JP2003531200A - 糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療のための材料と方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、II型糖尿病の治療において有用な薬学的化合物を提供する。これらの化合物は、代謝的薬物解毒系によって容易に代謝されるため、有利である。特に、化合物の構造内にエステルを含むよう設計されたチアゾリジンジオン類縁体が提供される。本発明はまた、糖尿病などの障害の治療法であって、血清または細胞内の加水分解酵素およびエステラーゼによって代謝されるよう設計された化合物を含む、治療上有効な組成物を投与する段階を含む方法にも関する。エステル含有チアゾリジンジオン類縁体の薬学的組成物も教示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願の相互参照 本出願は、2000年4月24日出願の米国仮出願第60/199,146号および2001年4月6
日出願の第60/281,982号に対する優先権を主張し、これらの開示はそれぞれ、す
べての図、表、および化学構造式を含む全体が参照として本明細書に組み込まれ
る。

【０００２】発明の背景 糖尿病は、患者とその家族、ならびに社会に著しい人的および経済的損害を与
える、世界的に最も多い慢性障害の一つである。病因および病原が異なる別種の
糖尿病が存在する。例えば、真性糖尿病は、高血糖および糖尿によって特徴付け
られ、インスリンの不十分な産生および利用が原因の、炭水化物代謝の障害であ
る。

【０００３】 非インスリン依存性真性糖尿病（NIDDM）は、II型糖尿病と呼ばれることも多
く、十分なレベルのインスリンを産生するが、末梢組織におけるインスリン仲介
性のグルコースの利用および代謝に欠陥を有する成人に主に発生する糖尿病の形
である。顕性NIDDMは、次の３つの主な代謝異常によって特徴付けられる：イン
スリン仲介性グルコース処理に対する抵抗性、栄養によって刺激されるインスリ
ン分泌の障害、および肝臓によるグルコースの過剰産生。糖尿病患者の中には、
インスリンおよび／もしくはインスリン受容体をコードする一つもしくは複数の
遺伝子、ならびに／または一つもしくは複数のインスリン仲介性シグナリング因
子における突然変異によって遺伝的素因が生じ、それによりインスリンおよび／
またはインスリン仲介性の効果が無効となり、したがってグルコースの利用また
は代謝が障害されるものもあることが明らかにされている。

【０００４】 II型糖尿病の患者では、おそらくインスリン抵抗性を補償するために、インス
リン分泌が増強されることが多い。しかし、結局、B細胞は十分なインスリン分
泌を維持してインスリン抵抗性を補償することはできない。B細胞がインスリン
分泌を維持できない原因メカニズムは特定されていないが、末梢のインスリン抵
抗性によりB細胞に課せられた慢性需要および／または高血糖の影響に関連する
と考えられる。B細胞がインスリン分泌を維持できない現象は、「前糖尿病」の
個人における独立の生来の欠陥として生じることもある。

【０００５】 NIDDMは一定の高リスク群から発生することが多い。そのような集団の一つは
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を有する個人である。PCOSは生殖可能年齢の女性に
最も多く見られる内分泌障害である。この症候群は、排卵減少および無排卵を引
き起こす高アンドロゲン症およびゴナドトロピン分泌障害によって特徴付けられ
る。最近の罹患率推定値は、18歳〜44歳の間の女性の5〜10％（1990年の人口調
査によれば、約500万人の女性）が高アンドロゲン症、慢性無排卵、および多嚢
胞性卵巣をすべて揃えた症候群を有すると示唆している。最初の記載から50年以
上経っているにもかかわらず、この症候群の病因は不明のままである。生化学的
特性、卵巣の形態、および臨床上の特徴は非特異的で、したがって診断はアンド
ロゲン分泌腫瘍、クッシング症候群、および晩発性先天性副腎過形成などの障害
除外のままである。PCOSは根深いインスリン抵抗性に関連しており、実質的な高
インスリン血症を生じることになる。インスリン抵抗性の結果、PCOS女性はNIDD
M発症の高リスクを有する。

【０００６】 NIDDMは妊娠性真性糖尿病（GDM）を有する個人の高リスク群からも発生する。
妊娠は通常、インスリン仲介性グルコース処理に対する進行性の抵抗性に関連し
ている。事実、インスリン感受性は妊娠後期にはほぼすべての生理学的状態より
も低い。インスリン抵抗性は大部分が、胎盤性ラクトゲン、プロゲステロン、お
よびコルチゾルなどの循環ホルモンの効果によって仲介されると考えられ、これ
らはすべて妊娠中に上昇する。インスリン抵抗性にもかかわらず、膵臓B細胞の
グルコースに対する反応性は妊娠後期までに通常3倍近く増大し、これは循環グ
ルコースレベルに対するインスリン抵抗性の影響を最小にするために役立つ応答
である。したがって、妊娠はB細胞がインスリン抵抗性を補償する能力の主要な
「ストレス試験」となる。

【０００７】 NIDDM発生の高リスクを有すると考えられる他の集団には、X症候群を有する人
；随伴高インスリン血症を有する人；高インスリン血症および外因性インスリン
への不応性によって特徴付けられるインスリン抵抗性を有する人；ならびに過剰
な循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、副
甲状腺ホルモン、および他のインスリン抵抗性状態に関連する異常インスリンお
よび／またはグルコース障害の徴候を有する人が含まれる。

【０００８】 NIDDMの治療失敗は、心血管疾患による死亡、ならびに網膜症、腎症、および
末梢神経障害を含む他の糖尿病合併症を引き起こしうる。NIDDMの発症を予防す
るか、または遅らせ、それによって症状の緩和をもたらし、生活の質を改善し、
短期および長期合併症を予防し、死亡率を低下させ、かつNIDDM高リスク群の随
伴障害を治療するために、PCOSおよびGDMを有する人などの高リスク群を治療す
る方法が実質的に必要とされている。

【０００９】 長年の間、NIDDMの治療は食餌と運動の組み合わせにより血糖を低下させるこ
とを目的としたプログラムを含んでいた。または、NIDDMの治療はスルホニル尿
素単独またはインスリン注射との組み合わせなどの経口血糖降下剤を含むことも
できる。最近、カーボーイズなどのアルファ−グルコシダーゼ阻害剤が、食後の
血糖上昇軽減に有効であることが明らかにされている（レフェブレ（Lefevre）
ら、Drugs 1992；44：29〜38）。欧州およびカナダで、主に肥満糖尿病患者で用
いられるもう一つの治療薬はビグアニド剤のメトホルミンである。

【００１０】 前述の様々な障害の治療に有用な化合物、および化合物の製造法は公知であり
、そのいくつかは1993年6月29日発行の米国特許第5,223,522号；1992年7月12日
発行の第5,132,317号；1992年6月9日発行の第5,120,754号；1991年10月29日発行
の第5,061,717号；1990年1月30日発行の第4,897,405号；1989年10月10日発行の
第4,873,255号；1987年8月18日発行の第4,687,777号；1986年2月25日発行の第4,
572,912号；1981年9月1日発行の第4,287,200号；1991年3月26日発行の第5,002,9
53号；米国特許第4,340,605号；第4,438,141号；第4,444,779号；第4,461,902号
；第4,703,052号；第4,725,610号；第4,897,393号；第4,918,091号；第4,948,90
0号；第5,194,443号；第5,232,925号；および第5,260,445号；国際公開公報第91
/07107号；国際公開公報第92/02520号；国際公開公報第94/01433号；国際公開公
報第89/08651号；および日本公開公報第69383/92号に開示されている。これらの
発行された特許および出願に開示されている化合物は、糖尿病、高血糖症、高コ
レステロール血症、および高脂血症を治療するための治療薬として有用である。
これらの発行特許の教示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。

【００１１】 薬物毒性はヒトおよび動物の治療において重要な問題である。薬物の投与が原
因の毒性副作用には、軽度の発熱から死亡までの範囲の様々な状態が含まれる。
薬物療法は、治療プロトコルの利益が治療に伴う可能性のあるリスクを上まわる
時にのみ正当であるとされる。医師によって考量される因子には、用いる薬物の
定性的および定量的影響、ならびに薬物が個人に提供されない場合の転帰が含ま
れる。考慮される他の因子には、患者の身体状態、疾患の病期およびその進行歴
、ならびに薬物に伴う任意の既知の有害作用が含まれる。

【００１２】 薬物排泄は典型的には薬物に対する代謝活動と、その後の薬物の体からの排出
の結果である。代謝活動は血管供給内および／または細胞区画もしくは臓器内で
起こりうる。肝臓は薬物代謝の主要部位である。代謝過程は合成および非合成反
応に分類することができる。非合成反応において、薬物は酸化、還元、加水分解
、または前述の過程の任意の組み合わせによって化学的に変えられる。これらの
過程は総称して第I相反応と呼ばれる。

【００１３】 合成反応または結合としても知られる第II相反応において、親薬物、またはそ
の中間代謝物は、内因性基質と合わされて、付加または抱合生成物を生じる。合
成反応で生成される代謝物は典型的に、より極性が高く、生物学的に不活性であ
る。その結果、これらの代謝物は腎臓（尿中）または肝臓（胆汁中）を介してよ
り簡単に排出される。合成反応には、グルクロン酸抱合、アミノ酸抱合、アセチ
ル化、硫酸抱合、およびメチル化が含まれる。

【００１４】 II型糖尿病を治療するために用いられる薬物の一つはトログリタゾンである。
トログリタゾンの主な副作用は悪心、末梢浮腫、および肝機能異常である。他の
報告されている有害事象には、呼吸困難、頭痛、渇き、胃腸窮迫、不眠、眩暈、
協調運動障害、錯乱、疲労、掻痒、発疹、血球数の変化、血清脂質の変化、急性
腎機能不全、および口腔乾燥が含まれる。報告されている他の症状で、トログリ
タゾンとの関係が不明のものには、心悸亢進、熱感および冷感、体の部分の腫脹
、皮膚発疹、卒中、ならびに高血糖症が含まれる。したがって、有害作用がより
少ないか、または全くない（すなわち、毒性が低い）型のグリタゾンが望まれる
。

【００１５】 本発明の化合物と関連化合物との間の主な相違は、フェニル環の4位に直接結
合した、ＯＯＣ−またはＣＯＯ−いずれかのカルボキシル基の存在である。文献
では、類似の治療特性を有するチアゾリジンジオンは、フェニル環の4位にカル
ボキシル基ではなくエーテル官能基を有する。

【００１６】 カルボキシル基の存在はこれらの新しい化合物の生物学的挙動にとって非常に
重要である。本発明の化合物は主に加水分解酵素系によって代謝されるが、エー
テル官能基を有する化合物は酸化酵素によってのみ代謝される。加水分解酵素系
は遍在しており、非酸化的で、容易に飽和されず、かつ非誘導性で、したがって
信頼性がある。これとは対照的に、酸化系はP-450アイソザイムによって仲介さ
れる。これらの系は、主に肝臓に局在し、飽和性かつ誘導性（治療化合物の濃度
が低い場合でも）で、したがって非常に信頼性が低い。

【００１７】 本発明の化合物は、その代謝および排泄を飽和性の肝臓系に頼ることはないが
、先行技術の化合物は、特に解毒を類似の酵素に頼る他の薬物存在下では、肝機
能に重い生物負荷をかける。したがって、本発明の化合物は、特に肝毒性および
致命的となりうる薬物−薬物相互作用を考慮すると、先行技術の化合物に比べて
はるかに望ましい毒性の特性を有している。

【００１８】 血漿および組織エステラーゼによる代謝を受けると、本発明の化合物は加水分
解されて、１）アルコールまたはフェノール、および２）カルボン酸の2種の分
子となる。したがって、表Ｉで定義されている化合物１、化合物２、化合物３、
または化合物４を主な代謝物として生成するいかなる化合物も、本発明の定義の
下に入る。この概念は図１に、エステラーゼにによる非酸化的代謝を受けて化合
物１および３を生成する化合物の具体例として、それぞれ化合物９（表Ｉ）およ
び化合物１４５（表Ｘ）を用いて例示している。

【００１９】表の簡単な説明 表Ｉ〜ＸＸＩＩは、本発明の例示的化合物を示している。「ｄｂ」なる用語
はＰとＱとの間の二重結合を示している。 表ＸＸＩＩＩは、NIDDMマウスにおける血清グルコースおよびインスリンレ
ベルに対する例示的化合物の効果を示している。

【００２０】発明の概要 本発明は、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動
脈硬化症の安全かつ有効な治療のための材料および方法を提供する。好ましい態
様において、本発明は、糖尿病治療のための治療化合物を提供する。本発明の化
合物は、NIDDMの発症を予防するか、または遅らせ、それによって症状の緩和を
もたらし、生活の質を改善し、短期および長期合併症を予防し、死亡率を低下さ
せ、かつ随伴障害を治療するために、PCOSおよびGDMを有する人などの高リスク
群を治療するために用いることができる。

【００２１】 有利なことに、本発明は生理的代謝による薬物解毒系によって容易に代謝され
る化合物を提供する。具体的には、好ましい態様において、本発明の治療化合物
はエステル基を含み、この基によってこれらの化合物は治療的利益を提供する能
力が低下することはないが、これらの化合物は加水分解酵素、特に血清および／
または細胞質ゾルエステラーゼによる分解に対して、より感受性となる。本発明
は、II型糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬
化症の治療を必要とする個人にこれらの化合物を投与する段階を含む、治療法を
さらに提供する。

【００２２】 他の態様において、本発明は、本発明の治療化合物がエステラーゼの作用を受
けたときに生成される分解産物に関する。これらの分解産物は、本明細書に記載
のとおり、患者からの治療化合物のクリアランスをモニターするために用いるこ
とができる。

【００２３】 さらに他の態様において、本発明は本発明の治療化合物の合成法を提供する。

【００２４】発明の詳細な開示 本発明は非インスリン依存性真性糖尿病（NIDDM）、高脂血症、高コレステロ
ール血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療のための材料および方法を提供
する。有利なことに、本発明の治療化合物は保存中には安定であるが、糖尿病治
療に利用できる他の薬物に比べて、生理的環境における半減期が短い。したがっ
て、本発明の化合物は、特に肝機能が上昇しているか、または肝機能が障害され
ている患者において、副作用および毒性発生率を低く抑えて用いることができる
。

【００２５】 本発明の好ましい態様において、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、
およびアテローム性動脈硬化症の治療において有用であり、エステラーゼの作用
を受け、それによって化合物を分解し、治療を受ける個人からの効率のよい除去
を促進するエステル基を含む、治療化合物が提供される。好ましい態様において
、治療化合物は第I相薬物解毒系によって代謝され、式Ｉの化合物によって例示
される。

【００２６】 式Ｉの化合物は一般に、フェニル環のパラ位に直接結合したカルボキシル基を
有する、５−ベンジル−または５−ベンジリデン−チアゾリジン−２，４−ジオ
ン化合物と記載することができる。これらの化合物は、II型真性糖尿病、アテロ
ーム性動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂血症の治療のための治療
特性を有する、新しいクラスの化学化合物である。 式Ｉ

【化５９】 式Ｉの化合物について： ＡおよびＢは同じでも、異なっていてもよく、Ｃ、Ｎ、ＮＯ、ＮＨ、ＳＯ_{０〜 ２} 、Ｏであり； Ｄ_１〜Ｄ_６は同じでも、異なっていてもよく、Ｃ、Ｎ、Ｓ、もしくはＯであり
； ＥはＤ_１〜Ｄ_６に位置する一つもしくは複数の原子に結合していてもよく； ＰおよびＱは二重結合であってもよく；または Ｐ、Ｑ、およびＥは同じでも、異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_１〜_１０アルキル
、置換アルキル基、置換もしくは無置換カルボン酸、置換もしくは無置換カルボ
ン酸エステル、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、リン酸エステル、ホス
ホン酸エステル、アリール、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＯ_{２〜 ４} 、Ｃ_１〜２０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜２０アルケニル、アルキニル、アルキニ
ル−アリール、アルキニル−ヘテロアリール、アリール、Ｃ_１〜２０アルキル−
アリール、Ｃ_２〜２０アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜２０アル
キル−ヘテロアリール、Ｃ_２〜２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜２０アルキル−ヘテロイクロアルキル、およ
びＣ_１〜２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択される部分であり、
これらはいずれも、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２ 、ＣＯＯＨ、またはＳＯ_２〜４からなる群より選択される部分で選択的に置換さ
れていてもよい。例示的複素環基には、モルホリン、トリアゾール、イミダゾー
ル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジ
リジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジンまたはチアジアゾリンが
含まれるが、これらに限定されることはない。

【００２７】 置換カルボン酸、置換カルボン酸エステル、および置換アルキル基は、任意の
可能な位置で、Ｃ_１〜_１０アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ_２ 、ＮＨ_２、ＳＯ_２〜４、Ｃ_１〜２０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜２０アルケニル、ア
ルキニル、アルキニル−アリール、アルキニル−ヘテロアリール、アリール、Ｃ_１〜２０ アルキル−アリール、Ｃ_２〜２０アルケニル−アリール、ヘテロアリー
ル、Ｃ_１〜２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ_２〜２０アルケニル−ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜２０アルキル−ヘテロイ
クロアルキル、およびＣ_１〜２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択
される部分で置換されていてもよく、これらの部分はいずれも、Ｃ_１〜６アルキ
ル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、またはＳＯ_２〜４から
なる群より選択される部分で選択的に置換されていてもよい。例示的複素環基に
は、モルホリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペ
ラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン
、チアジアゾリジン、およびチアジアゾリンが含まれるが、これらに限定される
ことはない。

【００２８】 Ｘは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または式Ｉの化合物のフェニル環に直接したカルボ
キシル部分ＯＯＣ−もしくはＣＯＯ−を有する置換カルボキシル基である。カル
ボン酸基は、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリール
オキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアルキルオキシカルボニ
ル、ヘテロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、およ
びヘテロアリールカルボニルオキシからなる群より選択される部分で置換されて
いてもよく、これらの部分はそれぞれ、Ｃ_１〜_１０アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＯ_２〜４、Ｃ_１〜２０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜２０アルケニ
ル、アルキニル、アルキニル−アリール、アルキニル−ヘテロアリール、アリー
ル、Ｃ_１〜２０アルキル−アリール、Ｃ_２〜２０アルケニル−アリール、ヘテロ
アリール、Ｃ_１〜２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ_２〜２０アルケニル−ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜２０アルキル−ヘ
テロイクロアルキル、およびＣ_１〜２０アルキル−シクロアルキルで選択的に置
換されており、これらはいずれも、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２ 、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、またはＳＯ_２〜４からなる群より選択される部分で
選択的に置換されていてもよい。他の態様において、置換カルボキシル基はＣ_１ 〜_１０アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＯ_２〜４、Ｃ_１〜２０ヘ
テロアルキル、Ｃ_２〜２０アルケニル、アルキニル、アルキニル−アリール、ア
ルキニル−ヘテロアリール、アリール、Ｃ_１〜２０アルキル−アリール、Ｃ_{２〜 ２０} アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜２０アルキル−ヘテロアリ
ール、Ｃ_２〜２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、Ｃ_１〜２０アルキル−ヘテロイクロアルキル、およびＣ_１〜２０アル
キル−シクロアルキルからなる群より選択される部分で置換されていてもよく、
これらはいずれも、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２ 、ＣＯＯＨ、またはＳＯ_２〜４からなる群より選択される部分で選択的に置換さ
れていてもよい。例示的複素環基には、モルホリン、トリアゾール、イミダゾー
ル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジ
リジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジン、およびチアジアゾリン
が含まれるが、これらに限定されることはない。

【００２９】 具体的態様において、Ｘはヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、１−メチル
−１−シクロヘキシルカルボニルオキシ、１−メチル−１−シクロヘキシルメト
キシカルボニル、５−エチル−２−ピリジルアセトキシ、５−エチル−２−ピリ
ジルメトキシカルボニル、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−カルボキシ、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−カルボキシ、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボニル、（Ｓ）−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボニル、
（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−３−カルボキシ、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，
７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシ、（Ｒ）−
５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−３−メトキシカルボニル、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，
７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−メトキシカルボニル、
２−ヒドロキシベンゾイルオキシ、または２，４−ジヒドロキシベンゾイルオキ
シでありうる。

【００３０】 他の態様において、Ｘは下記でありうる：

【化６０】 式中、Ｈｅｔｅｒｏはヘテロ原子を含みうる芳香族、環式、または脂環式部分
である。一定の具体的態様において、Ｈｅｔｅｒｏは一般には脂質低下剤のスタ
チン系の構造の一部である、ヘテロ原子を含む芳香族、環式、または脂環式部分
である。好ましい例には、アトルバスタチンの成分である２−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ
）カルボニル］−１−（１Ｈ−ピロル）イル、およびロバスタチンの成分である
１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−（２−メチルブタノイル）オキ
シ−３，７−ジメチル−８−ナフタレニルが含まれるが、これらに限定されるこ
とはない。

【００３１】 または、Ｘは下記でありうる：

【化６１】 式中、Ｆｉｂはヘテロ原子を含みうる芳香族、環式、または脂環式部分である
。一定の具体的態様において、Ｆｉｂ部分は脂質低下剤のフィブラート系の一部
である。好ましい例には、フェノフィブリン酸の成分である４−（４−クロロベ
ンゾイル）フェノキシ、クロフィブリン酸の成分である４−クロロフェノキシ、
およびゲムフィブロジルの成分である３−（２，５−キシリルオキシ）−１−プ
ロピルが含まれるが、これらに限定されることはない。

【００３２】 または、Ｘは下記でありうる：

【化６２】 式中、Ｒは水素またはメチルであり、ＮＳＡＩＤはヘテロ原子を含んでいてもよ
く、かつ一般には非ステロイド系抗炎症剤系の一部である、芳香族、アルキル、
またはシクロアルキル部分を意味する。好ましい例には、４−（２−メチル−１
−プロピル）フェニル、２−（２，６−ジクロロ−１−フェニル）アミノフェニ
ル、６’−メトキシ−２’−ナフチル、および６’−メトキシ−２’−ナフチル
メチルが含まれるが、これらに限定されることはない。

【００３３】 もう一つの態様において、Ｘは下記でありうる：

【化６３】 式中、αおよびβは水素であるか、またはαおよびβは結合を形成し、かつγ、
δ、およびεは独立に水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはメチルであ
る。

【００３４】 または、Ｘは下記でありうる：

【化６４】 または

【化６５】

【００３５】 Ｘは下記の一般式でもありうる：

【化６６】 そのような態様において、ｎは０または１であり、Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素
またはメチルであり；ＺはＮ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はアリールまたは
ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロアルキルである。好ましい非限定例には
、Ｒ_１がフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチル
−２−チオフェニル、５−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−３−イソキ
サゾリル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ヒドロキシベン
ゾイル、または２，４−ジヒドロキシベンゾイルである化合物が含まれる。

【００３６】 他の態様はＸが下記である化合物を提供する：

【化６７】 式中、ｎは０または１であり、Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素またはメチルであり
；ＺはＮ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はアリールまたはヘテロアリール、ア
ルキルまたはヘテロアルキルである。好ましい非限定例には、Ｒ１がフェニル、
４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニル
、５−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ヒドロキシベンゾイル、または２，
４−ジヒドロキシベンゾイルである化合物が含まれる。

【００３７】 他の態様において、Ｘは下記の式を有する１−置換（Ｒ）−ピロリジン−２−
メトキシカルボニル、（Ｓ）−ピロリジン−２−メトキシカルボニル、（Ｒ）−
ピロリジン−２−カルボキシ、または（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシであ
る：

【化６８】

【化６９】

【化７０】

【化７１】 式中、Ｙはアリールまたはヘテロアリール、アルキルまたはヘテロアルキルであ
る。好ましい非限定例には、Ｙが（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−カルボキシ、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシ、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５
，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボニル、（Ｓ）−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボ
ニル、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシ、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４
，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシ、（
Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−３−メトキシカルボニル、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４
，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−メトキシカルボ
ニル、５−クロロ−２−ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、３−クロロ−２
−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、２−ピリジル、２−ベンズオキサゾリ
ル、２−ベンゾチアゾリル、５−アミノ−２−ピリジル、５−ニトロ−２−ピリ
ジル、２−ピラジニル、４−フェニル−２−オキサゾリニル、５−メチル−２−
チアゾリニル、４，５−ジメチル−２−オキサゾリニル、４，５−ジメチル−２
−チアゾリニル、５−フェニル−２−チアゾリニル、２−チアゾリニル、４−メ
チル−５−フェニル−２−チアゾリニル、５−メチル−４−フェニル−２−チア
ゾリニル、２−ピペリジニル、４−フェニル−２−ピペリジニル、６−メチル−
２−ピリジニル、６−メトキシ−２−ピリジニル、２−ヒドロキシベンゾイル、
または２，４−ジヒドロキシベンゾイルである化合物が含まれる。

【００３８】 または、Ｘは下記の式を有するＮ−置換２−メチルアミノエトキシカルボニル
またはＮ−置換２−メチルアミノアセトキシである：

【化７２】 または

【化７３】 式中、Ｙはアリールまたはヘテロアリール、アルキルまたはヘテロアルキルであ
る。好ましい非限定例には、Ｙが（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−カルボキシ、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシ、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５
，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボニル、（Ｓ）−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボ
ニル、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシ、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４
，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシ、（
Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−３−メトキシカルボニル、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４
，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−メトキシカルボ
ニル、５−クロロ−２−ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、３−クロロ−２
−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、２−ピリジル、２−ベンズオキサゾリ
ル、２−ベンゾチアゾリル、５−アミノ−２−ピリジル、５−ニトロ−２−ピリ
ジル、２−ピラジニル、４−フェニル−２−オキサゾリニル、５−メチル−２−
チアゾリニル、４，５−ジメチル−２−オキサゾリニル、４，５−ジメチル−２
−チアゾリニル、５−フェニル−２−チアゾリニル、２−チアゾリニル、４−メ
チル−５−フェニル−２−チアゾリニル、５−メチル−４−フェニル−２−チア
ゾリニル、２−ピペリジニル、４−フェニル−２−ピペリジニル、６−メチル−
２−ピリジニル、６−メトキシ−２−ピリジニル、２−ヒドロキシベンゾイル、
または２，４−ジヒドロキシベンゾイルである化合物が含まれる。

【００３９】 Ｘはまた下記の式を有する１−置換（Ｒ）−ピロリジン−２−メトキシカルボ
ニル、（Ｓ）−ピロリジン−２−メトキシカルボニル、（Ｒ）−ピロリジン−２
−カルボキシ、または（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシでもありうる：

【化７４】

【化７５】

【化７６】

【化７７】 式中、Ｙは下記である：

【化７８】 ｎは０または１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素またはメチルであり；Ｚは
Ｎ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はアリールまたはヘテロアリール、アルキル
またはヘテロアルキルである。好ましい非限定例には、Ｒ_１がフェニル、４−フ
ルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニル、５−
メチル−２−チオフェニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピリジル、
４−ピリジル、もしくは２−ピラジニルである化合物が含まれる；または Ｙは下記である：

【化７９】 ｎは０または１であり；ｍは０または１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素ま
たはメチルであり；ＺはＮ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はアリールまたはヘ
テロアリール、アルキルまたはヘテロアルキルである。好ましい非限定例には、
Ｒ_１がフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−
２−チオフェニル、５−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−３−イソキサ
ゾリル、２−ピリジル、４−ピリジル、もしくは２−ピラジニルである化合物が
含まれる；または Ｙは下記である：

【化８０】 式中、Ｈｅｔｅｒｏは通常はヘテロ原子を含む芳香族、環式、または脂環式部分
である。一定の具体的態様において、これらの部分は脂質低下剤のスタチン系の
構造の一部である。好ましい例には、アトルバスタチンの成分である２−（４−
フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェ
ニルアミノ）カルボニル］−１−（１Ｈ−ピロル）イル、およびロバスタチンの
成分である１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−（２−メチルブタノ
イル）オキシ−３，７−ジメチル−８−ナフタレニルが含まれるが、これらに限
定されることはない；または Ｙは下記である：

【化８１】 式中、Ｆｉｂはヘテロ原子を含む芳香族、環式、または脂環式部分である。一定
の具体的態様において、これらの部分は脂質低下剤のフィブラート系の一部であ
る。好ましい例には、フェノフィブリン酸の成分である４−（４−クロロベンゾ
イル）フェノキシ、クロフィブリン酸の成分である４−クロロフェノキシ、およ
びゲムフィブロジルの成分である３−（２，５−キシリルオキシ）−１−プロピ
ルが含まれるが、これらに限定されることはない；または Ｙは下記である：

【化８２】 式中、Ｒは水素またはメチルであり、ＮＳＡＩＤはヘテロ原子を含んでいてもよ
く、かつ一般には非ステロイド系抗炎症剤系の一部である、芳香族、アルキル、
またはシクロアルキル部分を意味する。好ましい例には、４−（２−メチル−１
−プロピル）フェニル、２−（２，６−ジクロロ−１−フェニル）アミノフェニ
ル、６’−メトキシ−２’−ナフチル、および６’−メトキシ−２’−ナフチル
メチルが含まれるが、これらに限定されることはない、または Ｙは下記でありうる：

【化８３】 式中、αおよびβは水素であるか、またはαおよびβは結合を形成し、かつγ、
δ、およびεは独立に水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、もしくはメチルで
ある；または Ｙは下記でありうる：

【化８４】 または

【化８５】

【００４０】 または、Ｘは下記の式を有するＮ−置換２−メチルアミノエトキシカルボニル
またはＮ−置換２−メチルアミノアセトキシでありうる：

【化８６】 または

【化８７】 式中、Ｙは下記である：

【化８８】 ｎは０または１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素またはメチルであり；Ｚは
Ｎ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はアリール、ヘテロアリール、アルキルまた
はヘテロアルキルである。好ましい非限定例には、Ｒ_１がフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニル、５−メチ
ル−２−チオフェニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピリジル、４−
ピリジル、もしくは２−ピラジニル、２−ヒドロキシベンゾイル、もしくは２，
４−ジヒドロキシベンゾイルである化合物が含まれる；または Ｙは下記である：

【化８９】 ｎは０または１であり；ｍは０または１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素ま
たはメチルであり；ＺはＮ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はアリールまたはヘ
テロアリール、アルキルまたはヘテロアルキルである。好ましい非限定例には、
Ｒ_１がフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−
２−チオフェニル、５−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−３−イソキサ
ゾリル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ヒドロキシベンゾ
イル、もしくは２，４−ジヒドロキシベンゾイルである化合物が含まれる；また
は Ｙは下記である：

【化９０】 式中、Ｈｅｔｅｒｏはヘテロ原子を含む芳香族、環式、または脂環式部分である
。一定の具体的態様において、これらの部分は脂質低下剤のスタチン系の構造の
一部である。好ましい例には、アトルバスタチンの成分である２−（４−フルオ
ロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルア
ミノ）カルボニル］−１−（１Ｈ−ピロル）イル、およびロバスタチンの成分で
ある１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−（２−メチルブタノイル）
オキシ−３，７−ジメチル−８−ナフタレニルが含まれるが、これらに限定され
ることはない；または Ｙは下記である：

【化９１】 式中、Ｆｉｂはヘテロ原子を含む芳香族、環式、または脂環式部分である。いく
つかの態様において、これらの部分は脂質低下剤のフィブラート系の一部である
。好ましい例には、フェノフィブリン酸の成分である４−（４−クロロベンゾイ
ル）フェノキシ、クロフィブリン酸の成分である４−クロロフェノキシ、および
ゲムフィブロジルの成分である３−（２，５−キシリルオキシ）−１−プロピル
が含まれるが、これらに限定されることはない；または Ｙは下記である：

【化９２】 式中、Ｒは水素またはメチルであり、ＮＳＡＩＤはヘテロ原子を含んでいてもよ
く、かつ一般には非ステロイド系抗炎症剤系の一部である、芳香族、アルキル、
またはシクロアルキル部分である。好ましい例には、４−（２−メチル−１−プ
ロピル）フェニル、２−（２，６−ジクロロ−１−フェニル）アミノフェニル、
６’−メトキシ−２’−ナフチル、および６’−メトキシ−２’−ナフチルメチ
ルが含まれるが、これらに限定されることはない；または Ｙは下記でありうる：

【化９３】 式中、αおよびβは水素であるか、またはαおよびβは結合を形成し、かつγ、
δ、およびεは独立に水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、もしくはメチルで
ある；または Ｙは下記でありうる：

【化９４】

【００４１】 他の態様はＸが下記である化合物を提供する：

【化９５】 Ｒ_４は水素またはメチルであり、かつＲ_５はアリールまたはヘテロアリール、ア
ルキルまたはヘテロアルキルである。好ましい非限定例には、Ｒ_５がフェニル、
４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニル
、５−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−２−クロマニル、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−クロマニル、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，
７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、または（Ｓ）−５
−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−３−ベ
ンゾフラニルである化合物が含まれる。

【００４２】 Ｘは下記でもありうる：

【化９６】 式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、かつＲ５はアリールまたはヘテロアリー
ル、アルキルまたはヘテロアルキルである。好ましい非限定例には、Ｒ５がフェ
ニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフ
ェニル、５−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２
−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５
，７，８−テトラメチル−２−クロマニル、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチル−２−クロマニル、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４
，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、または（Ｓ
）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−
３−ベンゾフラニルである化合物が含まれる。

【００４３】 一つの態様において、ＡはＮＨであり；Ｂは硫黄（Ｓ）であり；ＰおよびＱは
二重結合であるか、または水素（Ｈ）であり；Ｅは水素（Ｈ）であって、Ｄ_１か
らＤ_６のそれぞれに結合しており；Ｄ_１からＤ_６は炭素（Ｃ）であり；かつＸは
上記の構造のいずれであってもよい。

【００４４】 本明細書に開示された化合物の修飾は、当業者であれば容易に行うことができ
る。したがって、例示された化合物の類縁体、誘導体、および塩は本発明の範囲
内である。本発明の化合物およびその構造を知っていれば、当分野の化学者は公
知の方法を用いて入手可能な基質からこれらの化合物を合成することができる。

【００４５】 本出願において用いられる場合、「類縁体」および「誘導体」なる用語は、も
う一つの化合物と実質的に同じであるが、例えば、追加の側鎖を付加することに
より修飾されていてもよい化合物を意味する。「類縁体」および「誘導体」なる
用語は、本出願において用いられる場合、もう一つの化合物と実質的に同じであ
るが、化合物内の一定の位置で原子または分子置換されている化合物を意味する
こともある。

【００４６】 例示された化合物の類縁体または誘導体は、一般に公知の標準的反応を用いて
容易に調製することができる。これらの標準的反応には、水素化、メチル化、ア
セチル化、および酸性化反応が含まれるが、これらに限定されることはない。例
えば、本発明の範囲内の新しい塩は、鉱酸、例えば、HCl、H₂SO₄など、または強
有機酸、例えば、ギ酸、シュウ酸などを適当な量で加えて、親化合物の酸付加塩
またはその誘導体を形成することにより調製することができる。同様に、合成型
反応を公知の方法に従って用い、例示された化合物に様々な基を付加するか、ま
たは修飾して、本発明の範囲内の他の化合物を生成することもできる。

【００４７】 本発明は、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、および
高脂血症などの障害の治療法であって、治療を必要とする個人にエステル化チア
ゾリジンジオン類縁体の治療上有効な量を投与する段階を含む方法をさらに提供
する。チアゾリジンジオンを基本とする化合物には、トログリタゾン（例えば、
レズリン）、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾンが含まれる。したがって、
本発明はエステル化チアゾリジンジオン類縁体およびこれらのエステル化化合物
の薬学的組成物を提供する。本発明の化合物および組成物は、糖尿病、アテロー
ム性動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂血症などの障害の治療に適
した他の治療化合物、治療法、組成物、および薬剤と共に投与することもできる
。したがって、本発明は、本発明の化合物および組成物が糖尿病、アテローム性
動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂血症などの障害を治療するため
の他の治療薬と共に用いられる、組み合わせ療法を含む。

【００４８】 本発明の化合物は、修飾されていない親化合物と類似の治療特性を有する。し
たがって、開示された化合物の用量比および投与経路は、当技術分野においてす
でに用いられており、当業者には公知のものと同様である（例えば、Physicians
' Desk Reference、第54版、Medical Economics Company、ニュージャージー州
モントベール、2000年参照）。

【００４９】 本発明の化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従っ
て調合することができる。調合物は、当業者には公知で、容易に入手可能ないく
つかの情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W.マーチン（E.W. Martin）
によるRemington's Pharmaceutical Scienceは、本発明と共に用いることができ
る調合物を記載している。一般に、本発明の組成物は、組成物の有効な投与を助
けるために、一つまたは複数の生物活性化合物の有効量が適当な担体と合わされ
るように調合される。

【００５０】 本発明によれば、活性成分として一つまたは複数の本発明の化合物の有効量と
、一つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬
学的組成物が提供される。本発明において用いるための、そのような担体の例に
は、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デ
ンプン、ならびに等価の担体および希釈剤が含まれる。糖尿病、アテローム性動
脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂血症などの障害の治療に適した追
加の治療薬も、本発明の薬学的物質に組み込むことができる。

【００５１】 さらに、許容される担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体調製
物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が
含まれる。固体担体は希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、
保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としてはたらくことができる一つま
たは複数の物質でありうる。

【００５２】 開示された薬学的組成物は、適当な量の活性成分を含む単位用量に細分するこ
ともできる。単位用量剤形は、パケット錠剤、カプセル、および紙製もしくはプ
ラスチック容器またはバイアルもしくはアンプル入りの散剤などの包装された調
製物であってもよい。同様に、単位用量は液体を基剤とする調製物であってもよ
く、または固体食品、チューインガム、またはトローチに組み込むために調合す
ることもできる。

【００５３】 化合物１から４（表Ｉ）は、例えば反応媒質として無水酢酸中の酢酸ナトリウ
ムまたは塩化メチレン中のピペリジンおよび安息香酸を用いた、アルデヒドとチ
アゾリジン−２，４−ジオンとの間のクネーフェナーゲル反応によって都合よく
調製することができる。これは図２および図３に示している。または、化合物１
は図４に記載の方法によって調製することもできる。この反応スキームでは、パ
ラ−アニシジンに亜硝酸ナトリウムおよび塩酸によるジアゾ化反応を行う。次に
、塩化ジアゾニウム塩に対してアクリル酸メチルによるラジカル反応と、次いで
チオ尿素による環化反応を行い、その生成物を加水分解してチアゾリジンジオン
分子とする。

【００５４】 表Ｉに記載の化合物（化合物５から３２）はすべて、１もしくは２と適当に置
換されたカルボン酸との間、または３もしくは４と適当に置換されたアルコール
との間のエステル化反応を介して調製することができる。エステル化反応は、例
えば少量の濃硫酸などの、反応媒質中の触媒の存在によって促進することができ
る。好ましくは、特にカルボニルのアルファ位が不斉中心である場合、カルボン
酸の活性化機能性誘導体を調製する。エステル化反応で用いられる、多くのカル
ボン酸の機能性誘導体は、科学文献に記載されている。最も一般的に用いられる
活性化機能性誘導体は、塩化アシル、無水物および混合無水物、ならびに活性化
エステルである。本発明の一つの局面において、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）が活性化剤として用いられた（図５）。

【００５５】 化合物３３から１０４は、官能基化された５−メチルオキサゾールおよび官能
基化された５−メチルチアゾール誘導体である。これらはすべて、２位（表ＩＩ
からＶのＲ_１）、および分子のチアゾリジン部分との酵素的に不安定な結合であ
る、４位に結合された様々な官能基を有している。酵素的に不安定な結合は、エ
ステル（ＣＯＯ−）または逆エステル（ＯＯＣ−）のいずれかであり、オキサゾ
ールまたはチアゾール環からアルファ位で０、１、または２個のメチル基で置換
されていてもよい（表ＩＩからＶのＲ_２およびＲ_３）。

【００５６】 化合物３３から１０４の合成は、図７〜１０に一般的に記載されている。図６
は、Ｒ_２およびＲ_３がメチルまたは水素であるアスパラギン酸誘導体から出発す
る、４−オキサゾール酢酸および４−オキサゾールエタノール部分の合成を記載
している。典型例において、アセチル化剤として無水酢酸を用い、続いて脱炭酸
生成物を得るために水酸化カリウムを用いて、アスパラギン酸γ−ベンジルエス
テルをアセチル化し、次いで、脱炭酸して３−アセトアミド−４−オキソ吉草酸
ベンジルとする。次にこれを、標準的な加水分解およびエステル化法、例えば、
希塩酸中での還流と、続いて塩化チオニルおよびメタノール中での反応を用いて
、３−アミノ−４−オキソ吉草酸メチルに変換する。次いで、適当な塩化アシル
またはアロイルを用いて３−アミノ基をアシル化することにより、Ｒ_１基を導入
する。様々なＲ_１基が記載されている表ＩＩからＶに示すとおり、この段階で導
入されるＲ_１基の性質には、ほとんど制限はない。次いで、オキサゾール環への
環化を、溶媒としての酢酸エチル中、触媒としての硫酸を用いて行う。この段階
で、メタノール中、水酸化リチウムを用いるエステル加水分解により、所望の４
−オキサゾール酢酸誘導体が得られる一方で、エステルの水素化リチウムアルミ
ニウムによる還元またはジボロンを用いる酸の還元により、４−オキサゾールエ
タノール類縁体が得られる。

【００５７】 図７は、４−オキサゾールカルボン酸および４−オキサゾールメタノール基の
合成を記載している。合成は、アセト酢酸エチルから出発し、２−アミノ基をオ
キシム形成と、それに続く亜鉛粉末による還元を介して導入する。次いで、合成
を前述のとおりに進め、Ｒ_１基をアミノ基をアシル化することによって導入し、
続いて酢酸エチル中、硫酸による環化と、最後にエステル切断またはアルコール
への酸化を行う。

【００５８】 図８は、４−メタノール部分上のメチル基の形の下にいかにして立体障害を導
入しうるかを示している。ペンタン−２，４−ジオンから出発し、図７と同じ合
成順序に従うことによって、４−アセチルオキサゾール化合物を得、これを水素
化ホウ素ナトリウムにより還元して４−（１−エチル）オキサゾールとすること
ができる。または、この化合物はヨウ化メチルマグネシウムにより3級アルコー
ル類縁体に変換することができる。もう一つの態様において、図９に示すとおり
、チオアミドと４−ブロモ−３−オキソペンタン酸メチルとの縮合により４−チ
アゾール酢酸メチルを得る。水酸化リチウムによるエステル切断または水素化リ
チウムアルミニウムによる還元を行い、それぞれ対応する酸またはアルコールを
得る。

【００５９】 表ＶＩからＸＶＩＩの化合物１０５から２２４はすべて、その構造の一部とし
てアミノ酸またはアミノアルコールを有している。これらの合成は図１０から１
８に示している。本発明のこの局面に従っての化合物の合成において、いかなる
アミノ酸も用いることができる。一定の態様において、アミノ酸基はプロリンま
たはＮ−メチルグリシンのいずれであってもよく、アミノアルコール基はそれら
のアルコール等価物、すなわち、それぞれプロリノールまたはＮ−メチルグリシ
ノールである。図１０から１３に示すとおり、THFおよびトリエチルアミン中、
塩化アルキルまたは塩化２−ヘテロアリールと、プロリン、プロリノール、Ｎ−
メチルグリシン、またはＮ−メチルグリシノールとの反応により、それぞれ対応
するＮ−アルキルまたはＮ−ヘテロアリール付加物を得る。これらの付加物が、
図１０および１２に示すものなどのカルボン酸である場合、これらはDCCおよびD
MAP存在下で５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンと
反応して、化合物１０５〜１０８、１１１、１１２、１２５〜１２８、１３１、
１３２、１８５〜１８８、１９１、１９２を生じる。カルボン酸付加物はDCCお
よびDMAP存在下で５−（４−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４−
ジオンと反応して、化合物１１５〜１１８、１２１、１２２、１３５〜１３８、
１４１、１４２、１９５〜１９８、２０１、２０２を生じる。これらの付加物が
、図１１および１３に示すものなどのアルコールである場合、これらはDCCおよ
びDMAP存在下で５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
と反応して、化合物１４５〜１４８、１５１、１５２、１６５〜１６８、１７１
、１７２、２０５〜２０８、２１１、２１２を生じる。アルコール付加物はDCC
およびDMAP存在下で５−（４−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン−２，４
−ジオンと反応して、化合物１５５〜１５８、１６１、１６２、１７５〜１７８
、１８１、１８２、２１５〜２１８、２２１、２２２を生じる。

【００６０】 または、アミノ酸またはアミノアルコール基は、図１４から１７に示すものな
どのアミド基を介してもう一つの基に連結することもできる。そのような化合物
の合成は単純である。図１４および１６のとおり、化合物がアミノ酸を含む場合
、合成順序はアミド結合形成、エステル脱保護、およびエステル形成である。

【００６１】 典型例として、塩化メチレン中、DCCおよびDMAP存在下で登録商標（Ｒ）−ト
ロロックス（Trolox）をＬ−プロリンメチルエステルと結合させ、アミド中間体
を生成する。次いで、プロリン基のメチルエステルをメタノール中、水酸化リチ
ウムで切断し、得られたカルボン酸をDCC／DMAP／塩化メチレン中で５−（４−
ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンと結合させると化合物１０
９が得られる。（Ｓ）−異性体の化合物１１０は、同様の方法で調整する。同種
の合成スキームにより、化合物１１３、１１４、１１９、１２０、１２３、１２
４、１２９、１３０、１３３、１３４、１３９、１４０、１４３、１４４、１８
９、１９０、１９３、１９４、１９９、２００、２０３、および２０４が得られ
る。

【００６２】 図１５および１７のとおり、化合物がアミノアルコールを含む場合、合成順序
はアミド結合形成と、続いてエステル結合形成である。典型例として、塩化メチ
レン中、DCCおよびDMAP存在下で登録商標（Ｒ）−トロロックスをＬ−プロリノ
ールと結合させ、アミド中間体を生成する。得られたアミドをDCC／DMAP／塩化
メチレン中で５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンと
結合させると化合物１４９が得られる。（Ｓ）−異性体の化合物１５０は、同様
の方法で調整する。同種の合成スキームにより、化合物１５３、１５４、１５９
、１６０、１６３、１６４、１６９、１７０、１７３、１７４、１７９、１８０
、１８３、１８４、２０９、２１０、２１３、２１４、２１９、２２０、２２３
、および２２４が得られる。

【００６３】 化合物２２５から２４２（表ＸＶＩＩＩ）はオキサゾリン−４−カルボン酸型
の化合物である。これらの合成（図１８）はセリン（Ｒ_５＝Ｈ）またはトレオニ
ン（Ｒ_５＝ＣＨ_３）ベンジルエステルから出発する。エステルを、結合剤として
例えばEDCを用い、アルキルまたはアリールカルボン酸と結合させる。次いで、
セリンまたはトレオニン基を塩化チオニル処理により環化させてオキサゾリンと
する。DCC／DMAP／塩化メチレンを用いる５−（４−ヒドロキシベンジル）チア
ゾリジン−２，４−ジオンとの結合により、化合物２２５から２４２を得る。

【００６４】 化合物２４３から２４８（表ＸＩＸ）は、Ｘが置換２−メチル−２−プロピオ
ニル残基を含む基である、チアゾリジンジオン分子である。例には、２−メチル
−２−（４−クロロフェノキシ）プロピオニル部分（クロフィブリル部分）、２
−メチル−２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］プロピオニル部分
（フェノフィブリル部分）、および２，２−ジメチル−５−（２，５−キシリル
オキシ）バレリル部分（ゲムフィブロジリル部分）が含まれる。

【００６５】 化合物２４９から２５２（表ＸＸ）は、Ｘが置換（Ｒ，Ｒ）−３，５−ジヒド
ロキシヘプタノイル残基を含む基である、チアゾリジンジオン分子である。例に
は、（βＲ，δＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル
）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］１Ｈ−ピロール−１
−（β，δ，ジヒドロキシ）ヘプタノイル基（アトルバスタチン）、および１，
２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−（２−メチルブタノイル）オキシ−
３，７−ジメチルナフタレニル−８−［（３Ｒ，５Ｒ）−７−ヘプタン］オイル
基（ロバスタチン）が含まれる。これらの化合物の合成は、表Ｉの例の場合と同
様に（すなわち、脂質低下剤と化合物１または化合物２との間の単純なエステル
化法により）進行する。

【００６６】 化合物２５３から２６０（表ＸＸＩ）は、Ｘが非ステロイド系抗炎症性を有す
る分子におけるものなどのアリール酢酸残基を含む基である、チアゾリジンジオ
ン分子である。これらの例において、Ｘ基はイブプロフェン、イブフェナク、ナ
プロキセン、ジクロフェナク、またはナブメトン残基である。これらの化合物の
合成は、Ｘ基と化合物１（ＰおよびＱが水素である）または化合物２（Ｐおよび
Ｑが結合を形成する）との間の単純なエステル形成反応である。

【００６７】 化合物２６１から２６８（表ＸＸＩＩ）は、Ｘがグルココルチコイド抗炎症性
を有する分子におけるものなどのコルチエン酸残基を含む基である、チアゾリジ
ンジオン分子である。これらの例において、Ｘ基はコルチエン酸、１，２−ジヒ
ドロコルチエン酸、６α，９α−ジフルオロ−１，２−ジヒドロコルチエン酸、
および９α−フルオロ−１６α−メチル−１，２−ジヒドロコルチエン酸残基で
ある。これらの化合物の合成は、Ｘ基と化合物１（ＰおよびＱが水素である）ま
たは化合物２（ＰおよびＱが結合を形成する）との間の単純なエステル形成反応
である。ヒトにおけるヒドロコルチゾンの多くの代謝物の一つであるコルチエン
酸は、ヒドロコルチゾンから過ヨウ素酸ナトリウムを用いた酸化によって合成す
ることができる。置換コルチエン酸類縁体は、対応する置換グルココルチコイド
から同等の様式で調製することができる。この酸化法は以下に詳細に記載されて
いる［ドルツガラ P.（Druzgala P.）：Novel Soft Anti-inflammatory Glucoco
rticoids for Topical Application.博士論文（1985）、フロリダ大学、フロリ
ダ州ゲインズビル、この論文は全体が参照として本明細書に組み込まれる］。

【００６８】 代表的化合物を選択し、非インスリン依存性真性糖尿病（NIDDM）KK-A^y雄マウ
スの血清グルコースおよびインスリンレベルに対する活性を評価した。各群の治
療後データを治療前の値のパーセンテージに変換し、媒体治療群と試験物質治療
群との間の比較については、対応のないスチューデンツｔ検定を用いた。結果よ
り、媒体対照群に比べて、血清グルコースおよび血清インスリン両方の著しい低
下が判明した。血清グルコースおよび血清インスリンレベルの低下は、トログリ
タゾン治療動物で見られた低下に匹敵していた。結果は表ＸＸＩならびに図１９
および２０に示している。

【００６９】 実施例 実施例１−THF（30ml）中の（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（3.96g）に、同
じくTHF（80ml）中の２−クロロベンズオキサゾール（5.90g）を加え、次いで、
トリエチルアミン（3.96g）を滴加する。50℃で4時間撹拌する。室温まで冷却し
、固体をろ別する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を5mlの塩化メチレンに溶解する
。溶融フィルター漏斗中のシリカプラグ（50g）を通過させ、生成物が回収され
るまで、吸引しながらメタノール／塩化メチレン（10：90）で溶出する。（Ｓ）
−１−（２−ベンズオキサゾリル）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの収量は
8.2gである。

【００７０】 実施例２−THF（30ml）中の（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（3.96g）に、同
じくTHF（80ml）中の２−クロロベンゾチアゾール（6.50g）を加え、次いで、ト
リエチルアミン（3.96g）を滴加する。50℃で4時間撹拌する。室温まで冷却し、
固体をろ別する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を5mlの塩化メチレンに溶解する。
溶融フィルター漏斗中のシリカプラグ（50g）を通過させ、生成物が回収される
まで、吸引しながらメタノール／塩化メチレン（10：90）で溶出する。（Ｓ）−
１−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ヒドロキシメチルピロリジンの収量は8.8g
である。

【００７１】 実施例３−THF（50ml）中の（Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（10.1g）に、同
じくTHF（100ml）中の４，５−ジメチルチアゾール（14.8g）を加え、次いで、
トリエチルアミン（10.1g）を滴加する。50℃で4時間撹拌する。室温まで冷却し
、固体をろ別する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を10mlの塩化メチレンに溶解する
。溶融フィルター漏斗中のシリカプラグ（100g）を通過させ、生成物が回収され
るまで、吸引しながらメタノール／塩化メチレン（10：90）で溶出する。（Ｒ）
−１−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ンの収量は19.5gである。

【００７２】 実施例４−２−クロロピリジン（12g）および２−（メチルアミノ）エタノール
（100ml）を窒素雰囲気下、120℃で18時間撹拌する。室温まで冷却し、次いで、
氷水（250ml）に注ぐ。酢酸エチル（2×200ml）で抽出する。硫酸ナトリウムで
乾燥する。ろ過する。蒸発乾固させる。粗生成物を減圧蒸留して10.3gのＮ−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２−アミノエタノール（沸点110℃／1.0mmHg）
を得る。

【００７３】 実施例５−２−クロロベンズオキサゾール（15.3g）のTHF（100ml）溶液を、同
じくTHF（100ml）中、２−（メチルアミノ）エタノール（8.0g）およびトリエチ
ルアミン（10.1g）の氷冷溶液に滴加する。混合物を室温で4時間撹拌し、固体を
ろ別する。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカプラグ（100g
）を通過させて、生成物が回収されるまで、メタノール／塩化メチレン（10：90
）で溶出する。Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−２−アミノエタ
ノールの収量は15.7gである。

【００７４】 実施例６−塩化チオニル（2.5ml）を、無水塩化メチレン（50ml）中の（Ｒ）−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルカルビノー
ル（5.1g）の氷冷溶液に滴加した。溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温でさら
に2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（2×25ml）、次いで食塩水（25ml
）、次いで水（25ml）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固
させる。粗生成物、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメチルクロリド（5.2g）をそのまま次の段階で用いる。

【００７５】 実施例７−塩化チオニル（2.5ml）を、無水塩化メチレン（50ml）中の（Ｓ）−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルカルビノー
ル（5.1g）の氷冷溶液に滴加した。溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温でさら
に2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（2×25ml）、次いで食塩水（25ml
）、次いで水（25ml）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固
させる。粗生成物、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−イルメチルクロリド（5.0g）をそのまま次の段階で用いる。

【００７６】 実施例８−（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−イルメチルクロリド（8.43g）、トリエチルアミン（2.6g）、および２−（
メチルアミノ）エタノール（40ml）の混合物を窒素雰囲気下、120℃で16時間撹
拌する。室温まで冷却し、氷水（100ml）に注ぐ。酢酸エチル（3×100ml）で抽
出し、合わせた有機抽出物を食塩水（100ml）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾
燥する。ろ過する。蒸発乾固させる。生成物、（Ｒ）−２−［Ｎ−（６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル
アミノ］エタノールの重量は9.0gである。

【００７７】 実施例９−（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
２−イルメチルクロリド（8.43g）、トリエチルアミン（2.6g）、および２−（
メチルアミノ）エタノール（40ml）の混合物を窒素雰囲気下、120℃で16時間撹
拌する。室温まで冷却し、氷水（100ml）に注ぐ。酢酸エチル（3×100ml）で抽
出し、合わせた有機抽出物を食塩水（100ml）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾
燥する。ろ過する。蒸発乾固させる。生成物、（Ｓ）−２−［Ｎ−（６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル
アミノ］エタノールの重量は8.9gである。

【００７８】 実施例１０−無水THF（50ml）中、２−クロロベンズオキサゾール（3.7g）、（
Ｌ）−プロリンメチルエステル塩酸塩（4.0g）、およびトリエチルアミン（4.9g
）の混合物を室温で18時間撹拌する。固体をろ別し、THF（10ml）で洗浄する。
溶液を蒸発乾固させ、粗生成物を塩化メチレン（5ml）に溶解し、シリカプラグ
（50g）を通過させて、酢酸エチル／塩化メチレン（10：90）で溶出する。生成
物、（Ｌ）−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−プロリンメチルエステル（5.0g
）は結晶性固体である。

【００７９】 実施例１１−無水THF（50ml）中、２−クロロベンズオキサゾール（3.7g）、（
Ｄ）−プロリンメチルエステル塩酸塩（4.0g）、およびトリエチルアミン（4.9g
）の混合物を室温で18時間撹拌する。固体をろ別し、THF（10ml）で洗浄する。
溶液を蒸発乾固させ、粗生成物を塩化メチレン（5ml）に溶解し、シリカプラグ
（50g）を通過させて、酢酸エチル／塩化メチレン（10：90）で溶出する。生成
物、（Ｄ）−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−プロリンメチルエステル（5.5g
）は結晶性固体である。

【００８０】 実施例１２−（Ｌ）−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−プロリンメチルエステ
ル（5.0g）をメタノール（50ml）、水（5ml）、および水酸化リチウム（0.5g）
からなる混合物に懸濁させる。室温で18時間撹拌する。クエン酸でpH4.5まで酸
性化する。酢酸エチル（4×50ml）で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、蒸発乾固させる。生成物、（Ｌ）−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−プロ
リン（4.3g）は灰白色固体である。

【００８１】 実施例１３−無水THF（100ml）中、（Ｌ）−プロリン（4.6g）、２−クロロベン
ズオキサゾール（6.6g）、およびトリエチルアミン（4.45g）の混合物を還流温
度で18時間撹拌する。室温まで冷却し、固体をろ別し、THF（10ml）で洗浄する
。溶媒を蒸発させる。酢酸エチル（50ml）と、次いで1N水酸化ナトリウム（50ml
）を加える。5分間撹拌する。水相を回収する。酢酸エチル（50ml）で再度洗浄
する。クエン酸でpH4.5まで酸性化する。沈殿をろ過により単離する。水性ろ液
を酢酸エチル（4×30ml）で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過する。
蒸発乾固させる。固体を35℃で18時間真空乾燥する。生成物の第一回収量は4.77
gである。第二回収量は3.26gである。生成物、（Ｌ）−Ｎ−（２−ベンズオキサ
ゾリル）−プロリンの全量は8.03gである。

【００８２】 実施例１４−無水THF（100ml）中、（Ｄ）−プロリン（4.6g）、２−クロロベン
ズオキサゾール（6.6g）、およびトリエチルアミン（4.45g）の混合物を還流温
度で18時間撹拌する。室温まで冷却し、固体をろ別し、THF（10ml）で洗浄する
。溶媒を蒸発させる。酢酸エチル（50ml）と、次いで1N水酸化ナトリウム（50ml
）を加える。5分間撹拌する。水相を回収する。酢酸エチル（50ml）で再度洗浄
する。クエン酸でpH4.5まで酸性化する。沈殿をろ過により単離する。水性ろ液
を酢酸エチル（4×30ml）で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過する。
蒸発乾固させる。固体を35℃で18時間真空乾燥する。生成物の第一回収量は4.93
gである。第二回収量は2.90gである。生成物、（Ｌ）−Ｎ−（２−ベンズオキサ
ゾリル）−プロリンの全量は7.83gである。

【００８３】 実施例１５−トルエン（1,000ml）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（122.1
2g）、２，４−チアゾリジンジオン（117.13g）、ピペリジン（5.11g）、および
安息香酸（6.11g）の混合物を80℃で16時間撹拌する。室温まで冷却し、黄色固
体をろ別する。固体を塩化メチレン（3×100ml）と、次いでメタノール／塩化メ
チレン（30：70）（2×100ml）で洗浄する。35℃で一定重量になるまで真空乾燥
する。生成物、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジ
オンの収量は217.8gである。

【００８４】 実施例１６−アセトン（400ml）中のｐ−アニシジン（25g）に、0から5℃の間で
、亜硝酸ナトリウム（15.41g）の水（50ml）溶液および12N塩酸（50ml）を２つ
の異なる漏斗から15分間で滴加する。0℃でさらに5分間撹拌する。アクリル酸メ
チル（104.9g）を加え、次いで溶液を35℃まで加温する。2Lの三角フラスコに移
し、激しく撹拌する。撹拌しながら、酸化銅（Ｉ）（0.7g）を数回に分けて加え
る。溶液から窒素ガスが発生している間は撹拌を続け、その後さらに4時間撹拌
する。有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を水（200ml）で希釈する。塩化メチレン
（200ml）で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させる。生
成物、２−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチルは暗色オイ
ルで、重量は42.96gである。

【００８５】 実施例１７−２−メトキシエタノール（100ml）中、２−クロロ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロパン酸メチル（31.44g）、チオ尿素（16.89g）、および無
水酢酸ナトリウム（11.24g）を100℃で4時間撹拌する。室温まで冷却し、フラス
コを4℃で16時間放置する。淡黄色固体をろ別し、ヘキサン（50ml）で洗浄する
。酢酸エチル／水（100ml：10ml）中で30分間撹拌する。 ろ過する。熱エタノー
ル（600ml）から結晶化させる。4℃で16時間放置後、結晶をろ別し、２−メトキ
シエタノール（100ml）および2N塩酸（20ml）の混合物中、還流させながら8時間
撹拌する。溶媒を蒸発させる。酢酸エチル（200ml）および水（200ml）を加える
。有機相を回収し、水（200ml）で再度洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、蒸発乾固させる。生成物、５−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−
２，４−ジオン（16.7g）はオイルで、放置すると固化する。

【００８６】 実施例１８−-40℃に冷却した５−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２
，４−ジオン（14.3g）の無水塩化メチレン（100ml）溶液に、３臭化ホウ素の1.
0M塩化メチレン溶液（63ml）を加える。溶液を23℃まで戻した後、さらに16時間
撹拌する。氷水（700ml）に注ぎ、15分間撹拌する。沈殿をろ過により単離する
。生成物を水（50ml）と、次いで塩化メチレン（50ml）で洗浄する。５−（４−
ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は12.8gである。

【００８７】 実施例１９−トルエン（1,000ml）中、４−ホルミル安息香酸メチル（164.16g）
、２．４−チアゾリジンジオン（117.13g）、ピペリジン（5.11g）、および安息
香酸（6.11g）の混合物を80℃で16時間撹拌する。室温まで冷却し、黄色固体を
ろ別する。固体を塩化メチレン（3×100ml）と、次いでメタノール／塩化メチレ
ン（30：70）（2×100ml）で洗浄する。35℃で一定重量になるまで真空乾燥する
。生成物、５−（４−カルボメトキシベンジリデン）−２，４−チアゾリジンジ
オンの収量は258.0gである。

【００８８】 実施例２０−無水メタノール（300ml）中、５−（４−カルボメトキシベンジリ
デン）−２，４−チアゾリジンジオン（26.3g）および削り状マグネシウム（24g
）の懸濁液を45℃で8時間撹拌する。6N HClでpH5.0まで酸性化し、次いで塩化メ
チレン（2×250ml）で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固さ
せる。生成物をシリカゲル（1,300g）でメタノール／塩化メチレン（02：98）に
より溶出するクロマトグラフィにかける。５−（４−カルボメトキシベンジル）
−２，４−チアゾリジンジオンの収量は15.2gである。

【００８９】 実施例２１−6N HCl（200ml）中、５−（４−カルボメトキシベンジリデン）−
２，４−チアゾリジンジオン（50g）の懸濁液を還流させながら4時間撹拌する。
混合物を4℃まで冷却し、生成物をろ別する。次いで、生成物を水（2×100ml）
で洗浄し、40℃で真空乾燥する。５−（４−カルボキシベンジリデン）−２，４
−チアゾリジンジオンの収量は45gである。

【００９０】 実施例２２−6N HCl（200ml）中、５−（４−カルボメトキシベンジル）−２，
４−チアゾリジンジオン（50g）の懸濁液を還流させながら4時間撹拌する。混合
物を4℃まで冷却し、生成物をろ別する。次いで、生成物を水（2×100ml）で洗
浄し、40℃で真空乾燥する。５−（４−カルボキシベンジル）−２，４−チアゾ
リジンジオンの収量は44gである。

【００９１】 実施例２３−（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸（9.2g）および５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン
−２，４−ジオン（8.3g）を塩化メチレン（100ml）およびTHF（50ml）に溶解す
る。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（7.6g）およびDMAP（0.5g）を加
え、室温で4時間撹拌する。固体をろ去し、少量のTHF（20ml）で洗浄する。溶媒
を除去し、固体残渣を塩化メチレン（100ml）と共に撹拌し、4℃で16時間放置す
る。生成物をろ過により単離し、23℃で真空乾燥する。５−｛４−［（Ｒ）−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシ］ベン
ジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は12.4gである。

【００９２】 実施例２４−（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸（9.2g）および５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン
−２，４−ジオン（8.3g）を塩化メチレン（100ml）およびTHF（50ml）に溶解す
る。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（7.6g）およびDMAP（0.5g）を加
え、室温で4時間撹拌する。固体をろ去し、少量のTHF（20ml）で洗浄する。溶媒
を除去し、固体残渣を塩化メチレン（100ml）と共に撹拌し、4℃で16時間放置す
る。生成物をろ過により単離し、23℃で真空乾燥する。５−｛４−［（Ｓ）−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシ］ベン
ジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は13.3gである。

【００９３】 実施例２５−（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルビノール（1.9g）および５−（４−カルボキシベンジル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（1.8g）を塩化メチレン（20ml）およびTHF（10ml）に溶解
する。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.6g）およびDMAP（0.1g）を
加え、室温で4時間撹拌する。固体をろ去し、少量のTHF（5ml）で洗浄する。溶
媒を除去し、固体残渣を塩化メチレン（20ml）と共に撹拌し、4℃で16時間放置
する。生成物をろ過により単離し、23℃で真空乾燥する。５−｛４−［（Ｒ）−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−メトキシ］ベン
ジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は2.54gである。

【００９４】 実施例２６−（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルビノール（1.9g）および５−（４−カルボキシベンジル）チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（1.8g）を塩化メチレン（20ml）およびTHF（10ml）に溶解
する。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.6g）およびDMAP（0.1g）を
加え、室温で4時間撹拌する。固体をろ去し、少量のTHF（5ml）で洗浄する。溶
媒を除去し、固体残渣を塩化メチレン（20ml）と共に撹拌し、4℃で16時間放置
する。生成物をろ過により単離し、23℃で真空乾燥する。５−｛４−［（Ｓ）−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−メトキシ］ベン
ジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は2.17gである。

【００９５】 実施例２７−（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸（4.6g）および５−（４−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリ
ジン−２，４−ジオン（4.2g）を塩化メチレン（50ml）およびTHF（25ml）に溶
解する。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.8g）およびDMAP（0.25g
）を加え、室温で4時間撹拌する。固体をろ去し、少量のTHF（10ml）で洗浄する
。溶媒を除去し、固体残渣を塩化メチレン（50ml）と共に撹拌し、4℃で16時間
放置する。生成物をろ過により単離し、23℃で真空乾燥する。５−｛４−［（Ｒ
）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシ
］ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は5.9gである。

【００９６】 実施例２８−（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸（4.6g）および５−（４−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリ
ジン−２，４−ジオン（4.2g）を塩化メチレン（50ml）およびTHF（25ml）に溶
解する。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.8g）およびDMAP（0.25g
）を加え、室温で4時間撹拌する。固体をろ去し、少量のTHF（10ml）で洗浄する
。溶媒を除去し、固体残渣を塩化メチレン（50ml）と共に撹拌し、4℃で16時間
放置する。生成物をろ過により単離し、23℃で真空乾燥する。５−｛４−［（Ｓ
）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシ
］ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は6.2gである。

【００９７】 実施例２９−（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルビノール（3.8g）および５−（４−カルボキシベンジリデン）チアゾ
リジン−２，４−ジオン（3.6g）を塩化メチレン（40ml）およびTHF（20ml）に
溶解する。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.2g）およびDMAP（0.2g
）を加え、室温で4時間撹拌する。固体をろ去し、少量のTHF（10ml）で洗浄する
。溶媒を除去し、固体残渣を塩化メチレン（40ml）と共に撹拌し、4℃で16時間
放置する。生成物をろ過により単離し、23℃で真空乾燥する。５−｛４−［（Ｒ
）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−メトキシ］
ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は5.4gである。

【００９８】 実施例３０−（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルビノール（3.8g）および５−（４−カルボキシベンジリデン）チアゾ
リジン−２，４−ジオン（3.6g）を塩化メチレン（40ml）およびTHF（20ml）に
溶解する。これに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（3.2g）およびDMAP（0.2g
）を加え、室温で4時間撹拌する。固体をろ去し、少量のTHF（10ml）で洗浄する
。溶媒を除去し、固体残渣を塩化メチレン（40ml）と共に撹拌し、4℃で16時間
放置する。生成物をろ過により単離し、23℃で真空乾燥する。５−｛４−［（Ｓ
）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−メトキシ］
ベンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は5.2gである。

【００９９】 実施例３１−（Ｌ）−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）プロリン（3.26g）およ
び５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（3.11g）を
塩化メチレン（100ml）に懸濁させる。DCC（2.89g）およびDMAP（0.12g）を加え
、室温で4時間撹拌する。ろ過し、114gのシリカでメタノール／塩化メチレン（0
2：98）により溶出して精製する。５−｛４−［（Ｓ）−１−（２−ベンズオキ
サゾリル）ピロリジン−２−カルボキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジ
オンの収量は4.55gである。

【０１００】 実施例３２−（Ｌ）−１−（２−ベンズオキサゾリル）ピロリジン−２−カルビ
ノール（3.26g）および５−（４−カルボキシベンジル）チアゾリジン−２，４
−ジオン（3.25g）を塩化メチレン（100ml）に懸濁させる。DCC（2.88g）および
DMAP（0.12g）を加え、室温で4時間撹拌する。ろ過し、132gのシリカでメタノー
ル／塩化メチレン（02：98）により溶出して精製する。５−｛４−［（Ｓ）−１
−（２−ベンズオキサゾリル）ピロリジニル−２−メトキシカルボニル］ベンジ
ル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は4.68gである。

【０１０１】 実施例３３−（Ｄ）−１−（２−ベンズオキサゾリル）ピロリジン−２−カルビ
ノール（3.26g）および５−（４−ヒドロキシベンジリデン）チアゾリジン−２
，４−ジオン（3.35g）を塩化メチレン（100ml）に懸濁させる。DCC（2.91g）お
よびDMAP（0.12g）を加え、室温で4時間撹拌する。ろ過し、108gのシリカでメタ
ノール／塩化メチレン（02：98）により溶出して精製する。５−｛４−［（Ｒ）
−１−（２−ベンズオキサゾリル）ピロリジニル−２−メトキシカルボキシ］ベ
ンジリデン｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は4.32gである。

【０１０２】 実施例３４−（Ｄ）−１−（２−ベンズオキサゾリル）ピロリジン−２−カルビ
ノール（3.26g）および５−（４−カルボキシベンジル）チアゾリジン−２，４
−ジオン（3.25g）を塩化メチレン（100ml）に懸濁させる。DCC（2.93g）および
DMAP（0.12g）を加え、室温で4時間撹拌する。ろ過し、162gのシリカでメタノー
ル／塩化メチレン（02：98）により溶出して精製する。５−｛４−［（Ｓ）−１
−（２−ベンズオキサゾリル）ピロリジニル−２−メトキシカルボニル］ベンジ
ル｝チアゾリジン−２，４−ジオンの収量は4.77gである。

【０１０３】 実施例３５−ジクロロメタン（100ml）中、２−アミノアセト酢酸エチル塩酸塩
（5.4g）および塩化４−メトキシベンゾイル（5.2g）の撹拌冷溶液に、トリエチ
ルアミン（8.3ml）を滴加する。3時間撹拌後、溶液を水（100ml）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させる。粗生成物、２−（４−メトキ
シ）フェニルアミノアセト酢酸エチルの重量は6.7gである。

【０１０４】 実施例３６−２−（４−メトキシ）フェニルアミノアセト酢酸エチル（5.9g）お
よびオキシ塩化リン（50ml）を100℃で30分間撹拌する。オキシ塩化リンを蒸発
により除去し、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を蒸発させ、生成物をヘキサンから結晶化さ
せ、５−メチル−２−（４−メトキシ）フェニル−４−オキサゾールカルボン酸
エチル（4.5g）を得る。

【０１０５】 実施例３７−Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（15.5g）、水（100ml）、重炭酸
ナトリウム（21.8g）、および酢酸エチル（100ml）の氷冷混合物に、撹拌しなが
ら塩化ベンゾイル（17g）の酢酸エチル（40ml）溶液を滴加する。2時間撹拌後、
有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−
セリンメチルエステルの結晶（22.0g）を得る。

【０１０６】 実施例３８−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−セリンメチルエステル（21.0g）、塩化チオ
ニル（21.0g）、および塩化メチレン（150ml）の撹拌混合物を還流させながら1
時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を冷水で希釈する。重炭酸ナトリウムで中
和し、酢酸エチルで抽出する。メタノール：塩化メチレン（01：99）で溶出する
シリカゲル（250g）精製により、（Ｓ）−２−フェニル−２−オキサゾリン−４
−カルボン酸メチル（15.2g）を得る。

【０１０７】 実施例３９−Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩（16.5g）、水（100ml）、重
炭酸ナトリウム（21.8g）、および酢酸エチル（100ml）の氷冷混合物に、撹拌し
ながら塩化ベンゾイル（17g）の酢酸エチル（40ml）溶液を滴加する。2時間撹拌
後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、Ｎ−ベンゾイル−
Ｌ−トレオニンメチルエステルの結晶（21.5g）を得る。

【０１０８】 実施例４０−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トレオニンメチルエステル（21.0g）、塩化
チオニル（21.0g）、および塩化メチレン（150ml）の撹拌混合物を還流させなが
ら1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を冷水で希釈する。重炭酸ナトリウム
で中和し、酢酸エチルで抽出する。メタノール：塩化メチレン（01：99）で溶出
するシリカゲル（250g）精製により、（Ｒ，Ｓ）−２−フェニル−２−オキサゾ
リン−５−メチル−４−カルボン酸メチル（14.8g）を得る。

【０１０９】 実施例４１−NIDDM KK-A^y雄マウスにおける活性。体重50+/-5g（9〜10週齡）の
非インスリン依存性真性糖尿病の雄マウスを用いた。これらのマウスは高インス
リン血症、高血糖、および膵島萎縮を示した。試験化合物１０５、１１５、およ
び１５５、ならびに陽性対照化合物トログリタゾンを1％カルボキシメチルセル
ロース調製物中に懸濁させ、10mg/kgの用量で1日2回、連続5日間経口投与した。
採血を、最初の投与前と、最後の投与の90分後に行った。血清グルコースおよび
インスリンレベルを測定した。治療前の値に比べての血清グルコースおよびイン
スリンレベルの低下パーセントを、表ＸＸならびに図２０および２１に示してい
る。

【０１１０】 本明細書に記載の反応スキームおよび態様は例示のためのものにすぎず、当業
者にはそれを考慮して様々な改変または変更が示唆されると考えられ、また様々
な改変または変更は本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に
含まれることが理解されるべきである。

【０１１１】 式Ｉ

【化９７】

【表Ｉ】

表Ｉ（続き） 式ＩＩ

【化９８】

【表ＩＩ】

【化９９】

【表ＩＩＩ】

【化１００】

【表ＩＶ】

【化１０１】

【表Ｖ】

【化１０２】

【表ＶＩ】

【化１０３】

【表ＶＩＩ】

【化１０４】

【表ＶＩＩＩ】

【化１０５】

【表ＩＸ】

【化１０６】

【表Ｘ】

【化１０７】

【表ＸＩ】

【化１０８】

【表ＸＩＩ】

【化１０９】

【表ＸＩＩＩ】

【化１１０】

【表ＸＩＶ】

【化１１１】

【表ＸＶ】

【化１１２】

【表ＸＶＩ】

【化１１３】

【表ＸＶＩＩ】

【化１１４】

【表ＸＶＩＩＩ】

【化１１５】

【表ＸＩＸ】

【化１１６】

【表ＸＸ】

【化１１７】

【表ＸＸＩ】 表ＸＸＩ（続き）

【化１１８】

【表ＸＸＩＩ】

表ＸＸＩＩ（続き）

【表ＸＸＩＩＩ】

NIDDMマウスにおける活性

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、本発明の化合物に対するエステラーゼの作用によって生
じる例示的代謝分解産物を示す図である。

【図２〜３】 図２〜３は、化合物１から４（表Ｉ）の例示的合成スキーム
を示す図である。これらの化合物は、例えば反応媒質として無水酢酸中の酢酸ナ
トリウムまたは塩化メチレン中のピペリジンおよび安息香酸を用いた、アルデヒ
ドとチアゾリジン−２，４−ジオンとの間のクネーフェナーゲル反応によって都
合よく調製することができる。

【図４】 図４は、化合物１（表Ｉ）の産生のための別の反応スキームを示
す図である。この反応スキームにおいて、パラ−アニシジンに亜硝酸ナトリウム
および塩酸によるジアゾ化反応を行う。次に、塩化ジアゾニウム塩に対してアク
リル酸メチルによるラジカル反応と、次いでチオ尿素による環化反応を行い、そ
の生成物を加水分解してチアゾリジンジオン分子とする。

【図５】 図５は、表Ｉに記載の化合物（化合物５から３２）の例示的合成
スキームを示す図である。これらの化合物は、１もしくは２と適当に置換された
カルボン酸との間、または３もしくは４と適当に置換されたアルコールとの間の
エステル化反応を介して調製することができる。

【図６】 図６は、Ｒ_２およびＲ_３がメチルまたは水素であるアスパラギン
酸誘導体から出発する、４−オキサゾール酢酸および４−オキサゾールエタノー
ル部分の合成を示す図である。

【図７】 図７は、４−オキサゾールカルボン酸および４−オキサゾールメ
タノール基の合成を示す図である。合成は、アセト酢酸エチルから出発し、２−
アミノ基をオキシム形成と、それに続く亜鉛粉末による還元を介して導入する。
次いで、合成を前述のとおりに進め、Ｒ_１基をアミノ基をアシル化することによ
って導入し、続いて酢酸エチル中、硫酸による環化と、最後にエステル切断また
はアルコールへの酸化を行う。

【図８】 図８は、４−メタノール部分上のメチル基の形の下にいかにして
立体障害を導入しうるかを示す図である。ペンタン−２，４−ジオンから出発し
、図７と同じ合成順序に従うことによって、４−アセチルオキサゾール化合物を
得、これを水素化ホウ素ナトリウムにより還元して４−（１−エチル）オキサゾ
ールとするか、またはヨウ化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬により
４−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）オキサゾールに変換することができる。

【図９】 図９は、チオアミドと４−ブロモ−３−オキソペンタン酸メチル
との縮合により４−チアゾール酢酸メチルを得る、別の合成スキームを示す図で
ある。水酸化リチウムによるエステル切断または水素化リチウムアルミニウムに
よる還元を行い、それぞれ対応する酸またはアルコールを得る。

【図１０〜１７】 図１０〜１７は、表ＶＩからＸＶＩＩの化合物１０５か
ら２２４の合成を示す図である。これらの化合物はその構造の一部としてアミノ
酸またはアミノアルコールを含む。

【図１８】 図１８は、化合物２２５から２４２（表ＸＶＩＩＩ）の例示的
合成経路を示す図である。これらの化合物はオキサゾリン−４−カルボン酸型の
化合物である。これらの合成（図１８）はセリン（Ｒ_５＝Ｈ）またはトレオニン
（Ｒ_５＝ＣＨ_３）ベンジルエステルから出発する。エステルを、結合剤として例
えばEDCを用い、アルキルまたはアリールカルボン酸と結合させる。次いで、セ
リンまたはトレオニン基を塩化チオニル処理により環化させてオキサゾリンとす
る。DCC／DMAP／塩化メチレンを用いる５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾ
リジン−２，４−ジオンとの結合により、化合物２２５から２４２を得る。

【図１９〜２０】 図１９〜２０は、代表的化合物の、非インスリン依存性
真性糖尿病（NIDDM）KK-A^y雄マウスの血清グルコースおよびインスリンレベルに
対する活性を示す図である。各群の治療後データを治療前の値のパーセンテージ
に変換し、媒体治療群と試験物質治療群との間の比較については、対応のないス
チューデンツｔ検定を用いた。結果より、媒体対照群に比べて、血清グルコース
および血清インスリン両方の著しい低下が判明した。血清グルコースおよび血清
インスリンレベルの低下は、トログリタゾン治療動物で見られた低下に匹敵して
いた。結果は表ＸＸＩにも示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 31/569 31/569 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 417/14 417/14 Ｃ０７Ｊ 3/00 Ｃ０７Ｊ 3/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィスター ジュルグ アール． アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ロス アルトス オーク アベニュー 1500 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD03 AD08 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 CC62 CC76 CC79 DD12 DD52 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 DA08 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC33 ZC35 4C091 AA02 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 KK12 LL01 MM03 NN01 PA09 PA12 QQ01

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記を含む化合物： 式Ｉ 【化１】 式中： ＡおよびＢは同じでも、異なっていてもよく、Ｃ、Ｎ、ＮＯ、ＮＨ、ＳＯ_{０〜 ２} 、もしくはＯであり； Ｄ_１〜Ｄ_６は同じでも、異なっていてもよく、Ｃ、Ｎ、Ｓ、もしくはＯであり
   ； ＥはＤ_１〜Ｄ_６に位置する一つもしくは複数の原子に結合していてもよく； ＰおよびＱは二重結合であってもよく；または Ｐ、Ｑ、およびＥは同じでも、異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_１〜_１０アルキル
   、置換アルキル基、置換もしくは無置換カルボン酸、置換もしくは無置換カルボ
   ン酸エステル、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、リン酸エステル、ホス
   ホン酸エステル、アリール、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＯ_{２〜 ４} 、Ｃ_１〜２０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜２０アルケニル、アルキニル、アルキニ
   ル−アリール、アルキニル−ヘテロアリール、アリール、Ｃ_１〜２０アルキル−
   アリール、Ｃ_２〜２０アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜２０アル
   キル−ヘテロアリール、Ｃ_２〜２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキ
   ル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１〜２０アルキル−ヘテロイクロアルキル、およ
   びＣ_１〜２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択される部分であり、
   これらはいずれも、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２ 、ＣＯＯＨ、もしくはＳＯ_２〜４からなる群より選択される部分で選択的に置換
   されていてもよく； Ｘは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、またはＯＯＣ−もしくはＣＯＯ−を含む置換カルボ
   キシル基であり、該置換カルボキシル基はＤ_１に結合している； ならびに式Ｉの化合物の類縁体、誘導体、または塩。
2. 【請求項２】 前記置換カルボン酸基が、アルキルオキシカルボニル、アル
   キルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ
   、ヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロ
   アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシからなる群より選
   択される部分で置換されており、これらの部分はそれぞれ、Ｃ_１〜_１０アルキル
   、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＯ_２〜４、Ｃ_１〜２０ヘテロアルキル、
   Ｃ_２〜２０アルケニル、アルキニル、アルキニル−アリール、アルキニル−ヘテ
   ロアリール、アリール、Ｃ_１〜２０アルキル−アリール、Ｃ_２〜２０アルケニル
   −アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ_{２〜２ ０} アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_{１ 〜２０} アルキル−ヘテロイクロアルキル、およびＣ_１〜２０アルキル−シクロア
   ルキルで選択的に置換されており、これらはいずれも、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ
   ゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、またはＳＯ_２〜４からなる群よ
   り選択される部分で選択的に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記複素環基が、モルホリン、トリアゾール、イミダゾール
   、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリ
   ジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジンまたはチアジアゾリンから
   なる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記複素環基が、モルホリン、トリアゾール、イミダゾール
   、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリ
   ジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジンまたはチアジアゾリンから
   なる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘが、ヒドロキシル；ヒドロキシカルボニル；１−メチル−
   １−シクロヘキシルカルボニルオキシ；１−メチル−１−シクロヘキシルメトキ
   シカルボニル；５−エチル−２−ピリジルアセトキシ；５−エチル−２−ピリジ
   ルメトキシカルボニル；（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
   ルクロマン−２−カルボキシ；（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
   ラメチルクロマン−２−カルボキシ；（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
   −テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボニル；（Ｓ）−６−ヒドロキ
   シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボニル；（
   Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ
   ベンゾフラン−３−カルボキシ；（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７
   −ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシ；（Ｒ）−５
   −ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
   ラン−３−メトキシカルボニル；（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７
   −ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−メトキシカルボニル；２
   −ヒドロキシベンゾイルオキシ；２，４−ジヒドロキシベンゾイルオキシ； 【化２】 式中、Ｈｅｔｅｒｏは芳香族、環式、もしくは脂環式部分、または脂質低下剤
   のスタチン系の構造の一部である、ヘテロ原子を含む芳香族、環式、もしくは脂
   環式部分である； 【化３】 式中、Ｆｉｂはヘテロ原子を含む芳香族、環式、脂環式部分、またはフィブラ
   ート分子の一部である； 【化４】 式中、Ｒは水素またはメチルであり、かつＮＳＡＩＤはヘテロ原子を含む芳香
   族、アルキル、またはシクロアルキル部分である； 【化５】 式中、αおよびβは水素であるか、またはαおよびβは結合を形成し、かつγ
   、δ、およびεは独立に水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはメチルで
   ある； 【化６】 【化７】 【化８】 式中、ｎは０または１であり、Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素またはメチルであ
   り；ＺはＮ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はアリール、ヘテロアリール、アル
   キル、またはヘテロアルキルである； 【化９】 式中、ｎは０または１であり、Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素またはメチルであ
   り；ＺはＮ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はアリール、ヘテロアリール、アル
   キル、またはヘテロアルキルである； 下記の式を有する１−置換（Ｒ）−ピロリジン−２−メトキシカルボニル、（
   Ｓ）−ピロリジン−２−メトキシカルボニル、（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボ
   キシ、または（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシ： 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 式中、Ｙはアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはヘテロアルキルであ
   る； 下記の式を有するＮ−置換２−メチルアミノエトキシカルボニルまたはＮ−置
   換２−メチルアミノアセトキシ： 【化１４】 または 【化１５】 式中、Ｙはアリール、ヘテロアリール、アルキル、またはヘテロアルキルである
   ； 下記の式を有する１−置換（Ｒ）−ピロリジン−２−メトキシカルボニル、（
   Ｓ）−ピロリジン−２−メトキシカルボニル、（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボ
   キシ、または（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシ： 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 式中、Ｙは下記である： 【化２０】 ｎは０もしくは１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素もしくはメチルであり；
   ＺはＮ、Ｏ、もしくはＳであり；かつＲ_１はアリール、ヘテロアリール、アルキ
   ル、もしくはヘテロアルキルである；または Ｙは下記である： 【化２１】 ｎは０もしくは１であり；ｍは０もしくは１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水
   素もしくはメチルであり；ＺはＮ、Ｏ、もしくはＳであり；かつＲ_１はアリール
   、ヘテロアリール、アルキル、もしくはヘテロアルキルである；または Ｙは下記である： 【化２２】 式中、Ｈｅｔｅｒｏは芳香族、環式、もしくは脂環式部分である；または Ｙは下記である： 【化２３】 式中、Ｆｉｂはヘテロ原子を含む芳香族、環式、もしくは脂環式部分である；ま
   たは Ｙは下記である： 【化２４】 式中、Ｒは水素もしくはメチルであり、かつＮＳＡＩＤはヘテロ原子を含んでい
   てもよい芳香族、アルキル、もしくはシクロアルキル部分である；または Ｙは下記である： 【化２５】 式中、αおよびβは水素であるか、もしくはαおよびβは結合を形成し、かつγ
   、δ、およびεは独立に水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、もしくはメチル
   である；または Ｙは下記である： 【化２６】 下記の式を有するＮ−置換２−メチルアミノエトキシカルボニルまたはＮ−置換
   ２−メチルアミノアセトキシ： 【化２７】 または 【化２８】 式中、Ｙは下記である： 【化２９】 ｎは０もしくは１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素もしくはメチルであり；
   ＺはＮ、Ｏ、もしくはＳであり；かつＲ_１はアリール、ヘテロアリール、アルキ
   ル、もしくはヘテロアルキルである；または Ｙは下記である： 【化３０】 ｎは０もしくは１であり；ｍは０もしくは１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水
   素もしくはメチルであり；ＺはＮ、Ｏ、もしくはＳであり；かつＲ_１はアリール
   もしくはヘテロアリール、アルキルもしくはヘテロアルキルである；または Ｙは下記である： 【化３１】 式中、Ｈｅｔｅｒｏはヘテロ原子を含む芳香族、環式、もしくは脂環式部分であ
   る；または Ｙは下記である： 【化３２】 式中、Ｆｉｂはヘテロ原子を含む芳香族、環式、もしくは脂環式部分である；ま
   たは Ｙは下記である： 【化３３】 式中、Ｒは水素もしくはメチルであり、かつＮＳＡＩＤは芳香族、アルキル、も
   しくはシクロアルキル部分である；または Ｙは下記である： 【化３４】 式中、αおよびβは水素であるか、もしくはαおよびβは結合を形成し、かつγ
   、δ、およびεは独立に水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、もしくはメチル
   である；または Ｙは下記である： 【化３５】 【化３６】 式中、Ｒ_４は水素もしくはメチルであり、かつＲ_５はアリール、ヘテロアリール
   、アルキル、もしくはヘテロアルキルである；あるいは 【化３７】 式中、Ｒ_４は水素またはメチルであり、かつＲ_５はアリール、ヘテロアリール、
   アルキル、またはヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記ヘテロ原子含有スタチン構造が２−（４−フルオロフェ
   ニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）
   カルボニル］−１−（１Ｈ−ピロル）イルまたは１，２，３，７，８，８ａ−ヘ
   キサヒドロ−１−（２−メチルブタノイル）オキシ−３，７−ジメチル−８−ナ
   フタレニルである、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 前記Ｆｉｂ部分が４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ
   、４−クロロフェノキシ、または３−（２，５−キシリルオキシ）−１−プロピ
   ルである、請求項５に記載の化合物。
8. 【請求項８】 前記ＮＳＡＩＤ部分が４−（２−メチル−１−プロピル）フ
   ェニル、２−（２，６−ジクロロ−１−フェニル）アミノフェニル、６’−メト
   キシ−２’−ナフチル、または６’−メトキシ−２’−ナフチルメチルである、
   請求項５に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘが下記である、請求項５に記載の化合物： 【化３８】 式中、ｎは０または１であり、Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素またはメチルであり
   ；ＺはＮ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はフェニル、４−フルオロフェニル、
   ４−メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−２−チオ
   フェニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピリジル、４−ピリジル、２
   −ピラジニル、２−ヒドロキシベンゾイル、または２，４−ジヒドロキシベンゾ
   イルである。
10. 【請求項１０】 Ｘが下記である、請求項５に記載の化合物： 【化３９】 ｎは０または１であり、Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素またはメチルであり；Ｚ
    はＮ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はフェニル、４−フルオロフェニル、４−
    メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−２−チオフェ
    ニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピ
    ラジニル、２−ヒドロキシベンゾイル、または２，４−ジヒドロキシベンゾイル
    である。
11. 【請求項１１】 Ｘが下記の式を有する１−置換（Ｒ）−ピロリジン−２−
    メトキシカルボニル、（Ｓ）−ピロリジン−２−メトキシカルボニル、（Ｒ）−
    ピロリジン−２−カルボキシ、または（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシであ
    る、請求項５に記載の化合物： 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 式中、Ｙは（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
    ２−カルボキシ、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
    マン−２−カルボキシ、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
    ルクロマン−２−イルメトキシカルボニル、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，
    ７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボニル、（Ｒ）−５−ヒ
    ドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
    −３−カルボキシ、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチ
    ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシ、（Ｒ）−５−ヒドロキシ
    −２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−メ
    トキシカルボニル、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチ
    ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−メトキシカルボニル、５−クロロ−２
    −ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、４−メチ
    ル−２−ピリジル、２−ピリジル、２−ベンズオキサゾリル、２−ベンゾチアゾ
    リル、５−アミノ−２−ピリジル、５−ニトロ−２−ピリジル、２−ピラジニル
    、４−フェニル−２−オキサゾリニル、５−メチル−２−チアゾリニル、４，５
    −ジメチル−２−オキサゾリニル、４，５−ジメチル−２−チアゾリニル、５−
    フェニル−２−チアゾリニル、２−チアゾリニル、４−メチル−５−フェニル−
    ２−チアゾリニル、５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリニル、２−ピペリ
    ジニル、４−フェニル−２−ピペリジニル、６−メチル−２−ピリジニル、６−
    メトキシ−２−ピリジニル、２−ヒドロキシベンゾイル、または２，４−ジヒド
    ロキシベンゾイルである。
12. 【請求項１２】 Ｘが下記の式を有するＮ−置換２−メチルアミノエトキシ
    カルボニルまたはＮ−置換２−メチルアミノアセトキシである、請求項５に記載
    の化合物： 【化４４】 または 【化４５】 式中、Ｙは（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−
    ２−カルボキシ、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
    マン−２−カルボキシ、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
    ルクロマン−２−イルメトキシカルボニル、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，
    ７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシカルボニル、（Ｒ）−５−ヒ
    ドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
    −３−カルボキシ、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチ
    ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−カルボキシ、（Ｒ）−５−ヒドロキシ
    −２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−メ
    トキシカルボニル、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチ
    ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−メトキシカルボニル、５−クロロ−２
    −ピリジル、５−メチル−２−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、４−メチ
    ル−２−ピリジル、２−ピリジル、２−ベンズオキサゾリル、２−ベンゾチアゾ
    リル、５−アミノ−２−ピリジル、５−ニトロ−２−ピリジル、２−ピラジニル
    、４−フェニル−２−オキサゾリニル、５−メチル−２−チアゾリニル、４，５
    −ジメチル−２−オキサゾリニル、４，５−ジメチル−２−チアゾリニル、５−
    フェニル−２−チアゾリニル、２−チアゾリニル、４−メチル−５−フェニル−
    ２−チアゾリニル、５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリニル、２−ピペリ
    ジニル、４−フェニル−２−ピペリジニル、６−メチル−２−ピリジニル、６−
    メトキシ−２−ピリジニル、２−ヒドロキシベンゾイル、または２，４−ジヒド
    ロキシベンゾイルである。
13. 【請求項１３】 Ｘが下記の式を有する１−置換（Ｒ）−ピロリジン−２−
    メトキシカルボニル、（Ｓ）−ピロリジン−２−メトキシカルボニル、（Ｒ）−
    ピロリジン−２−カルボキシ、または（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシであ
    る、請求項５に記載の化合物： 【化４６】 【化４７】 【化４８】 【化４９】 式中、Ｙは下記である： 【化５０】 ｎは０または１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素またはメチルであり；Ｚは
    Ｎ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はフェニル、４−フルオロフェニル、４−メ
    トキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−２−チオフェニ
    ル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピリジル、４−ピリジル、または２
    −ピラジニルである；あるいは Ｙは下記である： 【化５１】 ｎは０または１であり；ｍは０または１であり；Ｒ_２およびＲ_３は独立に水素ま
    たはメチルであり；ＺはＮ、Ｏ、またはＳであり；かつＲ_１はアリール、ヘテロ
    アリール、アルキル、もしくはヘテロアルキルであるか、またはＲ_１はフェニル
    、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニ
    ル、５−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピ
    リジル、４−ピリジル、もしくは２−ピラジニルである；あるいは Ｙは下記である： 【化５２】 式中、Ｈｅｔｅｒｏはヘテロ原子を含む芳香族、環式、もしくは脂環式部分であ
    るか、またはＨｅｔｅｒｏは脂質低下剤のスタチン系の構造の一部、すなわち２
    −（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−
    ［（フェニルアミノ）カルボニル］−１−（１Ｈ−ピロル）イル、もしくは１，
    ２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−（２−メチルブタノイル）オキシ−
    ３，７−ジメチル−８−ナフタレニルである；あるいは Ｙは下記である： 【化５３】 式中、Ｆｉｂはヘテロ原子を含む芳香族、環式、もしくは脂環式部分であるか、
    またはＦｉｂはは脂質低下剤のフィブラート系の一部、すなわち４−（４−クロ
    ロベンゾイル）フェノキシ、４−クロロフェノキシ、もしくは３−（２，５−キ
    シリルオキシ）−１−プロピルである；あるいは Ｙは下記である： 【化５４】 式中、Ｒは水素またはメチルであり、かつＮＳＡＩＤはヘテロ原子を含んでいて
    もよい芳香族、アルキル、もしくはシクロアルキル部分であるか、またはＮＳＡ
    ＩＤは４−（２−メチル−１−プロピル）フェニル、２−（２，６−ジクロロ−
    １−フェニル）アミノフェニル、６’−メトキシ−２’−ナフチル、もしくは６
    ’−メトキシ−２’−ナフチルメチルである；あるいは Ｙは下記である： 【化５５】 式中、αおよびβは水素であるか、またはαおよびβは結合を形成し、かつγ、
    δ、およびεは独立に水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、またはメチルであ
    る；あるいは Ｙは下記でありうる： 【化５６】
14. 【請求項１４】 Ｘが下記である、請求項５に記載の化合物： 【化５７】 式中、Ｒ_４は水素またはメチルであり、かつＲ_５はフェニル、４−フルオロフェ
    ニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−２
    −チオフェニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピリジル、４−ピリジ
    ル、２−ピラジニル、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
    −２−クロマニル、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
    ２−クロマニル、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル
    −２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、または（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２
    ，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニルであ
    る。
15. 【請求項１５】 Ｘが下記である、請求項５に記載の化合物： 【化５８】 式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、かつＲ５はフェニル、４−フルオロフェ
    ニル、４−メトキシフェニル、３−メチル−２−チオフェニル、５−メチル−２
    −チオフェニル、５−メチル−３−イソキサゾリル、２−ピリジル、４−ピリジ
    ル、２−ピラジニル、（Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル
    −２−クロマニル、（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−
    ２−クロマニル、（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル
    −２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、または（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２
    ，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニルであ
    る。
16. 【請求項１６】 ＡがＮＨであり；Ｂが硫黄（Ｓ）であり；ＰおよびＱが二
    重結合であるか、または水素（Ｈ）であり；Ｅが水素（Ｈ）であって、Ｄ_１から
    Ｄ_６のそれぞれに結合しており；Ｄ_１からＤ_６が炭素（Ｃ）である、請求項１に
    記載の化合物。
17. 【請求項１７】 ＡがＮＨであり；Ｂが硫黄（Ｓ）であり；ＰおよびＱが二
    重結合であるか、または水素（Ｈ）であり；Ｅが水素（Ｈ）であって、Ｄ_１から
    Ｄ_６のそれぞれに結合しており；Ｄ_１からＤ_６が炭素（Ｃ）である、請求項５に
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】 担体および請求項１〜１７に記載の化合物を含む組成物。
19. 【請求項１９】 前記担体が薬学的に許容される担体である、請求項１８に
    記載の組成物。
20. 【請求項２０】 追加の治療薬をさらに含む、請求項１８または請求項１９
    に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症
    、または高脂血症の治療法であって、請求項１８、請求項１９、または請求項２
    ０に記載の組成物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
22. 【請求項２２】 追加の治療薬を投与する段階をさらに含む、請求項２０に
    記載の方法。