JPH0449548B2 - - Google Patents
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Description
〔技術分野〕
本発明は新規テトラゾール誘導体及びその薬理
的に許容し得る塩並びにそれらの製法に関する。 〔従来技術〕 英国特許第1381860号には消炎作用を有する２
−（Ｐ−クロロフエニル）−４−（テトラゾール−
５−イルメチル）チアゾール、２−シクヘキシル
−４−テトラゾール−５−イルメチル）チアゾー
ルおよび２−フエニル−４−（テトラゾール−５
−イル）オキサゾールなどのテトラゾール誘導体
が開示されている。 〔本発明の目的〕 本発明の目的は抗脂血作用を有する新規テトラ
ゾール誘導体を提供するものであり、又他の目的
は新規テトラゾール誘導体の製法を提供するもの
である。 〔本発明の構成及び効果〕 本発明の化合物は一般式 （但し、R1はフリル基、チエニル基、フエニ
ル基、アルキル基又はシクロアルキル基、Ｙはイ
オウ原子又は酸素原子、Ｘはハロゲン原子を表わ
す） で示されるテトラゾール誘導体及びその薬理的に
許容し得る塩である。 本発明の化合物〔〕の例としては、一般式
〔〕においてR1がフリル基、チエニル基、フエ
ニル基、プロピル基、ヘプチル基、ウンデシル基
の如きアルキル基又はシクロヘキシル基の如きシ
クロアルキル基であり、Ｙがイオウ原子又は酸素
原子であり、Ｘが塩素原子、フツ素原子又は臭素
原子である化合物があげられる。これらのうち好
ましい化合物としては、例えば一般式〔〕にお
いてR1がフリル基、イソプロピル基、ヘプチル
基、ウンデシル基又はシクロヘキシル基、Ｙがイ
オウ原子又は酸素原子、Ｘが塩素原子又はフツ素
原子である化合物があげられる。とりわけ好まし
い化合物としては、例えば一般式〔〕において
R1がイソプロピル基、ヘプチル基又はシクロヘ
キシル基、Ｍがイオウ原子、Ｘが塩素原子である
化合物があげられる。 本発明によれば化合物〔〕は一般式 （但し、R1，Ｙ及びＸは前記と同一意味を表
わす） で示されるアゾール類化合物をアンモニウムアジ
ド（NH4N3）と反応せしめることにより製する
ことができる。 化合物〔〕とアンモニウムアジドとの反応は
不活性力媒中で容易に実施することができる。本
反応に用いるアンモニウムアジドはそれ自体の
他、反応系内でアジ化水素もしくはアジ化水素酸
とアンモニア、或いはアジ化アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属（例えばアジ化ナトリウム、
アジ化カリウム、アジ化マグネシウム等）とアン
モニウム塩（例えば塩化アンモニウム、硫酸アン
モニウム）を反応させアンモニウムアジドを生成
させつつ反応に供することもできる。 不活性溶媒としては例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、キシレン、トルエンなどを用い
ることができる。本反応は約100〜150℃で実施す
るのが好ましい。 本発明化合物〔〕は医薬として用いる場合、
遊離塩基の形でもまたその薬理的に許容し得る塩
としても用いることができる。薬理的に許容し得
る塩としては例えばカリウム塩、ナトリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩などの塩があげら
れ、これらの塩は例えば化合物〔〕を溶媒中で
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又
は酸化物と反応させる如き常法により容易に製す
ることができる。 本発明の化合物〔〕を医薬として用いる場
合、経口的にも非経口的にも投与することができ
る。本発明の化合物〔〕を経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等
とすることができ、それらは慣用の賦形剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とうもろ
こしでんぷん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラク
トース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等を
含有していてもよい。また、水性もしくは油性け
ん濁剤、液、シロツプ、エリキシル剤等の液剤と
してもよい。さらに、非経口的に投与する場合
は、例えば注射用製剤、坐剤などとし、注射用製
剤とする場合は溶液又はけん濁液のような形態で
与えられ、それらは注射用蒸留水、精油（例え
ば、ピーナツツ油、とうもろこし油）或いは非水
溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、ラノリン、ココナツツ油
等）を含有していてもよい。 また当該精剤は殺菌し、および（又は）防腐
剤、安定剤等の補助剤を含むものであつてもよ
い。化合物〔〕の医薬用投与量は投与方法、患
者の年齢、体重、状態および治療すべき疾患によ
つても変動するが通常１日当りの好ましい投与量
は、経口投与の場合約１〜約20mg／Kg、とりわけ
約５〜約15mg／Kgである。 尚、本発明の原料化合物〔〕は新規化合物で
あり例えば下記反応式で示される方法により製す
ることができる。 （但し、上記式中R2はエステル残基を表わし、
R1及びＹは前記と同一意味を表わす） 即ち、３−シルアミノ−４−オキソ酪酸エステ
ル〔〕と硫化縮合剤〔例えば２，４−ビス（メ
チルチオ）−２，４−ジチオシクロージ−λ−ホ
スフアチン〕を不活性溶媒（テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、クロロホルム等）中０〜150℃
で反応せしめて化合物〔〕（Ｙ＝イオウ原子）
を製するか、又は化合物〔〕と脱水剤（例えば
オキシ塩化リン）とを不活性媒（クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン等〕中、０〜
110℃で反応させて化合物〔〕（Ｙ＝酸素原子）
を製し、かくして得られる化合物〔〕とアンモ
ニアを不活性溶媒（メタノール、エタノール等）
中、０〜100℃で反応せしめてアゾール酢酸アミ
ド誘導体〔〕を得たのち、更に該化合物を不活
性溶媒（クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン等）中で脱水剤（チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、ビルスマイヤー試薬
（Vilsmeier−Heack）試薬等）と反応せしめる
ことにより製することができる。 実験例 （脂質低下作用） 検体をラツト用粉末飼料に混合し（検体含量：
50mg％）、該混合物をSD系雄性ラツト（体重：
120〜140ｇ、１群５匹）に１週間自由摂取させた
後、エーテル麻酔下に尾部より採血した。採取し
た血液を用いて血清コレステロール量および血清
トリグリセリド量を酵素法により測定した。これ
らの結果から下式により血清コレステロール及び
トリグリセリド低下率を求めた。血清脂質低下作
用の結果は下記第１表の通りである。 低下率＝〔１−検体投与群のコレステロール値又はトリ
グリセリド値／対照群のコレステロール値又はトリグリ
セリド値〕×100
的に許容し得る塩並びにそれらの製法に関する。 〔従来技術〕 英国特許第1381860号には消炎作用を有する２
−（Ｐ−クロロフエニル）−４−（テトラゾール−
５−イルメチル）チアゾール、２−シクヘキシル
−４−テトラゾール−５−イルメチル）チアゾー
ルおよび２−フエニル−４−（テトラゾール−５
−イル）オキサゾールなどのテトラゾール誘導体
が開示されている。 〔本発明の目的〕 本発明の目的は抗脂血作用を有する新規テトラ
ゾール誘導体を提供するものであり、又他の目的
は新規テトラゾール誘導体の製法を提供するもの
である。 〔本発明の構成及び効果〕 本発明の化合物は一般式 （但し、R1はフリル基、チエニル基、フエニ
ル基、アルキル基又はシクロアルキル基、Ｙはイ
オウ原子又は酸素原子、Ｘはハロゲン原子を表わ
す） で示されるテトラゾール誘導体及びその薬理的に
許容し得る塩である。 本発明の化合物〔〕の例としては、一般式
〔〕においてR1がフリル基、チエニル基、フエ
ニル基、プロピル基、ヘプチル基、ウンデシル基
の如きアルキル基又はシクロヘキシル基の如きシ
クロアルキル基であり、Ｙがイオウ原子又は酸素
原子であり、Ｘが塩素原子、フツ素原子又は臭素
原子である化合物があげられる。これらのうち好
ましい化合物としては、例えば一般式〔〕にお
いてR1がフリル基、イソプロピル基、ヘプチル
基、ウンデシル基又はシクロヘキシル基、Ｙがイ
オウ原子又は酸素原子、Ｘが塩素原子又はフツ素
原子である化合物があげられる。とりわけ好まし
い化合物としては、例えば一般式〔〕において
R1がイソプロピル基、ヘプチル基又はシクロヘ
キシル基、Ｍがイオウ原子、Ｘが塩素原子である
化合物があげられる。 本発明によれば化合物〔〕は一般式 （但し、R1，Ｙ及びＸは前記と同一意味を表
わす） で示されるアゾール類化合物をアンモニウムアジ
ド（NH4N3）と反応せしめることにより製する
ことができる。 化合物〔〕とアンモニウムアジドとの反応は
不活性力媒中で容易に実施することができる。本
反応に用いるアンモニウムアジドはそれ自体の
他、反応系内でアジ化水素もしくはアジ化水素酸
とアンモニア、或いはアジ化アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属（例えばアジ化ナトリウム、
アジ化カリウム、アジ化マグネシウム等）とアン
モニウム塩（例えば塩化アンモニウム、硫酸アン
モニウム）を反応させアンモニウムアジドを生成
させつつ反応に供することもできる。 不活性溶媒としては例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、キシレン、トルエンなどを用い
ることができる。本反応は約100〜150℃で実施す
るのが好ましい。 本発明化合物〔〕は医薬として用いる場合、
遊離塩基の形でもまたその薬理的に許容し得る塩
としても用いることができる。薬理的に許容し得
る塩としては例えばカリウム塩、ナトリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩などの塩があげら
れ、これらの塩は例えば化合物〔〕を溶媒中で
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又
は酸化物と反応させる如き常法により容易に製す
ることができる。 本発明の化合物〔〕を医薬として用いる場
合、経口的にも非経口的にも投与することができ
る。本発明の化合物〔〕を経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等
とすることができ、それらは慣用の賦形剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とうもろ
こしでんぷん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラク
トース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等を
含有していてもよい。また、水性もしくは油性け
ん濁剤、液、シロツプ、エリキシル剤等の液剤と
してもよい。さらに、非経口的に投与する場合
は、例えば注射用製剤、坐剤などとし、注射用製
剤とする場合は溶液又はけん濁液のような形態で
与えられ、それらは注射用蒸留水、精油（例え
ば、ピーナツツ油、とうもろこし油）或いは非水
溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、ラノリン、ココナツツ油
等）を含有していてもよい。 また当該精剤は殺菌し、および（又は）防腐
剤、安定剤等の補助剤を含むものであつてもよ
い。化合物〔〕の医薬用投与量は投与方法、患
者の年齢、体重、状態および治療すべき疾患によ
つても変動するが通常１日当りの好ましい投与量
は、経口投与の場合約１〜約20mg／Kg、とりわけ
約５〜約15mg／Kgである。 尚、本発明の原料化合物〔〕は新規化合物で
あり例えば下記反応式で示される方法により製す
ることができる。 （但し、上記式中R2はエステル残基を表わし、
R1及びＹは前記と同一意味を表わす） 即ち、３−シルアミノ−４−オキソ酪酸エステ
ル〔〕と硫化縮合剤〔例えば２，４−ビス（メ
チルチオ）−２，４−ジチオシクロージ−λ−ホ
スフアチン〕を不活性溶媒（テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、クロロホルム等）中０〜150℃
で反応せしめて化合物〔〕（Ｙ＝イオウ原子）
を製するか、又は化合物〔〕と脱水剤（例えば
オキシ塩化リン）とを不活性媒（クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン等〕中、０〜
110℃で反応させて化合物〔〕（Ｙ＝酸素原子）
を製し、かくして得られる化合物〔〕とアンモ
ニアを不活性溶媒（メタノール、エタノール等）
中、０〜100℃で反応せしめてアゾール酢酸アミ
ド誘導体〔〕を得たのち、更に該化合物を不活
性溶媒（クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン等）中で脱水剤（チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、ビルスマイヤー試薬
（Vilsmeier−Heack）試薬等）と反応せしめる
ことにより製することができる。 実験例 （脂質低下作用） 検体をラツト用粉末飼料に混合し（検体含量：
50mg％）、該混合物をSD系雄性ラツト（体重：
120〜140ｇ、１群５匹）に１週間自由摂取させた
後、エーテル麻酔下に尾部より採血した。採取し
た血液を用いて血清コレステロール量および血清
トリグリセリド量を酵素法により測定した。これ
らの結果から下式により血清コレステロール及び
トリグリセリド低下率を求めた。血清脂質低下作
用の結果は下記第１表の通りである。 低下率＝〔１−検体投与群のコレステロール値又はトリ
グリセリド値／対照群のコレステロール値又はトリグリ
セリド値〕×100
【表】
実施例 １
２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）
−４−シアノメチルチアゾール1.30ｇ、ナトリウ
ムアジド1.5ｇおよび塩化アンモニウム1.5ｇをジ
メチルホルムアミド20mlにけん濁し、100〜110℃
で10時間加熱かく拌する。ジメチルホルムアミド
を減圧下に留去し、残査に酢酸エチル及び10％塩
酸を加えて分液する。有機溶媒層を分取し水洗・
乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮し、残査をメタノ
ールで結晶化することにより５−｛〔２−（４−ク
ロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾ
リル〕メチル｝テトラゾール0.86ｇを得る。収率
58％ m.p.220〜222℃（分解） IR（cm-1）υNujol nax：3150，3130，1575 MS（Ｍ／ｅ）：343（M+），40（100） NMR（DMSO−d6）δ：4.69（2H，Ｓ），6.73
（1H，dd，Ｊ＝4and2Hz），6.96（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），7.59および7.95（各2H，A2′B2′，Ｊ
＝９Hz），7.89（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 実施例 ２ ２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チエニ
ル）−４−シアノメチルチアゾール1.3ｇを用い実
施例１と同様に反応し処理することにより５−
｛〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チエニ
ル）−４−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール
1.38ｇを得る。収率94％ m.p.221〜222℃（分解） IR（cm-1）υNujol nax：3200，1540 MS（Ｍ／ｅ）：359（M+），109（100） NMR（DMSO−d6）δ：4.58（2H，Ｓ），7.46
（1H，dd，Ｊ＝５および1.5Hz），7.61および
7.96（各2H，A2′B2′，Ｊ＝９Hz），7.7〜8.0
（2H，ｍ） 実施例 ３ ２−（４−クロロフエニル）−５−フエニル−４
−シアノメチルチアゾール2.33ｇを用い上記実施
例１と同様に反応し処理することにより５−｛〔２
−（４−クロロフエニル）−５−フエニル−４−チ
アゾリル〕メチル｝テトラゾール1.75ｇを得る。
収率66％ m.p.213〜214℃ IR（cm-1）υNujol nax：2300〜3000（多重吸収），
1570，1555 MS（Ｍ／ｅ）：353（M+），147（100） NMR（DMSO−d6）δ：4.50（2H，Ｓ），7.4
〜7.8（7H，ｍ），7.96（2H，A2′B2′，Ｊ＝９
Hz） 実施例 ４ ２−（４−クロロフエニル）−５−イソプロピル
−４−シアノメチルチアゾール2.0ｇを上記実施
例１と同様に反応し処理することにより５−｛〔２
−（４−クロロフエニル）−５−イソプロピル−４
−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール1.64ｇを得
る。収率71％ m.p.168〜169℃ IR（cm-1）υNujol nax：3130，3050，1550，1500 MS（Ｍ／ｅ）：319（M+），276（Ｍ−iPr） NMR（DMSO−d6）δ：1.32（6H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），3.48（1H，７重線 Ｊ＝７Hz），4.48
（2H，Ｓ），7.55および7.92（各2HA2′B2′，Ｊ
＝９Hz）＝９Hz）， 実施例 ５ ２−（４−クロロフエニル）−５−ｎ−ヘプチル
−４−シアノメチルチアゾール1.0ｇを用い上記
実施例１と同様に反応し処理することにより５−
｛〔２−（４−クロロフエニル）−５−ｎ−ヘプチル
−４−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール0.81ｇ
を得る。収率72％ m.p.122〜124℃ IR（cm-1）υNujol nax：3110，3020，1550 MS（Ｍ／ｅ）：375（M+），262（100） NMR（CDCl3）δ：0.7〜1.2（3H，ｍ），1.2〜
2.0（10H，ｍ），2.95（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.44（2H，Ｓ），7.39および7.78（各2H，
A2′B2′，Ｊ＝９Hz） 実施例 ６ ２−（４−クロロフエニル）−５−ｎ−ウンデシ
ル−４−シアノメチルチアゾール1.20ｇを用い上
記実施例１と同様に処理することにより５−｛〔２
−（４−フルオロフエニル）−５−ｎ−ウンデシル
−４−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール1.18ｇ
を得る。収率88％ m.p.119〜120℃ IR（cm-1）υNujol nax：3310，1600，1550 MS（Ｍ／ｅ）：415（M+），246（100） NMR（CDCl3）δ：0.7〜1.1（3H，ｍ），1.1〜
2.0（18H，ｍ），2.81（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.40（2H，Ｓ），6.9〜7.3および7.6〜7.85（各
2H，ｍ） 実施例 ７ ２−（４−クロロフエニル）−５−シクロヘキシ
ル−４−シアノメチルチアゾール0.80ｇを用い上
記実施例１と同様に処理することにより５−｛〔２
−（４−クロロフエニル）−５−シクロヘキシル−
４−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール0.85ｇを
得る。収率94％ m.p.197〜201℃ IRυNujol nax（cm-1）：3120，1550，1500 MS（Ｍ／ｅ）：359（M+），288（100） NMR（DMSO−d6）δ：1.0〜2.1（10H，ｍ），
2.7〜3.3（1H，ｍ），4.45（2H，Ｓ），7.53およ
び7.88（各2H，A2′B2′，９Hz） 実施例 ８ ２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）
−４−シアノメチルオキサゾール1.7ｇを前記実
施例１と同様に処理することにより５−｛〔２−
（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−
オキサゾリル〕メチル｝テトラゾール1.80ｇを得
る。収率92％ m.p.207〜208℃ IRυNujol nax（cm-1）：3140，3050，1550 MS（Ｍ／ｅ）：327（M+），28（100） NMR（DMSO−d6）δ：4.56（2H，Ｓ），6.58
（1H，dd，Ｊ＝４および２Hz），6.80（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），7.47および8.03（各2H，
A2′B2′，Ｊ＝９Hz），7.59（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz） 実施例 ９ ２−（４−クロロフエニル）−５−ｎ−ウンデシ
ル−４−シアノメチルオキサゾール0.80ｇを前記
実施例１と同様に処理することにより５−｛〔２−
（４−フルオロフエニル）−５−ｎ−ウンテシル−
４−オキサゾリル〕メチル｝テトラゾール0.57ｇ
を得る。収率64％ m.p.91〜93℃ IRυNujol nax（cm-1）：3120，1610，1556，1490 MS（Ｍ／ｅ）：399（M+），230 NMR（CDCl3）δ：0.8〜1.1（3H，ｍ），1.1〜
2.0（18H，ｍ），2.73（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）
4.24（2H，Ｓ），6.9〜7.3および7.7〜8.0（各
2H，ｍ） 参考例 １ １） ４−（２−フリル）−３−（４−クロロベン
ズアミド）−４−酪酸エチルエステル3.5ｇのテ
トラヒドロフラン100ml溶液に２，４−ビス
（メチルチオ）−２，４−ジチオシクロ−ジ−λ
−フオスフアチアン5.6ｇを室温にて添加かく
拌する。さらに40℃にて１時間かく拌したのち
反応液を酢酸エチルエステルで希釈し、希塩
酸、水、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄する。ついで濃縮し残査に少量の
エタノールを加えろ取することにより２−〔２
−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−
１−チアゾリル〕酢酸エチルエステル3.15ｇを
得る。収率91％ m.p.94〜96℃ IRυNujol nax（cm-1）：1720 MS（Ｍ／ｅ）：347（M+） NMR（CDCl3）：1.26（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.04（2H，Ｓ），4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
6.49（1H，dd，Ｊ＝２および４Hz），6.59
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.39および7.87（（各
2H，A2′B2′，Ｊ＝９Hz），7.48（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz） 以下、対応する原料化合物を上記と同様に処理
することにより下記第２表に示す化合物を得る。
−４−シアノメチルチアゾール1.30ｇ、ナトリウ
ムアジド1.5ｇおよび塩化アンモニウム1.5ｇをジ
メチルホルムアミド20mlにけん濁し、100〜110℃
で10時間加熱かく拌する。ジメチルホルムアミド
を減圧下に留去し、残査に酢酸エチル及び10％塩
酸を加えて分液する。有機溶媒層を分取し水洗・
乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮し、残査をメタノ
ールで結晶化することにより５−｛〔２−（４−ク
ロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾ
リル〕メチル｝テトラゾール0.86ｇを得る。収率
58％ m.p.220〜222℃（分解） IR（cm-1）υNujol nax：3150，3130，1575 MS（Ｍ／ｅ）：343（M+），40（100） NMR（DMSO−d6）δ：4.69（2H，Ｓ），6.73
（1H，dd，Ｊ＝4and2Hz），6.96（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），7.59および7.95（各2H，A2′B2′，Ｊ
＝９Hz），7.89（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 実施例 ２ ２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チエニ
ル）−４−シアノメチルチアゾール1.3ｇを用い実
施例１と同様に反応し処理することにより５−
｛〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チエニ
ル）−４−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール
1.38ｇを得る。収率94％ m.p.221〜222℃（分解） IR（cm-1）υNujol nax：3200，1540 MS（Ｍ／ｅ）：359（M+），109（100） NMR（DMSO−d6）δ：4.58（2H，Ｓ），7.46
（1H，dd，Ｊ＝５および1.5Hz），7.61および
7.96（各2H，A2′B2′，Ｊ＝９Hz），7.7〜8.0
（2H，ｍ） 実施例 ３ ２−（４−クロロフエニル）−５−フエニル−４
−シアノメチルチアゾール2.33ｇを用い上記実施
例１と同様に反応し処理することにより５−｛〔２
−（４−クロロフエニル）−５−フエニル−４−チ
アゾリル〕メチル｝テトラゾール1.75ｇを得る。
収率66％ m.p.213〜214℃ IR（cm-1）υNujol nax：2300〜3000（多重吸収），
1570，1555 MS（Ｍ／ｅ）：353（M+），147（100） NMR（DMSO−d6）δ：4.50（2H，Ｓ），7.4
〜7.8（7H，ｍ），7.96（2H，A2′B2′，Ｊ＝９
Hz） 実施例 ４ ２−（４−クロロフエニル）−５−イソプロピル
−４−シアノメチルチアゾール2.0ｇを上記実施
例１と同様に反応し処理することにより５−｛〔２
−（４−クロロフエニル）−５−イソプロピル−４
−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール1.64ｇを得
る。収率71％ m.p.168〜169℃ IR（cm-1）υNujol nax：3130，3050，1550，1500 MS（Ｍ／ｅ）：319（M+），276（Ｍ−iPr） NMR（DMSO−d6）δ：1.32（6H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），3.48（1H，７重線 Ｊ＝７Hz），4.48
（2H，Ｓ），7.55および7.92（各2HA2′B2′，Ｊ
＝９Hz）＝９Hz）， 実施例 ５ ２−（４−クロロフエニル）−５−ｎ−ヘプチル
−４−シアノメチルチアゾール1.0ｇを用い上記
実施例１と同様に反応し処理することにより５−
｛〔２−（４−クロロフエニル）−５−ｎ−ヘプチル
−４−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール0.81ｇ
を得る。収率72％ m.p.122〜124℃ IR（cm-1）υNujol nax：3110，3020，1550 MS（Ｍ／ｅ）：375（M+），262（100） NMR（CDCl3）δ：0.7〜1.2（3H，ｍ），1.2〜
2.0（10H，ｍ），2.95（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.44（2H，Ｓ），7.39および7.78（各2H，
A2′B2′，Ｊ＝９Hz） 実施例 ６ ２−（４−クロロフエニル）−５−ｎ−ウンデシ
ル−４−シアノメチルチアゾール1.20ｇを用い上
記実施例１と同様に処理することにより５−｛〔２
−（４−フルオロフエニル）−５−ｎ−ウンデシル
−４−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール1.18ｇ
を得る。収率88％ m.p.119〜120℃ IR（cm-1）υNujol nax：3310，1600，1550 MS（Ｍ／ｅ）：415（M+），246（100） NMR（CDCl3）δ：0.7〜1.1（3H，ｍ），1.1〜
2.0（18H，ｍ），2.81（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.40（2H，Ｓ），6.9〜7.3および7.6〜7.85（各
2H，ｍ） 実施例 ７ ２−（４−クロロフエニル）−５−シクロヘキシ
ル−４−シアノメチルチアゾール0.80ｇを用い上
記実施例１と同様に処理することにより５−｛〔２
−（４−クロロフエニル）−５−シクロヘキシル−
４−チアゾリル〕メチル｝テトラゾール0.85ｇを
得る。収率94％ m.p.197〜201℃ IRυNujol nax（cm-1）：3120，1550，1500 MS（Ｍ／ｅ）：359（M+），288（100） NMR（DMSO−d6）δ：1.0〜2.1（10H，ｍ），
2.7〜3.3（1H，ｍ），4.45（2H，Ｓ），7.53およ
び7.88（各2H，A2′B2′，９Hz） 実施例 ８ ２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）
−４−シアノメチルオキサゾール1.7ｇを前記実
施例１と同様に処理することにより５−｛〔２−
（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−４−
オキサゾリル〕メチル｝テトラゾール1.80ｇを得
る。収率92％ m.p.207〜208℃ IRυNujol nax（cm-1）：3140，3050，1550 MS（Ｍ／ｅ）：327（M+），28（100） NMR（DMSO−d6）δ：4.56（2H，Ｓ），6.58
（1H，dd，Ｊ＝４および２Hz），6.80（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），7.47および8.03（各2H，
A2′B2′，Ｊ＝９Hz），7.59（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz） 実施例 ９ ２−（４−クロロフエニル）−５−ｎ−ウンデシ
ル−４−シアノメチルオキサゾール0.80ｇを前記
実施例１と同様に処理することにより５−｛〔２−
（４−フルオロフエニル）−５−ｎ−ウンテシル−
４−オキサゾリル〕メチル｝テトラゾール0.57ｇ
を得る。収率64％ m.p.91〜93℃ IRυNujol nax（cm-1）：3120，1610，1556，1490 MS（Ｍ／ｅ）：399（M+），230 NMR（CDCl3）δ：0.8〜1.1（3H，ｍ），1.1〜
2.0（18H，ｍ），2.73（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）
4.24（2H，Ｓ），6.9〜7.3および7.7〜8.0（各
2H，ｍ） 参考例 １ １） ４−（２−フリル）−３−（４−クロロベン
ズアミド）−４−酪酸エチルエステル3.5ｇのテ
トラヒドロフラン100ml溶液に２，４−ビス
（メチルチオ）−２，４−ジチオシクロ−ジ−λ
−フオスフアチアン5.6ｇを室温にて添加かく
拌する。さらに40℃にて１時間かく拌したのち
反応液を酢酸エチルエステルで希釈し、希塩
酸、水、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄する。ついで濃縮し残査に少量の
エタノールを加えろ取することにより２−〔２
−（４−クロロフエニル）−５−（２−フリル）−
１−チアゾリル〕酢酸エチルエステル3.15ｇを
得る。収率91％ m.p.94〜96℃ IRυNujol nax（cm-1）：1720 MS（Ｍ／ｅ）：347（M+） NMR（CDCl3）：1.26（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.04（2H，Ｓ），4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
6.49（1H，dd，Ｊ＝２および４Hz），6.59
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.39および7.87（（各
2H，A2′B2′，Ｊ＝９Hz），7.48（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz） 以下、対応する原料化合物を上記と同様に処理
することにより下記第２表に示す化合物を得る。
【表】
【表】
参考例 ２
参考例１で得られた２−〔２−（４−クロロフエ
ニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾリル〕酢
酸エチルエステル2.0ｇをメタノール50mlに溶か
し０℃でアンモニウムを飽和させて室温で３日間
放置する。ついで溶媒を留去し残査にメタノール
を加えてろ取することにより２−〔２−（４−クロ
ロフエニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾリ
ル〕酢酸アミド1.70ｇを得る。収率93％ m.p.220〜221℃（分解） IRυNujol nax（cm-1）：3420，3310，3200，1630 前記参考例１表２の化合物を上記と同様に処理
することにより下表第３表に示す化合物を得る。
ニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾリル〕酢
酸エチルエステル2.0ｇをメタノール50mlに溶か
し０℃でアンモニウムを飽和させて室温で３日間
放置する。ついで溶媒を留去し残査にメタノール
を加えてろ取することにより２−〔２−（４−クロ
ロフエニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾリ
ル〕酢酸アミド1.70ｇを得る。収率93％ m.p.220〜221℃（分解） IRυNujol nax（cm-1）：3420，3310，3200，1630 前記参考例１表２の化合物を上記と同様に処理
することにより下表第３表に示す化合物を得る。
【表】
【表】
参考例 ３
参考例２で得られた２−〔２−（４−クロロフエ
ニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾリル〕酢
酸アミド3.19ｇをクロロホルム10mlにけん濁しオ
キシ塩化リン２mlとピリジン１滴と共に８時間加
熱還流する。反応液を酢酸エチルと重曹水溶液の
混液に注加する。有機溶媒層を分取し乾燥後濃縮
する。残査をシリカゲルカラム（展開溶媒：クロ
ロホルム）で精製することにより２−（４−クロ
ロフエニル）−５−（２−フリル）−４−シアノメ
チルチアゾール2.50ｇを得る。収率83％ m.p.132〜133℃ IRυNujol nax（cm-1）：2250，1090，830，745 MS（ｍ／ｅ）：300（M+，100） NMR（CDCl3）δ：4.12（2H，Ｓ），6.5〜6.8
（2H，ｍ），7.43および7.89（各2H，A2′B2′，
Ｊ＝９Hz），7.58（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 前記参考例２、第３表記載の各化合物を参考例
３と同様に処理することにより下記第４表に示す
化合物を得た。
ニル）−５−（２−フリル）−４−チアゾリル〕酢
酸アミド3.19ｇをクロロホルム10mlにけん濁しオ
キシ塩化リン２mlとピリジン１滴と共に８時間加
熱還流する。反応液を酢酸エチルと重曹水溶液の
混液に注加する。有機溶媒層を分取し乾燥後濃縮
する。残査をシリカゲルカラム（展開溶媒：クロ
ロホルム）で精製することにより２−（４−クロ
ロフエニル）−５−（２−フリル）−４−シアノメ
チルチアゾール2.50ｇを得る。収率83％ m.p.132〜133℃ IRυNujol nax（cm-1）：2250，1090，830，745 MS（ｍ／ｅ）：300（M+，100） NMR（CDCl3）δ：4.12（2H，Ｓ），6.5〜6.8
（2H，ｍ），7.43および7.89（各2H，A2′B2′，
Ｊ＝９Hz），7.58（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 前記参考例２、第３表記載の各化合物を参考例
３と同様に処理することにより下記第４表に示す
化合物を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1はフリル基、チエニル基、フエニ
ル基、アルキル基又はシクロアルキル基、Ｙはイ
オウ原子又は酸素原子、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）で示されるテトラゾール誘導体又はその薬理
的に許容し得る塩。 ２ 一般式 （但し、R1はフリル基、チエニル基、フエニ
ル基、アルキル基又はシクロアルキル基、Ｙはイ
オウ原子又は酸素原子、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）で示されるアゾール類化合物をアンモニウム
アジドと反応させ、要すれば得られる化合物を薬
理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般
式 （但し、R1、Ｙ及びＸは前記と同一意味を表
わす） で示されるテトラゾール誘導体又はその薬理的に
許容し得る塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP967885A JPS61167685A (ja) | 1985-01-21 | 1985-01-21 | テトラゾ−ル誘導体およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP967885A JPS61167685A (ja) | 1985-01-21 | 1985-01-21 | テトラゾ−ル誘導体およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61167685A JPS61167685A (ja) | 1986-07-29 |
| JPH0449548B2 true JPH0449548B2 (ja) | 1992-08-11 |
Family
ID=11726862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP967885A Granted JPS61167685A (ja) | 1985-01-21 | 1985-01-21 | テトラゾ−ル誘導体およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61167685A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993024472A1 (en) * | 1992-05-29 | 1993-12-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivative |
| US5639770A (en) * | 1992-05-29 | 1997-06-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
| NZ529043A (en) | 2001-04-16 | 2006-11-30 | Tanabe Seiyaku Co | Large conductance calcium-activated K channel opener |
-
1985
- 1985-01-21 JP JP967885A patent/JPS61167685A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61167685A (ja) | 1986-07-29 |
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