KR800001454B1 - 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)의 제조방법 - Google Patents

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Description

1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)의 제조방법

본 발명은 항트롬빈제 및 혈전붕괴제로서 유용한 다음 구조식(Ⅰ)의 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)의 제조방법에 관한 것이다.

해열제 또는 진통제, 소염제로 사용되는 3-디메피라졸론류에 대해서는 이미 알려져 있다(G. Ehrhardt와 H. Ruchig, "Argneimittel" 1, P.148(172) 참조). 그러나 항트롬빈제로서의 용도는 새로운 것이며 이전에 설명된 바 없었다.

본 발명의 화합물중에서 약학적으로 가능한 염류가 중요하며 특히 나트륨이나 칼륨염이 좋다.

본 발명의 화합물은 다음의 호변이성체중의 하나의 형태로 존재하든지 혹은 그들의 혼합상태로 존재한다.

여기서 R¹은 상기의 니트릴-(2)-옥시에틸기이다.

본 명세서에서는 본 발명의 화합물을 구조식(Ⅰ)이라고 하고 여기에는 모든 호변이성체가 포함되는 것으로 한다.

구조식(Ⅰ)의 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)는 다음과 같이 제조한다.

구조식(Ⅱ)의 3-메틸-피라졸리는-(5)과 구조식(Ⅲ)의 2-(β-나프틸옥시)-에틸 유도체를, 적당하기로는 불활성 용매중에서 무기 또는 유기염기 존재하, 10 내지 200℃에서 반응시켜 제조한다.

여기서 Y는 이탈기로서 할로겐이나 디알킬옥소늄, 디알킬설포늄, 트리알킬암모늄, 아릴설폰산 알킬설폰산, 3불화메틸설폰산 등을 나타낸다.

본 발명의 화합물이 강력한 항트롬빈 작용을 나타낸다는 것은 매우 놀라운 일이다. 왜냐하면 기존의 피라졸론-(5) 유도체는 지금까지 그러한 성질이 알려진 바 없기 때문이다.

사용한 출발물질의 성질에 따라, 다음과 같은 반응도식으로 본 발명의 화합물 합성을 나타낼 수 있다.

[제법]

상기 제법에 따라 구조식(Ⅱ)의 기지물질인 3-메틸피라놀리논-(5)(R. Jones 등, 테트라헤드론 19, 1497(1963)을 기지물질이거나 기지의 방법으로 제조할 수 있는 화합물인 구조식(Ⅲ)의 2-(β-나프틸옥시)-에틸 유도체(Kirner 등, JACS 51,3417)와 반응시킨다.

구조식(Ⅲ)에서

Y는 이탈기를 의미하며 특히 염소나 브롬 등의 할로겐 디알킬옥소늄, 디알킬설포늄, 트리알킬암모늄, 아릴설폰산, 알킬설폰산, 3불화메틸설폰산 등으로 상기에서 나오는 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬로서 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, t-이소-부틸을 의미하며 아릴은 페닐, 톨루일, 나프틸 등을 의미한다.

희석제로는 모든 불활성 용매를 사용할 수 있으며 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질알콜, 글리콜, 모노메틸에테르와 같은 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리든, 헥사 메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류, 디메틸설폭상드와 같은 설폭사이드류, 설포란(테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드)과 같은 설폰류 등이 있다.

사용할 수 있는 염기로는 무기 또는 유기염기가 있다. 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속의 수산화물이나 탄산염, 나트륨 에틸레이트와 같은 알콜레이트, 나트륨 하이드라이드와 같은 알칼리금속하이드라이드, 나트륨아미드와 같은 알칼리금속 아미드류가 있다.

반응온도는 10 내지 200℃로 광범위하며 20 내지 120℃가 바람직하다. 통상적으로는 상압에서 반응시키지만 밀폐용기에서는 상승한 압력하에서 반응시키기도 한다.

상기 제법에서는 구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰에 대해서 3-메틸 피라졸리논-(5)의 염 1몰을 적당한 희석제중에서 반응시킨다.

본 발명의 화합물은 진공에서 용매를 증류제거하고 잔유물을 물에 취하여 그 수용액을 약 산성화시킴으로써 유리시킨다. 이렇게 수득된 본 발명의 화합물은 재결정하여 정제할 수 있다.

본 발명의 화합물은 의약 또는 수의약으로 사용할 수 있으며 이들 활성물질로하여 고체 혹은 액화가스 희석제와 혼합하거나 계면활성제 존재하일 경우를 제외하고는 분자량 200 이하(좋기로는 350이하)의 액체 희석제와 섞어 의약조성물을 만든다. 또한 본 화합물을 활성물질로서 함유하는 멸균 혹은 등장용액을 제조하기도 한다.

본 발명의 화합물은 그 자체로서 혹은 희석제와 섞어 정제(로젠지제 및 과립제 포함)나 당의정, 캅셀제, 환제, 앰플제, 좌제 등의 의약으로 제조한다. 이 의약은 1일 용량을 함유하던지 그의 1/2, 1/3, 1/4의 용량으로하여 1회 혹은 2내지 4회 투여한다.

본 발명에 따른 의약 조성물에는 연고제, 젤리, 파스타제, 크림 분무제(에어로졸포함), 로숀, 현탁액, 용액제, 유탁액, 시, 과립제, 산제 등이 있다.

정제나 당의정, 캅셀제, 환제의 성형에 적합한 희석제로는 다음과 같은 것이 있다 :

(가) 전분, 설탕, 만니톨, 규산 등의 충진제 및 부형제;

(나) 카복시메틸 셀루로즈와 기타의 셀루로즈 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제;

(다) 글리세롤과 같은 습윤제;

(라) 한천, 탄산칼슘, 중탄나트륨과 같은 붕해제;

(마) 파라핀과 같은 붕해 지연제;

(바) 사급 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제;

(사) 세틸알콜, 글리세롤, 모노스테아레이트와 같은 계면활성제;

(아) 카올린과 벤토나이트와 같은 흡착담체;

(자) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제;

본 발명의 의약조성물로부터 제조한 정제, 당의정, 캅셀제, 환제 등은 통상의 유백제를 함유하는 제피, 피막, 보호벽을 가질 수 있다. 그래서 특정부분의 장관내에서 장시간에 걸쳐 활성성분을 방출시키게 한다. 이들 피막은 예를 들면 중합체나 왁스 등으로 한다.

또한 활성성분을 한 개 혹은 여러개의 전술한 희석제와 함께 마이크로 캅셀 형태로 할 수도 있다.

좌제에 적합한 희석제로는 폴리에틸렌 글리콜류와 지방류(코코아유와 고분자 에스테르[예 : C₁₄-알콜의 C₁₆-지방산 에스테르])와 같은 수용성 혹은 수불용성 희석제 및 이들의 혼합물이 있다.

연고제나 파스타제, 크림, 젤리 등의 의약품 조성물은 통상의 희석제, 예를 들면 등식물유, 왁스류, 파라핀류, 전분, 트라가간트, 셀루로즈유도체, 폴리에틸렌 글리콜류, 실리콘류, 벤토나이트류, 규산, 활석, 산화아연, 혹은 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

산제나 분무제 등의 의약 조성물은 예를 들어 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 분무제에는 클로로플루오로하이드로 카본과 같은 통상의 추진제를 함유시킬 수 있다.

용액제나 유탁액 등의 의약 조성물은 통상의 희석제(물론 계면활성제, 존재시를 제외하고는 분자량 200이하의 용매), 예를 들면 용매, 용해보조제, 유화제 등을 함유할 수 있다. 그러한 희석제의 전형적인 예를 들면, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 디메틸포름아미드, 오일류[예를 들어 낙화생유], 글리세를, 테트라하이드로푸르푸릴알콜, 폴리에틸렌글리콜류, 솔비톨의 지방산 에스테르류 또는 그들의 화합물이 있다.

비경구 투여용으로는 용액제 및 멸균해야하며 등장액이 바람직하다.

비경구 투여용으로는 본 발명의 화합물을 동몰량의 비독성의 유기 또는 무기염기와 함께, 필요하다면 적당한 용매로 조제하여 사용하는 것이 유리하다. 적당한 염기의 예를 든다면 수산화나트륨용액, 수산화칼륨용액, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 아미노-트리스-하이드록시메틸-메탄글루코스아민 및 N-메틸글루코스아민 등이 있다.

현탁액의 의약품 조성물은 액상 희석제와 같은 통상의 희석제, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 계면활성제(예 : 에톡실화 이소스테아릴 알콜류, 폴리옥시에틸렌 솔비트, 솔비탄 에스테르류), 미세결정성 셀루로즈, 알루미늄 메타 하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 트라가간트 또는 이들의 화합물이 있다.

본 발명의 모든 의약 조성물은 착색제, 방부제, 방향제, 풍미제(박하유, 유칼리유), 감미제(사카린) 등을 함유할 수 있다.

의약 조성물에는 총중량의 0.1 내지 99.5%, 좋기로는 0.5 내지 90%의 활성성분을 함유한다.

본 발명의 화합물을 함유하는 약제는 다른 활성성분을 함유할 수 있으며 본 발명의 화합물을 여거래 함유할 수도 있다.

이들 활성화합물들은 경구, 비경구(근육주사, 복강내주사, 정맥주사), 직장내 또는 국소투여하며 경구, 비경구 투여가 좋다.

경구투여에는 특히 본 화합물의 염이 중요하며, 염의 형태로는 원하는대로 흡수를 촉진 혹은 지연시킬 수 있다. 그 염에는 수산화나트륨염 부가염, 수산화칼륨 부가염, 에탄올 아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 아미노-트리스-하이드록시메틸-메탄염, 글루코스아민염, 마그네슘염, 칼슘염, 알미늄염, 철염 등이 있다.

일반적으로 효과적인 결과를 얻기 위해서는 경구 투여로는 1일에 0.1 내지 500㎎/㎏(체중) 좋기로는 0.5 내지 100㎎/㎏을 투여해야하는 반면에, 비경구 투여로는 0.01 내지 50㎎/㎏, 좋기로는 0.1 내지 10m/㎏만을 투여해도 된다.

그러나 체중이나 시험동물, 투여성질 및 방법, 또는 동물의 종(種), 약품에 대한 개체의 성질, 조제형태, 투여간격 등에 따라 용량을 조절할 필요가 있다. 다량을 사용할 때는 수회로 분할 투여하는 것이 바람직하다.

다음은 제형과정을 설명하는 실시예이다.

(가) 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)

500㎎을 분말로 갈아 유당 300g과 감자전분 200g을 혼합하고 젤라틴 수용액으로 가습한후 체를 통과시켜 과립화하고 건조시킨후 활석 60g, 나트륨 라우릴-설페이트 5g을 가하여 타정하여 10,000정을 제조하여 1정당 활성성분 50㎎을 함유하도록 한다.

(나) 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)의 나트륨염 50g을 프로필렌글리콜 1,000㎖에 녹이고 물을 가하여 2,000㎖로 한다음 무균하에서 용량 5㎖의 멀균앰플에 충진하여 앰플당 활성성분 50㎎을 함유하게 한다.

본 발명 화합물의 항트롬빈 작용을 시험하기 위해서 쥐에 본 화합물을 투여하였다.

체중 170 내지 180g의 쥐를 에테르로 마취시키고 좌측 경정맥을 노출시켜 2분동안 -12℃로 초냉(Supercooled)시켜 혈전생성을 자극시킨다. 4시간후 혈전을 정맥에서 분리하여 평량한다. 정맥벽을 초냉시키기 직전에 트라가간트풀(mucilage) 중의 피검약물을 피검동물에 투여한다. 따라서 항트롬빈 작용의 예방효과를 혈전생성 자극후 처음 4시간동안 관찰한다.

그 결과 다음 표 Ⅰ과 같다.

[표 I]

상기의 실험으로 본 발명의 화합물은 정맥혈전의 생성을 현저히 저해한다는 것을 알 수 있다.

4시간 처치후의 혈전의 중량은 54%로 줄어들었다. 고로 본 발명의 산물을 혈전새전의 예방에 유용하다.

혈전 생성을 저해하는 효과외에, 본 발명의 화합물은 강력한 혈전 붕괴효과를 나타낸다. 지금까지는 스트렙토키나제와 유로키나제 같은 독성의 섬유소 용해제를 반복적으로 정맥투여하여서만이 혈전용해효과를 얻을 수 있었다. 그러나 본 발명의 화합물은 경구투여로 단지 1일 1회 투여하여서도 소기의 목적을 달할 수 있다.

혈전봉해 효과를 관측하기 위해서 마취시킨 숫쥐를 사용했다. 좌측 경정맥을 노출시켜 -12℃로 냉각시켜 혈전을 생성시키고 4시간에 걸쳐 커지게 한다.

혈전이 생성된 24시간후 및 26시간후에 본 발명의 화합물을 경구투여시킨다. 또한 비교하기 위하여 스트렙토카나제를 정맥투여한다(경구투여는 무효). 최초투여후 4시간에 정맥에서 혈전을 분리하여 평량한다. 혈전붕괴 효과는 활성성분 부재의 용매만을 같은 경로로 투여한 대조군과 비교하여 관찰한다. 그 결과는 표 Ⅱ와 같다.

섬유소용해 작용이 있는 스트렙토키나제 10,000u/㎏을 2회 정맥투여하면 4시간후의 혈전의 중량이 351±53㎍에서 194±64㎍으로, 즉 45%로 줄어든다. 같은 효과를 가진 본 발명의 화합물은 10㎎/㎏을 2회 경구 투여한 후의 혈전의 중량이 288±26㎍으로 즉 45%로 줄어든다.

[표 II]

[실시예 1]

3-메틸-피라졸른-(5) 19.6g을 나트륨 하이드라이드 10.0g을 무수 디메틸포름아마이드 200㎖중에 현탁시킨 현탁액을 소량씩 가하고, 수소의 발생이 중지된 후 2-(β0나비틸옥시)-에틸 클로라이드 41.2g을 반응혼합물에 적가시킨 다음에 60℃에서 2시간동안 교반한다. 용매를 진공하에서 증류 제거시키고 수득된 잔유물을 물에 취하여 묽은 염산으로 산성화하면 불순한 생성물이 얻어지는데 이를 에탄올 디메틸포름 아미드로 재결정한다.

수율 : 28%, 융점 162 내지 164℃

[실시예 2]

3-메틸피라졸론-(5) 9.8g과 2-(나프틸옥시)-에틸 브로마이드 25.1g을 잘 마쇄하고 반응용기중에서 110℃까지 서서히 가열하여 용융시키고 이를 약 110℃에서 4시간동안 더 가열한다. 냉각하여 얻은 결정성 페이스트를 디메틸포름아미드와 에탄올의 뜨거운 혼합물에 녹인다. 이 용액으로부터 결정을 석출시키고 재결정하여 더 정제한다.

수율 : 38% 융점 : 162 내지 164℃

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 3-메틸피라졸리논-(5)를 필요한 경우 불활성 용매 및 무기 또는 유기염기 존재하에서 구조식(Ⅲ)의 2-(β-나프틸옥시)-에틸 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 1-(2-(β-나프틸옥시)-에틸)-3-메틸-피라졸론-(5)를 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서, Y는 이탈기로서 할로겐, 디알킬옥소늄, 디알킬설포늄, 트리알킬암모늄, 아릴설폰산, 알킬설폰산 또는 3불화 메틸설폰산기를 나타낸다.