AT394557B - Verfahren zur herstellung neuer 6-aminomethyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate - Google Patents
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Description
AT 394 557 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Aminomethyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate.
Die Erfindung liefert die l,3-Dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel I
I wobei Aj und ^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom eine gerade gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen ein cyclisches Alkyl, eine Phenylgruppe oder Phenylalkylgruppe sein kann, wobei jede der durch Aj und A2 repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome haben kann, Dialkyl-aminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen unter Alkoxygruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome haben kann oder a- oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatome haben kann, substituiert sein kann und betrifft weiters pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Verbindungen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wegen ihrer therapeutischen Aktivität auf dem Gebiet der Antiallergie interessant.
Die Erfindung betrifft im speziellen ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, wobei das Verfahren darin besteht, die 6-Formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel II
wobei Aj und A2 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer stöchiometrischen Menge Hydroxylamin und NaOH in Wasser bei Raumtemperatur zur Reaktion zu bringen, und das so erhaltene Oxim bei Raumtemperatur unter normalem Druck in Essigsäure durch Wasserstoff in der Gegenwart eines Pd/C-Katalysators gemäß dem folgenden Reaktionsschema zu hydrieren:
M- CHO nh2oh H,
fr M — CH = N — OH
Pd/C
Das 6-Formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat II kann vom korrespondierenden 6-Methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel III -2-
III
AT 394 557 B
worin Aj und A2 die oben angegebene Bedeutung haben, durch die folgende Sequence von Reaktionen erhalten werden:
Die Verbindungen III werden in unserem Patent AT-B-377 522 beschrieben.
Die Herstellung einer Ausgangsverbindung, nämlich das l,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins wird nun detailliert beschrieben. Die anderen Ausgangsmaterialien werden auf dem gleichen Weg erhalten. a) In einem 11-Reaktor, der mit Rühr-, Heiz- und Kühlvorrichtungen ausgestattet ist, werden 22,3 g 1,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin bei 0 °C in Gegenwart von 300ml Methylendichlorid mit 18,2 g m-peroxybenzoesäure, die langsam zugegeben wird, behandelt. Nach Rühren während der Nacht bei Raumtemperatur wurden 150 ml 10 %-iger Natriumsulfatlösung zugegeben. Nach Rühren und Decantieren wurde die Methylendichloridphase mit derselben Menge Natriumsulfatlösung gewaschen, dann zweimal mit 150 ml Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 100 ml Wasser, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen zur Trockene wurde ein beiger Niederschlag erhalten, der mitPetroleumäther gewaschen, dann gefiltert und getrocknet wurde. Ausbeute 22,9 g (96 %) des 1,3-Dihydro-3-p-chloro-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-N-oxids. -3-
AT 394 557 B b) Im selben Reaktor wie oben angeführt werden 22,9 g der im Schritt a) erhaltenen Verbindung bei 0 bis 5 °C in Gegenwart von 175 ml Methylendichlorid mit 4,3 ml Trifluoroacetanhydrid, das tropfenweise unter Rühren zugesetzt wurde, behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann gekühlt und mit 95 ml tropfenweise zugegebenem Methanol behandelt Nach dem Verdampfen zur Trockene wurde der Niederschlag in 300 ml Chloroform aufgenommen, zweimal mit 75 ml 10 %-iger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Chloroform wurde abgedampft und der Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet unter reduziertem Druck. Ausbeute 21,3 g (93 %)des l,3-Dihydro-3-p-chloro-phenyl-6-hydroxymethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins. c) In einem 2 1-Reaktor wurden die 21,3 g der im Schnitt b) erhaltenen Verbindung mit 27 g Mangandioxid in Gegenwart von 0,91 Chloroform bei 28 bis 30 °C unter Umrühren während 3 h behandelt Nach Separation, Filtration, Waschen mit Chloroform und Äthylacetat wurde die Lösung zur Trockene gedampft und die erhaltene Paste mit Isopropyloxid und dann mit Pentan behandelt. Es wurden 20,1 g (95 %) des l,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins erhalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 1.3- Dihydro-3-methyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
In einem 2 1-Reaktor wurden bei Raumtemperatur 71,2 g (0,4 Mol) des l,3-Dihydro-3-methyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins 270 ml IN Natriumhydroxid und dann tropfenweise unterUmrühren 27,8 g (0,4 Mol) Hydroxylamin, Hydrochlorid, gelöst in 200 ml Wasser eingebracht Das Umrühren wurde für 10 h durchgeführt, dann wurde die Reaktionsmischung gefiltert und ergab nach Waschen mit Wasser und Trocknen 74 g (96 %) des korrespondierenden 6-Oximderivates.
Die 74 g des 6-Oximderivates wurden mit 0,91 Essigsäure in einem geschlossenen Reaktor mit Vorrichtungen zur Gaszirkulation eingebracht; nach Spülen mit Stickstoff wurden 15 g Palladium auf Kohlenstoffkatalysator in den Reaktor plaziert und die Mischung bei Zimmertemperatur unter gemessener Wasserstoffzufuhr bei Normaldruck während 4 h gerührt.
Nach Filtration der Reaktionsmischung wurde diese zur Trockene eingedampft. Der Niederschlag wurde mit Toluol behandelt und dann mit Methanol aus dem 70 g (76 %) des Acetats des l,3-Dihydro-3-methyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridins rekristallisiert wurden; ein beiges Produkt, daß gemessen nach Tottolibei 167 °C schmilzt und dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^H C2H4O2 zeigt.
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser.
Diese Reaktionsfolge wurde für alle synthetisierten Verbindungen verwendet. Es werden bei den folgenden Beispielen die operativen Details nicht wiederholt Die korrespondierenden Basen (ohne den Säureteil) und andere Salze dieser Basen werden wie üblich erhalten. Alle angegebenen Temperaturen wurden nach der Methode von Tottoli gemessen.
Beispiel 2 1.3- Dihydro-3-propyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 77 % ein blaßbeiges Produkt, Schmelzpunkt 187 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel Cj 1H jzeigt
Beispiel 3 1.3- Dihydro-3-(3',4’,5'-trimethoxyphenyl)-ethyl-6-amino-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Ausgangspräparatwar l,3-Dihydro-3-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-ethyl-6-förmyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridm.
Es wurde mit einer Ausbeute von 61 % ein weißes Produkt Schmelzpunkt 140 -144 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C j9H24N2O5 .C2H4O2 zeigt
Beispiel 4 1.3- Dihydro-3-cyclohexyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 67 % ein weißes Produkt, Schmelzpunkt 173-177 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C 14^0^2¾¾¾¾ zeigL -4-
AT 394 557 B
Beispiel 5 l,3-Dihydro-3-a-thienyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-a-thienyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyiidin. Es wurde mit einer Ausbeute von 58 % ein gelbliches Produkt, Schmelzpunkt 148 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel ^12^12¾¾^¾¾¾ ze‘SL
Beispiel 6 1.3- Dihydro-3-phenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 82 % ein blaßbeiges Produkt, Schmelzpunkt 188 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C zeigt
Beispiel 7 1.3- Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 86 % ein blaßbeiges Produkt, Schmelzpunkt 204 - 206 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^H^ClNjC^.CjIfyC^ zeigt
Beisniel 8 1.3- Dihydro-3-(2',3,-dichlorophenyl)-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-(2',3,-dichlorophenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 72 % ein blaßgelbes Produkt Schmelzpunkt 193 -196 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C14H 12¾¾¾¾¾¾ zeigt
Beispiel 9 1.3- Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-p-fluorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 69 % ein blaßbeiges Produkt, Schmelzpunkt 183 -187 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel £14^3^2¾¾¾¾ ze*8t-
Beispiel 10 l,3-Dihydro-3-p-toluyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-p-toluyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 78 % ein blaßbeiges Produkt Schmelzpunkt 158 -160°C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel zeigt
Beispiel 11 l,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 62 % ein blaßbeiges Produkt, Schmelzpunkt 144 -149 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C j 5H j ^2()3 .C2H4O2 zeigt
Beispiel 12 1.3- Dihydro-3-(3',4’,5,-trimethi)xy)-phenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-(3',4,,5,-trimethoxy)-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurdemiteiner Ausbeutevon49 % ein weißliches Produkt, Schmelzpunkt 137 -141 °C,unlöslich in Wassererhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C j7H2QN2O5.C2H4O2 zeigt
Beispiel 13 1.3- Dihydro-3-m-trifluoromethylphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-m-trifluoromethylphenyl-6-fotmyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit eine Ausbeute von 84 % ein weißes Produkt, Schmelzpunkt 197 - 203 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^H^Fjl^C^Xy^C^ zeigt
Beisniel 14 l,3-Dihydro-3-p-dimethylaminoäthoxyphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-p-dimethylamino-äthoxyphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. -5-
AT 394 557 B
Es wurde mit einer Ausbeute von 46 % ein blaßgelbes Produkt, Schmelzpunkt 160 - 164 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C19H23N3O2.C2H4O2 zeigt.
Beispiel 15 1.3- Dihydro-3-methyl-a-thienyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-methyl-a-thienyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 66 % ein weißes Produkt, Schmelzpunkt 206 - 208 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C13H 14N2O2S.C2H4O2 zeigt.
Beispiel 16 13-Dihydro-3-äthyl-3-phenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-äthyl-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 80 % ein weißes Produkt, Schmelzpunkt 207 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel zeigt.
Beispiel 17 1.3- Dihydro-3-phenyl-3-p-trifluoromethylphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-p-trifluoromethylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 65 % ein weißes Produkt, Schmelzpunkt 221 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C2 jH j 7^3^02-¾¾¾ zeigt
Beispiel 18 1.3- Dihydro-3-phenyl-3-a-methoxypyrrolidinyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-phenyl-3-a-methoxypyrrolidinyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Es wurde mit einer Ausbeute von 41 % ein gelbliches Produkt, Schmelzpunkt 129 - 132 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C j9H22N3O3.C2H4O2 zeigt.
Beispiel 19 1.3- Dihydro-3-,3-di-p-fluorophenyl-6-aminomethylr7-hydroxy-furo-(3,-4-c)-pyridin Ausgangspräparat war l,3-Dihydro-3-,3-di-p-fluoro-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 81 % ein blaßgelbes Produkt, Schmelzpunkt 214 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmungen mit der Formel C20H j 6F2N2O2.C2H4O2 zeigt
Beispiel 20 1.3- Dihydro-3-a-furyl-3-p-thiomethylphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-a-furyl-3-p-thiomethylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Es wurde mit einer Ausbeute von 63 % ein weißliches Produkt, Schmelzpunkt 153 - 157 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel CjgHig^C^S.C^lfyC^ zeigt
Beispiel 21 1.3- Dihydro-3-,3di-a-furyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-,3di-a-furyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 72 % ein weißes Produkt, Schmelzpunkt 178 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C jgH j4N2Ο4.C2H4O2 zeigt
Beispiel 22 13-Dihydro-3-cyclohexyl-3-(2'3'-dichloro)-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-3-(2',3'-dichloro)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 59 % ein gelbes Produkt, Schmelzpunkt 213 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C2QH22CI2N2O2.C2H4O2 zeigt.
Beispiel 23 1.3- Dihydro-3-vinyl-3-p-thiomethylphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-vinyl-3-p-thiomethylphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 66 % ein beiges Produkt Schmelzpunkt 155 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C j 7H j g^C^S.C2H4O2 zeigt -6-
AT 394 557 B
Beispiel 24 l,3-Dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-p-chlorophenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Ausgangspräparat war 1,3-Dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-p-chlorophenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin. Es wurde mit einer Ausbeute von 47 % ein weißes Produkt, Schmelzpunkt 169 °C, unlöslich in Wasser erhalten, dessen Analyse gute Übereinstimmung mit der Formel C j^24^^302-¾¾¾ zeigt-
Giftiekeit DL^q wurde per os und IP an Mäusen bestimmt. In Abhängigkeit von der Verbindung betrug der Wert zwischen 0,7 bis über 2,4 g/Kg (per os) und 0,6 bis 1,65 g/Kg IP.
Pharmakologie
Eine komplette pharmakologische Experimentalserie wurde durchgeführt und brachte die folgenden Ergebnisse. A - Passive kutane Anaphvlaxe
Dieses Experiment wurde wie in Fiche Technique Nr. 48 der J. Pharm. Paris 197910(1) Seiten 69 - 72 beschrieben, durchgefühlt Männliche Spraque-Dawley-Ratten (180-200 g) erhielten zwei intra-dermal Injektionen von Immunserum in den Rücken; 72 h später erhielten sie in die Penisvene eine IV-Injektion von 1 ml einer Injektion einer Mischung vom Ovalbumin (5 mg/ml) und Evansblau (2,5 mg/ml): dadurch wurde die Bildung von Beulen um die Stellen der Injektion des Immunserums induziert Die Beulen wurden 30 min nach dieser Bildung entnommen und gemessen und dann für 24 h bei 65 °C 4 ml Formamid (um das Evansblau zu entfernen) behandelt. Die optische Dichte der abschwimmenden Flüssigkeit wurde bei 620 Manometer mit einem Spektrophotometer bestimmt
Eine erste Gruppe von acht Ratten wurde als Kontrollgruppe verwendet; und eine zweite Gruppe (8) wurde für die Behandlung mit eine Referenzverbindung (Theophyllin, 25 mg/Kg) verwendet und zehn weitere Gruppen (jeweils zu acht Ratten) wurde zur Behandlung mit 10 Verbindungen gemäß der Erfindung (jeweils 25 mg/Kg) verwendet; es wurde jeweils die Beispielnummer zur Identifizierung verwendet. Bei diesen elf Gruppen wurde die jeweilige Verbindung per os verabreicht 1 h vor der Injektion der Ovalbumin/Evansblaumischung. Der Prozentsatz der Beulenreduktion in Oberfläche und Farbe wurde durch V ergleich mit der Kontrollgruppe bestimmt. DieResultate weiden im linken Teil der folgenden Tabelle angegeben. B - Antihistaminwirkung
Dieses Experiment wurde wie vom Doepfner W. und Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12,891958 und J. Pharmac. und exp. Ther. (1974) 191 (2) Seiten 300-310 angegeben, durchgeführt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (140-160 g) wurden für 18 h wasserlos gehalten, bevor sie 1 ml/Kg Wasser (zur Kontrolle) 0,2 einer wässerigen Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. Das Volumen der linken hinteren Pfote wurde durch Plethysmographie gemessen, dann wurden 0,1 ml 5 %-iges Histaminhydrochlorid injiziert. Die Entzündungsantwort wurde durch 1 h später erfolgende Volumsbestimmung festgestellt. Gruppen zu jeweils acht Tieren wurden verwendet: Eine zu Kontrollzwecken, zehn für die getesteten Verbindungen (wie unter A), zwei für Referenzverbindungen, nämlich Mequitazin und Promethazin, alle in der Dosierung von 25 mg/Kg. Der Prozentsatz der Reduktion der Entzündungsantwort wurde durch Vergleich mit der Kontrollgruppe festgestellt. Die Resultate werden im rechten Teil der folgenden Tabelle gebracht
Aus diesen beiden Experimenten ist klar ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen eine starke antihistaminische Wirkung zeigen.
Verabreichung - Dosierung Für den Humangebrauch durch orale Verabreichung sind Tabletten oder Gelatinkapseln, die 0,20 g einer eifindungsgemäß erhaltenen Verbindung enthalten, bevorzugt. Bei IV-Verabreichung sind Phiolen, die den selben Inhalt aufweisen und mit einer Perfusion injiziert werden, angebracht Tägliche Dosierungen bei der Humantherapie liegen im Bereich von 0,2 bis 2 g per os und 0,20 bis 1 g, IV. -7-
Claims (1)
- 5 10 15 20 25 30 35 40 AT 394 557 B % Beulenreduktion Histaminindiziertes Ödem Verbindungen Oberfläche Farbe % Entzündungsreduktion Theophyllin -60 -62 Ex 1 -77 -86 -48 Ex 2 -58 -60 -77 Ex 4 -61 -66 -59 Ex 5 -49 -60 -68 Ex 6 -75 -84 -79 Ex 9 -68 -72 -83 Ex 10 -68 -72 -66 Ex 14 -71 -81 -51 Ex 16 -53 -59 -54 Ex 18 -65 -69 -62 Mequitazin -60 Promethazin -41 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer l,3-Dihydro-6-amino-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel I 45 50 h2n-8- I 55 AT 394 557 B wobei Aj und A2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom eine gerade gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringtomen ein cyclisches Alkyl, eine Phenylgruppe oder Phenylalkylgruppe sein kann, wobei jede der durch Aj und A2 repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome, Trifluoromethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome haben kann, Dialkyl-aminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen unter Alkoxygruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome haben kann oder a- oder ß- Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatome haben kann, substituiert sein kann und pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Verbindungen, wobei die 6-Formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel IIwobei Aj und A2 dieoben genannte Bedeutung haben, mit einer stöchiometrischen MengeHydroxylamin undNaOH in Wasser bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht werden, und daß so erhaltene Oxim bei Raumtemperatur unter normalem Druck in Essigsäure durch Wasserstoff in der Gegenwart eines Pd/C-Katalysators hydriert wird. -9-
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