JPH0499770A

JPH0499770A - ロダニン誘導体

Info

Publication number: JPH0499770A
Application number: JP21706890A
Authority: JP
Inventors: Hiroki Kato; 加藤　浩樹; Noriyoshi Sueda; 憲義末田; Nobusuke Kinoshita; 木下　宣祐
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1990-08-20
Publication date: 1992-03-31
Anticipated expiration: 2015-03-21
Also published as: JP3024781B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なロダニン誘導体およびこのロダニン誘
導体を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤に
関する。

〔従来技術〕

アルドースレダクターゼ（以下、ｒＡＲＪと略記）は生
体内でグルコース、ガラクトース等のアルドースをソル
ビトール、ガラクチトール等のポリオールに還元する酵
素であり、この酵素の働きにより生じたソルビトールや
ガラクチトールが糖尿病患者およびガラクトース血症患
者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積され、その結果糖
尿病の合併症例えば網膜症、白内障、神経障害、腎障害
が起ることが知られている。したがって、ＡＲｏ′）働
きを阻害することにより、上述の糖尿病の合併症を予防
または治療することが可能である。

ロダニン誘導体がＡＲ阻害作用を有することは、例えば
特公昭６３−２４９７４号公報、特開昭６１−５６１７
５号公報、特開昭６４−５２７６５号公報などに開示さ
れている。

しかしながら、これらの公報に開示されている化合物は
本明細書中に記載の一般式（Ｉ）における符号Ｒ４が炭
素数１〜４のアルキル基（特公昭６３−２４９７４号）
であるか低級アシル基（特開昭６１−５６１７５号）で
あるか、あるいはベンゼン環に結合する置換基がアルコ
キシカルボニロキシ基（特開昭６４−５２７６５号）で
あり、本発明の化合物とは化学構造が相違している。

〔発明の内容〕

本発明は、下記の一般式（Ｉ）〔式中　Ｒ１は水素原子、カルボキシメチル基または低
級アルフキジカルボニルメチル基であり、２才は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基であり、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、ベンジ
ル基、カルボキシメチル基または低級アルコキシカルボ
ニルメチル基であり　Ｒ４は低級アルキル基、低級アル
カノイル基、カルボキシル基もしくは低級アルコキシカ
ルボニル基によって置換された低級アルカノイル基また
は低級アルケノイル基、または基−Ｘ−Ａｒ（基中、Ｘ
はカルボニル基またはスルホニル基であり、＾ｒはフェ
ニル基、ナフチル基、チエニル基およびピリジル基のい
ずれかから選ばれるアリール基であり、このうちフェニ
ル基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキン
基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基
によって置換されていてもよい）であり、ただし、Ｒ３
が水素原子または低級アルキル基である場合、Ｒ４は低
級アルキル基以外のものである〕で示されるロダニン誘導体またはその薬学的に許容され
ることができる無毒性の塩に関する。

本発明のロダニン誘導体はロダニン環の５位の置換基に
二重結合を有するので、シス、トランス異性体が存在す
るが、各異性体およびこれらの混合物も当然に本発明の
化合物の範囲に含まれる。

さらに、本発明は一般式（Ｉ）で示されるロダニン誘導
体またはその薬学的に許容されることができる無毒性の
塩を有効成分とするアルドースレダクターゼ阻害剤にも
関する。

前記一般式（Ｉ）でいう「低級」とは炭素数４以下のも
のを意味し、一般式ＣＩ）に含まれる基の主なものにつ
いて説明すると以下の通りである。

Ｒ１が低級アルコキシカルボニルメチル基である場合、
カルボキシメチル基をエステル化してメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｌ−ブチルエステル
としたものを挙げることができる。

Ｒ２がハロゲン原子である場合、フッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素原子である。Ｒ２が低級アルキル基である場
合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−プロピル、ｎ
−ブチル、１−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルな
との直鎖または分岐鎖のアルキル基を挙げることができ
る。また、Ｒ２が低級アルコキン基である場合、低級ア
ルコキシ基におけるアルキル基部分は上記した低級アル
キル基の場合と同様のものを挙げることができる。

Ｒ３が低級アルキル基である場合、Ｒ１が低級アルキル
基である場合と同様のものを挙げることがでキ、Ｒ３が
低級アルコキシカルボニルメチル基である場合　Ｒ１が
低級アルコキシカルボニルメチル基である場合と同様の
ものを挙げることができる。

Ｒ４が低級アルキル基である場合は上述したＲ２のアル
キル基が挙げられる。Ｒ１がカルボキシ基または低級ア
ルコキシカルボニル基によって置換されていてもよい低
級アルカノイル基または低級アルケノイル基である場合
、ホルミル、アセチル、７０ピオニル、ブチリルなどの
アルカノイル基、アクリロイル、クロトニルなどのアル
ケノイル基、−Ｃｏ（ＣＨ，）ｎＣＯＯＨ（ｎは１〜４
の整数）で示されるカルボキン置換アルカノイル基、シ
ス、トランス、これらの混合体を含む−ＣＯＣＨ＝ＣＩ
（ＣＯＯＲなどのカルボキシ置換アルケノイル基、さら
に、カルボキシ基が置換した低級アルカノイル基および
低級アルケノイル基のメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチル、−ブチルの各エステルを挙げることができ
る。

また、基−Ｘ−Ａｒにおけるアリール基としては、フェ
ニル基の他に、ａ−ナフチル基、β−ナフチル基、２−
チエニル基、２−ピリジル基、４−ピリジル基などが挙
げられ、フェニル基に置換するハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基としては、前述したＲ２の場
合と同様である。

そして基−Ｘ−Ａｒの代表例としては、ベンゾイル、２
−．３−．４−フルオロベンゾイル、２−　３−．４−
クロロベンゾイル、２−３−　４−トルオイル、２−．
３−．４−エチルベンゾイル、２−．３−．４−７／チ
ルベンゾイル、２−１３−２４−メトキシベンゾイル、
２−　３−　４−エトキシベンゾイル、２−３−１４−
ブチロキシベンゾイル、σ−ナフトイル、β−ナフトイ
ル、２−テニル、２−、３４−ニコチニルなどのアリー
ルカルボニル基や、ベンゼンスルホニル、２−．３−　
４−フルオロベンゾイル、ルホニル、２−．３−　４−
クロロベンゼンスルホニル、２−．３−　４−ヨートヘ
ンゼンスルホニル、２−．３−．４−トリルスルホニル
、２−．３−　４−エチルベンゼンスルホニルベンゼンスルホニル、２−、３−、４−メトキノベンゼ
ンスルホニル、２−、３−　　４−エトキノベンゼンス
ルホニル、２−、３−、４−７’チロキシベンゼンスル
ホニル、ａ−ナフタレンスルホニル、β−ナフタレンス
ルホニル、２−チオフェンスルホニル、２−、３−、４
−ピリジンスルホニルなどのアリールスルホニル基など
が挙げられる。

本発明の一般式（１）で示される化合物は、武威（Ｉ［
）（式中、Ｒ１は前記と同じ）で示されるロダニンまたは３−置換ロダニンと、−武威
（ＩＩ［）（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）で示され
るＮ−置換アミノベンズアルデヒドとを反応させること
によって製造することができる。

上記反応において、−武威（Ｉｔ）で示されるロダニン
または３−ｆｆｉ換ロダニン１モルに対して一般式（Ｉ
ＩＩ）で示されるＮ−置換アミノベンズアルデヒドを０
５〜ｌＯモルの割合で使用することができるが、通常は
両者を等モル量で使用するかあるいはロダニンまたは３
−置換ロダニンに対してＮ−置換アミノベンズアルデヒ
ドをやや過剰量、例えばｉｆ〜１．５モルの割合で使用
することが好ましい。

上記反応は無溶媒で行うこともできるが、有機溶媒中で
行うことが好ましい。有機溶媒の例としてはｎ−ヘキサ
ン、リグロイン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、
メタノール、エタノール、ｉ−フロパノールなどの低級
アルコール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキシ
ンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル、エチレンジクロライド、クロロホルム、ト
リクロロエチレン、四塩化炭素などの塩素化炭化水素、
ジメチルスルホキノド、ジメチルホルムアミド、ジエチ
ルホルムアミド、ジメヂルアセタミドなどの非プロトン
性極性溶媒、ギ酸、酢酸などのプロトン性極性溶媒が挙
げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独でまたは２種以
上を混合して使用することができる。

上記反応は任意の温度で行うことができるが、加温下に
行うことが好ましく、使用する溶媒にもよるが一般に５
０〜１５０°Ｃの温度で行なわれる。

そして反応温度のより制御の容易な温度として溶媒の洟
点付近の温度での反応が好ましい。

また、この反応を促進するために触媒を添加することが
好ましい。触媒の例としては、アンモニア、ピペリジン
、ジエチルアミン等の第二級アミン：酢酸アンモニウム
、酢酸ナトリウム等の有機酸塩が挙げられる。これらの
触媒は単独でまたは２種以上を組合わせて使用すること
ができる。この触媒は通常−武威（ＩＩ）で示されるロ
ダニンまたは３−置換ロダニン１モルに対して０．２〜
５モルの範囲の量で使用されるが、好ましくは１．０〜
１．５モルの範囲の量で使用される。

反応は使用する反応体の反応性により、また反応温度な
どの条件により異なるが１〜１２時間で完結する。

このようにして得られた反応混合物から目的とする生成
物の分離および精製は、この技術分野における通常の手
段で行うことができる。例えば、反応混合物に水を加え
た後、酢酸エチルなどの目的生成物を溶解する溶剤で抽
出し、弓き続き抽出溶液を濃縮して析出する結晶を再結
晶法やクロマトグラフィー法などの慣用の手段により目
的とする生成物を精製することができる。

なお、上記した縮合反応により得られる一般式（１）で
示される化合物において、Ｒ（およびＲ３の少なくとも
一方がカルボキンメチル基のエステルであるかあるいは
Ｒ４がカルボキンル基置換の低級アルカノイル基、低級
アルケノイル基、フェニル基またはナフチル基のエステ
ルである場合は、公知の加水分解反応により　Ｒ１およ
びＲ１の少なくとも一方がカルボキシメチル基であるか
あるいはＲ４がカルボキシル基置換の低級アルカノイル
基、低級アルケノイル基、フェニル基またはナフチル基
である一般式（Ｉ）（式中、Ｒ２、Ｒ４は前記と同じで
あるかあるいはＲ１，Ｒ１、Ｒ３は前記と同じ）で示さ
れる化合物を製造することができる。また、一般式（Ｉ
）において　Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方がカルボ
キシメチル基であるかあるいはＲ４がカルボキシル基置
換の低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、フェニ
ル基またはナフチル基である場合は、公知のエステル化
反応により、Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方が低級ア
ルコキシカルボニルメチル基であるかあるいはＲ４が低
級アルコキシカルボニル基置換の低級アルカノイル基、
低級アルケノイル基、フェニル基またはす７チル基であ
る一般式（■）（式中、Ｒ２、Ｒ′は前記と同じである
かあるいはＲ１，Ｒ１、Ｉ？ｓは前記と同じ）で示され
る化合物を製造することができる。

上記した加水分解反応は、ロダニン環およびベンゼン環
に結合するアミノ基のＮ−置換体が加水分解を受けない
ような反応条件下であればよい。好ましくは一般式（Ｉ
）（式中、Ｒ１，Ｒ３は少なくとも一方がカルボキシメ
チル基のエステルであり、Ｒ２、Ｒ４は前記と同じであ
るかあるいはＲ１、Ｒ２、Ｒゝは前記と同じでありＲ′
はカルボキシ基置換の低級アルカノイル基、低級アルケ
ノイル基、フェニル基またはナフチル基のエステルであ
る）で示されるロダニン誘導体のカルボン酸エステルを
水性アルコール溶媒中で、水酸化ナトリウムのような塩
基の存在下に室温付近ないし６０℃で２０分〜４時間反
応させる。そして、目的とする生成物の分離および精製
は、反応混合物に鉱酸もしくは有機酸を添加してまたは
塩析により析出する結晶を再結晶法やクロマトグラフィ
ー法などの常法により精製する。

また、上記したエステル反応は公知の種々の方法を採用
することができる。例えば、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１
、Ｒ３は少なくとも一方がカルボキシメチル基であり、
Ｒｚ、Ｒ４は前記と同じであるかあるいはＲ１，Ｒ２、
Ｒ３は前記と同じであり、Ｒ４はカルボキシル基置換の
低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、フェニル基
またはナフチル基である）で示されるカルボキシル基含
有のロダニン誘導体と、該ロダニン誘導体に対して理論
量またはやや過剰のハロゲン化低級アルキルまたはジ低
級アルキル硫酸とを非プロトン性有機極性溶媒中で、炭
酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下
にＱ　’Ｏ〜４０°Ｃで１〜１０時間反応させる。そし
て、目的とするエステル生成物の分離および精製は、反
応混合物に水またはエーテルあるいはそれらの混合物を
添加して析出する結晶をｅ別後、再結晶法やクロマトグ
ラフィー法などの常法により精製する。

さらに、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は必要
に応じて無機または有機塩基を使用してその薬学的に許
容されることができる無毒性の塩に換えることができる
。塩基の例としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリ
ウム等）もしくはアルカリ土類金属（マグ不ノウム、カ
ルシウム等）の水酸化物または炭酸塩：水酸化アルミニ
ウム；アンモニア、炭酸アンモニウム：メチルアミン、
エチルアミン等の第一級アミン、ジエチルアミン、モル
ホリン等の第二級アミン、トリエチルアミン、ピリジン
等の第三級アミンなどがある。

本発明の一般式（１）で示されるロダニン誘導体はアル
ドースを対応するポリオールに還元するＡＲを阻害する
活性を有することにより糖尿病患者における細胞内ソル
ビトール含量の異常な上昇を抑制する。したがって、本
発明の化合物（Ｉ）８よびその塩類は糖尿病の合併症例
えば網膜症、白内障、神経障害、腎障害の予防や治療に
有用である。

本発明の化合物のＡＦ？阻害作用は、例えば実験室の実
験ではラットの水晶体から得たＡＲを用いてＪ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２４０．８７７〜８８２（１９
６５）記載の方法の改変方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

２５　２５０５〜２５１３　（１９７６））に従って実
験したところ、ＪＯ−＠モル濃度でＡＲを有意に阻害し
た。

さらに、本発明は一般式（Ｉ）で示されるロダニン誘導
体またはこれらの薬学的に許容されることができる無毒
性の塩を有効成分として含有し、製薬上適当な担体ある
いは剤皮からなる医薬組成物を提供する。これらの医薬
組成物は当業者によく知られた方法により固体製剤、半
固体製剤または液体製剤に調製することができる。

製剤の例としては錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロ
ップ剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤、吸入剤等があ
る。また他の薬剤とともに二重層錠、多層錠とすること
ができる。さらに錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶被錠、フィルムコート錠
とすることもできる。これらの製剤は経口または注射液
として投与される。

これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重
量％であり、適当には経口投与のための製剤の場合には
１〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場合には０
．１〜１０重量％である。

本発明の製薬組成物の投与方法および投与量にはとくに
制限はなく、各種製剤形態、投与経路、患者の年令、性
別、疾患の程度などにより適宜選択されるが、有効成分
の１日当りの投与量は０．０１−１０００１１１９であ
る。

以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
これらに限定されるものではない。

実施例　１５−　Ｃ３−ＣＮ−メトキシカルボニルメチルＮ−（４
−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ〕ベンジリデン
〕ロダニンロダニン１．４５９（１１ミリモル）、Ｎ−（３−ホル
ミルフェニル）−Ｎ−（４−メトキンベンゼンスルホニ
ル）アミン酢酸メチルエステル４．４０９（１２ミリモ
ル）、酢酸アンモニウム０．９３ｇ（１２ミリモル）お
よびトルエン２ＣＪｍＱからなる混合物を２時間加熱還
流する。反応混合物を冷却した後、これに水１００ｒｎ
Ｑを加え、酢酸エチルで抽出（１００ｍ４ｘ　３　）す
る。酢酸エチル層を水で２回、さらに飽和食塩水で１回
洗浄する。酢酸エチル層を乾燥した後、減圧下に濃縮し
て黄色の結晶を得た。この結晶をジクロロメタンから再
結晶すると、５−　（３−（Ｎ−メトキシカルボニルメ
チル−Ｎ−（４−メトキンベンゼンスルホニル）アミノ
〕ベンジリデン〕ロダニンが４．３６ｇ（収率７５，４
％）得られた。

異なるＮ−置換アミノベンズアルデヒドを使用し、実施
例１と同様に反応、処理して、表１に掲載の実施例２〜
２９に示す化合物を得た。これらの化合物の物性も表２
にまとめて示す。

表１中の実施例１〜２５では、−武威（１）におイテ、
Ｒ’−Ｈ，Ｒ３−ＣＨ２Ｃ００Ｅｔ、テある。ｌ二だし
、＊印を付した実施例１６．２０テはＲ’　−ＣＨ２Ｃ
００Ｅｔ−ｒある。

表１中の実施例２６〜２８では、−武威（１）において
、Ｒ’＝　Ｈ，Ｒ３−Ｈである。

表１中の実施例２９では、−武威（１）において、Ｒ’
＝Ｈ，Ｒ３−ベンジル基である。

なお、以下の表中の「位置」とは上記各式における窒素
原子の置換位置を意味する。

衷！！Ｒ２ＩＨ２〃３　　　　〃４　　　　　ｔｔ５　　４−ＣＨ。

６　　　　〃７　　２−ＯＣＨ。

　　　　Ｈ１０ｔｔ１１　　　４−ＣＤ。

１２　　　　　ｔｔ１３　　　　　ｔｔ１４　　　２−ＯＣＨ。

１５　　　　　Ｈ１６＊／／４−５ｏ４）ｃＨ３−ｓｏ＠一５Ｏ２−ｏ−ｃＨｓ −ＳＯ２＋ＣＨｓ −ＣＯＣＨ３一３Ｏｚ＋Ｈｓｓｏ、■沖ｓｏ、炬◎ ５Ｏ１（い１ −ｓｏ撃）ＦＳｏｔ４シＣ１１゜Ｓｏ、（）Ｃ１ｈ −ＣＯＣＨ３収率（％）７５．４５２．８７５．０４５．０７１．１５４．３８８．６６６．３４７．８４０．０５３．７３０．７７６．９４３．７５５．０６７．３ −Ｃｆｆ〃 −ＣＱ一α℃Ｈ３一８０４滲ＣＨ。

−ＣＯＣＨｔＣＨ，ＣＨ。

収率（％）６４．８７６．７６８．６５４．８ −ＣＯＺフ −ＣＨ。

７１．６５７．５ −Ｃべ◇ −ＣＯＣＨ：ＣＨＣＯＯＥｔ−ｃｉｓ −ＣＯＣＨ２Ｃ）（ｘ　Ｃ００Ｅ　ｔ −Ｃ＋０ＯＥＩＳＯ！（翼１４５．５３４．４８２．０３４．５４２．３ＩＲ，、ｘＣｌｌ−’ ’＋１−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）２５７　　３４００．３０００．１７１０．　　（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、）；３．１０（３Ｈ，ｓ）、　３．６７（３
Ｈ，５）（ｄｅｃ）　　１６６５．ｌ５５０．＋５０５
．　４．３３（２１１，ｓ）、　６．８２（２Ｈ，ｄ）
、　７．４１（２Ｈ，ｄ）、　１３．４５１２００、ｌ
１７０．６６５　　（ｌＨ，ｂｒｓ）黄色結晶濃赤色結晶１色結晶黄色結晶１４３．５３４３５．１７６５．１６９８．　　（Ｃ美Ｑ、）１６
６０．１６００．１５１５．　　（ＩＩＨ，ｍ）１２２
０．１２０５．７８５３．８６（３８，ｓ）、　４．７３（２８，ｓ）、　７
．１５−７．８３８．２４（ｌ）１．ｄ）、　９．２３
（ＩＨ，ｂｒｓ）３４５０．１７５５．１７１８１６４３．１５９７１５１７１３６３．１１８５．１０００３３５０．３０８５．］６８８１５８２．１５＋５．１２４０１２００．１１７６、６９０３３５５．３０７０．１７１５１５Ｂ０．１５１５．１３３０゜１１Ｂ５．６９３．５２７３３６０、１６９５．１５８０＋５２０．１２９５．Ｉ＋８４８４０　７３０、６８０３４３０．１７００．１５９５１１８０．１１６８（ＣＤＣｆ１．）　；　３．７０（３Ｈ，ｓ）、　４．
６５（２Ｈ，ｓ）、　７．１８−７．３８（９Ｈ，１１
）、　７．５３（ｌ）１．ｓ）、　９．８２（ｌＨ，ｂ
ｒｓ）（ＤＭＳＯ−ｄ、）　；　１．２０（３Ｈ，ｔ）
、　４．１５（２Ｈ，ｑ）、　６．３７（ＩＨ，ｄＪ□
ｌ６Ｈｚ）、　６．５７（ＩＨｌｄ、Ｊ□ｌ６Ｈｚ）、
　７．５５（２）１．ｄ）、　７．８０（２）１．ｄ）
、　１０．６０（ＩＨ，ｓ）、１３．６０（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）（ＤＭＳＯ−ｄＩ）　；　ｌ１８（３Ｈ，ｔ）、　
２．６２（４１１，ｍ）、　４．０７（２Ｈ，ｑ）７．
５２（２Ｈ，ｄ）、　７．７５（２ｔＬｄ）、　１０．
２９（ＩＨ，ｓ）、　１３．６５（ｌＨ，ｂｒｓ）（ＤＭＳＯ−ＣＬ）　：　３．９０（３Ｈ，ｓ）、　７
．５９（２ｕ、ｄ）、　７．６０（ｌ）ｌ、ｓ）７．９
８（２Ｈ，ｄ）、　８．１０（４ｔ−１，ｓ）、　１０
．６７（ｌＨ，ｓ）、　１３．６５（ＩＨ，ｂｒｓ）（ＤＭＳＯ−ｄＪ　；　１８１１（２Ｈ，ｓ）、　７２
０−７．７０（１４ｔ１．ｍ）１３．７８（ＩＨ，ｂｒ
）実施例　３０５−　（３−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（４−メト
キシベンゼンスルホニル）アミノ〕ベンジリデン〕ロダ
ニン実施例１で得られた５−（３−（Ｎ−メトキシカルボニ
ルメチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ア
ミノ〕ベンジリデン〕ロダニン１．０ｇ（２ミリモル）
、水５１ｌＩＱ、メタノール５ＩＩＩＱおよび５％水酸
化ナトリウム溶液１ｍ１２からなる混合物を室温で１時
間撹拌した。反応混合物に１０％塩酸を加えて析出する
結晶を濾別し、メタノールで洗浄すると、５−　（３−
ＣＮ−力ルポキシメチルーＮ−（４−メトキシベンゼン
スルホニル）アミン〕ベンジリデン〕ロダニンが０．９
７ｇ（収率９９％）得られた。

実施例２〜２５で得られたアミノ酢酸エステル類および
実施例２６〜２８で得られた一般式（Ｉ）中の基Ｒ４に
含まれるエステル基を実施例３０と同様に加水分解して
、表３に掲載の実施例３１〜５７に示す化合物を得た。

これらの化合物の物性も表４にまとめて示す。

表３中の実施例３０〜５４では、−武威（１）において
、Ｒ’−Ｈ，Ｒ’−ＣＨ，Ｃ０ＯＨテある。

表３中の実施例５５〜５７では、実施例２６〜２８と同
じく、−武威（Ｉ）において、Ｒ’−Ｈ％Ｒ’−Ｈであ
る。

表Ｒ２位置４−ｃｕ３　　　　ｔｔｔｔ　　　　　３２−ＯＣＨ，５４−ＣＱ　　　　３２−ＯＣＲ，５４−ＣＱ　　　　３ −Ｓｏ、（いＣＨ３一５ｏ、＠ −ｓｏ、（斡Ｈ３ −ＳＯ１＋ＣＨｓ〃ＣＯＣＨ３Ｓｏ、％ｌＩ。

−ｓｏ、−＠淋１ −ｓｏ、桓◎ ＳＯｔ＋１ −ｓｏぺ）Ｆｓｏ、−４か１１゜一５ｏｔ（いＣＨｌ −ＣＯＣＨ。

収率（％）７３．３８６．２９０．７９８．９９９．５６６．８７７．３８９．０８１．６９３．２９９．６９２．９９６．０８９．７８５．７ −ＣＩ２ −Ｃｆｆ −ｓｏ、（（滲ＣＨ３ −Ｃ０ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ３収率（％）８９．１９７．３７０．０ −ＣのＣＯＣＨ３ −ＣＨ。

９７．０７７．９９２．９ −Ｃつ −ＣＯＣ）ｌ＝ｃＨｃＯＯＨ−ｃｉｓ −ＣＯＣＨｚＣＨｔＣＯＯＨ −ｃ＋ｏｏｕ６７．３８５．６９７．９８８．８実施例　５８３−カルボキシメチル−５−（３−（Ｎ−メトキシカル
ボニルメチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル
）アミノコ−４−メチルベンジリデン〕ロダニンロダニン−３−酢酸１．０ｇ（５，３ミリモル）、Ｎ−
（２−メチル−５−ホルミルフェニル）Ｎ−（４−メト
キシベンゼンスルホニル）アミノ酢酸メチルエステル２
．０ｇ（５，３ミリモル）、酢酸ナトリウム１．０９　
（１２，２ミリモル）および酢酸２０ＩＩＩＱからなる
混合物を４時間加熱還流する。

反応混合物を冷却した後、酢酸を減圧留去し、次いでク
ロロホルム５０ｍ１２を加えて水で３回、飽和食塩水で
１回洗浄する。クロロホルム層を乾燥した後、減圧濃縮
して黄色の結晶を得た。この結晶をメタノールから再結
晶すると、３−カルボキシメチル−５−（３−（Ｎ−メ
トキシカルボニルメチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼン
スルホニル）アミンツー４−メチルベンジリデン〕ロダ
ニンが２．２ｇ（収率７５．５）得られた。

異なるＮ−置換アミノベンズアルデヒドを使用し、実施
例５８と同様に反応、処理し、表５Ｊコ掲載の実施例５
９〜８２に示す化合物を得た。これらの化合物の物性も
表６にまとめて示す。

表５中の実施例５８〜７６では、−武威（１）において
、Ｒ’−ＣＨ，Ｃｏｏｌ、　Ｒ”−ＣＨ，ＣＯＯＣＨ３
である。ただし、＊印を付した実施例７３ではＲ３−Ｃ
Ｈ，Ｃ００ＥＬである。

表５中の実施例７７〜８０では、−武威（１）において
、Ｒ’＝ＣＨＩＣ０ＯＨ，Ｒ３＝　Ｈである。

表５中の実施例８１．８２では、−武威（１）において
、Ｒ’−Ｃ）Ｉ、Ｃ０ＯＨであり、実施例８１ではＲゝ
−ベンジル基、実施例８２ではＲ３＝ｎ−ブチル基であ
る。

表Ｒ２位置４−ＣＨＩ　　　３２−ＯＣＨ）　　　５４’−ｃ１２３４−ＣＱ　　　３２−ＣＱ　　　５一８Ｏｔ＋ＣＨｒＣＯＣＨ３一５ｏ、ｆＨｓ −ＣＯＣＨ３ｓｏｌ−＠−ｃｏ。

ＳＯ７，、−ｏ−ｃｌ −ｓｏ、博０ｓｏ、（トｔｓｏ、（（羽ＦＳ０２（歿Ｈ１ＳＯ，＋ＣＩ＋。

−ＣＯＣＨ。

Ｓｏ、８０（Ｊｌ。

−ｃｏ−＠） −ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ収率（％）７５．５２６．２６８、Ｏ１９，３６０，０６７，９５７，０３８，３５０，５７５，３６１，６７７，４６１，３６７，３６９，５６２，５太墓珂収率（％）一〇の６８．４一３ｏ、（弾ｌｓｏ、頂◎ ４３．０３６．９一〇つ５Ｏ１（温ｌｓｏ、岨◎ ９６．８６４．３　　　　　Ｖ　　　　　　　　　　　　　　　″実施例
　８３３−メトキシカルボニルメチル−５−（４−（Ｎ−ｎ−
ブチル−Ｎ−β−ナフタレンスルホニルアミノ）ベンジ
リデン〕ロダニン実施例８２で得られた３−カルボキシメチル−５（４−
（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−β−ナフタレンスルホニルアミ
ノ）ベンジリデン〕ロタ７３．９ｇ（７，２ミリモル）
、ヨウ化メチ／Ｎ）、４５ｍ１２（７，２ミリモル）、
炭酸カリウム１．０９　（７，２ミモル）およびＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド２Ｃからなる混合物を室温で６
時間撹拌する。シ混合物に水およびエーテルを各５０Ｉ
ｌＩＱ加えて朽する結晶を濾別し、乾燥すると、３−メ
トキカルポニルメチル−５−（４−（Ｎ−ｎ−フルーＮ
−β−ナフタレンスルホニルアミノ）ンジリデン〕ロダ
ニンが３．２９　（収率８０％）？４！られに。

３−カルボキシメチルロダニン誘導体を実施例８３と同
様にメチルエステル化して、表７に掲載の実施例８４〜
８９に示す化合物を得た。これらの化合物の物性も表８
にまとめて示す。

表７中の実施例８４〜８８では、一般式（Ｉ）において
、Ｒ’　＝　Ｒ３＝　Ｃ）ＩｔＣＯＯＣＨ３である。

表７中の実施例８９では、一般式（１）において、ある
。

実施例Ｒ２位置収率（％） −０ｆｆ（前記化学式参照）８０．０ −ｓｏ、（（かｌＳは）Ｆ −ｓｏ、（パＨ１ −Ｃつ −・つ９７．６９３．０８１．０４７．３７１．６（前記化学式参照）８７．９ＩＲ二ｇｃＩＩ−’ 里　　性　状　融点（”Ｃ）　　　　（ＫＢｒ）黄色結
晶１６２．５３４４０、　＋７７３．１７１４１６００．１３４０．１２００３４５０１７５４．１３５５＋３３５．１２００．５６０２９６０．１７５３．ｌ７２８１３３５．１２００．８４４３４５０、　＋７５５．１７２３１３３５．１２００．５５５３４２５．２９５０．　＋７５５１７２５．１６（ｉｏ、１６００１３２８．１２０３１７５５．１７２Ｓ、ｌ６６３１６００、　＋３７３．１３３０１２０５．１２０３．７５９３３７０１７５７、＋６９５１５８５．１５３０．＋３４０１３３０．１２１０．７１０Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｆｆ−）　；０．８７（３Ｈ，ｔ）、　１．３
０−１．５０（４Ｈ，＋ｎ）、　３．６４（２ＨＬ）、
　３．８０（３Ｈ，ｓ）、　４．８７（２Ｈ，ｓ）、　
７．１８−８．１８（１２１１，ｍ）（Ｃ１ｌ）：、Ｌ
）　；　３−７５（３Ｈ，ｓ）、　３８０（３Ｈ，ｓ）
、　４．４５（２Ｈ，ｂｒ）４．８８（２Ｈ，ｓ）、　
７．４５−７．７８（８）１．ｍ）（ＣＤＣＩ＋＋）　
；　３−７５（３Ｈ，ｓ）、　３．８０（３）１．ｓ）
、　４．４０（２Ｈ，ｂｒ）４．８９（２Ｈ，ｓ）、　
７．１２−７．８２（８Ｎ、＋ｎ）（ＤＭＳＯ−ｄ＋）
　；　２．４３（３Ｈ，ｓ）、　３．６４（３Ｈ，ｓ）
、　３．７３（３Ｈ，ｓ）。

４．５２（２１１，ｂｒ）、　４．８８（２Ｌｓ）、　
７．３５−７．８５（８Ｈ，ｍ）（ＣＤＣＬ）　；　３
．７８（３８，ｓ）、　３．８０（３１１，ｓ）、　４
．６５（２Ｎ、ｓ）４．８８（２８，ｓ）、　７．１６
−７．４０（９１１，ｍ）、　７．６７（ｌＨ，５）（
ＣＤＣＱｓ）　：　３．７８（３ｔ１．ｓ）、　３．８
０（３１１，ｓ）、　４．６５（２１１，ｓ）４．８７
（２Ｈ，ｓ）、　７．２５（２Ｈ，ｄ）、　７．４０（
２Ｈ，ｄ）、　７．６７（ＩＨｓ）、　７．７１（ｌ）
１．ｄＬ）、　８．５２−８．５７（２Ｈ，ｍ）（ＣＤ
ＣＩ２．）　；　３．７９（３１１，ｓ）、　４．８８
（２Ｈ，ｓ）、　７．４８−７．６２（５Ｈ，ｍ）、　
７７５−７．９２（５）１．ｍ）本発明の化合物のＡＲ
阻害活性を下記の実験方法によって評価した。

実験方法：ハイマン（Ｓ、　　ｌａｙｍａｎ）およびキノシタ（Ｊ
。

Ｈ，ＫｉｎｏｓｈｉＬａ）により報告され（Ｊ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｃｈｅａｐ、。

２４０、　８７７−８８２　（１９６５））　、バー？
　（Ｓ、　　Ｄ。

Ｖａｒｍａ）およびキノシタにより改変された方法（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　
２５．２５０５−２５１３（１９７６））に従って測定
した。

実験方法の詳細：ＳＤ系雌雄性ラット断頭層殺後、水晶体を摘出し、これ
を冷水中でホモジナイズしたのち遠心分離してその上清
を粗アルドースレダクターゼ液として調製した。

別に、３０℃にあ°いて０．４Ｍの硫酸アンモニウムを
含有するｐＨ６，２の０．１Ｍのリン酸ナトリウムＶ衝
液を調製し、この溶液に本発明の化合物と、上記の粗ア
ルドースレダクターゼ液とニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチドリン酸還元型（ＮＡＤＰＩ）を溶解させ、３
０℃において３分間インキユベートシ、その後ＤＬ−グ
リセルアルデヒドを加えて反応を開始した。この場合、
溶解させる本発明の化合物の濃度は１０−’Ｍとした。

また溶液の全量を１．０謂ＱとしてＮＡＤＰＨが０．１
６ｍＭ、　ＤＬ−グリセルアルデヒドが１０ｍＭ、モし
てアルドースレダクターゼが０．０１０〜０．０１６単
位の量で含まれるように溶液を調製した。

酵素活性に対する本発明の化合物の阻害効果については
上記した濃度の本発明の化合物を含む各々ｌ　、　０ｒ
ｌ（ｌの反応混合物について測定した。

測定は、上記したようにＤＬ−グリセルアルデヒドを加
えた後に時間の経過とともにＮＡＤＰＨが酸化されて消
失するのを波長が３４０ｎｍの光を用いる吸光度の変化
を追跡することで行った。

このようｊこして測定した本発明の化合物（実施例の番
号で示す）のＡＩ？阻害活性を対照値に対する相対活性
として阻害率（％）で表わした。

その結果を以下の表９に示す。

表９　　　ＡＲ阻害作用８１．４８２．９８２．１９２．９９１．７９３．２９３．２９１．０９０．０８８．６９４．２７０　　　　　　　　　　９２．２７１　　　　　　　　　　　９４．１７７　　　　　　　　　　８８．６本発明の化合物を有効成分とする薬学的製剤の具体的な
形態を幾つか以下に示す。

製剤例１　錠剤（１錠）実施例１の化合物　　　　　　　　　　１０．９乳糖　
　　　　　　　６７℃ｍ９結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１５ｍ＋９ト
ウモロコシデンプン　　　　　　　　　　７ｍｔｉステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　１１＋９１００窮
９各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これをロータ
リー式打錠機で直径５＋ｎｍ、重量＋００１１＋９の錠
剤に成型する。

製剤例２　顆粒剤（１分包）９１．７９１．９Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し
、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μ肩〜１４６０μ肩に
ふるい分けたものを顆粒剤とする。１分包量を２００１
１１９とする。

製剤例３　注射液突流例１の化合物　　　　　　　　　　１ｍｇ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　Ｉｏｍｓ塩化ナトリウム
および有効成分を蒸留水を加えて溶解し、全量をｌ　、　０ｒｎＱとする。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素原子、カルボキシメチル基または
低級アルコキシカルボニルメチル基であり、Ｒ＾２は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基であり、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、
ベンジル基、カルボキシメチル基または低級アルコキシ
カルボニルメチル基であり、Ｒ＾４は低級アルキル基、
低級アルカノイル基、カルボキシル基もしくは低級アル
コキシカルボニル基によって置換された低級アルカノイ
ル基もしくは低級アルケノイル基、または基−Ｘ−Ａｒ
（基中、Ｘはカルボニル基またはスルホニル基であり、
Ａｒはフェニル基、ナフチル基、チエニル基およびピリ
ジル基のいずれかから選ばれるアリール基であり、この
うちフェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、カルボキシル基または低級アルコキシカ
ルボニル基によって置換されていてもよい）であり、た
だし、Ｒ＾３が水素原子または低級アルキル基である場
合、Ｒ＾４は低級アルキル基以外のものである〕で示されるロダニン誘導体またはその薬学的に許容され
ることができる無毒性の塩。２）請求項１記載の一般式（ I ）で示されるロダニン
誘導体またはその薬学的に許容されることができる無毒
性の塩を有効成分とすることを特徴とするアルドースレ
ダクターゼ阻害剤。