moles) of dimethoxy-6,7-3H -benzotriazine-1,2,3 one-4 / prepared according to FG Kathawala, American patent 3.678.1667, 7.7 g (28 m. Moles) of 3-chloro-phenyl) -l (3-chloro-propyl) -4 piperazine, 3.9 g (28 m. moles) of potassium carbonate and 140 cm3 of acetonitrile. Yid:
4.6 g ~ 37%), F = 235-237C (ethanol).
Centesimal Ana1ysis C22H27C12 ~ 53 (M = 443.93) C% H% Cl% N%
Calculated 55.00 5.67 14.76 14.58 Found 54.64 5.80 14.73 14.40 ~ 2f ~ S4 ~ 2 I A.
~ (C = O) = 1675 cm 1 Example 23 ~ / 3-Chloro-phenyl) -4 piperazinyl-17-3 Propyl ~ -3-3H-thieno 2,3-d7 triazine-1,2,3 one-4, hydrochloride Obtained by operating as in Example 1 from 4.1 g (27 m ~ moles) of 3H-thieno / 2,3-d7 triazine-1,2,3 one-4 repaired according to F. Sauter and W. Deinhammer Monatsch. Chem.
104, 1586 (1973) 7, 7.4 g (27 m. Moles) of (3-Chloro phenyl ~ -l (3-chloro-propyl) -4 piperazine, 4.2 g (30 m. moles) of potassium carbonate and 130 cm3 of acetonitrile. Yid:
4.9 g (43%), F = 220-224C (ethanol).
Centesimal analysis C18H21C12N5OS (M = 426.37) C% H% Cl% N% S%
Calculated 50.70 4.97 16.63 16.43 7.52 Found 50.46 4.96 16.37 16.13 7.25 IR
~ (C = O) = 1695 cm 1 Example 24 ~ 3-Chloro-phenyl) -4 piperazinyl-17-3 Propyl7-3 tetrahydro-5-, 6,7,8-3H-benzo / 1_7 thieno ~ 2,3- ~ J triazine-1,2,3 one-4, hydrochloride Obtained by operating as in Example 1 from 5.2 g (25 m. Moles) of tetrahydro-5,6,7,8-3H-benzo / 1 ~ thieno - / ~, 3-d7 triazine-1,2,3 one-4 / ~ repaired according to FA Sauter and W ~ Deinhammer Monatsh. Chern. 104, 1586 (1973) 7, 6.8 g (25 m. Moles) of (3-chloro-phenyl ~ -1 (3-chloro-propyl) -4 piperazine, 7.0 g (50 m. moles) potassium carbonate and 125 cm3 of acetonitrile. YId: 7.0 g (63%) ~
F = 163-164.5C (ethanol).

5 ~ Y ~

Centesimal analysis C22H27C12N5S (M = 480.46) C% H% Cl% N% S%
Calculated 54.99 5.67 14.76 14.58 6.67 Found 54.81 5.70 14.58 14.64 6.79 IR ~
(C = O) = 1670 cm ~
Example 25 / ~ Chloro-3 pheny- ~ 4 Piperazinyl- ~ -3 propyL7-3 nitro-6-3H-benzotriazine-1,2! 3_one-4, chlorhYdrate Obtained by operating as in Example 1, from 10 g (52 m. ~ Moles of nitro-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 / prepared according to J. Adamson et al. J. Chem. Soc ~ C, 981 (1971) 7, of 14.8 g (54 m. Moles) of (3-chloro-phenyl) -1 (3-chloro-propyl) -4 piperazine, 7.2 g (52 m. moles) potassium carbonate and 260 cm3 of acetonitrile. Yid: 4.5 g (1 ~ / o3 F = 239-241C (ethanol) ~
Centesimal analysis C20H22C12N63 (M = 465.34) C% H% Cl% N%
Calculated 51.62 4.77 15.24 18.06 Found 51.58 4.84 15.12 18.32 IR
~ (C = O3 = 1690 cm 1 Example 26 Chloro-8 ~ ~ chloro-3) _Phenyl-4 piperazinyl-17-3 propyl7-3--3E-benzotriazine-1,2,3 one-4, hydrochloride Obtained by operating as in Example 1, from 7.8 g (43 m. Moles) of chloro-8-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 / prepared according to the technique described in: CA 68, 114665e (1968) 7, 11.8 g (43 m. Moles) of (3-chloro-phenyl) -1 (3-chloro-propyl) -4 piperazine, 12 g (87 m. moles) of iZ ~ S472 potassium carbonate and 130 cm3 of acetonitrile.
Yid: 7.4 g (38%), F = 225-227C (~ thanol - DMF).
Centesimal analysis C20H22C13N50 (M = 454.79) C% H% Cl% M%
Calculated 52.82 4.88 23.39 15.40 Found 53.11 4.91 23.39 15.39 I_ ~ (C = O) = 1675 cm 1 Example 27 r _Thloro-3 fluoro-4 phenyl) -4 pi ~ erazinyl- ~ 7-3 propy ~ 7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, hydrochloride Obtained ~ n operating as in Example 2, from 5.3 g (36 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 9.7 g (36 m. Moles) of (3-chloro-4 fluoro-phenyl) -1 (chloro-3 propyl) -4 pip ~ razine, 5 g ~ 36 m. moles) of carbonate ; potassium and 100 cm3 of N, N-dimethylformamide. Yid: 8.4 g (53/0), F = 234-235C (ethanol - DMF).
Centesimal analysis C20H22C12F ~ 50 (M = 438.33) C% H% Cl% F% N%
Calculated 54.80 5.06 16.18 4.33 15.98 Found 54.70 5.03 15.93 4.30 16.25 IR
(C = O) = 1680 cm 1 (3-chloro-fluorc-4 phenyl) -1 (chloro-3 propyl) -4 piperazine used is obtained as in Example 13, starting from 8.3 g (53 m. Moles) 9.4 g bromo-3-chloro-propane (44 m. Moles) of (3-chloro-4 fluoro-phenyl) -1 piperazine r ~ repaired according to BW Horrom and HB Wriyht, American patent 3.637.705, CA 76, 113256a (1972) 7, 7.3 g (53 m. Moles) potassium carbonate and 45 cm3 of N, N-dimé-thylformamide.
Rat: 9.7 g (81%), Ebl 5 = 160-170C.

Si47Z

EXAMPLE ~ 8 Chloro = 6 ~ 4-phenyl pie ~ y ~ 3 prop ~ -3-3_-benzotriazine-1,2,3 one-4, dihydrochloride Obtained by operating as in Example 1, from 6 g (33 m.
7.9 g ~ chloro-6-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 moles (33 m. Moles) of (3-chloro-propyl) -1 phenyl-4 piperazine, of

9,1 g t66 m. moles) de carbonate de potassium et de 165 cm3 d'acétonitrile. Rdt : 6,8 g (45%) F = 223-225C (éthanol).
Analyse centésimale: C20H24C13N5O M = 456,80 C % H % Cl % N %
Calculé 52,58 5,30 23,29 15,33 Trouvé 52,63 5,32 23,37 15,39 I.R. : ~ (C = O) = 1680 cm a Diméthoxy-3 4 phényl)-4 pipérazinyl-17-3_p_o~ ~ 3-3H-benzotriazine-1,2 ! 3 one-4, dichlorhydrate Un mélange de 6,9 g (47 m. moles) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 14 g (47 mn moles) de (chloro-3 propyl)-l (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine, de 6,5 g (47 m. moles) de carbonate de potassium et de 130 cm3 de N,N-diméthylformamide est porté à
80C pendant 1 heure. Après refroidissement, les produits minéraux sont filtrés et le filtrat concentré à sec sous pres-sion réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle-méthanol 95:5). On obtient 4,7 g d'un solide fondant à 94-95C. Ce solide est dissous -dans 250 cm3 d'éthanol. A la solution obtenue on ajoute 2,6 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N et évapore à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange éthanol-diméthyl~ormamide fournit le dichlorhydrate du produit cherché. Rdt : 3,2 g (14 %) F = 204-206C.

~2~S~7Z

Analyse centesimale:~ C H Cl N O M = 482,40 C % ~I % Cl % N %
Calculé 54,77 6,06 14,70 14,52 Trouvé 54,74 6,11 14,75 14,57 I.R. : ~ (C = O) = 1695 cm 1 La (chloro-3 propyl)-l (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine est préparée de la manière suivante: 11,5 g (70,2 m. moles) de bromo-l chloro-3 propane sont ajoutés rapidement sous agitation à un mélange de 13 g (58,5 m. moles) de (diméthoxy-3,4 phényl)-l pipérazine rpréparée selon P.C. JAI~ et Coll. J. Med Chem. 10, 812 ~1967)7 et de 9,7 g (70,2 m. moles) de carbonate de potassium dans 60 cm3 de N,N-diméthylformamide. L'agitation est poursuivie pendant 4 h 30 à température ambiante. Les produits minéraux sont alors filtrés et le filtrat concentré
à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de ; l'éther et la solution obtenue lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther on obtient 14 g (Rdt 8~ %) de (chloro-3 propyl)-1 (diméthoxy-3,4 phényl)-4 pipérazine que l'on utilise sans autre purification.

chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-~7-3 propyl7-3 dichloro=6,8=
3H benzotriazine-1,2,3 one-4, chlorhydratQ
Obtenu en opérant comme dans l'exemple 29 ci-dessus à partir de 450 mg (2,1 m. moles) de dichloro-6,8-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 rPréparée selon S.M. GADEKAR et E. ROSS J. Org. Chem. 26, 613 (1961)7, de 570 mg (2,1 m. moles) de (chloro-3 phényl)-l (chloro-3 propyl)-4 pipérazine, de 290 mg (2,1 m. moles) de carbonate de potassium et de 20 cm3 de N,N-diméthylformamide.
Rdt : 0,15 g (15 %), F = 256-259C (éthanol-DMF).
Analyse centésimale : C20H21cl4N5o M = 489,24 ~Z~S4~Y~

C % ~I % Cl % N %
Calculé 49,10 4,33 28,99 14,32 Trouvé 48,90 4,28 28,68 13,99 I.R. : ~ (C = O) = 1685 cm 1 ~ ~ chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl- ~-2 éthy ~-3-3H~benzo-triazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate Un mélange de 10,5 g (50 m. moles) de (chloro-2 éthyl)-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 /préparée selon K. HASSPACHER et G. OHNACKER, brevet américain 3.316.262 C.A. 67, 64445 q (1967)7 de 27 g (100 m. moles) de dichlorhydrate de (chloro-3 phényl)-l pipérazine, de 42,3 g (300 m. moles) de carbonate de potassium, de 0,1 g d'iodure de potassium et de 150 cm3 d'acétonitrile est porté à reflux pendant 40 heures. Le mélange est dilué avec 500 cm3 d'eau et filtré. Le solide ainsi isolé est purifié
; par filtration sur silice (éluant acétate d'éthyle). On obtient la / JTchloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-2 éthyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 fondant à 154-157C. Elle est dissoute dans de l'éthanol. A cette solution on ajoute 9,8 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N et évapore à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange éthanol-DMF fournit le chlorhydrate cherché. Rdt : 11,5 g (57 %). F = 225-227C.
Analyse centésimale : ClgH21C12N50 M = 406,31 - C % H % Cl % ~ %
Calculé 56,15 5,21 17,45 17,24 Trouvé 5S,97 5,45 17,32 17,01 I.R. :~ (C = O) = 1685 cm . . .
C ~ Méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl- ~ -2 éthy ~ -3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4, chlorhydrate ~2~S9~

Une solution de 7,7 g (40 m. mol~s) de (méthoxy-2 phényl)-l pipérazine dans 20 cm3 de N,N-diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à un mélange de 13,8 g (40 m. moles) de /~méthyl-4 benzènesulfonyl)-2 éthyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 rpréparée selon A.J. BARKER et Coll. J. Chem. Soc. Perkin 1, 1979, 22037 et de 6,1 g (44 m. moles) de carbonate de potassium dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 1 h à température ambiante puis porté
2 h 30 à 80C. Après refroidissement les produits minéraux sont éliminés par filtration et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange d'eau et de chlorure de methylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sul~ate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans 250 cm3 d'éthanol. A cette solution on ajoute 9,4 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N et ; évapore à sec sous pression réduite. Le chlorhydrate de 7 /~méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-17-2 éthyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange éthanol-D.M.F. Rdt : 8,7 g ~54 %) F = 225-227C.

Analyse centésimale : C H ClN 0 M = 401,89 C % H % Cl % N %
Calculé 59,77 6,02 8,82 17,43 Trouvé 59,60 6,12 8,74 17,32 - I.R. :~ (C = 0) = 1680 cm / /~Chloro-3 phénYl~-4 _iperazinyl-17-4 butyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 a) ~ Hydr_xy-4 _utyl)=1_-3-3H_benzotriazine-1,2,3_one-4 Une solution de 32,7 g (0,30 mole) de chloro-4 butanol-l :~L2~4~2 dans 235 cm3 de N,N-diméthylformamide est ajoutée goutte à
goutte, à température ambiante, à un mélange de 27,7 g (0,188 mole) de 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 et de 28,6 g (0,207 mole) de carbonate de potassium dans 235 cm3 de N,N-diméthylformamide. Le milieu réactionnel est porté à 80C
pendant 3 heures. Les produits minéraux sont filtrés et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est filtré sur silice (éluant hexane acétate d'éthyle 1 : 4).
On obtient 24,2 g (Rdt : 59 %) d'/Thydroxy-4 butyl)-17-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4. F = 47-49,5C.
I.R. ~(C = O) = 1665 cm b) / ~ Méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 bu~yl7-1 / -3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 _ On ajoute par portion 7,3 g (38 m. moles) de chlorure de méthyl-4 benzènesulfonyle à une solution refroidie à 0C de ; 4,2 g (18 m. moles) d'~ hydroxy-4 but~l)-17-3-3H~benzotriazine-1,2,3 one-4 dans 90 cm3 de pyridine. Le mélange est agité 4 h à 0C puis abandonné 4 jours à cette température. Il est alors jeté dans 750 cm3 d'eau glacée. Le précipité est filtré, lavé
à l'eau et séché. On obtient 4,9 g (Rdt 69 %) de / /~méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 butyl7-17-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 fondant à 80-84C et utilisé dans la suite sans autre purifi-cation.
; c) r /~Chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-4 butyl7-3-3H-benzo-- triazine-1,2,3 one-4 Un mélange de 17,5 g (46,9 m. moles) de / ~ méthyl-4 benzène-sulfonyl)-4 butyl7-17-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, de 9,2 g (46,9 mO moles) de (chloro-3 phényl)-1 pipérazine de 7,1 g (51,4 m. moles) de carbonate de potassium et de 190 cm3 de N,N-diméthylformamide est agité 7 h à température ambiante ~2~S4'7~

puis 3 h à 80C. Après refroidissement le milieu réactionnel est dilué avec 1 litre d'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Il est filtré sur colonne de silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle 1 : 1) puis recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient ainsi 9,9 g (Rdt 53 %) de / /~chloro-3 phényl)-4 pipérazinyl-17-4 butyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4. F = 107,5 - 109,5C.
Analyse centésimale : C21H24ClN50 M = 397,90 C % H % Cl % N %
Calculé 63,39 6,08 8,91 17,60 Trouvé 63,38 6,12 8,78 17,50 I.R.: ~ (C = O) = 1685 cm 1 9.1 g t66 m. moles) of potassium carbonate and 165 cm3 acetonitrile. Yield: 6.8 g (45%) F = 223-225C (ethanol).
Centesimal analysis: C20H24C13N5O M = 456.80 C% H% Cl% N%
Calculated 52.58 5.30 23.29 15.33 Found 52.63 5.32 23.37 15.39 IR: ~ (C = O) = 1680 cm a Dimethoxy-3 4 phenyl) -4 piperazinyl-17-3_p_o ~ ~ 3-3H-benzotriazine-1,2! 3 one-4, dihydrochloride A mixture of 6.9 g (47 m. Moles) of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 14 g (47 min moles) of (3-chloro-propyl) -l (dimethoxy-3,4 phenyl) -4 piperazine, 6.5 g (47 m. Moles) carbonate of potassium and 130 cm3 of N, N-dimethylformamide is increased to 80C for 1 hour. After cooling, the products minerals are filtered and the filtrate concentrated to dryness under pressure reduced sion. The residue is chromatographed on a column of silica (eluent ethyl acetate-methanol 95: 5). We obtain 4.7 g of a solid melting at 94-95C. This solid is dissolved -in 250 cm3 of ethanol. To the solution obtained is added 2.6 cm3 of 10N hydrochloric acid and evaporates to dryness under pressure scaled down. Recrystallization of the residue from a mixture ethanol-dimethyl ~ ormamide provides the dihydrochloride of the product sought. Yield: 3.2 g (14%) F = 204-206C.

~ 2 ~ S ~ 7Z

Centesimal analysis: ~ CH Cl NOM = 482.40 C% ~ I% Cl% N%
Calculated 54.77 6.06 14.70 14.52 Found 54.74 6.11 14.75 14.57 IR: ~ (C = O) = 1695 cm 1 (3-Chloro-propyl) -1 (3,4-dimethoxyphenyl) -4 piperazine is prepared as follows: 11.5 g (70.2 m. moles) of bromo-l chloro-3 propane are added quickly with stirring to a mixture of 13 g (58.5 m. moles) of (3,4-dimethoxyphenyl) -1 piperazine prepared according to PC JAI ~ and Coll. J. Med Chem. 10, 812 ~ 1967) 7 and 9.7 g (70.2 m. Moles) of carbonate potassium in 60 cm3 of N, N-dimethylformamide. The agitation is continued for 4 h 30 at room temperature. The mineral products are then filtered and the filtrate concentrated dry under reduced pressure. The residue is dissolved in ; ether and the solution obtained washed with water and then dried on sodium sulfate. After evaporation of the ether, we obtain 14 g (Yield 8 ~%) of (3-chloro-propyl) -1 (3,4-dimethoxyphenyl) -4 piperazine which is used without further purification.

3-chloro-phenyl) -4 piperazinyl- ~ 7-3 propyl7-3 dichloro = 6.8 =
3H benzotriazine-1,2,3 one-4, hydrochlorideQ
Obtained by operating as in example 29 above from 450 mg (2.1 m. Moles) of dichloro-6,8-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 r Prepared according to SM GADEKAR and E. ROSS J. Org. Chem. 26, 613 (1961) 7, 570 mg (2.1 m. Moles) of (3-chloro-phenyl) -l (3-chloro-propyl) -4 piperazine, 290 mg (2.1 m. moles) of potassium carbonate and 20 cm3 of N, N-dimethylformamide.
Yield: 0.15 g (15%), F = 256-259C (ethanol-DMF).
Centesimal analysis: C20H21cl4N5o M = 489.24 ~ Z ~ S4 ~ Y ~

C% ~ I% Cl% N%
Calculated 49.10 4.33 28.99 14.32 Found 48.90 4.28 28.68 13.99 IR: ~ (C = O) = 1685 cm 1 ~ ~ 3-chloro-phenyl) -4 piperazinyl- ~ -2 ethy ~ -3-3H ~ benzo-triazine-1,2,3 one-4 hydrochloride A mixture of 10.5 g (50 m. Moles) of (2-chloro-ethyl) -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 / prepared according to K. HASSPACHER and G. OHNACKER, American patent 3,316,262 CA 67, 64445 q (1967) 7 27 g (100 m. moles) (3-chloro-phenyl) dihydrochloride piperazine, 42.3 g (300 m. moles) of potassium carbonate, 0.1 g potassium iodide and 150 cm3 acetonitrile is brought to reflux for 40 hours. The mixture is diluted with 500 cm3 of water and filtered. The solid thus isolated is purified ; by filtration on silica (eluent ethyl acetate). We obtains / JTchloro-3 phenyl) -4 piperazinyl-17-2 ethyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 melting at 154-157C. She is dissolved in ethanol. To this solution we add 9.8 cm3 hydrochloric acid 10 N and evaporated to dryness under pressure scaled down. Recrystallization of the residue from a mixture ethanol-DMF provides the hydrochloride sought. Yid: 11.5 g (57%). F = 225-227C.
Centesimal analysis: ClgH21C12N50 M = 406.31 - C% H% Cl% ~%
Calculated 56.15 5.21 17.45 17.24 Found 5S, 97 5.45 17.32 17.01 IR: ~ (C = O) = 1685 cm . . .
C ~ 2-methoxyphenyl) -4 piperazinyl- ~ -2 ethy ~ -3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 hydrochloride ~ 2 ~ S9 ~

A solution of 7.7 g (40 m. Mol ~ s) of (2-methoxyphenyl) -l piperazine in 20 cm3 of N, N-dimethylformamide is added dropwise to a mixture of 13.8 g (40 m. moles) of / ~ 4-methyl benzenesulfonyl) -2 ethyl 7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 r prepared according to AJ BARKER and Coll. J. Chem. Soc. Perkin 1, 1979, 22037 and 6.1 g (44 m. Moles) of carbonate potassium in 100 cm3 of N, N-dimethylformamide. The middle reaction mixture is stirred for 1 h at room temperature and then brought to 2:30 to 80C. After cooling the mineral products are removed by filtration and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up by a mixture water and methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried on sodium sul ~ ate and concentrated under empty. The residue is dissolved in 250 cm3 of ethanol. At this solution 9.4 cm3 of 10 N hydrochloric acid are added and ; evaporates to dryness under reduced pressure. Hydrochloride 7 / ~ 2-methoxyphenyl) -4 piperazinyl-17-2 ethyl 7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 obtained is purified by recrystallization in an ethanol-DMF mixture Yield: 8.7 g ~ 54%) F = 225-227C.

Centesimal analysis: CH ClN 0 M = 401.89 C% H% Cl% N%
Calculated 59.77 6.02 8.82 17.43 Found 59.60 6.12 8.74 17.32 - IR: ~ (C = 0) = 1680 cm / / ~ Chloro-3 phenYl ~ -4 _iperazinyl-17-4 butyl7-3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 a) ~ Hydr_xy-4 _utyl) = 1_-3-3H_benzotriazine-1,2,3_one-4 A solution of 32.7 g (0.30 mole) of 4-chloro-butanol-1 : ~ L2 ~ 4 ~ 2 in 235 cm3 of N, N-dimethylformamide is added dropwise drop, at room temperature, to a mixture of 27.7 g (0.188 mole) 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 and 28.6 g (0.207 mole) of potassium carbonate in 235 cm3 of N, N-dimethylformamide. The reaction medium is brought to 80C
during 3 hours. The mineral products are filtered and the filtrate concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is filtered on silica (eluent hexane ethyl acetate 1: 4).
24.2 g are obtained (yield: 59%) of / 4-hydroxy-butyl) -17-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4. F = 47-49.5C.
IR ~ (C = O) = 1665 cm b) / ~ 4-methyl benzenesulfonyl) -4 bu ~ yl7-1 / -3-3H-benzo-triazine-1,2,3 one-4 _ 7.3 g (38 m. Moles) of chloride are added per serving.
4-methyl benzenesulfonyl to a solution cooled to 0C of ; 4.2 g (18 m. Moles) of ~ hydroxy-4 but ~ l) -17-3-3H ~ benzotriazine-1,2,3 one-4 in 90 cm3 of pyridine. The mixture is stirred for 4 h at 0C and then left for 4 days at this temperature. So he is thrown in 750 cm3 of ice water. The precipitate is filtered, washed with water and dried. 4.9 g (yield 69%) of / / ~ methyl-4 are obtained.
benzenesulfonyl) -4 butyl7-17-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 melting at 80-84C and used in the following without further purification cation.
; c) r / ~ Chloro-3 phenyl) -4 piperazinyl-17-4 butyl7-3-3H-benzo-- triazine-1,2,3 one-4 A mixture of 17.5 g (46.9 m. Moles) of 4-methylbenzene-sulfonyl) -4 butyl7-17-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, 9.2 g (46.9 mO moles) of (3-chloro-phenyl) -1 piperazine of 7.1 g (51.4 m. Moles) of potassium carbonate and 190 cm3 of N, N-dimethylformamide is stirred for 7 h at room temperature ~ 2 ~ S4'7 ~

then 3 h at 80C. After cooling the reaction medium is diluted with 1 liter of water. The precipitate formed is filtered, washed with water and dried. It is filtered on a silica column (eluent: hexane-ethyl acetate 1: 1) then recrystallized from a hexane-ethyl acetate mixture. This gives 9.9 g (Yield 53%) / / ~ 3-chloro-phenyl) -4 piperazinyl-17-4 butyl7-3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4. F = 107.5 - 109.5C.
Centesimal analysis: C21H24ClN50 M = 397.90 C% H% Cl% N%
Calculated 63.39 6.08 8.91 17.60 Found 63.38 6.12 8.78 17.50 IR: ~ (C = O) = 1685 cm 1

Claims

The embodiments of the invention, about which an exclusive right of property or privilege is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of [(phenyl-4 piperazinyl-1) -3 alkyl] -3-3H-benzo and thieno-triazine-1,2,3 ones-4 and their salts of mineral or organic acids, represented felt by the formula:

in which m = 2, 3 or 4, X is the vinylene group -CH = CH-or a sulfur atom; R1 and R2 can be equal or different rents and are hydrogen, halogen, an alkyl radical lower, lower alkoxy or trifluoromethyl; when X
is -CH = CH- n is 0, 1 or 2 and R is hydrogen, halo-gene, a lower alkyl radical, lower alkoxy or the nitro group; when X is a sulfur atom, R is hydrogen or is a? CH2? 4 chain between the two free positions of the thiophenic nucleus, characterized in that a) a benzo or thieno-triazine-1,2,3 one-4 is treated with formula:

by a derivative of formula X, m, n, R, R1 and R2 having the above meanings, or b) for the compounds where X is -CH = CH-, a benzo-triazine-1,2,3 one-4 of formula in which Z is a halogen, a tosyl or mesyl group, by a phenylpiperazine of formula R, R1, R2, m and n having the meanings given above.

2. Process for the preparation of [(4-phenyl piperazinyl-1) -3 alkyl] -3-3H-benzo and thieno-triazine-1,2,3 ones-4 and their mineral or organic acid salts, represented by the formula:

in which m = 2, 3 or 4, X is the vinylene group -CH = CH-or a sulfur atom; R1 and R2 can be equal or different rents and are hydrogen, halogen, an alkyl radical lower, lower alkoxy or trifluoromethyl, when X
is -CH = CH- n is 0, 1 or 2 and R is hydrogen, a halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or the nitro group; when x is a sulfur atom, R is hydro-gene or constitutes a chain? CH2? 4 between the two positions free of the thiophenic nucleus, characterized in that one treats a benzo or thieno-triazine-1,2,3 one-4 of formula:

by a derivative of formula X, m, n, R, R1 and R2 having the above meanings.

3. [(4-phenyl-piperazinyl-1) -3 alkyl] -3-3H-benzo-and thieno-triazine-1,2,3 ones-4 as defined in the claim 2, whenever they are obtained according to the the process of claim 2 or its chemical equivalents manifestos.

4. Method according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out in an inert solvent in presence of an alkaline agent.

5. Method according to claim 4, characterized in that the reaction is carried out in acetonitrile or N, N-dimethyl-formamide in the presence of an alkali carbonate.

6. Process for the preparation of the compounds according to the claim 2 for which X is -CH = CH-, characterized in that we treat a benzotriazine-1,2,3 one-4 of formula in which Z is a halogen, a tosyl or mesyl group, by a phenylpiperazine of formula R, R1, R2, m and n having the meanings given in the claim 2.

7. [(4-Phenyl-1-piperazinyl) -3 alkyl] -3-3H-benzo-and thieno-triazine-1,2,3 ones-4 as defined in the claim 6, each time they are obtained according to the the process of claim 6 or its chemical equivalents manifestos.

8. Method according to claim 6, characterized in what the reaction is done in an inert solvent in presence of an alkaline agent or an excess of phenyl-piperazine used.

9. Method according to claim 8, characterized in that the reaction is carried out in acetonitrile, N, N-dimethylformamide or a low molecular weight alkanol in presence of an alkaline carbonate.

10. Process for the preparation of [[(3-chloro-phenyl) -4 piperazinyl-1] -3 propyl] -3-3H-thieno [2,3 - d] triazine-1,2,3 one-4, characterized by the treatment of 3H-thieno [2,3 - d]
triazine-1,2,3 one-4 by (3-chloro-phenyl) -1 (chloro-3 propyl) -4 piperazine in an inert solvent, in the presence of an alkaline agent.

11. [[(3-Chloro-phenyl) -4 piperazinyl-1] -3 propyl] -3-3H- thieno [2,3 - d] triazine-1,2,3 one-4 whenever is obtained according to the process of claim 10 or its manifest chemical equivalents.

12. Process for the preparation of [[(3-chloro-phenyl) -4 piperazinyl-1] -3 propyl] -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4, charac-terized by the treatment of 3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 by (3-chloro-phenyl) -1 (3-chloro-propyl) -4 piperazine in an inert solvent, in the presence of an alkaline agent.

13. [[(3-Chloro-phenyl) -4 piperazinyl-1] -3-3H-benzotriazine-1,2,3 one-4 each time it is obtained according to the process of claim 12 or its chemical equivalents manifestos.