LU86053A1 - NOVEL AMINOMETHYL-6 FURO- (3,4-C) -PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME - Google Patents
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Description
t-t-
La présente invention concerne des dérivés de 1'aminométhyle-β furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions pharmaceutiques en contenant.The present invention relates to aminomethyl-β furo- (3,4-c) -pyridine derivatives, a process for the preparation of these bodies as well as pharmaceutical compositions containing them.
5 I*’ invention concerne, plus particulièrement, les5 The invention relates more particularly to
dérivés de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine derivatives corresponding to general formula I
° H° 1 H2N - CH2 dans laquelle chacun des et A2, indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné saturé ou non 10 saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle, un groupement phényle ou phénylalcoyle, chacun des groupes représentés par A.^ et A2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes, 15 de chlore ou de fluor, groupements trifluorométhyle, s groupements alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, , groupements alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, groupements dialcoylamino dans lesquels chaque groupement 20 alcoyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, groupements - 2 - dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des deux groupements alcoyle et groupements alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou groupements a - ou ß -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels le groupement alcoxy comporte de 1 à 5 atomes de 5 carbone ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.° H ° 1 H2N - CH2 in which each of and A2, independently, represents a hydrogen atom, a saturated or unsaturated straight chain hydrocarbon radical having from 1 to 5 carbon atoms, a heterocyclic group having up to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group, a phenyl or phenylalkyl group, each of the groups represented by A. ^ and A2 being unsubstituted or substituted by one or more atoms, of chlorine or fluorine, trifluoromethyl groups, s alkyl groups having from 1 to 5 carbon atoms, alkoxy groups having from 1 to 5 carbon atoms,, alkylthio groups having from 1 to 5 carbon atoms, dialkoylamino groups in which each alkyl group comprises from 1 to 5 carbon atoms, groups - 2 - dialkoylaminoalkoxy in which each of the two alkyl groups and alkoxy groups contains from 1 to 5 carbon atoms or a - or ß-alkoxy-N-pyrrolidinyl groups in which the alkoxy group comprises te of 1 to 5 carbon atoms; and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
Les composés selon la présente invention sont intéressants pour leur activité thérapeutique, notamment pour leur action anti-allergique.The compounds according to the present invention are advantageous for their therapeutic activity, in particular for their anti-allergic action.
10 L'invention concerne, également, un procédé pour laThe invention also relates to a method for the
préparation des composés en question, ce procédé comprenant l'étape de faire réagir les dérivés de la formyle-6 hydroxy-7 - furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale IIpreparation of the subject compounds, this process comprising the step of reacting the 6-formyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine derivatives of general formula II
_O_O
AiHave
y* 1 IIy * 1 II
H0H0
OHC ^ ou M-· CHOOHC ^ or M- · CHO
dans laquelle A.^ et A2 ont les mêmes significations que 15 ci-dessus, avec une quantité stoichiométrique d'hydroxylamine et de NaOH, dans l'eau, à température ambiante, puis à hydrogèner l'oxime ainsi obtenue, à température ambiante, sous pression normale, dans l'acide acétique, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur Pd/C, selon le schéma de réaction 20 suivante : nh2oh h2in which A. ^ and A2 have the same meanings as above, with a stoichiometric amount of hydroxylamine and NaOH, in water, at room temperature, then in hydrogenating the oxime thus obtained, at room temperature, under normal pressure, in acetic acid, with hydrogen in the presence of a Pd / C catalyst, according to the following reaction scheme: nh2oh h2
M— CHO --* M- CH = N - OH -\ IM— CHO - * M- CH = N - OH - \ I
Pd/CPd / C
4 - 3 -4 - 3 -
Les dérivés formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine II peuvent être obtenus à partir des dérivés correspondants de la méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale IIIThe formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine II derivatives can be obtained from the corresponding methyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine derivatives of general formula III
_O_O
so —γΐζ 111so —γΐζ 111
h3c Nh3c N
5 dans laquelle et A2 ont les mêmes significations que ci-dessus, par la séquence de réactions suivante : _0 20 acide m-chloro I I ^2 peroxybenzoique /A'/ ->5 in which and A2 have the same meanings as above, by the following reaction sequence: _0 20 m-chloro acid I I ^ 2 peroxybenzoic acid / A '/ ->
H3CH3C
_0 H0«-T^V' (CF3 C0>2 0 À J- -* 0 - 4 - _Ο_0 H0 '-T ^ V' (CF3 C0> 2 0 AT D- - * 0 - 4 - _Ο
La HO MnC>2HO MnC> 2
HO— CH2 NHO— CH2 N
_0 I \sh_0 I \ sh
HOHO
OHC NOHC N
Les composés III sont déjà décrits dans nos brevets précédents Nos. 891.797 et 899.222.Compounds III are already described in our previous patents Nos. 891.797 and 899.222.
On décrira seulement la préparation de l'un des composés de départ la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 5 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine ; pour les autres matériaux de départ, ils sont obtenus de la même façon.We will only describe the preparation of one of the starting compounds 1,3-dihydro-p-chlorophenyl-3-formyl-6 5-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine; for the other starting materials, they are obtained in the same way.
a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 22,3 g de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 10 furo-(3,4-c)-pyr idine, à 0°C, en présence de 300 ml de chlorure de méthylène, par 18,2 g d'acide m-peroxybenzoique, ajouté lentement. Après avoir laissé le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on ajoute alors 150 ml d'une solution de sulfate de 15 sodium à 10 %. Après agitation et décantation, la phase chlorure de méthylène est lavée par la mime quantité de sulfate de sodium, puis deux fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium, puis trois fois par 100 ml d'eau et évaporée à sec et le produit résultant est séché sur sulfate - 5 - de sodium anhydre. On obtient ainsi un précipité beige qui est lavé à l'éther de pétrole, filtré et séché. Rendement 22,9 g (96 %) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine-N- oxyde.a) In a one liter reactor equipped with stirring, heating and cooling means, 22.3 g of 1,3-dihydro-p-chlorophenyl-3-formyl-6-hydroxy-7 10 furo (3) are treated. , 4-c) -pyr idine, at 0 ° C, in the presence of 300 ml of methylene chloride, per 18.2 g of m-peroxybenzoic acid, added slowly. After leaving the reaction mixture under stirring for 12 hours at room temperature, 150 ml of a 10% sodium sulfate solution are then added. After stirring and decantation, the methylene chloride phase is washed with the same quantity of sodium sulfate, then twice with 150 ml of sodium bicarbonate solution, then three times with 100 ml of water and evaporated to dryness and the resulting product is dried over anhydrous sodium sulfate. A beige precipitate is thus obtained which is washed with petroleum ether, filtered and dried. Yield 22.9 g (96%) of 1,3-dihydro-p-chlorophenyl-3-methyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine-N-oxide.
5 b) Dans le mime réacteur que ci-dessus, on traite les 22,9 g de produit obtenu à l'étape précédente, à une température comprise entre 0 et 5°C, en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 4,3 ml d'anhydre trifluoroacétique, ajouté goutte à goutte, sous agitation. On laisse alors le 10 mélange réactionnel sous agitation pendant environ 12 heures, à la température ambiante, puis on le refroidit, puis on le traite, goutte à goutte, par 95 ml de méthanol. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 300 ml de . chloroforme, lavé deux fois avec 75 ml d'une solution de 15 bicarbonate de sodium à 10 %, trois fois dans 100 ml d'eau, puis séché sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le chloroforme et on reprend le résidu par 1'éther éthylique et on le sèche sous pression réduite. Rendement 21,3 g (93 %) en dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 20 furo-(3,4-c)-pyridine.B) In the same reactor as above, the 22.9 g of product obtained in the preceding step are treated, at a temperature between 0 and 5 ° C., in the presence of 175 ml of methylene chloride, with 4.3 ml of trifluoroacetic anhydride, added dropwise, with stirring. The reaction mixture is then allowed to stir for about 12 hours at room temperature, then cooled, then treated dropwise with 95 ml of methanol. After evaporation to dryness, the residue is taken up in 300 ml of. chloroform, washed twice with 75 ml of a 10% sodium bicarbonate solution, three times in 100 ml of water, then dried over anhydrous sodium sulfate. The chloroform is evaporated and the residue is taken up in ethyl ether and dried under reduced pressure. Yield 21.3 g (93%) of 1,3-dihydro-3-chlorophenyl-3-hydroxymethyl-6-hydroxy-7 furo (3,4-c) -pyridine.
c) On traite les 21,3 g du produit obtenu à l'étape précédente, dans un réacteur de deux litres, par 27 g de dioxyde de manganèse, en présence de 0,9 litre de chloroforme à 28-30°C, sous agitation, pendant 3 heures. Après séparation, 25 filtration, lavage au chloroforme, puis à l'acétate d'éthyle, on évapore la solution à sec et on reprend la pâte résiduelle, d'abord par l'oxyde d'isopropyle, puis par le pentane. On recueille alors 20,1 g (95 ‘ %) de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.c) The 21.3 g of the product obtained in the preceding step are treated in a two-liter reactor with 27 g of manganese dioxide, in the presence of 0.9 liters of chloroform at 28-30 ° C., under shaking, for 3 hours. After separation, filtration, washing with chloroform, then with ethyl acetate, the solution is evaporated to dryness and the residual paste is taken up, first with isopropyl ether, then with pentane. 20.1 g (95 ‘%) of dihydro-1,3 p-chlorophenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine are then collected.
30 L'invention concerne, enfin, une composition « pharmaceutique, comprenant un dérivé de la dihydro-1,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine de formule générale I comme défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement - 6 - acceptable de celui-ci, associé à un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.Finally, the invention relates to a “pharmaceutical composition, comprising a derivative of 1,3-dihydro-aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine of general formula I as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, combined with a pharmaceutically acceptable diluent or excipient.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.The invention will moreover be better understood thanks to the description of the examples which follow.
5 Exemple 15 Example 1
Dihydro-1,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 methyl-3 aminomethyl-6 hydroxv-7 furo- (3,4-c) -pyridine
Dans un réacteur de 2 litres, à la température ambiante, on verse. 71,2 g (0,4 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 10 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, 270 ml d'hydroxide de sodium IN puis, goutte à goutte et sous agitation, 27,8 g (0,4 mole) de chlorure d'hydroxylamine dissous dans 200 ml d'eau. On maintient sous agitation pendant 10 heures et on filtre le mélange réactionnel, ce qui donne, après lavage à 15 l'eau et séchage, 74 g (96 %) du dérivé correspondant portant une fonction oxime en position 6.Pour into a 2 liter reactor at room temperature. 71.2 g (0.4 mole) of 1,3-dihydro-methyl-3 10-formyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, 270 ml of sodium hydroxide IN then, dropwise drop and with stirring, 27.8 g (0.4 mole) of hydroxylamine chloride dissolved in 200 ml of water. Stirring is continued for 10 hours and the reaction mixture is filtered, which gives, after washing with water and drying, 74 g (96%) of the corresponding derivative carrying an oxime function in position 6.
Les 74 g de ce dérivé oxime sont, alors, versés avec 0,9 litre d'acide acétique dans un réacteur fermé, équipé pour être soumis à une circulation gazeuse ; après avoir purgé le 20 réacteur après passage d'azote, on place 15 g de catalyseur au Palladium déposé sur carbone puis on agite le mélange réactionnel, à la température ambiante, sous une addition mesurée d'hydrogène à la pression normale, pendant 4 heures.The 74 g of this oxime derivative are then poured with 0.9 liters of acetic acid into a closed reactor, equipped to be subjected to a gas circulation; after having purged the reactor after passing nitrogen, 15 g of palladium catalyst deposited on carbon are placed and then the reaction mixture is stirred, at room temperature, under a measured addition of hydrogen at normal pressure, for 4 hours .
Après filtration du mélange réactionnel, on l'évapore 25 à sec. Le résidu est, alors, repris par le toluène puis par le méthanol, à partir duquel on obtient, par recristallisation, 70 g (76 %) d'acétate de dihydro-1,3 méthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, un produit beige fondant à 167°C (Tottoli) , dont l'analyse a montré une bonne 30 correspondance avec la formule C9H;]_2N202' C2H402# Ce composé est insoluble dans l'eau.After filtration of the reaction mixture, it is evaporated to dryness. The residue is then taken up in toluene and then in methanol, from which is obtained, by recrystallization, 70 g (76%) of 1,3-dihydro-3-methylamino-6-hydroxy-7-hydroxy-7 furo (3,4-c) -pyridine, a beige product melting at 167 ° C (Tottoli), the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C9H;] _ 2N202 'C2H402 # This compound is insoluble in water .
i l - 7 -i l - 7 -
Comme on emploie la même méthode pour tous les composés ayant été synthétisés, on ne donnera pas, à chaque fois, les détails opérationnels dans les exemples qui suivent.As the same method is used for all of the compounds that have been synthesized, the operational details will not be given in each case in the examples which follow.
Les bases correspondantes (sans la portion acétique) et les 5 autres sels de ces bases peuvent être obtenus par les méthodes usuelles.The corresponding bases (without the acetic portion) and the other 5 salts of these bases can be obtained by the usual methods.
Exemple 2Example 2
Dihydro-1,3 propyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- 4 pyridine 10 En partant de la dihydro-1,3 propyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 77 %, un produit beige pale, fondant à 187°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C..H,-ΝΛ0Λ, 0~Η.0Λ.1,3-dihydro-3-propyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) - 4 pyridine 10 Starting from 1,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-6 hydroxy-7-furo (3, 4-c) -pyridine, a pale beige product is obtained, with a yield of 77%, melting at 187 ° C. (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with formula C ..H, -ΝΛ0Λ, 0 ~ Η.0Λ.
1-L 16 2 2 2 4 2 15 Exemple 31-L 16 2 2 2 4 2 15 Example 3
Dihydro-1,3 (tr iméthoxy-31 ,4' ,5' phényle) éthyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 (tr imethoxy-31,4 ', 5' phenyl) ethyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 (triméthoxy-3' ,4' ,5' phényle)éthyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on „ 20 obtient, avec un rendement de 61 %, un produit blanc, fondant à 140-144°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24N2°5' C2H4°2*Starting from dihydro-1,3 (trimethoxy-3 ', 4', 5 'phenyl) ethyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, we obtain, with a yield of 61%, a white product, melting at 140-144 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C19H24N2 ° 5 'C2H4 ° 2 *
Exemple 4 25 Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineEXAMPLE 4 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 cyclohexyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 67 %, un produit blanc, fondant à 173-177°C (Tottoli), 30 insoluble dans 1'eau, dont 1'analyse a montré une bonne « - 8 - correspondance avec la formule C2H402.Starting from 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 67%, melting at 173-177 °. C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed good correspondence with the formula C2H402.
Exemple 5Example 5
Dihydro-1,3 a -thiényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 5 En partant de la dihydro-1,3 a -thiényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 58 %, un produit jaunâtre, fondant à 148°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci2Hi2N2°2Sl' C2H4°2* 10 Exemple 61,3-Dihydro-3-thienyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine 5 Starting with 1,3-dihydro-3-thienyl-6-formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, there is obtained, with a yield of 58%, a yellowish product, melting at 148 ° C. (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula ci2Hi2N2 ° 2Sl 'C2H4 ° 2 * 10 Example 6
Dihydro-1,3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 phenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement 15 de 82 %, un produit beige pâle, fondant à 188°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C^4H^4N202, C2H4°2*Starting from 1,3-dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, a pale beige product is obtained, with a yield of 82%, melting at 188 °. C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C ^ 4H ^ 4N202, C2H4 ° 2 *
Exemple 7Example 7
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-20 (3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 p-chlorophenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo-20 (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 86 %, un produit beige pale, fondant à 204-206°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une 25 bonne correspondance avec la formule C^H^Clî^O^ C2H402.Starting from 1,3-dihydro-3-chlorophenyl-3-formyl-6-hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a pale beige product is obtained, with a yield of 86%, melting at 204 -206 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C ^ H ^ Clî ^ O ^ C2H402.
Exemple 8Example 8
Dihydro-1,3 (dichloro-21,3' phényle)-3 aminomethyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine - 9 -Dihydro-1,3 (dichloro-21,3 'phenyl) -3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine - 9 -
En partant de la dihydro-1,3 (dichloro-21 ,3' 5 phényle)-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72 %, un produit jaune pâle, fondant à 193-196°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C14H12C12N2°2/ C2H4°2* 10 Exemple 9Starting from 1,3-dihydro-21 (dichloro-21, 3 '5 phenyl) -3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a 72% yield is obtained. pale yellow product, melting at 193-196 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C14H12C12N2 ° 2 / C2H4 ° 2 * 10 Example 9
Dihydro-1,3 p-fluorophénvle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 p-fluorophenvl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un 15 rendement de 69 %, un produit beige pâle, fondant à 183-187°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci4H;l3FN202' C2H4°2*Starting from 1,3-dihydro-p-fluorophenyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo- (3,4-c) -pyridine, a pale beige product is obtained, with a yield of 69%, melting at 183-187 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula ci4H; 13FN202 'C2H4 ° 2 *
Exemple 10Example 10
Dihydro-1,3 p-toluyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) 20 -pyridineDihydro-1,3 p-toluyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) 20 -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-toluyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 78 %, un produit beige pâle, fondant à 158-160°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne 25 correspondance avec la formule C]_5H]_5N2°2' C2H4°2’Starting from 1,3-dihydro-p-toluyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a pale beige product is obtained, with a yield of 78%, melting at 158 -160 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C] _5H] _5N2 ° 2 'C2H4 ° 2'
Exemple 11Example 11
Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 p-methoxyphenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 i - 10- * formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 62 %, un produit beige pâle, fondant à 144-149°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci5H]_gN203' C2H4°2* 5 Exemple 12Starting from dihydro-1,3 p-methoxyphenyl-3 i - 10- * formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a beige product is obtained with a yield of 62%. pale, melting at 144-149 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula ci5H] _gN203 'C2H4 ° 2 * 5 Example 12
Dihydro-1,3 (triméthoxy-3* ,4* ,5’ )phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 (trimethoxy-3 *, 4 *, 5 ’) phenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 (triméthoxy-3' ,4' ,5' ) phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on 10 obtient, avec un rendement de 49 %, un produit blanchâtre, fondant à 137-141°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont 1'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C17H20N2°5' C2H4°2-Starting from dihydro-1,3 (trimethoxy-3 ', 4', 5 ') phenyl-6-formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, there is obtained, with a yield of 49%, a whitish product, melting at 137-141 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C17H20N2 ° 5 'C2H4 ° 2-
Exemple 13 15 Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy -7 furo-(3,4-c) -pyr-idineEXAMPLE 13 Dihydro-1,3 m-trifluoromethylphenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy -7 furo- (3,4-c) -pyr-idine
En partant de la dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 84 %, un produit blanc, fondant 20 à 197-203°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C15H13^3^2°2' C2H4°2*Starting from dihydro-1,3 m-trifluoromethylphenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 84%, melting 20 to 197 -203 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C15H13 ^ 3 ^ 2 ° 2 'C2H4 ° 2 *
Exemple 14Example 14
Dihydro-1,3 p-diméthylaminoéthoxyphényle-3 aminométhyle-6 25 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 p-dimethylaminoethoxyphenyl-3 aminomethyl-6 25 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 p-diméthylaminoéthoxyphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 46 %, un produit jaune pâle, fondant à 160-164°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont 30 l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H23N3°2' C2H4°2* % ’ ' Exemple 15Starting from 1,3-dihydro-p-dimethylaminoethoxyphenyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo- (3,4-c) -pyridine, a pale yellow product is obtained, with a yield of 46%, melting at 160 -164 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C19H23N3 ° 2 'C2H4 ° 2 *%' 'Example 15
Dihydro-1,3 méthyle-3 α -thiényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine - 11 -Dihydro-1,3 methyl-3 α -thienyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine - 11 -
En partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 a -thiényle-3 5 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 66 %, un produit blanc, fondant à 206-2û8°CStarting from 1,3-dihydro-methyl-3 a -thienyl-3 5-formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 66%, melting at 206-28 ° C
(Tottoli), peu soluble dans l’eau, dont l’analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C^3H^4N2°2S' C2H4°2*(Tottoli), sparingly soluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C ^ 3H ^ 4N2 ° 2S 'C2H4 ° 2 *
Exemple 16 10 Dihydro-1,3 éthyle-3 phényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineEXAMPLE 16 10 1,3-Dihydro-3-ethyl 3-phenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 éthyle-3 phényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 80 %, un produit blanc, fondant à 207°CStarting from 1,3-diethyl-3-ethyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 80%, melting at 207 ° C
15 (Tottoli), insoluble dans l’eau, dont l’analyse a montré une bonne correspondance avec la formule <-]_gH]_3N2°2' <'2H4^2*15 (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula <-] _ gH] _3N2 ° 2 '<' 2H4 ^ 2 *
Exemple 17Example 17
Dihydro-1,3 phényle-3 p-trifluorométhylphényle-3 amino-méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 20 En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 p-trifluorométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 65 %, un produit blanc, fondant à 221°C (Tottoli), insoluble dans l’eau, dont 1’analyse a montré une bonne correspondance avec la formule 25 C21H17F3N2°2' C2H4°2·Dihydro-1,3 phenyl-3 p-trifluoromethylphenyl-3 amino-methyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine 20 Starting from dihydro-1,3 phenyl-3 p-trifluoromethylphenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 65%, melting at 221 ° C (Tottoli), insoluble in water, of which 1 ' analysis showed a good correspondence with the formula 25 C21H17F3N2 ° 2 'C2H4 ° 2 ·
Exemple 18Example 18
Dihydro-1,3 phényle-3 a -méthoxypyrrolidinyle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 phenyl-3 a -methoxypyrrolidinyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 phényle-3 -12- a-méthoxypyrrolidinyle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 41 %, un produit jaunâtre, fondant à 129-132°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la 5 formule ci9H22N3°3r C2H4°2*Starting from 1,3-dihydro-phenyl-3 -12- a-methoxypyrrolidinyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a product is obtained, with a yield of 41%. yellowish, melting at 129-132 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula ci9H22N3 ° 3r C2H4 ° 2 *
Exemple 19Example 19
Dihydro-1,3 di-p-fluorophényle-3,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 di-p-fluorophenyl-3,3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 di-p-f luorophényle-3,3 10 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 81 %, un produit jaune pâle, fondant à 214°CStarting from dihydro-1,3 di-pf luorophenyl-3,3 10 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a pale yellow product is obtained, with a yield of 81%. , melting at 214 ° C
(Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H16F2N2°2' C2H4°2*(Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula C20H16F2N2 ° 2 'C2H4 ° 2 *
Exemple 20 15 Dihydro-1,3 n -furyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineExample 20 Dihydro-1,3 n -furyl-3 p-thiomethylphenphen-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 et -furyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 63 %, un produit 20 blanchâtre, fondant à 153-157°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule ci9H]_qn203S » G2H4°2*Starting from 1,3-dihydro-and -furyl-3 p-thiomethylphenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a product 20 is obtained, with a yield of 63%. whitish, melting at 153-157 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula ci9H] _qn203S »G2H4 ° 2 *
Exemple 21Example 21
Dihydro-1,3 di- a -furyle-3,3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-25 (3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 di- a -furyle-3,3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo-25 (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 di- a -furyle-3,3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 72 %, un produit blanc, fondant à 178°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une 30 bonne correspondance avec la formule cigHi4N2°4/ G2H4°2*Starting from dihydro-1,3 di- a -furyl-3,3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 72%, melting at 178 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which has shown a good correspondence with the formula cigHi4N2 ° 4 / G2H4 ° 2 *
Exemple 22Example 22
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophényle-2',3')-3 amino- méthyle-6 hydroxy-7 £uro-(3,4-c)-pyridine l i - 13 -Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 (dichlorophenyl-2 ', 3') - 3 amino-methyl-6 hydroxy-7 £ uro- (3,4-c) -pyridine l i - 13 -
En partant de la dihydro-1,3 cyclohexyle-3 5 (dichlorophényle-21 ,3' ) -3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 59 %, un produit jaune, fondant à 213°C (Tottoli) , insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H22C12N2°2' C2H4°2* 10 Exemple 23Starting from 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-5 (dichlorophenyl-21, 3 ') -3-6-formyl-7-hydroxy-furo (3,4-c) -pyridine, there is obtained, with a yield of 59% , a yellow product, melting at 213 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C20H22C12N2 ° 2 'C2H4 ° 2 * 10 Example 23
Dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 aminométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineDihydro-1,3 vinyl-3 p-thiomethylphenyl-3 aminomethyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- 15 pyridine, on obtient, avec un rendement de 66 %, un produit beige, fondant à 155eC (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont 1'analyse a .montré une bonne correspondance avec la formule C17H18N2°2S/ C2H4°2*Starting from 1,3-dihydro-3-vinyl-3-thiomethylphenyl-3-formyl-6-hydroxy-7-furo- (3,4-c) -pyridine, a beige product is obtained, with a yield of 66%, melting at 155 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C17H18N2 ° 2S / C2H4 ° 2 *
Exemple 24 20 Dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 amino-méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridineEXAMPLE 24 Dihydro-1,3 dimethylaminopropyl-3 p-chlorophenyl-3 amino-methyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
En partant de la dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 formyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, on obtient, avec un rendement de 47 %, un produit blanc, 25 fondant à 169°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C19H24C1N302' C2H4°2· I * - 14 -Starting from 1,3-dihydro-dimethylaminopropyl-3 p-chlorophenyl-3 formyl-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine, a white product is obtained, with a yield of 47%, 25 melting at 169 ° C (Tottoli), insoluble in water, the analysis of which showed a good correspondence with the formula C19H24C1N302 'C2H4 ° 2 · I * - 14 -
TOXICITETOXICITY
La DL,_q a été déterminée per os et IP chez la souris. Cette toxicité, variable selon les composés, est comprise entre 0,7 et 2,4 g/Kg per os et 0,6 et 1,65 g/Kg IP.The LD, _q was determined per os and PI in mice. This toxicity, which varies according to the compounds, is between 0.7 and 2.4 g / kg per os and 0.6 and 1.65 g / kg PI.
5 PHARMACOLOGIE5 PHARMACOLOGY
Une expérimentation pharmacologique complète a été effectuée et on donnera, ci-dessous, le compte-rendu, de deux tests.A complete pharmacological experiment has been carried out and two reports will be given below.
A - Anaphylaxie passive cutanée 10 Cette expérimentation a été conduite comme indiqué dans la fiche technique n° 48 de J.Pharm. Paris 1979 10 (1) pages 69-72.A - Passive cutaneous anaphylaxis 10 This experiment was carried out as indicated in technical sheet No. 48 of J. Pharm. Paris 1979 10 (1) pages 69-72.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (180 à 200 g) ont reçu, chacun, deux injections intradermiques d'immunsérum 15 dans le dos ; 72 heures après, ils ont reçu, par voie IVMale Sprague-Dawley rats (180-200 g) were each given two intradermal injections of immune serum in the back; 72 hours later, they received IV
(veine du .pénis), une injection d* 1 ml d'un mélange d'ovalbumine (5mg/ml) et de Bleu Evans (2,5 mg/ml) : ceci a entraîné la formation de papules autour des sites d'injections de 1'immunsérum. Ces papules ont été prélevées 30 minutes 20 après leur formation, mesurées puis incubées 24 heures à 65°C dans 4 ml de formamide pour en extraire le Bleu Evans. On a ensuite déterminé la densité optique du surnageant à 620 nm à 1' aide d'un spectrophotomètre.(vein of the penis), an injection of 1 ml of a mixture of ovalbumin (5 mg / ml) and Evans Blue (2.5 mg / ml): this led to the formation of papules around the sites of immune serum injections. These papules were removed 30 minutes after their formation, measured and then incubated for 24 hours at 65 ° C in 4 ml of formamide to extract the Evans Blue. The optical density of the supernatant was then determined at 620 nm using a spectrophotometer.
Dans cette expérience, un premier lot de huit rats a 25 été utilisé comme témoin ; un second lot d'un même nombre de rats a été utilisé pour le traitement par le composé de référence (théophylline, 25 mg/kg), tandis que dix autres lots (tous de huit rats) ont été utilisés pour le traitement par dix des composés de la présente invention, chacun de ces corps - 15 - -identifiés par son numéro d'exemple- étant administré à la dose de 25 mg/kg. Pour ces onze derniers lots, le composé approprié a été administré per os une heure avant le mélange d'ovalbumine/Bleu Evans. Le pourcentage de réduction des 5 papules en surface et en couleur a été déterminé par rapport aux témoins. Les résultats sont reportés dans la partie gauche du tableau qui suit.In this experiment, a first batch of eight rats was used as a control; a second batch of the same number of rats was used for treatment with the reference compound (theophylline, 25 mg / kg), while ten other batches (all of eight rats) were used for treatment with ten of the Compounds of the present invention, each of these bodies - identified by their example number - being administered at a dose of 25 mg / kg. For these last eleven lots, the appropriate compound was administered per os one hour before the ovalbumin / Evans Blue mixture. The percentage reduction of the 5 papules on the surface and in color was determined relative to the controls. The results are reported in the left part of the table which follows.
B - Action anti-histaminiqueB - Anti-histamine action
Cette expérience a été conduite comme décrit par 10 Doepfner W. et Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 et J.Pharmac. et exp. Ther. (1974) 191 (2) pages 300-310.This experiment was carried out as described by 10 Doepfner W. and Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 and J. Pharmac. and exp. Ther. (1974) 191 (2) pages 300-310.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (140-160 g) ont été soumis à une diète hydrique pendant 18 heures avant de recevoir soit 1 ml/kg d'eau pour les témoins, soit 0,2 ml 15 d'une solution aqueuse ou d'une suspension des composés à tester. Le volume de la patte postérieure gauche a été mesuré par pléthysmographie et on a alors injecté 0,1 ml de / chlorhydrate d'histamine à 5 %. La réponse inflammatoire a été appréciée par 1'augmentation consécutive du volume de la patte 20 une heure plus tard.Male rats of the Sprague-Dawley strain (140-160 g) were subjected to a water diet for 18 hours before receiving either 1 ml / kg of water for the controls, or 0.2 ml of an aqueous solution. or a suspension of the compounds to be tested. The volume of the left hind paw was measured by plethysmography and 0.1 ml of 5% histamine hydrochloride was then injected. The inflammatory response was appreciated by the subsequent increase in paw volume one hour later.
Pour cette expérimentation, des lots contenant chacun huit rats ont été utilisés : un pour les témoins, dix pour les composés testés (qui sont, d'ailleurs, les mimes que ceux de 25 l'expérience A ci-dessus) et deux pour des composés de référence, la méquitazine et la prométhazine, tous administrés à la meme dose de 25 mg/kg. Le pourcentage de réduction de la réponse inflammatoire a été obtenu par comparaison avec les témoins. Les résultats sont reportés dans la partie droite du 30 tableau qui suit .For this experiment, batches each containing eight rats were used: one for the controls, ten for the test compounds (which are, moreover, the same as those of experiment A above) and two for reference compounds, mequitazine and promethazine, all administered at the same dose of 25 mg / kg. The percentage reduction in the inflammatory response was obtained by comparison with the controls. The results are reported in the right part of the table which follows.
Comme on peut le constater d'après ces deux expériences, les composés selon 1' invention présentent une - 16 - action anti-histaminique très marquée.As can be seen from these two experiments, the compounds according to the invention exhibit a very marked antihistamine action.
PRESENTATION - POSOLOGIEPRESENTATION - DOSAGE
Pour l'administration par voie orale, les formes préférées sont des comprimés ou des gélules contenant 0,20 g 5 d'un des composés selon l'invention, associé à tout excipient approprié. Pour l'administration par voie IV, ont été retenues des ampoules contenant 0,20 g ; ces ampoules sont à injecter en même temps qu'une perfusion. Les doses quotidiennes en thérapeutique humaine vont de 0,20 à 2 g par voie orale ou 10 0,20 à 1 g par voie IV.For oral administration, the preferred forms are tablets or capsules containing 0.20 g of one of the compounds according to the invention, combined with any suitable excipient. For administration by the IV route, ampoules containing 0.20 g were selected; these vials are to be injected at the same time as an infusion. The daily doses in human therapy range from 0.20 to 2 g orally or 0.20 to 1 g IV.
AAT
► « - 17 - % de réduction des % de réduction de la , réponse inflammatoire► "- 17 -% reduction% reduction of the inflammatory response
Composes Surface CouleurColor Surface Compounds
Theophylline - 60 -62Theophylline - 60 -62
Ex 1 - 77 - 86 - 48Ex 1 - 77 - 86 - 48
Ex 2 - 58 - 60 - 77Ex 2 - 58 - 60 - 77
Ex 4 - 61 - 66 - 59Ex 4 - 61 - 66 - 59
Ex 5 - 49 - 60 - 68Ex 5 - 49 - 60 - 68
Ex 6 - 75 - 84 - 79Ex 6 - 75 - 84 - 79
Ex 9 - 68 - 72 - 83Ex 9 - 68 - 72 - 83
Ex 10 - 68 - 72 - 66Ex 10 - 68 - 72 - 66
Ex 14 - 71 - 81 - 51Ex 14 - 71 - 81 - 51
Ex 16 - 53 - 59 - 54Ex 16 - 53 - 59 - 54
Ex 18 - 65 - 69 - 62Ex 18 - 65 - 69 - 62
Mequitazine “ ^0Mequitazine “^ 0
Promethazine ^ - 41Promethazine ^ - 41
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