Cycloalkyltriazoles et leur procédé de préparation
La présente invention concerne de nouvelles compositions utiles comme agents antiglaucomiques et antipsychotiques, ainsi que comme additifs dans le traitement d'élimination, chez des patients, de l'état de dépendance psychophysique de l'alcool, du tabac ou de produits pharmaceutiques. L'invention concerne également de nouveaux procédés pour le traitement d'états caractérisés par l'hypertension de l'oeil (y compris le glaucome), le délire, l'hallucination et d'autres symptômes de psychose de type schizophrénique. Ces compositions sont également utiles pour traiter les syndromes d'abstinence chez les patients présentant des états d'addiction psychophysique ou de dépendance vis-à-vis de l'alcool, du tabac et de différents produits phar-
<EMI ID=1.1>
priétés analgésiques). En outre, la présente invention concerne de nouveaux produits utiles pour réaliser les objets précités, un procédé de préparation de ces produits, certains nouveaux produits intermédiaires de ces derniers, de même que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces nouveaux produits. Ces composés sont des dérivés 5-substitués des 3,4-cycloalkyl-tria- zoles et ils peuvent être représentés par la formule I :
<EMI ID=2.1>
dans laquelle "alk" représente une chaîne aliphatique bivalente
<EMI ID=3.1>
R' = H) représentent deux substituants du noyau aromatique, qui peuvent être identiques ou différents et qui peuvent être situés dans n'importe quelle position du noyau aromatique. C!est ainsi que le noyau benzène peut être non substitué ou peut comporter un substituant en position ortho, méta ou para ou encore, il peut être disubstitué dans les positions om, op, mp, oo.
En outre, les substituants R et R' peuvent représenter chacun un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alkyloxy, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle ou un groupe méthylthio. L'expression "groupe alkyle" désigne, en particulier, un groupe méthyle ou d'autres groupes alkyle simples contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, par exemple, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle et analogues.
L'expression "atome d'halogène" désigne, en particulier, un atome de fluor ou un atome de chlore.
L'expression "groupe alcoxy" désigne, en particulier, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy ou un groupe isopropoxy.
Les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de l'invention sont tous les sels connus de l'homme de métier et que l'on emploie habituellement pour former des sels avec des substances basiques devant être utilisées comme substances pharmaceutiques, c'est-à-dire des sels formés avec des acides minéraux monobasiques ou polybasiques (l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.), de même
<EMI ID=4.1>
ou polycarboxyliques organiques (l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide acétique, l'acide gluconique, l'acide pamoique, etc.).
On prépare ces sels par des techniques classiques
en commençant par un acide pharmaceutiquement acceptable et la base active choisie.
Certains de ces sels peuvent être des produits formés par une ou deux molécules d'acide. En outre, certains de ces sels peuvent être cristallisés à la fois sous la forme anhydre
ou la forme hydratée et, dans certains cas, ils peuvent retenir un ou plusieurs molécules du solvant de cristallisation.
On peut préparer les composés de la présente invention par différents procédés qui seront illustrés dans les schémas suivants :
<EMI ID=5.1>
(où alk" représente, en particulier, un groupe méthyle ou un
groupe éthyle).
2)
<EMI ID=6.1>
Les deux procédés décrits ci-dessus peuvent être appliqués à la préparation de tous les produits de la présente invention.
<EMI ID=7.1>
Ce dernier procédé n'est applicable qu'à la préparation des dérivés de tétrahydro-triazole-pyridine.
Dans le premier de ces procédés, on utilise les
<EMI ID=8.1>
l'homme de métier. Ensuite, on les transforme en hydrazides correspondants avec de l'hydrate d'hydrazine ou, dans une phase homogène, en utilisant un solvant tel que l'éthanol, ou encore dans une phase double dont l'une est aqueuse, en utilisant des catalyseurs appropriés pour cette réaction.
On traite les hydrazides ainsi obtenus dans un solvant approprié à la température ambiante avec un alkyl-lactame. On obtient l'amidrazone correspondante (II) que l'on sépare et cyclise par chauffage à sec ou dans un solvant approprié.
En variante, on peut effectuer deux réactions simultanément en chauffant directement l'hydrazide et le lactame en présence ou en absence d'un solvant. Dans certains cas, la présence d'un catalyseur basique tel que le méthylate de so dium accélère la réaction. Au cours du chauffage, on obtient tout d'abord l'élimination de l'alcool avec formation de l'amidrazone qui n'est pas isolée, après quoi l'eau est éliminée avec cyclisation du noyau triazole. On peut effectuer la réaction en éliminant l'alcool et l'eau se formant au cours de la réaction ou encore, on peut effectuer cette réaction à reflux.
On sépare les produits basiques désirés du mélange réactionnel, puis on les salifie en adoptant des techniques connues. Dans le deuxième procédé, au lieu d'un lactame, on utilise son thioamide cyclique correspondant. Même dans ce cas, c'est-à-dire un procédé se déroulant avec formation d'hydrogène sulfuré plutôt que d'un alcool, on obtient tout d'abord l'amidrazone qui n'est pas isolée, après quoi l'eau est éliminée avec cyclisation du noyau triazole. Le troisième procédé qui n'est applicable qu'à la préparation des dérivés de 5,6,7,8-tétrahydros-triazolo[4,3-a]pyridine, commence avec un acide 4-aryl-pipérazinyl-alcanoique et avec de la 2-hydrazino-pyridine. La
<EMI ID=9.1>
sont bien connus de l'homme de métier. On chauffe les deux composants en absence de solvant en éliminant l'eau formée au
<EMI ID=10.1>
ainsi obtenue avec un catalyseur sélectif permettant d'introduire quatre atomes d'hydrogène dans le noyau pyridyle sans éliminer aucun des substituants éventuels du noyau benzène. Un catalyseur qui s'est avéré utile dans certains cas au cours de cette réaction est le charbon palladié.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
Préparation de 3-[3-[4-(2-tolyl)-l-pipérazinyl]propyl]-5,6,7,8tétrahydro-s-triazole-[4,3-a]pyridine
<EMI ID=11.1>
Tout en agitant, pendant <2>4 heures, on chauffe à reflux un mélange de 26 g (0,147 mole) de 1-(2-tolyl)pipérazine, de 23 g (0,154 mole) de 4-chlorobutyrate d'éthyle, de 11 g
(0,104 mole) de carbonate de sodium anhydre et de 130 ml d'éthanol absolu.
On refroidit le mélange réactionnel à la température
<EMI ID=12.1>
formé. Du filtrat, on élimine l'alcool par chauffage sous pres- sion réduite et on distille le résidu huileux. On obtient 20 g
(47%) de l'ester éthylique d'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl- butyrique d'un point d'ébullition de 1850 (0,6 mm de Hg) que l'on dissout dans 50 ml d'éthanol absolu. A cette solution, on ajoute
15 g d'hydrate d'hydrazine (à 99%) et on chauffe la solution obtenue à reflux pendant 4 heures. Ensuite, on retire l'alcool sous pression réduite et on reprend le résidu avec 50 ml d'une solution de carbonate de potassium à 50%.
Lorsqu'on le laisse reposer, le résidu gommeux
devient un solide filtrable d'un bas point de fusion que l'on recueille et qu'on lave avec de l'eau et de l<êther (14 g - 74%).
On transforme une petite portion en chlorhydrate ayant un point
de fusion de 202[deg.]C après cristallisation dans de l'éthanol absolu. On mélange 14 g (0,05 mole) de l'hydrazide ci-dessus avec 6 g
(0,05 mole) d'o-méthylvalérolactame, on ajoute 0,4 g de méthylate de sodium sec et, tout en agitant, on chauffe le mélange à une température de 120 à 130[deg.]' pendant 45-50 minutes. On refroidit
le mélange et on le reprend dans de l'éthanol absolu. On élimine les impuretés insolubles par filtration et on traite le filtrat avec un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. Par filtration, on retire le précipité formé et on
le recristallise dans de l'éthanol à 95[deg.] ; point de fusion :
266[deg.]C ; rendement : 16 g (73%). A l'analyse, le produit répond
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
Pendant 5 heures, on chauffe à reflux une solution de 28,4 g (0,103 mole) de l'ester éthylique d'acide 4-(2-tolyl)pipérazinyl-propionique et de 25 g (0,5 mole) d'hydrate d'hydrazine (99%) dans 50 ml d'éthanol. Au terme du cycle de chauffage, on refroidit la solution, on la dilue avec 3 volumes d'eau et, par filtration, on retire le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement : 13,8 g
(51%) ; point de fusion : 138-139[deg.]C.
<EMI ID=15.1>
(0,034 mole) d'o-méthylcaprolactame, de 9 g (0,034 mole) de l'hydrazide précédent et de 0,9 g de méthylate de sodium et ce, pendant une période d'une heure 15 minutes. Après refroidissement, on extrait, du résidu, la fraction soluble dans l'hexane bouillant moyennant trois lavages et décantations successifs. On combine les extraits d'hexane et on les évapore jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther et on y ajoute une quantité double d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther. Par filtration, on recueille le dichlorhydrate qui
<EMI ID=16.1>
EXEMPLE 3
Préparation de 3-[2-[4-(2-tolyl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-5,6,7,8tétrahydro-s-triazole-[4,3-a]pyridine.
<EMI ID=17.1>
d'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique et de 200 ml de xylène, tout en éliminant, avec un appareil approprié et par distillation azéotrope, l'eau et l'alcool qui se sont fermés. Lorsque la formation d'eau cesse (environ 8 heures), on laisse refroidir la solution obtenue et, par filtration, on retire le solide formé, on le lave avec de l'hexane et on le sèche à l'air. Rendement : 41,5 g (67%) ; point de fusion : 158-160[deg.]C. Les valeurs de l'analyse élémentaire concordent avec la formule
<EMI ID=18.1>
Monochlorhydrate
A une solution de 3,25 g de la base mentionnée cidessus dans 20 ml d'éthanol absolu, on ajoute 2 ml d'une solution éthanolique de HC1 5N. On dilue la solution avec un volume
égal d'acétate d'éthyle et, par filtration, on retire le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans de l'alcool absolu.
<EMI ID=19.1>
Dichlorhydrate
A une solution de 3,25 g de la base décrite cidessus et dissoute dans 20 ml d'éthanol absolu, on ajoute 4 ml d'une solution éthanolique de HCl (5N). On filtre le solide qui se sépare et on le recristallise dans de l'éthanol absolu. Rendement : 3,2 g ; point de fusion : 253-254[deg.]C.
<EMI ID=20.1>
Si l'on recristallise le même chlorhydrate dans de l'alcool à 95[deg.], on obtient 3 g d'un produit d'un point de fusion
<EMI ID=21.1>
2HCl.H20.
Maléate
<EMI ID=22.1>
base précitée dans 20 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 1,16 g d'acide maléique dans 10 ml d'éthanol absolu. On dilue la solution avec 30 ml d'acétate d'éthyle et, par filtration, on recueille le solide qui s'en sépare, puis on le recristallise dans de l'alcool absolu. Rendement : 2,5 g ; point de fusion :
<EMI ID=23.1>
EXEMPLE 4
Préparation de 3-[2-[4-(3-chlorophényl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-
<EMI ID=24.1>
a) Préparation de l'hydrazide d'acide 4-(3-chlorophényl)-pipérazinyl-propionique.
Pendant 4 heures, on chauffe à reflux une solution de 14 g (0,048 mole) de l'ester éthylique d'acide 4-(3-chlorophényl)-pipérazinyl-propionique et de 12,5 g (0,25 mole) d'hydrate d'hydrazine (99%) dans 20 ml d'éthanol.
De la solution finale, on élimine l'alcool sous pression réduite et on reprend le résidu avec de l'eau, puis on extrait, avec du chloroforme, l'huile qui se sépare. On recristallise le résidu obtenu après élimination du chloroforme, dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Rendement : 13 g
(98%) ; point de fusion : 110-112[deg.]C.
L'analyse élémentaire concorde avec la formule
<EMI ID=25.1>
(0,019 mole) de l'hydrazide ci-dessus et de 0,1 g de méthylate de sodium sec.
Au terme de la période de chauffage, on reprend
le résidu dans de l'eau, on filtre le solide ainsi obtenu et, après séchage à l'air, on le dissout dans de l'alcool absolu.
A cette solution, on ajoute un excès d'une solution éthanolique de HC1 puis, par filtration, on recueille le solide qui précipite et on le recristallise dans de l'éthanol absolu. Rendement ;
6 g (75%) ; point de fusion : 211[deg.]C.
L'analyse élémentaire indique la formule
<EMI ID=26.1>
EXEMPLE 5
Préparation de 3-[2-[4-(2-tolyl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-5,6,7,8tétrahydro-s-triazole-[4,3-a]-pyridine.
<EMI ID=27.1>
a) Hydrazide de l'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique avec la 3,4,5,6-tétrahydro-2-hydrazino-pyridine.
A une solution de 8 g (0,07 mole) d'o-méthylvalérolactame dans 120 ml de benzène, on ajoute 17,5 g (0,067 mole) de l'hydrazide d'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique. On agite vigoureusement la suspension pendant 3 heures à la température ambiante. Par filtration, on recueille le solide obtenu et on le lave avec du benzène. Rendement : 20 g (87%) point de fusion : 110[deg.]C avec décomposition (bain préchauffé).
L'analyse élémentaire concorde avec la formule
<EMI ID=28.1>
b) On met 18 g (0,053 mole) de l'amidrazone ci-dessus en suspension dans 200 ml de benzène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures en éliminant l'eau formée,par distillation azéotrope. Au terme du cycle de chauffage, on refroidit le mélange puis, par filtration, on retire le solide formé et on le recristallise dans du benzène. Rendement : 15 g (88%) ; point de fusion : 161-162[deg.]C.
L'analyse élémentaire concorde avec la formule
<EMI ID=29.1>
EXEMPLE 6
Par un des procédés décrits dans les exemples 1 à 4, on prépare :
la 3-[2-[4-(2,5-dichlorophényl)-l-pipérazinyl]-éthyl]-6,7,8,9-
<EMI ID=30.1>
Monochlorhydrate. H20 ; point de fusion : 220[deg.]C (dans de l'alcool à 95[deg.]C). On prépare l'hydrazide d'acide 4-(2,5-dichlorophényl)pipérazinyl-propionique nécessaire pour la synthèse de ce produit en suivant le procédé décrit précédemment ; point de fusion :
135-137[deg.]C (dans de l'acétate d'éthyle).
<EMI ID=31.1>
On prépare l'ester éthylique de l'acide 4-(2,5dichlorophényl)-pipérazinyl-propionique nécessaire pour la syn-
<EMI ID=32.1>
Dichlorhydrate. HLO;point de fusion : 218[deg.]C (dans de l'alcool à 95[deg.]C).
<EMI ID=33.1>
Monochlorhydrate ; point de fusion : 271[deg.]C (dans de l'éthanol absolu).
3-[2-[4-(2-méthoxyphényl)-l-pipérazinyl]éthyl]-6,7,8,9-tétrahy-
<EMI ID=34.1>
Monochlorhydrate ; point de fusion : 230[deg.]C (dans de l'éthanol absolu) .
EXEMPLE 7
<EMI ID=35.1>
a) Préparation de l'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique.
On dissout 31 g (0,135 mole) de 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionitrile dans une solution de 8,4 g (0,15 mole) de KOH dans 250 ml d'éthanol à 60[deg.]. On chauffe la solution à reflux pendant 4 heures, puis on élimine l'éthanol sous pression réduite. On lave la solution aqueuse résiduelle avec de l'éther et on la traite avec 25 ml de HC1 6N.
De la sorte, on précipite le chlorhydrate de l'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique que l'on recueille par filtration, qu'on lave avec de l'eau et que l'on sèche à l'air. Rendement : 28,9 g (74%) ; point de fusion : 232[deg.]C.
On met 20 g (0,071 mole) du chlorhydrate ci-dessus en suspension dans 80 ml d'eau, on ajoute 3,4 g (0,085 mole) de NaOH sous forme de pastilles et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure.
Par filtration, on recueille le solide formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche à l'air. Point de fusion du produit : 90[deg.] C.
b) Préparation de la 3-[2-[4-(2-tolyl)-l-pipérazinyl]éthyl]-striazole-[4,3-a]pyridine.
<EMI ID=36.1>
85 g (0�34 mole) d'acide 4-(2-tolyl)-pipérazinyl-propionique et
35 g (0,32 mole) de 2-hydrazino-pyridine.
Au terme du cycle de chauffage, on dilue la masse obtenue avec de l'eau et on extrait le mélange ainsi obtenu avec de l'éther éthylique. A la solution d'éther et après séchage sur du sulfate de sodium, on ajoute un excès de HC1 éthanolique. Par filtration, on recueille le chlorhydrate obtenu qui précipite, puis on le recristallise dans de l'alcool absolu. Rendement : 81 g (65%) ; point de fusion : 255[deg.]C.
L'analyse élémentaire indique la structure
<EMI ID=37.1>
c) Dans un agitateur de Parr, on hydrogène une solution de 15 g
(0,038 mole) du chlorhydrate ci-dessus dissous dans 750 ml d'éthanol à 95[deg.]C, sous une pression initiale de 3 atmosphères et en utilisant 1,5 g d'un catalyseur de charbon palladié. Après
20 heures, on retire le catalyseur par filtration, on élimine l'alcool et on recristallise le résidu dans de l'alcool à 95[deg.].
Le point de fusion du produit est de 216-218[deg.]C
même lorsqu'on le mélange avec un échantillon du dichlorhydrate à une molécule d'eau obtenu conformément à l'exemple 3. Rendement : 13 g (82%).
Comme indiqué ci-dessus, lorsqu'ils sont administrés en quantités efficaces, les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement :
a) des états hypertensifs de l'oeil, notamment le glaucome, après administration par voie topique ou systémique ; b) des symptômes psychopathologiques de la psychose de type schizophrénique, plus particulièrement des hallucinations et du délire, moyennant une administration par voie orale ou parentérale ; et c) des syndromes de l'abstinence chez les patients présentant des états de dépendance ou d'addiction psychophysique produits par l'alcool, le tabac ou les substances pharmaceutiques et ce, moyennant une administration par voie orale ou parentérale.
Dans ces derniers états (c), on ne réalise pas un traitement de substitution à d'autres formes de traitements actuellement adoptés, mais le syndrome d'abstinence est soulagé en agissant sur les mécanismes physiologiques qui le provoquent. En conséquence, les composés de la présente invention peuvent être considérés comme des agents auxiliaires ou de complément que l'on peut utiliser conjointement avec d'autres formes de thérapie, par exemple, la psychothérapie, afin de faciliter le processus de suppression.
La valeur thérapeutique des composés de la présente invention pour chacune des utilités décrites ci-dessus a été déterminée en adoptant des modèles expérimentaux aptes à démontrer l'effet exercé sur chacun des différents symptômes indiqués ci-dessus. L'aptitude à réduire la pression oculaire a été étudiée à la fois chez le lapin normal en adoptant des conditions expérimentales qui ont déjà été décrites (Burberi et al., "Effects of systemically administered drugs on intraocular pressure in rabbits" (= effets de médicaments administrés par voie systémique sur la pression intra-oculaire chez le lapin),
<EMI ID=38.1>
of topically instilled drugs on intraocular pressure in rabbits", (= effets de médicaments instillés par voie topique sur la pres-
<EMI ID=39.1>
(1975)) et chez des animaux présentant une hypertension oculaire.
Un exemple d'hypertension oculaire auquel on a eu recours dans les essais, est celle obtenue en introduisant à plusieurs reprises, dans un des deux yeux d'un lapin, une suspension de �-métasone. On peut ainsi obtenir une hypertension oculaire stable que l'on ne peut distinguer du glaucome humain.
Il a été démontré que les produits soumis aux essais réduisaient la pression oculaire chez le lapin normal et chez
le lapin présentant une hypertension oculaire chaque fois après administration par voie topique sous forme d'un collyre en une concentration de 0,25-0,5%, ainsi qu'après administration par voie parentérale à des doses comprises entre 0,1 et 1 mg/kg par voie intraveineuse.
Concernant l'hypertension oculaire, les produits ont été comparés à la pilocarpine sous forme d'un collyre en une concentration de 0,5-1% et ils se sont avérés tout aussi actifs. Toutefois, vis-à-vis de la pilocarpine, ils présentent l'avantage de ne pas provoquer de myosis et d'autres irritations.
En outre, il a été démontré que ces produits exerçaient une activité analogue à celle des neuroleptiques dans l'essai de laboratoire courant adopté pour effectuer les études de cette classe de produits pharmaceutiques.
A titre d'exemple, parmi les procédés adoptés, on peut citer celui de la toxicité provoquée chez la souris par
les amphétamines (Lagerspetz et al., "Amphetamine toxicity in genetically aggressive and non-aggressive mice" (= toxicité aux amphétamines chez les souris génétiquement agressives et non
<EMI ID=40.1>
On a comparé les produits avec la chloropromazine
et l'on a observé qu'ils exerçaient une activité analogue à celle de cette dernière. Vis-à-vis de la chloropromazine et des autres agents neuroleptiques traditionnels, les produits de la présente invention offrent deux avantages fondamentaux, à savoir une plus faible toxicité et une absence de catatonie.
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
d'effets secondaires de type extra-pyramidal, effets qui, par ailleurs, sont une caractéristique commune aux autres neurolep- tiques..
Enfin, les essais qui ont conduit à l'utilisation
des composés de la présente invention pour le traitement de l'accoutumance ou de l'addiction à l'alcool, au tabac et à certaines substances pharmaceutiques, ont été effectués en adoptant une théorie opératoire absolument nouvelle.
On sait que l'addiction ou la dépendance vis-à-vis
de l'alcool et d'autres substances est une manifestation d'adaptations psychologiques que développe l'organisme pour compenser
les effets déprimants de ces agents.
Lorsque l'administration de ces derniers est interrompue, les adaptations effectuées par l'organisme ne sont plus contrebalancées par les effets opposés de ces agents et, par conséquent, on voit apparaître les symptômes de la réaction de suppression.
Comme on le sait, la réaction de suppression s'accompagne, en fait, de symptômes d'hyperexcitabilité, de tension musculaire et de tremblements, d'excitation, d'insomnie et, dans les cas plus graves, de convulsions. Pour ces essais, on a
adopté une théorie de travail selon laquelle, sur la base des phénomènes d'addiction et de dépendance et, par conséquent, du syndrome d'abstinence, il se déclenche un mécanisme physiologique commun que l'organisme utilise pour s'adapter à différents agents tels que le tabac, l'alcool, les analgésiques narcotiques, etc.
Pour vérifier cette théorie, on a provoqué, chez l'animal, un syndrome d'addiction ou de dépendance vis-à-vis des substances suivantes : alcool, nicotine, morphine et clonidine.
Les résultats obtenus révèlent que les syndromes d'abstinence se produisant lors de l'interruption des traite- ments ci-dessus, peuvent être traités non seulement par d'autres traitements variant d'un cas à l'autre (par exemple, la lobéline n'est active que dans le cas de la nicotine, tandis que la métadone n'est active que dans le cas de la morphine), mais également avec des substances exerçant une action non spécifique dans tous les types précités de syndromes d abstinence. Ces dernières substances sont celles revendiquées suivant la présente invention et, dans l'ensemble des nombreux produits étudiés, elles sont les seules qui possèdent cette propriété.
Dès lors, on peut les utiliser comme agents de complément dans le traitement de suppression chez des patients présentant un état d'addiction ou de dépendance de différentes natures en utilisant un mode d'action absolument nouveau.
En fait, ces substances semblent agir sur un système physiologique que l'organisme utilise pour contrebalancer l'effet déprimant de substances telles que l'alcool et la morphine. De la sorte, on peut combattre les symptômes d'abstinence non pas par une thérapie de substitution qui, très souvent, est tout aussi dangereuse que l'agent ayant provoqué l'addiction (par exemple, dans le cas de la métadone utilisée pour le traitement de l'addiction vis-à-vis de la morphine ou d'autres médicaments), mais en agissant directement sur le système physiologique qui est responsable du syndrome d'abstinence.
Les traitements thérapeutiques consistent à adopter le régime suivant : on administre les produits par voie orale
en une dose moyenne de 25 à 50 mg trois fois par jour. Lors du traitement de la schizophrénie et d'autres formes psychotiques, ainsi que dans le traitement de syndromes d'abstinence particulièrement graves, les dosages utilisés peuvent atteindre 200 mg trois fois par jour.
Pour l'administration orale, on peut utiliser n'importe quel type de formulation non toxique que l'on emploie habituellement, par exemple, des solutions, des suspensions, des comprimés, des capsules, des poudres, des formulations retards et analogues.
Pour l'administration parentérale, on peut administrer des produits en une dose moyenne de 25 à 50 mg deux ou trois fois par jour.
Pour le traitement du glaucome et d'autres formes d'hypertension oculaire, les produits sont administrés sous forme d'un collyre (concentration : 0,25 à 0,5%) deux à quatre fois par jour. A cet effet, on peut utiliser une formulation aqueuse ou huileuse choisie parmi celles que l'on emploie habituellement dans le domaine optique:
En outre, les composés de la présente invention peuvent être administrés simultanément avec d'autres agents pharmaceutiques en tenant compte du type particulier de la maladie à traiter.
REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule :
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
comprenant les chaînes aliphatiques bivalentes linéaires et ramifiées contenant 1 à 5 atomes de carbone ; tandis que R et
<EMI ID=45.1>
d'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe alkyloxy, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle et un groupe méthylthio.
2. Sels pharmaceutiquement acceptables des composés
Cycloalkyltriazoles and their preparation process
The present invention relates to novel compositions useful as antiglaucomic and antipsychotic agents, as well as additives in the treatment of elimination, in patients, of the state of psychophysical dependence of alcohol, tobacco or pharmaceuticals. The invention also relates to novel methods for the treatment of conditions characterized by hypertension of the eye (including glaucoma), delirium, hallucination and other symptoms of schizophrenic-type psychosis. These compositions are also useful for treating abstinence syndromes in patients with states of psychophysical addiction or dependence on alcohol, tobacco and various pharmaceutical products.
<EMI ID = 1.1>
analgesic prieties). In addition, the present invention relates to new products useful for achieving the aforementioned objects, a process for the preparation of these products, certain new intermediates of the latter, as well as pharmaceutically acceptable salts of these new products. These compounds are 5-substituted derivatives of 3,4-cycloalkyl-triazoles and can be represented by formula I:
<EMI ID = 2.1>
in which "alk" represents a bivalent aliphatic chain
<EMI ID = 3.1>
R '= H) represent two substituents of the aromatic ring, which may be the same or different and which may be located in any position of the aromatic ring. This is how the benzene ring may be unsubstituted or may contain a substituent in the ortho, meta or para position or else it may be disubstituted in the om, op, mp, oo positions.
Further, the R and R 'substituents may each represent an alkyl group, a halogen atom, an alkyloxy group, a hydroxy group, a trifluoromethyl group or a methylthio group. The term "alkyl group" means, in particular, a methyl group or other simple alkyl groups containing up to 5 carbon atoms, for example, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and the like.
The expression “halogen atom” designates, in particular, a fluorine atom or a chlorine atom.
The expression "alkoxy group" denotes, in particular, a methoxy group, an ethoxy group or an isopropoxy group.
The non-toxic and pharmaceutically acceptable salts of the invention are all salts known to those skilled in the art and which are customarily employed to form salts with basic substances to be used as pharmaceutical substances, i.e. say salts formed with monobasic or polybasic mineral acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), likewise
<EMI ID = 4.1>
or organic polycarboxylics (maleic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, gluconic acid, pamoic acid, etc.).
These salts are prepared by conventional techniques
starting with a pharmaceutically acceptable acid and the selected active base.
Some of these salts can be products formed by one or two molecules of acid. In addition, some of these salts can be crystallized both in the anhydrous form
or the hydrated form and, in some cases, they can retain one or more molecules of the crystallization solvent.
The compounds of the present invention can be prepared by various methods which will be illustrated in the following schemes:
<EMI ID = 5.1>
(where alk "represents, in particular, a methyl group or a
ethyl group).
2)
<EMI ID = 6.1>
The two methods described above can be applied to the preparation of all the products of the present invention.
<EMI ID = 7.1>
This latter process is only applicable to the preparation of tetrahydro-triazole-pyridine derivatives.
In the first of these processes, the
<EMI ID = 8.1>
the skilled person. Then, they are converted into the corresponding hydrazides with hydrazine hydrate or, in a homogeneous phase, using a solvent such as ethanol, or alternatively in a double phase, one of which is aqueous, using catalysts. suitable for this reaction.
The hydrazides thus obtained are treated in an appropriate solvent at room temperature with an alkyl-lactam. The corresponding amidrazone (II) is obtained which is separated and cyclized by heating in the dry state or in a suitable solvent.
Alternatively, two reactions can be carried out simultaneously by directly heating the hydrazide and the lactam in the presence or absence of a solvent. In some cases, the presence of a basic catalyst such as sodium methoxide accelerates the reaction. During the heating, first of all the elimination of alcohol is obtained with formation of the amidrazone which is not isolated, after which the water is removed with cyclization of the triazole ring. The reaction can be carried out by removing the alcohol and water which form during the reaction, or this reaction can be carried out under reflux.
The desired basic products are separated from the reaction mixture, then they are salified using known techniques. In the second process, instead of a lactam, its corresponding cyclic thioamide is used. Even in this case, that is, a process taking place with the formation of hydrogen sulfide rather than an alcohol, we first obtain the amidrazone which is not isolated, after which the water is eliminated with cyclization of the triazole ring. The third process which is only applicable to the preparation of the 5,6,7,8-tetrahydros-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives, begins with a 4-aryl-piperazinyl-alkanoic acid and with 2-hydrazino-pyridine. The
<EMI ID = 9.1>
are well known to those skilled in the art. The two components are heated in the absence of solvent by removing the water formed in
<EMI ID = 10.1>
thus obtained with a selective catalyst making it possible to introduce four hydrogen atoms into the pyridyl ring without removing any of the possible substituents from the benzene ring. One catalyst which has been found to be useful in some instances during this reaction is palladium on carbon.
The following examples illustrate the present invention.
EXAMPLE 1
Preparation of 3- [3- [4- (2-tolyl) -1-piperazinyl] propyl] -5,6,7,8tetrahydro-s-triazole- [4,3-a] pyridine
<EMI ID = 11.1>
While stirring for <2> 4 hours, a mixture of 26 g (0.147 mole) of 1- (2-tolyl) piperazine, 23 g (0.154 mole) of ethyl 4-chlorobutyrate, of 11 g
(0.104 mol) of anhydrous sodium carbonate and 130 ml of absolute ethanol.
The reaction mixture is cooled to the temperature
<EMI ID = 12.1>
form. From the filtrate the alcohol is removed by heating under reduced pressure and the oily residue is distilled off. We obtain 20 g
(47%) of 4- (2-tolyl) -piperazinyl-butyric acid ethyl ester with a boiling point of 1850 (0.6 mm Hg) which is dissolved in 50 ml of absolute ethanol. To this solution, we add
15 g of hydrazine hydrate (99%) and the resulting solution is heated under reflux for 4 hours. Then the alcohol is removed under reduced pressure and the residue is taken up with 50 ml of a 50% potassium carbonate solution.
When left to sit, the gummy residue
becomes a filterable solid with a low melting point which is collected and washed with water and ether (14 g - 74%).
A small portion is transformed into the hydrochloride having a point
melting point of 202 [deg.] C after crystallization from absolute ethanol. 14 g (0.05 mol) of the above hydrazide are mixed with 6 g
(0.05 mole) of o-methylvalerolactam, 0.4 g of dry sodium methoxide is added and, while stirring, the mixture is heated to a temperature of 120 to 130 [deg.] 'For 45-50 minutes. . We cool down
the mixture and taken up in absolute ethanol. Insoluble impurities are removed by filtration and the filtrate is treated with an excess of a solution of hydrochloric acid in ethanol. By filtration, the precipitate formed is removed and
recrystallized from ethanol at 95 [deg.]; Fusion point :
266 [deg.] C; yield: 16 g (73%). Upon analysis, the product responds
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
For 5 hours, a solution of 28.4 g (0.103 mol) of 4- (2-tolyl) piperazinyl-propionic acid ethyl ester and 25 g (0.5 mol) of hydrate is refluxed. hydrazine (99%) in 50 ml of ethanol. At the end of the heating cycle, the solution is cooled, diluted with 3 volumes of water and, by filtration, the solid which separates is removed, then it is recrystallized from ethyl acetate. Yield: 13.8 g
(51%); melting point: 138-139 [deg.] C.
<EMI ID = 15.1>
(0.034 mole) of o-methylcaprolactam, 9 g (0.034 mole) of the above hydrazide and 0.9 g of sodium methoxide over a period of one hour 15 minutes. After cooling, the fraction soluble in boiling hexane is extracted from the residue by means of three successive washings and decantations. The hexane extracts are combined and evaporated to dryness. The residue is dissolved in ether and a double amount of a solution of hydrochloric acid in ether is added thereto. By filtration, the dihydrochloride is collected which
<EMI ID = 16.1>
EXAMPLE 3
Preparation of 3- [2- [4- (2-tolyl) -1-piperazinyl] -ethyl] -5,6,7,8tetrahydro-s-triazole- [4,3-a] pyridine.
<EMI ID = 17.1>
of 4- (2-tolyl) -piperazinyl-propionic acid and 200 ml of xylene, while removing, with a suitable apparatus and by azeotropic distillation, the water and alcohol which have closed. When the formation of water ceases (about 8 hours), the resulting solution is allowed to cool and, by filtration, the solid formed is removed, washed with hexane and dried in air. Yield: 41.5 g (67%); melting point: 158-160 [deg.] C. The values of the elementary analysis agree with the formula
<EMI ID = 18.1>
Monohydrochloride
To a solution of 3.25 g of the base mentioned above in 20 ml of absolute ethanol is added 2 ml of an ethanolic solution of 5N HCl. The solution is diluted with a volume
of ethyl acetate and, by filtration, the solid which separates is removed and then recrystallized from absolute alcohol.
<EMI ID = 19.1>
Dihydrochloride
To a solution of 3.25 g of the base described above and dissolved in 20 ml of absolute ethanol, 4 ml of an ethanolic solution of HCl (5N) are added. The solid which separates is filtered off and recrystallized from absolute ethanol. Yield: 3.2 g; melting point: 253-254 [deg.] C.
<EMI ID = 20.1>
If the same hydrochloride is recrystallized from alcohol at 95 [deg.], 3 g of a product with a melting point are obtained.
<EMI ID = 21.1>
2HCl.H20.
Maleate
<EMI ID = 22.1>
aforementioned base in 20 ml of absolute ethanol, a solution of 1.16 g of maleic acid in 10 ml of absolute ethanol is added. The solution is diluted with 30 ml of ethyl acetate and, by filtration, the solid which separates out is collected, then it is recrystallized from absolute alcohol. Yield: 2.5 g; Fusion point :
<EMI ID = 23.1>
EXAMPLE 4
Preparation of 3- [2- [4- (3-chlorophenyl) -l-piperazinyl] -ethyl] -
<EMI ID = 24.1>
a) Preparation of 4- (3-chlorophenyl) -piperazinyl-propionic acid hydrazide.
For 4 hours, a solution of 14 g (0.048 mol) of 4- (3-chlorophenyl) -piperazinyl-propionic acid ethyl ester and 12.5 g (0.25 mol) of hydrazine hydrate (99%) in 20 ml of ethanol.
From the final solution, the alcohol is removed under reduced pressure and the residue is taken up in water, then the oil which separates is extracted with chloroform. The residue obtained after removal of the chloroform is recrystallized from a mixture of hexane and ethyl acetate. Yield: 13 g
(98%); melting point: 110-112 [deg.] C.
Elemental analysis agrees with the formula
<EMI ID = 25.1>
(0.019 mol) of the above hydrazide and 0.1 g of dry sodium methoxide.
At the end of the heating period, we resume
the residue in water, the solid thus obtained is filtered off and, after drying in air, it is dissolved in absolute alcohol.
To this solution, an excess of an ethanolic solution of HCl is added and then, by filtration, the solid which precipitates is collected and it is recrystallized from absolute ethanol. Yield;
6 g (75%); melting point: 211 [deg.] C.
Elemental analysis indicates the formula
<EMI ID = 26.1>
EXAMPLE 5
Preparation of 3- [2- [4- (2-tolyl) -1-piperazinyl] -ethyl] -5,6,7,8tetrahydro-s-triazole- [4,3-a] -pyridine.
<EMI ID = 27.1>
a) 4- (2-tolyl) -piperazinyl-propionic acid hydrazide with 3,4,5,6-tetrahydro-2-hydrazino-pyridine.
To a solution of 8 g (0.07 mol) of o-methylvalerolactam in 120 ml of benzene is added 17.5 g (0.067 mol) of 4- (2-tolyl) -piperazinyl- acid hydrazide. propionic. The suspension is stirred vigorously for 3 hours at room temperature. By filtration, the solid obtained is collected and washed with benzene. Yield: 20 g (87%) melting point: 110 [deg.] C with decomposition (preheated bath).
Elemental analysis agrees with the formula
<EMI ID = 28.1>
b) 18 g (0.053 mol) of the above amidrazone are suspended in 200 ml of benzene. The mixture is heated under reflux for 3 hours while removing the water formed, by azeotropic distillation. At the end of the heating cycle, the mixture is cooled and then, by filtration, the solid formed is removed and it is recrystallized from benzene. Yield: 15 g (88%); melting point: 161-162 [deg.] C.
Elemental analysis agrees with the formula
<EMI ID = 29.1>
EXAMPLE 6
By one of the processes described in Examples 1 to 4, the following are prepared:
3- [2- [4- (2,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -ethyl] -6,7,8,9-
<EMI ID = 30.1>
Monohydrochloride. H2O; melting point: 220 [deg.] C (in 95 [deg.] C alcohol). The 4- (2,5-dichlorophenyl) piperazinyl-propionic acid hydrazide necessary for the synthesis of this product is prepared by following the process described above; Fusion point :
135-137 [deg.] C (in ethyl acetate).
<EMI ID = 31.1>
The 4- (2,5dichlorophenyl) -piperazinyl-propionic acid ethyl ester required for the syn-
<EMI ID = 32.1>
Dihydrochloride. HLO; melting point: 218 [deg.] C (in 95 [deg.] C alcohol).
<EMI ID = 33.1>
Monohydrochloride; melting point: 271 [deg.] C (in absolute ethanol).
3- [2- [4- (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl] ethyl] -6,7,8,9-tetrahy-
<EMI ID = 34.1>
Monohydrochloride; melting point: 230 [deg.] C (in absolute ethanol).
EXAMPLE 7
<EMI ID = 35.1>
a) Preparation of 4- (2-tolyl) -piperazinyl-propionic acid.
31 g (0.135 mol) of 4- (2-tolyl) -piperazinyl-propionitrile are dissolved in a solution of 8.4 g (0.15 mol) of KOH in 250 ml of ethanol at 60 [deg.]. The solution is heated under reflux for 4 hours, then the ethanol is removed under reduced pressure. The residual aqueous solution is washed with ether and treated with 25 ml of 6N HCl.
In this way, the hydrochloride of 4- (2-tolyl) -piperazinyl-propionic acid is precipitated, which is collected by filtration, washed with water and dried in the air. . Yield: 28.9 g (74%); melting point: 232 [deg.] C.
20 g (0.071 mole) of the above hydrochloride is suspended in 80 ml of water, 3.4 g (0.085 mole) of NaOH are added in the form of tablets and the mixture is stirred at room temperature for one hour. .
By filtration, the solid formed is collected, washed with water and dried in air. Melting point of the product: 90 [deg.] C.
b) Preparation of 3- [2- [4- (2-tolyl) -1-piperazinyl] ethyl] -striazole- [4,3-a] pyridine.
<EMI ID = 36.1>
85 g (0 � 34 mol) of 4- (2-tolyl) -piperazinyl-propionic acid and
35 g (0.32 mol) of 2-hydrazino-pyridine.
At the end of the heating cycle, the mass obtained is diluted with water and the mixture thus obtained is extracted with ethyl ether. To the ether solution and after drying over sodium sulfate, an excess of ethanolic HCl is added. By filtration, the hydrochloride obtained is collected which precipitates, then it is recrystallized from absolute alcohol. Yield: 81 g (65%); melting point: 255 [deg.] C.
Elemental analysis indicates the structure
<EMI ID = 37.1>
c) In a Parr stirrer, hydrogenate a solution of 15 g
(0.038 mol) of the above hydrochloride dissolved in 750 ml of ethanol at 95 [deg.] C, under an initial pressure of 3 atmospheres and using 1.5 g of a palladium-carbon catalyst. After
20 hours, the catalyst is removed by filtration, the alcohol is removed and the residue is recrystallized from alcohol at 95 [deg.].
The melting point of the product is 216-218 [deg.] C
even when mixed with a sample of the one-molecule water dihydrochloride obtained according to Example 3. Yield: 13 g (82%).
As indicated above, when administered in effective amounts, the compounds of the present invention are useful for the treatment of:
a) hypertensive states of the eye, in particular glaucoma, after topical or systemic administration; b) psychopathological symptoms of psychosis of the schizophrenic type, more particularly hallucinations and delirium, with oral or parenteral administration; and c) abstinence syndromes in patients presenting states of dependence or psychophysical addiction produced by alcohol, tobacco or pharmaceutical substances, by means of oral or parenteral administration.
In these latter states (c), a substitution treatment is not carried out for other forms of treatment currently adopted, but the abstinence syndrome is relieved by acting on the physiological mechanisms which cause it. Accordingly, the compounds of the present invention can be considered as auxiliary or adjunct agents which can be used in conjunction with other forms of therapy, for example, psychotherapy, in order to facilitate the process of suppression.
The therapeutic value of the compounds of the present invention for each of the utilities described above was determined by adopting experimental models capable of demonstrating the effect exerted on each of the various symptoms indicated above. The ability to reduce ocular pressure was studied in both normal rabbits using experimental conditions which have already been described (Burberi et al., "Effects of systemically administered drugs on intraocular pressure in rabbits" drugs administered systemically on intraocular pressure in rabbits),
<EMI ID = 38.1>
of topically instilled drugs on intraocular pressure in rabbits ", (= effects of topically instilled drugs on the pres-
<EMI ID = 39.1>
(1975)) and in animals with ocular hypertension.
An example of ocular hypertension which was used in the tests is that obtained by introducing several times, in one of the two eyes of a rabbit, a suspension of -metasone. It is thus possible to obtain stable ocular hypertension which cannot be distinguished from human glaucoma.
The products tested have been shown to reduce eye pressure in normal rabbits and in
the rabbit showing ocular hypertension each time after topical administration in the form of eye drops in a concentration of 0.25-0.5%, as well as after parenteral administration at doses between 0.1 and 1 mg / kg intravenously.
Regarding ocular hypertension, the products were compared to pilocarpine in the form of eye drops in a concentration of 0.5-1% and they were found to be equally active. However, vis-à-vis pilocarpine, they have the advantage of not causing miosis and other irritations.
In addition, these products have been shown to exert neuroleptic-like activity in the routine laboratory test adopted to perform studies of this class of pharmaceuticals.
By way of example, among the methods adopted, there may be mentioned that of the toxicity caused in mice by
amphetamines (Lagerspetz et al., "Amphetamine toxicity in genetically aggressive and non-aggressive mice" (= amphetamine toxicity in genetically aggressive mice and not
<EMI ID = 40.1>
The products were compared with chloropromazine
and it was observed that they exercised an activity analogous to that of the latter. With respect to chloropromazine and other traditional neuroleptic agents, the products of the present invention offer two fundamental advantages, namely lower toxicity and absence of catatonia.
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
side effects of extra-pyramidal type, effects which, moreover, are a characteristic common to other neuroleptics.
Finally, the tests which led to the use
compounds of the present invention for the treatment of addiction or addiction to alcohol, tobacco and certain pharmaceutical substances, have been made by adopting an absolutely new theory of operation.
We know that addiction or dependence on
alcohol and other substances is a manifestation of psychological adaptations that the body develops to compensate
the depressing effects of these agents.
When the administration of the latter is discontinued, the adaptations made by the body are no longer counterbalanced by the opposing effects of these agents and, therefore, the symptoms of the suppression reaction appear.
As is known, the suppression reaction is, in fact, accompanied by symptoms of hyperexcitability, muscle tension and tremors, excitement, insomnia and, in more severe cases, convulsions. For these tests, we have
adopted a working theory according to which, on the basis of the phenomena of addiction and dependence and, therefore, the abstinence syndrome, a common physiological mechanism is triggered that the body uses to adapt to different agents such as than tobacco, alcohol, narcotic pain relievers, etc.
To verify this theory, an addiction or dependence syndrome on the following substances has been induced in animals: alcohol, nicotine, morphine and clonidine.
The results obtained reveal that the abstinence syndromes occurring when the above treatments are interrupted can be treated not only by other treatments varying from one case to another (for example, lobelin is active only in the case of nicotine, while metadone is only active in the case of morphine), but also with substances exerting a non-specific action in all of the above types of abstinence syndromes. These latter substances are those claimed according to the present invention and, in all of the numerous products studied, they are the only ones which have this property.
Therefore, they can be used as complementing agents in the treatment of suppression in patients with a state of addiction or dependence of different kinds using an absolutely new mode of action.
In fact, these substances appear to act on a physiological system that the body uses to counteract the depressing effect of substances such as alcohol and morphine. In this way, the symptoms of abstinence can be combated not with substitution therapy, which very often is just as dangerous as the agent which caused the addiction (for example, in the case of metadone used for treatment of addiction vis-à-vis morphine or other drugs), but by acting directly on the physiological system which is responsible for the abstinence syndrome.
Therapeutic treatments consist of adopting the following regimen: the products are administered orally
in an average dose of 25 to 50 mg three times a day. In the treatment of schizophrenia and other psychotic forms, as well as in the treatment of particularly severe abstinence syndromes, the dosages used can reach 200 mg three times a day.
For oral administration, any type of non-toxic formulation which is customarily employed can be used, for example, solutions, suspensions, tablets, capsules, powders, depot formulations and the like.
For parenteral administration, products can be administered in an average dose of 25 to 50 mg two or three times a day.
For the treatment of glaucoma and other forms of ocular hypertension, the products are administered in the form of eye drops (concentration: 0.25-0.5%) two to four times a day. For this purpose, one can use an aqueous or oily formulation chosen from those which are usually used in the optical field:
In addition, the compounds of the present invention can be administered simultaneously with other pharmaceutical agents taking into account the particular type of disease to be treated.
CLAIMS
1. Compound corresponding to the formula:
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
comprising linear and branched bivalent aliphatic chains containing 1 to 5 carbon atoms; while R and
<EMI ID = 45.1>
hydrogen, an alkyl group, a halogen atom, an alkyloxy group, a hydroxy group, a trifluoromethyl group and a methylthio group.
2. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds