FR2607812A1 - New benzamide derivatives, their salts, process of preparation, application as medicaments and compositions containing them - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne des dérivés du benzamide, ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces dérivés, Les compositions les renfermant. The present invention relates to benzamide derivatives, as well as their salts, the method of preparation, the application as medicaments of these derivatives, the compositions containing them.
L'invention a pour objet des dérivés du benzamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à La formule générale (I)
dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment L'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical araîkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluoro méthyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventueLlement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle substitué ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, Het représente un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par la pyridine, la pyrimidine, le benzothiazole, l'imidazole, le benzomidazole, l'oxazole, le benzoxazole, le thiadiazole et la pyrazine, A, représente une chaîne -tCH2)n- dans laquelle n peut prendre les va leurs 2, 3, 4 ou 5, ou une chaîne
in which R and R 1 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a linear alkyl radical containing from 1 to 15 carbon atoms, a branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms, a radical cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms, or an aryl radical containing from 7 to 12 carbon atoms optionally substituted by 1, 2 or 3 radicals selected from the group consisting of halogens and the methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, methylthio, amino and nitro radicals, or R and R1 together form a saturated or unsaturated heterocycle which may contain a second heteroatom selected from oxygen, sulfur and sulfur atoms; nitrogen, this nitrogen atom being optionally substituted by an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms, a substituted phenyl radical or naphthyl or an aralkyl radical containing 7 at 12 carbon atoms, Het represents a heterocycle selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine, benzothiazole, imidazole, benzomidazole, oxazole, benzoxazole, thiadiazole and pyrazine, A, represents a chain -tCH2) n- where n can take the values 2, 3, 4 or 5, or a string
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle Linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle ou propyle ; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou tert-butyle, le terme cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ; le terme radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyle ; le terme radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical benzyle ou phénéthyle, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe des halogène, méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro ; lorsque
R et R1 forment ensemble, avec L'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit, par exempLe, d'un cycle pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthyl pipérazinyle ou propyl pipérazinyle ; le phényle substitué peut porter les mêmes substituants que les radicaux benzyle et phénéthyle ci-dessus.In the general formula (I) and in the following, the term linear alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms preferably denotes a methyl, ethyl or propyl radical; the term branched alkyl radical containing from 3 to 5 carbon atoms preferably denotes an isopropyl or tert-butyl radical, the term cycloalkyl containing from 3 to 7 carbon atoms preferably denotes a cyclopentyl or cyclohexyl radical; the term cycloalkylalkyl radical containing from 4 to 7 carbon atoms preferably denotes a cyclopropylmethyl radical; the term "aralkyl radical" containing from 7 to 12 carbon atoms preferably denotes a benzyl or phenethyl radical, optionally substituted with 1, 2 or 3 radicals chosen from the group of halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, methylthio; amino and nitro; when
R and R1 together with the nitrogen atom form a heterocycle, for example, a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazinyl, methylpiperazinyl, ethylpiperazinyl or propylpiperazinyl ring; the substituted phenyl may bear the same substituents as the benzyl and phenethyl radicals above.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exempLe, Les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que Les acides benzène et paratoluéne sulfoniques et arylcarboxyliques. The addition salts with inorganic or organic acids may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric and citric acids. oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic acids such as methane and ethanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzene and paratoluene sulfonic and arylcarboxylic acids.
Parmi les produits objet de L'invention, on peut citer nctamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I),R1 représente un atome d'hydrogène. Among the products which are the subject of the invention, mention may be made in particular of the derivatives corresponding to formula (I) above, and also their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that, in said formula (I ), R1 represents a hydrogen atom.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule (I), A représente une chaîne
Parmi les produits, objet de L'invention, on peut encore citer les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que dans La formule (I), R représente une chaîne alkyle Linéaire, ramifiée ou cyclisée. Among the products which are the subject of the invention, mention may also be made of the derivatives corresponding to formula (I) above and their addition salts with mineral or organic acids characterized in that in formula (I), R represents a linear, branched or cyclized alkyl chain.
Parmi les produits préférés ci-dessus, on peut citer tout particulièrement : - le 2-/3-/1(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(3-pyridinyl) benzami de, - le 2-/3-/1(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(2-pyridinyl) benzamide, - Le 2-/3-/l(l,l-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(4-pyridinyl) benzamide, ainsi que leurs sels d'aadition avec les acides minéraux ou organiques. Among the above preferred products, mention may be made especially of: 2-β-1 (1,1-dimethylethyl) amino / 2-hydroxypropoxy / N- (3-pyridinyl) benzamide, - / 3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxy / N- (2-pyridinyl) benzamide, 2- [3- (1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxy propoxy / N- (4-pyridinyl) benzamide, and their addition salts with mineral or organic acids.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que L'on fait réagir un dérivé de formule Il :
dans laquelle Het a la signification déjà indiquée, avec un halogénure de formule III
Hal-G (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et G représente un groupement de formule -(CH2)n-D, dans laquelle D représente un atome de chLore, de brome, d'iode, un radical hydroxy ou un sulfonate de ce radical hydroxy, et n a la signification déjà indiquée, ou
G représente un groupement
pour obtenir un dérivé de formule IV
dans laquelle Het a la signification déjà indiquée et G' représente un groupement de formule -(CH2)n-Hal dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée ou un groupement de formule
défini ci-dessus, que l'on fait réagir avec une amine de formule V
dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I
dans laquelle A, R, R1 et Het ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, ou si désiré, soumet à un agent d'alkylation,l'amine secondaire de la chaîne latérale lorsque R ou R1 représente un atome d'hydrogène, puis isole et, si désiré, salifie.The subject of the invention is also a process for the preparation of the derivatives as defined by formula I above, as well as their salts, characterized in that a derivative of formula II is reacted:
in which Het has the meaning already indicated, with a halide of formula III
Hal-G (III) in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom and G represents a group of formula - (CH2) nD, in which D represents a chlorine, bromine or iodine atom, a hydroxy radical or a sulphonate of this hydroxy radical, and has the meaning already indicated, or
G represents a group
to obtain a derivative of formula IV
in which Het has the meaning already indicated and G 'represents a group of formula - (CH2) n-Hal in which n and Hal have the meaning already indicated or a group of formula
defined above, which is reacted with an amine of formula V
in which R and R 1 have the meaning already indicated, to obtain a product of formula I
wherein A, R, R1 and Het have the meaning already indicated, whether the salt is isolated and, if desired, salified, or if desired, subjected to secondary alkyl amine of the side chain when R or R1 represents a hydrogen atom, then isolates and, if desired, salifies.
Lorsque l'on veut obtenir une chaine de formule -(CH2)n~ pour A, si l'on utilise un halogénure de formule III répondant à la formule : Hal-(CH)2n-D dans laquelle D représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Hal a la signification déjà indiquée, il est préférable que D et Hal représentent deux halogènes différents pour éviter la condensation de deux molécules de dérivé de formule IV. When one wants to obtain a chain of formula - (CH2) n ~ for A, if one uses a halide of formula III corresponding to the formula: Hal- (CH) 2n-D in which D represents a chlorine atom , bromine or iodine and Hal has the meaning already indicated, it is preferable that D and Hal represent two different halogens to avoid the condensation of two molecules of derivative of formula IV.
C'est ainsi que, par exemple, pour D représentant un atome de chlore, on choisira pour Hal un halogénure plus réactif tel que le bromure. Thus, for example, for D representing a chlorine atom, one will choose for Hal a more reactive halide such as bromide.
Lorsque L'on utilise un halogénure hydroxylé de formule III répondant à la formule HO-(CH2) nHal dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée, on opère de préférence en présence de triphényl phosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne. When a hydroxylated halide of formula III corresponding to the formula HO- (CH 2) nHal in which n and Hal have the meaning already indicated is used, the operation is preferably carried out in the presence of triphenyl phosphine and ethyl azodicarboxylate in the presence of tetrahydrofuran.
Avantageusement, on utilise un sulfonate de ce dérivé hydroxylé ; dans ce cas, de préférence, on utilise son tosylate de formule : TsO-(CH2) n-Ha l dans laquelle Ts représente un radical tosyle (4-méthylbenzène sulfonate) et n et Hal ont la signification déjà indiquée. Advantageously, a sulphonate of this hydroxylated derivative is used; in this case, preferably, its tosylate of formula: TsO- (CH 2) n -Ha is used in which Ts represents a tosyl radical (4-methylbenzene sulphonate) and n and Hal have the meaning already indicated.
On opère alors par transfert de phase en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que
L'hydroxyde de potassium ou de sodium, et comme phase organique non miscible à l'eau un solvant tel que le benzène, en présence d'un agent de transfert tel qu'un sel d'ammonium quaternaire de tétrabutyl ammonium, notamment Le bromure ou l'hydrogénosulfate. The process is then carried out by phase transfer, using as aqueous phase preferably an aqueous solution of an alkaline hydroxide such as
Potassium or sodium hydroxide, and as water-immiscible organic phase a solvent such as benzene, in the presence of a transfer agent such as a quaternary ammonium salt of tetrabutyl ammonium, in particular bromide or the hydrogen sulfate.
La réaction du produit de formule IV avec L'amine de formule V est réalisée par exemple au sein d'un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le benzène, le toluène, le diméthylformamide ou encore un alcool, de préférence l'éthanol, éventuellement en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de potassium, un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. On peut opérer également en utilisant comme solvant directement L'amine de formule V. The reaction of the product of formula IV with the amine of formula V is carried out for example in an inert organic solvent such as dioxane, benzene, toluene, dimethylformamide or an alcohol, preferably ethanol, optionally in the presence of a condensing agent such as an alkaline carbonate or bicarbonate such as potassium carbonate, an alkaline hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or a tertiary amine such as triethylamine. It is also possible to operate using the amine of formula V as the solvent directly.
Lorsque l'on veut obtenir une chaîne de formule
pour A, on utilise un halogénure de formule
dans ce cas, Hal représente de préférence un atome de brome. La réaction du dérivé de formule II avec L'halogénure de formule III est alors réalisée de préférence en présence d'une base telle qu'un bicarbonate ou carbonate alcalin comme ceux du potassium ou de sodium ou d'un hydroxyde alcalin comme la soude de potasse.When you want to get a formula string
for A, a halide of formula
in this case, Hal is preferably a bromine atom. The reaction of the derivative of formula II with the halide of formula III is then preferably carried out in the presence of a base such as a bicarbonate or alkali carbonate such as potassium or sodium or an alkaline hydroxide such as sodium hydroxide. potash.
La réaction du dérivé de formule IV dans laquelle G' représente la chaîne
avec l'amine de formule V est réalisée soit, directement en utilisant l'amine comme solvant, soit en utilisant un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le méthanol ou l'éthanol. The reaction of the compound of formula IV in which G 'represents the chain
with the amine of formula V is carried out either directly using the amine as a solvent or using a solvent such as an aliphatic alcohol such as methanol or ethanol.
Dans le produit de formule I, l'alkylation éventuelle de l'amine secondaire de la chaîne latérale est effectuée par action d'un halogénure d'alkyle en presence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, au sein d'un solvant organique. In the product of formula I, the optional alkylation of the secondary amine of the side chain is carried out by the action of an alkyl halide in the presence of an alkaline carbonate such as sodium or potassium carbonate, within an organic solvent.
Lorsque l'on veut effectuer une mèthylation, on utilise de préférence le formaldehyde en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium au sein d'un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le méthanol. When it is desired to carry out methylation, formaldehyde is preferably used in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a solvent such as an aliphatic alcohol such as methanol.
On peut egalement faire réagir le paratoluène sulfonate de méthyl en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium ou de sodium au sein d'un solvant organique tel que le xylène. Methyl paratoluene sulphonate may also be reacted in the presence of an alkali carbonate such as potassium or sodium carbonate in an organic solvent such as xylene.
Pour obtenir un dérivé de formule II :
dans Laquelle Het a la signification déjà indiquée, l'on fait réagir L'aminohétérocycle correspondant avec un acide alcoxy-1 benzoïque ou avec un dérivé tel que son chlorure d'acide pour obtenir le dérivé de formule II cherché.To obtain a derivative of formula II:
In which Het has the meaning already indicated, the corresponding aminoheterocycle is reacted with a 1-alkoxybenzoic acid or with a derivative such as its acid chloride to obtain the desired derivative of formula II.
Lorsque l'on utilise L'acide alcoxy benzoïque, on opère notamment en présence d'un agent d'amidification tel que le carbonyl-diimidazole ou de préférence le dicyclohexyl carbodiimide. La réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle que la 4-diméthylaminopyridine comme catalyseur. On utilise de préférence L'acide méthoxyl-benzoSque comme acide alcoxybenzoique. When the alkoxy benzoic acid is used, it is carried out especially in the presence of an amidifying agent such as carbonyl-diimidazole or preferably dicyclohexyl carbodiimide. The reaction is preferably carried out in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine as a catalyst. Methoxylbenzoic acid is preferably used as the alkoxybenzoic acid.
Dans une variante du procédé décrit ci-dessus pour la préparation des dérivés de formule I, dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n-, on fait réagir un dérivé de formule II avec un dérivé de formule IX :
dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le dérivé de formule IA recherché.In an alternative form of the process described above for the preparation of the derivatives of formula I, wherein A represents a - (CH 2) n - chain, a derivative of formula II is reacted with a derivative of formula IX:
in which Hal, n, R and R1 have the meaning already indicated, to obtain the derivative of formula IA sought.
Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. The derivatives of formula (I) have a basic character. The addition salts of the derivatives of formula (I) can advantageously be prepared by reacting, in substantially stoichiometric proportions, an inorganic or organic acid with said derivative of formula (I). The salts can be prepared without isolating the corresponding bases.
Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiarythmiques. The derivatives, object of the present invention, have very interesting pharmacological properties; they are endowed notably with remarkable antiarrhythmic properties.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. These properties are illustrated further in the experimental section.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du benzamide de formule I, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. These properties justify the use of the benzamide derivatives of formula I, as well as their salts, as medicaments.
La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés du benzamide, tels que définis par la formule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. The present application thus also relates to the application, as medicaments, benzamide derivatives, as defined by formula (I), and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Parmi Les médicaments, objet de L'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du benzamide répondant à la formule (I) dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.Among the medicaments which are the subject of the invention, the medicaments characterized in that they consist of the new benzamide derivatives corresponding to the formula (I) in which
R1 represents a hydrogen atom as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Parmi ceux-ci,.on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle A représente une chaîne
ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.Among these, one retains in particular those corresponding to formula (I), in which A represents a chain
as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Parmi les médicaments, selon l'invention, on peut encore citer ceux caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de formule (I) dans Laquelle R représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Among the medicaments according to the invention, mention may also be made of those characterized in that they consist of the novel derivatives of formula (I) in which R represents a linear, branched or cyclized alkyl radical and also their salts. addition with pharmaceutically acceptable acids.
Parmi les différents médicaments préférés ci-dessus, on retient tout particulièrement ceux constitués par les dérivés dont les noms suivent - le 2-/3-/(l,l-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxyl N-(3-pyridinyl) benzamide, - le 2-/3-/(l,l-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(2-pyridinyl) benzami de, - le 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) aminol 2-hydroxy propoxy/ N-(4-pyridinyl) benzamide, - le 2-/3-/(l,l-diméthyléthyl) aminol 2-hydroxy propoxyl N-(2-pyrazinyl) benzamide, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Among the various medicaments preferred above, those particularly constituted by the derivatives whose names follow are 2/3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxyl N- (3-pyridinyl). benzamide, 2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxy [N- (2-pyridinyl) benzamide], 2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) aminol] 2-hydroxypropoxy / N- (4-pyridinyl) benzamide, 2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxyl N- (2-pyrazinyl) benzamide, and their salts thereof. addition with pharmaceutically acceptable acids.
Les médicaments, selon L'invention, trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des arythmies. The drugs according to the invention find their use, for example in the treatment of arrhythmias.
La dose usuelle variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 50 mg à 1 g par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 1 peut être administré à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel. The usual dose that varies according to the derivative used, the subject and the affection in question may be, for example, from 50 mg to 1 g per day. Orally, in humans, the derivative of Example 1 can be administered at a daily dose of 200 mg to 800 mg, for example for the treatment of ventricular arrhythmias, supraventricular and junctional, about 3 mg to 12 mg. mg per kilogram of body weight.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. The invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active principle.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. As medicaments, the derivatives corresponding to formula (I) and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipient habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, tablets, single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into the excipient usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles. fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois La limiter. The following examples illustrate the present invention, without limiting it.
ExempLe I : 2-L3-E(1,I-diméthyléthyl) amino3 2-hydroxy prôpoxy
N-(3-pyridinyL) benzamide et son dichlorhydrate.Example I: 2-L3-E (1,1-dimethylethyl) amino-3-hydroxypropoxy
N- (3-pyridinyl) benzamide and its dihydrochloride.
On dissout 3,21 g de 2-hydroxy > -N(3-pyridinyl) benzamide dans 60 cm3 de diméthylformamide, ajoute 4,2 g de carbonate de potassium et 3,7 cm3 d'épibromhydrine et chauffe à 60nC pendant 1 heure ; laisse refroidir, ajoute 60 cm3 de terbutylamine et agite pendant 6 heures. On refroidit au bain de glace, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite et purifie par chromatographie ou silice (éluant : chloroforme - méthanol - triéthylamine 90-5-5). On dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, Lave à la soude 2N, amène à sec et obtient 3,46 g de produit attendu. 3.21 g of 2-hydroxy-N (3-pyridinyl) benzamide are dissolved in 60 cm 3 of dimethylformamide, 4.2 g of potassium carbonate and 3.7 cm 3 of epibromohydrin are added and the mixture is heated at 60 ° C. for 1 hour; allowed to cool, added 60 cm3 of terbutylamine and stirred for 6 hours. It is cooled in an ice bath, 50 cm 3 of water are added, the mixture is extracted with chloroform, washed with water, dried, dried to dryness under reduced pressure and purified by chromatography or silica (eluent: chloroform-methanol-triethylamine 90-5.degree. 5). It is dissolved in 100 cm3 of ethyl acetate, washed with 2N sodium hydroxide and evaporated to dryness, affording 3.46 g of the expected product.
Spectre UV (éthanol) infl 221 nm E11 = 258 infl 240 nm E11 = 290 infl 246 nm E11 = 300 infl 260 nm E11 = 352 max 267 nm E11 = 356 C= 12 200 infl 279 nm E11 = 346
Formation du di ch lorhydrate :
On dissout la base ci-dessus dans 300 cm3 d'isopropanol, ajoute jusqu'à pH acide une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique, agite 30 minutes, filtre le précipité, recristallise dans l'éthanol, sèche à 100nC et obtient 2,48 g du produit attendu Fn ~ 228il. UV Spectrum (ethanol) in fl 221 nm E11 = 258 in 240 nm E11 = 290 in 246 nm E11 = 300 in 260 nm E11 = 352 in max 267 nm E11 = 356 C = 12,200 in 279 nm E11 = 346
Formation of dihydrochloride:
The above base is dissolved in 300 cm 3 of isopropanol, a hydrochloric ethyl acetate solution is added until acidic pH is added, the mixture is stirred for 30 minutes, the precipitate is filtered off, recrystallized in ethanol, dried at 100 ° C. and 2 48 g of the expected product Fn ~ 228il.
Préparation du 2-hydroxy-N(3-pyridinyl) benzamide. Preparation of 2-hydroxy-N (3-pyridinyl) benzamide
Stade A : 2-methoxy-N-(3-pyridinyl) benzamide :
On dissout 7,6 g d'acide 2-méthoxy benzoique, 4,7 g d'amino-3pyridine, 6,1 g de 4-diméthylaminopyridine et 10,3 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 125 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 16 heures, filtre, amène à sec le filtrat, purifie par chromatographie du résidu sur silice (éluant : chloroforme - acétate d'éthyle 9-1), cristallise dans L'acétate d'éthyle et obtient 9,42 g du produit attendu Fm.116mC. Step A: 2-methoxy-N- (3-pyridinyl) benzamide
7.6 g of 2-methoxy benzoic acid, 4.7 g of 3-amino-pyridine, 6.1 g of 4-dimethylaminopyridine and 10.3 g of dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in 125 cm 3 of methylene chloride, stirred for 16 hours. hours, filter, dry the filtrate, purify by chromatography of the residue on silica (eluent: chloroform - ethyl acetate 9-1), crystallized in ethyl acetate and 9.42 g of the expected product Fm. 116mC.
Stade B : 2-hydroxy-N-(3-pyridinyl) benzamide
On chauffe à 150#C sous atmosphère d'azote 5 g de produit du stade A dans 25 g de chlorhydrate de pyridium pendant 5 heures, refroidit à environ 90#C, ajoute 30 cm3 d'ammoniaque à 50#C, agite 1 heure, filtre à température ambiante, lave le précipité avec de l'eau, sèche à 60#C, empâte dans le méthanol et obtient 3,91 g de produit attendu F# < -223nC. Stage B: 2-hydroxy-N- (3-pyridinyl) benzamide
5 g of product of Stage A in 25 g of pyridium hydrochloride are heated at 150 ° C. under a nitrogen atmosphere for 5 hours, cooled to approximately 90 ° C., 30 cm3 of ammonia are added at 50 ° C., stirred for 1 hour. filter at room temperature, wash the precipitate with water, dry at 60 ° C, paste in methanol and obtain 3.91 g of expected product F # <-223nC.
Exemple 2 : 2-3-E(1,1-diiéthyléthyL) amine 2-hyd'"oxy propoxy N-(2-pyridinyL) benzamide et son dichlorhydrate
On dissout 3,21 g de 2-hydroxy N-(2-pyridinyl) benzamide décrit par
CFA Allen, Org. Synth. 26, 92-4 (1946) dans 60 cm3 de diméthylformamide, ajoute 4,2 g de carbonate de potassium et 3,7 cm3 d'épibromhydrine, chauffe à 60nC pendant 75 minutes, laisse refroidir, ajoute 60 cm3 de terbutylamine et agite pendant 16 heures.On refroidit à On +5nC, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau saturée, sèche au chlorure de sodium, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éludant : chloroforme - méthanol triéthylamine 90-5-5) et obtient, après trituration à l'éther et filtration, 3,92 g du produit attendu F#95#C. Example 2: 2-3-E (1,1-Diethylethyl) amine 2-hydoxypropoxy N- (2-pyridinyl) benzamide and its dihydrochloride
3.21 g of 2-hydroxy N- (2-pyridinyl) benzamide described by
CFA Allen, Org. Synth. 26, 92-4 (1946) in 60 cm3 of dimethylformamide, added 4.2 g of potassium carbonate and 3.7 cm3 of epibromhydrin, heated at 60nC for 75 minutes, allowed to cool, added 60 cm3 of terbutylamine and stirred for 16 hours. It is cooled to 5 N + C, 50 cm 3 of water are added, the mixture is extracted with chloroform, washed with saturated water, dried with sodium chloride, brought to dryness under reduced pressure, purified by chromatography on silica (evading chloroform - methanol triethylamine 90-5-5) and obtained, after trituration with ether and filtration, 3.92 g of the expected product F # 95 # C.
Formation du dichLorhydrate
On dissout la base ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol, ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle saturé en acide chlorhydrique, laisse vendant 16 heures à 5nC, filtre le précipité, sèche à 60"C et obtient 4,05 g du produit attendu Fm230mC. Formation of dichlorohydrate
The above base is dissolved in 40 cm 3 of methanol, 20 cm 3 of ethyl acetate saturated with hydrochloric acid are added, the mixture is left to stand for 16 hours at 5 ° C., the precipitate is filtered off, dried at 60 ° C. and 4.05 g of the product are obtained. expected product Fm230mC.
Exemple 3 : 2-[3-c1,1-diméthyléthyL) amimo 2-hydroxy propoxy (N-4pyridinyl) benzamide et son dichlorhydrate.Example 3: 2- [3- (1,1-dimethylethyl) amimo-2-hydroxypropoxy (N-4-pyridinyl) benzamide and its dihydrochloride.
En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 2-hydroxy
N-(4-pipéridinyl) benzamide, on obtient la base Fm ll0mC puis 160#C), puis le di ch lorhydrate (F#250nC) du produit attendu.By operating as indicated in Example 1, but starting with 2-hydroxy
N- (4-piperidinyl) benzamide gives the base Fm 110mC then 160 # C), then the dihydrochloride (F # 250nC) of the expected product.
Le produit de départ (F#235#C) est préparé comme indiqué par
L'exemple 1, on obtient intermédiairement Le 2-méthoxy-N-(4-pyridinyl) benzamide (F ~ 100iC) en partant de 4-aminopyridine.The starting material (F # 235 # C) is prepared as indicated by
Example 1 is obtained intermediately 2-methoxy-N- (4-pyridinyl) benzamide (F ~ 100iC) starting from 4-aminopyridine.
Exemple 4 : 2-[3-[(1,1-diméthylethyl) amino] 2-hydroxy propoxy N-(2-pyrazinyL) benzamide
On mélange 215 mg de 2-hydroxy N-(2-pyrazinyl) benzamide (décrit dans C.A. 56, 10142a ; Vakugaku Zasski 81, 1609 (1961), 280 mg de carbonate de potassium, 0,24 cm3 d'épibromhydrine et 10 cm3 de diméthylformamide et chauffe à 60#C pendant 4 heures.Example 4: 2- [3 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxy N- (2-pyrazinyl) benzamide
215 mg of 2-hydroxy N- (2-pyrazinyl) benzamide (described in CA 56, 10142a, Vakugaku Zasski 81, 1609 (1961), 280 mg of potassium carbonate, 0.24 cm 3 of epibromohydrin and 10 cm 3 are mixed together. of dimethylformamide and heated at 60 ° C for 4 hours.
Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 10 cm3 de terbutylamine et agite 16 heures. On refroidit à 0-5nC, ajoute 10 cm3 d'eau et extrait au chloroforme. On lave Les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chloroformeméthanol-triéthylamine (90-5-5) et obtient 207 mg de produit (Ref : 0,34) que L'on empâte à L'éther pour obtenir 163 mg de produit attendu F = 130nC. After cooling to room temperature, 10 cm3 of terbutylamine are added and the mixture is stirred for 16 hours. Cool to 0-5nC, add 10 cm3 of water and extracted with chloroform. The organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried and brought to dryness. The residue is chromatographed on silica, eluted with a chloroformemethanol-triethylamine (90-5-5) mixture, to give 207 mg of product (Ref. 0.34) which is pasted in ether to obtain 163 mg of expected product. F = 130nC.
ExempLe 5 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule 2-C3-C(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(3-pyridinyl) benzamide (dichlorhydrate) 50 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................ 100 mg.ExempLe 5:
Tablets having the formula 2-C3-C (1,1-dimethylethyl) amino] 2-hydroxypropoxy] N- (3-pyridinyl) benzamide (dihydrochloride) 50 mg were prepared.
Excipient qs for a tablet finished at ................ 100 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).(Detail of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).
Exemple 6 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule 2-C3-C(1,1-diméthyléthyl) amine 2-hydroxy propoxy N-C2-pyridinyl) benzamide (dichlorhydrate) ................................. 50 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................. 100 mg.Example 6
Tablets having formula 2-C3-C (1,1-dimethylethyl) amine 2-hydroxypropoxy N-C2-pyridinyl) benzamide (dihydrochloride) were prepared. ................... 50 mg
Excipient qs for a tablet finished at ................. 100 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).(Detail of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1/. Action antiarythmique chez le rat
On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anesthésiés par voie tntrapéritonéale à L'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 nsufflations de 3 ml/minute).PHARMACOLOGICAL STUDY 1 /. Antiarrhythmic action in rats
Male rats weighing 300-350 g are anesthetized by intraperitoneal administration using 1.20 g / kg of urethane and subjected to artificial respiration (40-50 nsufflations of 3 ml / minute).
On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregisrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. Subcutaneous needles are implanted so as to record the electrocardiogram of the rats on the DII bypass signal.
On administre les produits à tester par voie intraveineuse. The products to be tested are administered intravenously.
Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ug/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Five minutes after the administration of the product, the jugular vein of the rats is perfused with 10 μg / min under 0.2 ml of an aconitine solution and the time of onset of the disturbances of the cardiac rhythm is noted.
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. The results are expressed as a percentage of elongation of the time of onset of cardiac rhythm disorders relative to the controls and as a function of the dose of the test product.
Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de La présente demande sont doués de bonnes propriétés antiarythmiques.
<tb><Tb>
: <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> : <SEP> Dose <SEP> : <SEP> Pourcentage <SEP> d'allongement
<tb> : <SEP> : <SEP> : <SEP> du <SEP> temps
<tb> : <SEP> 1 <SEP> :10 <SEP> mg/kg: <SEP> 84 <SEP> <SEP> x <SEP>
<tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> 5 <SEP> mg/kg: <SEP> 40 <SEP> <SEP> % <SEP>
<tb> : <SEP> 2 <SEP> :10 <SEP> mg/kg: <SEP> 43 <SEP> <SEP> % <SEP>
<tb> : <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> <SEP> mg/kg: <SEP> 20 <SEP> X
<tb> 2/. Etude de la toxicité aigue
On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris.: <SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP>: <SEP> Dose <SEP>: <SEP> Percentage <SEP> of elongation
<tb>: <SEP>: <SEP>: <SEP> of <SEP> time
<tb>: <SEP> 1 <SEP>: 10 <SEP> mg / kg: <SEP> 84 <SEP><SEP> x <SEP>
<tb><SEP>:<SEP>:<SEP> 5 <SEP> mg / kg: <SEP> 40 <SEP><SEP>%<SEP>
<tb>: <SEP> 2 <SEP>: 10 <SEP> mg / kg: <SEP> 43 <SEP><SEP>%<SEP>
<tb>: <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP><SEP> mg / kg: <SEP> 20 <SEP> X
<tb> 2 /. Acute toxicity study
DL0 lethal doses of the various compounds tested after oral administration in the mouse were evaluated.
On appelle DLo La dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. DLo The maximum dose causing no mortality in 8 days.
Les résultats obtenus sont les suivants
<tb> <SEP> Produit <SEP> de <SEP> L'exemple <SEP> I <SEP> <SEP> DLo <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 400
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 200
<tb> <tb><SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> I <SEP><SEP> DLo <SEP> in <SEP> mg / kg
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 400
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 200
<Tb>
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8617052A FR2607812B1 (en) | 1986-12-05 | 1986-12-05 | NOVEL BENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, APPLICATION AS MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8617052A FR2607812B1 (en) | 1986-12-05 | 1986-12-05 | NOVEL BENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, APPLICATION AS MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2607812A1 true FR2607812A1 (en) | 1988-06-10 |
| FR2607812B1 FR2607812B1 (en) | 1989-04-07 |
Family
ID=9341615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8617052A Expired FR2607812B1 (en) | 1986-12-05 | 1986-12-05 | NOVEL BENZAMIDE DERIVATIVES, THEIR SALTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, APPLICATION AS MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2607812B1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2013209A1 (en) * | 1968-07-18 | 1970-03-27 | Ici Ltd | |
| FR2036840A1 (en) * | 1969-04-09 | 1970-12-31 | Ugine Kuhlmann | Therapeutic amino ethers |
| FR2159330A1 (en) * | 1971-11-08 | 1973-06-22 | Miles Lab | 2,3-or 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy) benzamides - with beta-adrenergic activity |
-
1986
- 1986-12-05 FR FR8617052A patent/FR2607812B1/en not_active Expired
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| FR2013209A1 (en) * | 1968-07-18 | 1970-03-27 | Ici Ltd | |
| FR2036840A1 (en) * | 1969-04-09 | 1970-12-31 | Ugine Kuhlmann | Therapeutic amino ethers |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 84, 1976, page 425, no. 16909y, Columbus, Ohio, US; G.ORZALESI et al.: "New derivatives of hydroxybenzoic acid with potential beta-blocking activities" & BOLL. CHIM. FARM. 1975, 114(8), 445-9 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2607812B1 (en) | 1989-04-07 |
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Legal Events
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