JPWO2003064410A1 - 新規1,2,4−トリアゾール系化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な1、2又は4位に置換アルキル基を有してもよく、3及び5位に芳香環を有する1,2,4−トリアゾール系化合物、その水和物又はそれらの塩及びその製造方法、並びにこれらを有効成分とする高尿酸血症及び痛風治療薬に関する。
背景技術
我国における高尿酸血症の患者数は125万人といわれているが、無症候性高尿酸血症患者は数百万人とも試算され国民病にもなりつつある。
現在の高尿酸血症及び高尿酸血症による痛風に対しては、痛風の発作が予感される時期(前兆期)、痛風発作時及び発作の沈静時を対象として生活環境の改善及び各薬物治療が行われる。すなわち、予感期には日常の生活環境の調整と共にコルヒチンによる予防が、発作時には非ステロイド系又はステロイド系の抗炎症剤による薬物治療を中心とした療法が行われ、発作が沈静化ののちに生活習慣改善の指導が行われ、改善が充分でないと判断された場合には、尿酸排泄低下型か尿酸産生亢進型かの見極めの後にプロベネシド、ベンズブロマロンのような尿酸排泄作用、スルフィンピラゾンのような尿酸の再吸収抑制作用、クエン酸塩を用いた酸性尿の改善作用、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールなどの尿酸の生成阻害作用を示す薬物による治療が行われている。コルヒチンは発作の2〜3時間前までに服用が完了すれば、好中球などの化学走性や貧食作用の抑制によって、発作の90%は予防できるともいわれているが、種々の副作用を有する薬剤であって、使用は最小限に限定されていて、発作の時期に合せて服用することは困難である。
したがって治療薬による処置が中心となるが、尿酸産生亢進型に使用できる薬剤はアロプリノールのみであり、この代謝産物のオキシプリノールは蓄積性を有していると共に結石の原因となり得る。更に、この薬剤は発疹、腎機能低下、肝炎等の副作用も報告されていて処方し易い薬剤ではなかった。
尿酸産生亢進型に使用できるキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有して、高尿酸血症及び高尿酸血症による痛風に有効である化合物としては、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Medicinal Chemistry)、1975,Vol.18,No.9,pp895〜900、特公昭49−46622号、及び特公昭50−24315号各公報にいくつかの1,3,5又は3,5置換の1,2,4−トリアゾール化合物が開示されている。
高尿酸血症及び高尿酸血症による痛風は、生活環境の変化等によって我国においても若年層にまで拡大する傾向にあり、生活習慣改善の指導のみではこの疾患を克服できない事態に至っている。しかし、これらの疾患に対する治療薬は、その有効性を向上させた化合物の開発が困難であり遅々として進んでいないのが現状である。
本発明の目的は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性が高く尿酸産生亢進型の高尿酸血症及び高尿酸血症による痛風治療薬としても有用な、新規1,2,4−トリアゾール系化合物を提供することにある。
発明の開示
本発明を概説すれば、本発明の第1の発明は、下記一般式(1)
で表され、1、2又は4位に置換アルキル基を有してもよい3及び5位に置換された芳香環を有する1,2,4−トリアゾール系化合物、その水和物、又はそれらの塩に関する。
本発明の第2の発明は、上記一般式(1)で表され、R3が水素である化合物を製造する方法に関する発明であって、相当する芳香族ニトリルのイミノエーテルと、芳香族カルボン酸ヒドラジドとを反応させることを特徴とする。
本発明の第3の発明は、上記一般式(1)で表され、基R3がピバロイルオキシ置換低級アルキル基である化合物を製造する方法において、該一般式(1)で表される化合物中の基R3が水素である化合物に、ピバル酸のハロ低級アルキルエステルを反応させることを特徴とする。
本発明の第4の発明は、前記一般式(1)で表される化合物、その水和物、又はそれらの塩を有効成分とする医薬に関する。
本発明者らは現在1成分しか上市されていない尿酸産生亢進型の高尿酸血症及び高尿酸血症による痛風にも有効であるキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する化合物創製のために、その基本物質を1,2,4−トリアゾール系化合物に定めて研究を継続した。
その結果、前記した各発明の完成に至った。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を具体的に説明する。
まず、前記一般式(1)中の各基について説明する。
上記式中、R2は、非置換のピリジル基、又は置換基としてシアノ基、低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基を有する置換ピリジル基を示す。R1は、置換基としてハロゲン、シアノ基、若しくはフェニル基を有していてもよい、非置換若しくは置換ピリジル基、又はそれらピリジル基の相当するピリジンN−オキシド基、あるいは、置換基としてシアノ基若しくはニトロ基を有する置換フェニル基、又は該シアノ基、若しくはニトロ基のほかに、更に置換基として、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、N−低級アルキル置換ピペラジノ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、若しくは低級アルキルアミノ基を有する置換フェニル基を示す。但し、R2が非置換のピリジル基、又は低級アルキル置換ピリジル基である場合、R1は非置換のピリジル基、又は低級アルキル置換ピリジル基、あるいは、それらピリジル基の相当するピリジンN−オキシド基ではない。R3は、水素、又はピバロイルオキシ置換低級アルキル基を示し、いずれも、一般式(1)で表される1,2,4−トリアゾール環の1つの窒素に結合している。
本発明になる化合物は、3及び5位の置換基が両方共ピリジン環である場合には、少なくとも一方がシアノ基又はハロゲンで置換されていることが好ましく、一方がフェニル環である場合には、このフェニル環が置換又は非置換の低級アルコキシ基、チオエーテル、置換ピペラジノ基、置換アミノ基等で置換されていてもよいが、少なくともシアノ基又はニトロ基のどちらかで置換されていることを必須とする。
この組合せによって、本発明化合物は生体内(in vivo)におけるキサンチンオキシダーゼ阻害試験において、従前の公知化合物で達成し得なかった高い阻害活性を示したことを基礎として、本発明を完成した。
本発明が基本骨格とする1,2,4−トリアゾール系化合物には以下のような異性体(A)(B)(C)が存在するが、本発明においてはこれらをすべて1,2,4−トリアゾールと表記し、一般式(1)として表示した。
異性体(A)
異性体(B)
異性体(C)
本発明の化合物の製造方法は、相当する芳香族ニトリルのイミノエーテルと、芳香族カルボン酸ヒドラジドの反応を基本とする。
すなわち、相当する一般式(2):R1CNで表されるニトリルのイミノエーテルと、一般式(3):R2CONHNH2で表されるヒドラジドとを、又は相当する一般式(4):R2CNで表されるニトリルのイミノエーテルと、一般式(5):R1CONHNH2で表されるヒドラジドとを反応させることを特徴とする。
イミノエーテルとしては、芳香族ニトリルに例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシドを反応させてもよい塩基性条件下におけるアルコールとの反応か、酸性条件下にメタノール、エタノールのようなアルコールと反応させることによって製造されるイミノエーテル(イミノ酸のエステル)が使用できる。酸性条件下で製造した塩は単離が可能で、塩基性条件下に製造したイミノエーテル類はフリー体でも又塩とすることによっても単離が可能である。
本発明の化合物の製造方法で使用できる溶媒としては、メタノール、エタノールのような水性溶媒が挙げられるが、メタノールが適当である。また反応温度は、室温でも反応は進行するが、速度の点及び脱水反応が含まれるため加熱が好ましく、メタノールを溶媒とした時は、沸点(約65℃)に近い温度が好ましく、本発明化合物の製造例では加熱還流を採用した。反応時間は温度との兼合いにもよるが、副反応及び分解物の生成を抑える範囲であれば採用できる。
また、本発明において、ピバロイルオキシ置換低級アルキル基を導入する場合には、反応は、周知の脱ハロゲン化水素反応によればよく、周知の有機塩基、アルカリ剤のような脱ハロゲン化水素剤の共存下に反応を行うことが好ましく、室温においても十分に反応が進行する。反応は溶媒中で行ってもよく、溶媒の例には、ジメチルホルムアミド(以下、DMFと略記する)が挙げられる。
実施例
本発明の化合物、製造方法、有効性の試験方法及びその結果を、以下実施例によって更に具体的に説明する。但し、当該実施例は本発明を限定するために開示するものではない。
なお、以下の例において、ジメチルスルホキシドをDMSOと略記する。
実施例1
3−(4−イソブトキシ−3−ニトロフェニル)−5−(2−メチル−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
1)4−イソブトキシ−3−ニトロベンゾニトリルの製造
4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル19.5gをDMF200mlに溶解し、更に2−メチル−1−プロパノール16.0g、炭酸カリウム30g及びヨウ化カリウム7.1gを加えて、80℃で24時間、加熱かくはんする。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムをろ去後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出して、目的物を淡黄色結晶体として5.9g得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.07(6H,d,J=6.76Hz),2.11〜2.25(1H,m),3.94(2H,d,J=6.43Hz),7.15(1H,d,J=8.91Hz),7.81(1H,dd,J=8.91,2.15Hz),8.14(1H,d,J=2.15Hz)
2)1)で得た結晶体1.54gをメタノール50mlに溶解し、ナトリウムメトキシド757mgを加えて、アルゴン雰囲気下、3時間室温でかくはんする。その後、2−メチルイソニコチン酸ヒドラジド1.06gを加え、16時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後硫酸マグネシウムをろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムを加え、1時間室温でかくはんし析出した固体をろ取し、クロロホルムにて洗浄後、真空ポンプで乾燥し無色粉体の目的物1.50gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.01(6H,d,J=6.60Hz),1.99〜2.15(1H,m),2.57(3H,s),4.03(2H,d,J=6.43Hz),7.56(1H,d,J=8.91Hz),7.80(1H,d,J=5.11Hz),7.88(1H,s),8.31(1H,dd,J=8.91,1.98Hz),8.54(1H,d,J=1.98Hz),8.60(1H,d,J=5.11Hz),14.86(1H,s)
実施例2
3−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−5−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
1)4−イソブトキシ−3−シアノベンゾニトリルの製造
4−ニトロベンゾニトリル25.2gをDMSO300mlに溶解し、シアン化カリウム20.0gを加えて、100℃で1時間加熱かくはんした。反応液を室温に冷却後、更に1−ブロモ−2−メチルプロパン81.6g、炭酸カリウム11.76gを加え、80℃で8時間加熱かくはんした。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、硫酸マグネシウムをろ去後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン−酢酸エチル(3:1)で溶出し、淡黄色粉末21.75gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.09(6H,d,J=6.76Hz),2.13〜2.28(1H,m),3.91(2H,d,J=6.43Hz),7.04(1,d,J=8.74Hz),7.77〜7.86(2H,m)
2)目的物の製造
1)で得た粉末0.50gのメタノール溶液10mlにナトリウムメトキシド0.08g(触媒量)を加え、室温で一晩かくはんした。反応溶液にイソニコチン酸ヒドラジドを加え一晩、加熱還流した。析出物をろ取し、メタノールから再結晶し、標題化合物である無色粉体0.14gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.03(6H,d,J=6.77Hz),2.03〜2.15(1H,m),4.01(2H,d,J=6.43Hz),7.45(1H,d,J=8.74Hz),7.99(2H,dd,J=4.45,1.65Hz),8.29〜8.34(2H,m),8.73(2H,dd,J=4.45,1.65Hz)
以下実施例1又は2と同様に操作して以下の化合物を製造した。
実施例3
3−〔3−シアノ−4−{(2−メトキシ)エトキシメチル}オキシフェニル〕−5−(2−メチル−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
淡褐色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.57(3H,s),3.22(3H,s),3.47〜3.51(2H,m),3.80〜3.83(2H,m),5.52(2H,s),7.53(1H,d,J=9.08Hz),7.79(1H,d,J=4.95Hz),7.88(1H,s),8.30〜8.35(2H,m),8.60(1H,d,J=4.95Hz)
実施例4
3−〔4−(4−メチル−1−ピペラジノ)−3−ニトロフェニル〕−5−(2−メチル−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
黄色粉体
1H−NMR(CDCl3)δppm:2.39(3H,s),2.62〜2.66(7H,m),3.19〜3.23(4H,m),7.20(1H,d,J=8.74Hz),7.81(1H,d,J=5.11Hz),7.91(1H,s),8.15(1H,dd,J=8.74,1.98Hz),8.48(1H,d,J=1.98Hz),8.63(1H,d,J=5.11Hz)
実施例5
3−(4−イソブチルアミノ−3−ニトロフェニル)−5−(2−メチル−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
橙色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:0.98(6H,d,J=6.59Hz),1.94〜2.04(1H,m),2.56(1H,s),3.17〜3.32(2H,m),7.28(1H,d,J=9.40Hz),7.77〜7.87(2H,m),8.17(1H,dd,J=9.40,1.98Hz),8.43〜8.58(2H,m),8.81(1H,d,J=1.98Hz)
実施例6
5−(2−メチル−4−ピリジル)−3−(3−ニトロ−4−フェニルチオフェニル)−1,2,4−トリアゾール
黄色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.56(3H,s),7.03(1H,d,J=8.58Hz),7.57〜7.87(7H,m),8.20(1H,d,J=8.58Hz),8.61(1H,d,J=5.12Hz),8.88(1H,s),15.04(1H,s)
実施例7
3−(4−イソブチルチオ−3−ニトロフェニル)−5−(2−メチル−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
黄色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.07(6H,d,J=6.60Hz),1.91〜1.96(1H,m),2.57(3H,s),3.03(2H,d,J=6.76Hz),7.80〜7.89(3H,m),8.33(1H,dd,J=8.41,1.98Hz),8.61(1H,d,J=5.12Hz),8.84(1H,d,J=1.98Hz)
実施例8
5−(2−メチル−4−ピリジル)−3−(3−ニトロ−4−フェニルチオメチルオキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
淡黄色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.57(3H,s),5.95(2H,s),7.27〜7.51(5H,m),7.71〜7.88(3H,m),8.33(1H,dd,J=8.91,2.15Hz),8.53〜8.61(2H,m),14.92(1H,s)
実施例9
5−(2−メチル−4−ピリジル)−3−(4−メチルチオメチルオキシ−3−ニトロフェニル)−1,2,4−トリアゾール
黄色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.22(3H,s),2.57(3H,s),5.58(2H,s),7.65〜7.89(3H,m),8.31(1H,dd,J=8.41,1.65Hz),8.54〜8.61(2H,m),14.94(1H,s)
実施例10
3−(4−ベンジルオキシメチルオキシ−3−ニトロフェニル)−5−(2−メチル−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
淡黄色粉体
1H−NMR(CDCl3)δppm:2.68(3H,s),4.79(2H,s),5.48(2H,s),7.30〜7.38(5H,m),7.52(1H,d,J=8.90Hz),7.79(1H,d,J=5.44Hz),7.90(1H,s),8.24(1H,dd,J=8.90,2.14Hz),8.57(1H,d,J=2.14Hz),8.66(1H,d,J=5.44Hz)
実施例11
5−(2−メチル−4−ピリジル)−3−〔3−ニトロ−4−(2−テトラヒドロピラニルメチル)オキシフェニル〕−1,2,4−トリアゾール
淡黄色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.35〜1.81(6H,m),2.57(3H,s),3.43〜4.26(4H,m),7.58(1H,d,J=8.91Hz),7.80(1H,d,J=4.62Hz),7.88(1H,s),8.30(1H,dd,J=8.91,1.82),8.53(1H,d,J=1.82Hz),8.60(1H,d,J=4.62Hz)
実施例12
5−(2−シアノ−4−ピリジル)−3−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
1)イソニコチン酸メチルN−オキシドの製造
イソニコチン酸N−オキシド13.9gを塩化メチレン209mlに加え、更に1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン29.7gを加えて、アルゴン雰囲気下、1時間室温かくはんした。この反応液に、メタノール32.1gを加え、17時間室温下にかくはんし、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−アセトン(3:1)で溶出し、白色結晶を11.1g得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:3.95(3H,s),7.88(2H,d,J=7.25Hz),8.22(2H,J=7.25Hz)
2)2−シアノイソニコチン酸メチルの製造
1)で得た結晶体11.1gをアセトニトリル170mlに溶解し、トリエチルアミン14.6g、トリメチルシリルニトリル21.5gを加えて、アルゴン雰囲気下に16時間加熱還流し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−アセトン(95:5)で溶出し、淡黄色結晶8.44gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:4.01(3H,s),8.08(1H,d,J=5.45Hz),8.24(1H,s),8.90(1H,d,J=5.45Hz)
3)2−シアノイソニコチン酸ヒドラジドの製造
2)で得た結晶体8.44gをメタノール85mlに加え、更にヒドラジン1.84gを加えて、アルゴン雰囲気下に2時間室温下にかくはんした。溶媒を減圧留去後、残渣にクロロホルムを加え、室温下に1時間かくはんした。析出した結晶をろ取し、クロロホルムで洗浄後、真空ポンプで乾燥して淡黄色結晶4.15gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:4.72(2H,s),8.05(1H,d,J=5.12Hz),8.31(1H,s),8.90(1H,d,J=5.12Hz),10.23(1H,s)
4)目的物の製造
4−シアノピリジン2.67gをメタノール40mlに溶解し、ナトリウムメトキシド0.83gを加えて、1時間室温下にかくはんし、その後、3)で得た結晶体4.15gを加え、37時間.加熱還流した。反応終了後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、真空ポンプで乾燥して黄色粉末体の目的物3.66gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.01(2H,dd,J=4.54,1.57Hz),8.31(1H,dd,J=5.11,1.65Hz),8.53(1H,dd,J=1.65,0.50Hz),8.80(2H,dd,J=4.54,1.57Hz),8.93(1H,dd,J=5.11,0.50Hz)
実施例13
3−(4−イソブトキシ−3−ニトロフェニル)−5−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
実施例1と同様に操作して白色粉体を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.01(6H,d,J=6.60Hz),2.00〜2.12(1H,m),4.04(2H,d,J=6.43Hz),7.57(1H,d,J=9.07Hz),8.00(2H,d,J=6.10Hz),8.31(1H,dd,J=6.10,1.98Hz),8.55(1H,d,J=1.98Hz),8.74(2H,d,J=6.10Hz),14.92(1H,s)
実施例14
3−(4−イソブトキシ−3−ニトロフェニル)−5−(2−メチル−4−ピリジル)−N−ピバロイルオキシメチル−1,2,4−トリアゾール
実施例1で得た粉体354mgをDMF3mlに溶解し、ピバロイルオキシメチルクロリド181mg、炭酸カリウム276mgを加えて、18時間.室温下でかくはんした。反応液に酢酸エチルを加えた後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、硫酸マグネシウムをろ去後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−アセトン(95:5)で溶出し、白色粉体の目的物358mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.06〜1.11(6H,m),1.26〜1.27(9H,m),2.11〜2.29(1H,m),2.64〜2.68(3H,m),3.91〜3.98(2H,m),6.13〜6.19(2H,m),7.12〜7.26(2H,m),7.49〜7.59(2H,m),7.82〜8.05(3H,m),8.27〜8.37(2H,m),8.60〜8.72(3H,m)
以下実施例1、2又は12と同様に操作して以下の化合物を得た。
実施例15
3−(4−ブトキシ−3−ニトロフェニル)−5−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
淡緑色結晶
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.34(3H,t,J=7.29Hz),1.70(2H,m),1.75(2H,m),7.60(1H,d,J=8.91Hz),8.00(各2H,d,J=5.94Hz),8.29(1H,dd,J=8.91,2.16Hz),8.50(1H,d,J=2.16Hz),8.74(各2H,d,J=5.94Hz)
実施例16
5−(4−イソプロポキシ−3−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
淡黄色結晶
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.34(3H,d,J=5.94Hz),1.36(3H,d,J=5.94Hz),4.94(1H,m),7.60(1H,d,J=8.91Hz),8.00(各2H,d,J=5.94Hz),8.29(1H,dd,J=8.91,2.16Hz),8.50(1H,d,J=2.16Hz),8.74(各2H,d,J=5.94Hz)
実施例17
5−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(4−イソブトキシ−3−ニトロフェニル)−1,2,4−トリアゾール
褐色結晶
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:0.97(3H,d,J=6.48Hz),1.01(3H,d,J=6.48Hz),2.08(1H,m),4.04(2H,d,J=6.48Hz),7.58(1H,d,J=9.18Hz),8.01〜8.05(2H,m),8.31(1H,dd,J=9.18,2.16Hz),8.56〜8.58(2H,m)
実施例18
3−(2−ピリジル)−5−(3−ニトロ−4−イソブトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
淡黄色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.01(6H,d,J=6.76Hz),2.08(1H,m),4.02(2H,d,J=6.43Hz),7.54(2H,m),8.03(1H,t,J=7.67Hz),8.19(1H,d,J=7.92Hz),8.31(1H,d,J=8.91Hz),8.50(1H,s),8.74(1H,d,J=4.62Hz),14.93(1H,brs)
実施例19
3−(3−ピリジル)−5−(3−ニトロ−4−イソブトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
灰白色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.01(6H,d,J=6.60Hz),2.08(1H,m),4.03(2H,d,J=6.27Hz),7.57(2H,m),8.32(1H,dd,J=1.98,8.91Hz),8.41(1H,d,J=8.08Hz),8.54(1H,d,J=1.98Hz),8.68(1H,d,J=3.79Hz),9.25(1H,d,J=2.15Hz)
実施例20
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(3−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
白色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.04(6H,d,J=6.76Hz),2.11(1H,m),2.57(3H,s),4.01(2H,d,J=6.60Hz),7.45(1H,d,J=8.58Hz)7.79(1H,d,J=5.11Hz),7.88(1H,s),8.30(1H,d,J=8.74Hz),8.33(1H,s),8.59(1H,d,J=5.11Hz)
実施例21
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(3−ニトロ−4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
黄白色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.57(3H,s),4.02(3H,s),7.58(1H,d,J=9.07Hz),7.80(1H,d,J=5.11Hz),7.88(1H,s),8.34(1H,dd,J=2.31,8.91Hz),8.55(1H,d,J=2.31Hz),8.60(1H,d,J=5.11Hz)
実施例22
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(3−シアノ−4−シクロプロピルメトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
淡褐色結晶
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:0.42(2H,m),0.65(2H,m),1.31(1H,m),2.57(3H,s),4.10(2H,d,J=7.09Hz),7.44(1H,d,J=8.60Hz),7.79(1H,d,J=5.11Hz),7.88(1H,s),8.31(1H,d,J=9.07Hz),8.33(1H,s),8.59(1H,d,J=5.11Hz)
実施例23
3−(2−シアノ−4−ピリジル)−5−(2−メチル−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
淡黄色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:7.81(1H,d,J=5.61Hz),7.90(1H,s),8.31(1H,dd,J=0.99,5.11Hz),8.54(1H,s),8.66(1H,d,H=5.11Hz),8.92(1H,d,H=5.11Hz)
実施例24
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−〔3−シアノ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル〕−1,2,4−トリアゾール
白色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.57(3H,s),3.78(3H,s),5.29(2H,s),7.00(2H,d,J=8.74Hz),7.46(2H,d,J=8.74Hz),7.57(1H,d,J=8.74Hz),7.79(1H,d,J=4.78Hz),7.88(1H,s),8.33(1H,dd,J=2.15,8.74Hz),8.34(1H,s),8.59(1H,d,5.11Hz)
実施例25
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(3−シアノ−4−イソペンチルオキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
白色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:0.97(6H,d,J=6.60Hz),1.70(2H,m),1.84(1H,m),2.57(3H,s),4.26(2H,t,J=6.52Hz),7.48(1H,d,J=8.58Hz),7.79(1H,d,J=4.78Hz),7.88(1H,s),8.32(1H,dd,J=2.31,8.58Hz),8.33(1H,s),8.59(1H,d,J=4.78Hz),14.80(1H,brs)
実施例26
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(3−シアノ−4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
褐色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.57(3H,s),4.01(3H,s),7.47(1H,d,J=5.77Hz),7.88(1H,s),8.35(2H,m),8.59(1H,d,J=5.28Hz)
実施例27
3−(2−クロロ−4−ピリジル)−5−(2−メチル−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
淡褐色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:7.80(1H,d,J=5.28Hz),7.89(1H,s),8.02(1H,d,J=5.11Hz),8.05(1H,s),8.59(1H,d,J=5.11Hz),8.64(1H,d,J=5.11Hz)
実施例28
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(3−シアノ−4−プロパルギルオキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
淡褐色結晶
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.57(3H,s),3.76(1H,s),5.12(2H,d,J=1.81Hz),7.52(1H,d,J=8.41Hz),7.79(1H,d,J=5.61),7.88(1H,s),8.36(1H,d,J=8.25Hz),8.37(1H,s),8.60(1H,d,J=5.11Hz)
実施例29
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−〔3−シアノ−4−{(〈2−クロロエトキシ〉エトキシ)エトキシ}フェニル〕−1,2,4−トリアゾール
白色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.79(3H,s),3.59〜3.72(8H,m),3.85(2H,m),4.40(2H,m),7.53(1H,d,J=8.91Hz),8.31(1H,d,J=5.28Hz),8.38(1H,dd,J=1.98,8.91Hz),8.43(2H,brs),8.83(1H,d,J=6.10Hz)
実施例30
3−(2−イソブチルチオ−4−ピリジル)−5−(3−ニトロ−4−イソブトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
黄色粉体
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.06(6H,d,J=6.60Hz),1.08(6H,d,J=5.61Hz),1.99(1H,m),2.19(1H,m),3.14(2H,d,J=6.76Hz),3.94(2H,d,J=6.43Hz),7.17(1H,d,J=8.91Hz),7.60(1H,d,J=4.45Hz),7.85(1H,s),8.22(1H,dd,J=1.98,8.74Hz),8.53(1H,s),8.54(1H,d,J=5.11Hz)
実施例31
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−(3−シアノ−4−メトキシエトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
白色粉体
1H−NMR(CDCl3)δppm:2.65(3H,s),3.51(3H,s),3.87(2H,t,J=4.70Hz),4.33(2H,t,J=4.62Hz),7.16(1H,d,J=8.58Hz),7.82(1H,brs),7.91(1H,s),8.28(1H,dd,J=2.15,8.58Hz),8.31(1H,s),8.56(1H,d,J=5.28Hz)
実施例32
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−〔3−シアノ−4−{(2−メトキシエトキシ)エトキシ}フェニル〕−1,2,4−トリアゾール
白色粉体
1H−NMR(CDCl3)δppm:2.66(3H,s),3.42(3H,s),3.66(2H,m),3.84(2H,m),3.96(2H,m),4.25(2H,m),7.01(1H,d,J=8.91Hz),7.78(1H,d,J=5.28Hz),7.89(1H,s),8.19(1H,dd,J=2.31,8.74Hz),8.26(1H,d,J=2.14Hz),8.63(1H,d,J=5.11Hz)
実施例33
3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−〔3−シアノ−4−{(〈2−メトキシエトキシ〉エトキシ)エトキシ}フェニル〕−1,2,4−トリアゾール
白色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.81(3H,s),3.23(3H,s),3.43(2H,m),3.51〜3.57(4H,m),3.65(2H,m),3.84(2H,m),4.39(2H,m),7.53(1H,d,J=8.91Hz),8.33(1H,d,J=6.02Hz),8.39(1H,d,J=8.91Hz),8.44(2H,s),8.84(1H,d,J=6.02Hz)
実施例34
3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−5−(3−ニトロ−4−イソブトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール
黄色結晶
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.01(6H,d,J=6.76Hz),2.08(1H,m),3.92(3H,s),4.03(2H,d,J=6.43Hz),7.40(1H,s),7.55(1H,d,J=8.74Hz),7.61(1H,d,J=5.77Hz),8.30(1H,dd,J=2.15,8.75Hz),8.32(1H,d,J=5.11Hz),8.53(1H,d,J=1.98Hz),14.88(1H,brs)
実施例35
3−(2−シアノ−4−ピリジル)−5−(1−オキシ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
黄色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.01(2H,dd,J=1.98,5.36Hz),8.29(1H,dd,J=1.65,5.11Hz),8.40(2H,dd,J=1.98,5.36Hz),8.52(1H,d,J=1.65Hz),8.92(1H,dd,J=1.65,5.11Hz)
実施例36
3−(2−シアノ−4−ピリジル)−5−〔3−シアノ−4−{(2−メトキシエトキシ)エトキシ}フェニル〕−1,2,4−トリアゾール
淡黄色粉体
1H−NMR(CDCl8)δppm:3.41(3H,s),3.60(2H,m),3.79(2H,m),3.97(2H,m),4.35(2H,m),7.18(1H,d,J=7.24Hz),8.24〜8.28(3H,m),8.45(1H,s),8.81(1H,d,J=5.28Hz)
実施例37
3−(2−シアノ−4−ピリジル)−5−(2−クロロ−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
淡黄色結晶
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.02(1H,d,J=5.11Hz),8.08(1H,s),8.31(1H,dd,J=1.65,5.11Hz),8.55(1H,s),8.63(1H,d,J=5.11Hz),8.94(1H,d,J=5.11Hz)
実施例38
3−(2−シアノ−4−ピリジル)−5−(2−フェニル−4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
淡黄色粉体
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:7.55(3H,m),7.98(1H,d,J=4.95Hz),8.17(2H,m),8.35(1H,d,J=4.95Hz),8.58(2H,m),8.88(2H,d,J=4.95Hz),8.93(1H,d,J=4.95Hz)
実施例39
5−(2−シアノ−4−ピリジル)−3−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール
1)イソニコチン酸(N2−tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジド−1−オキシドの製造
イソニコチン酸N−オキシド39.0gに塩化メチレン585mlを加え、更にトリエチルアミン34.0gを加えて、アルゴン雰囲気下、−15℃まで冷却した。この反応液に、クロロ炭酸エチル33.5gの塩化メチレン117ml溶液を滴下し、−5〜−10℃で1時間かくはんした。その後、カルバジン酸tert−ブチルエステル44.4gの塩化メチレン117ml溶液を滴下し、室温までゆっくり昇温させながらかくはんした。15時間後、析出した結晶をろ取し、塩化メチレンで洗浄後、真空ポンプで乾燥して白色結晶49.7gを得た。1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.42(9H,s),7.82(2H,d,J=7.09Hz),8.33(2H,d,J=7.09Hz),9.02(1H,s),10.44(1H,s)
2)2−シアノイソニコチン酸ヒドラジド 11/2p−トルエンスルホン酸塩の製造
1)で得た結晶体30.4gにジオキサン228mlを加え、更に、トリメチルシリルシアニド13.1g、N,N−ジメチルカルバモイルクロリド38.8gを加えて、アルゴン雰囲気下、60℃で5時間かくはんした。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、1.5M炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ去後、溶媒を減圧留去し、残査に酢酸エチルを加え、p−トルエンスルホン酸1水和物68.5gを加えて、室温で22時間かくはんした。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、真空ポンプで乾燥し白色結晶2)を40.3g得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.28(4.5H,s),7.12(3H,dd,J=7.92&0.66Hz),7.48(3H,dd,J=7.92&0.66Hz),8.10(1H,dd,J=5.11&1.81Hz),8.39(1H,dd,J=1.81&0.33Hz),8.99(1H,dd,J=5.11&0.33Hz)
3)5−(2−シアノ−4−ピリジル)−3−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾールの製造
4−シアノピリジン9.98gをメタノール250mlに溶解し、ナトリウムメトキシド7.77gを加えて、室温で1時間かくはんした。その後、2)で得た結晶40.3gを加え、24時間加熱還流を行った。反応終了後、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄後、真空ポンプで乾燥し黄色結晶を16.3g得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:8.01(2H,dd,J=4.54&1.57Hz),8.31(1H,dd,J=5.11&1.65Hz),8.53(1H,dd,J=1.65&0.50Hz),8.80(2H,dd,J=4.54&1.57Hz),8.93(1H,dd,J=5.11&0.50Hz)
4)5−(2−シアノ−4−ピリジル)−3−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾールの製造
3)で得た結晶3.0gにエタノール45mlと1−メチル−2−ピロリドン15mlを加え、80℃で19時間加熱かくはんした。結晶をろ取し、エタノールと1−メチル−2−ピロリドン(3:1)の混合液、エタノールで順次洗浄後、真空ポンプで乾燥し黄色結晶2.71gを得た。
5)5−(2−シアノ−4−ピリジル)−3−(4−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール p−トルエンスルホン酸塩の製造
4)で得た結晶2.48gにエタノール5mlと水30mlを加え、更に、p−トルエンスルホン酸1水和物3.8gを加えて、室温で5時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノールと水(1:6)の混合液、水、エタノールで順次洗浄し、真空ポンプで乾燥し白色結晶3.5gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.28(3H,s),7.12(2H,dd,J=7.75&0.50Hz),7.48(2H,dd,J=7.75&0.50Hz),8.33(1H,dd,J=5.12&1.65Hz),8.45(2H,d,J=6.11Hz),8.57(1H,dd,J=1.65&0.66Hz),8.96〜9.02(3H,m)
6)目的物の製造
5)で得た結晶3.36gにエタノール17mlと水17mlを加え、室温で30分かくはんした。更に、炭酸水素ナトリウム溶液(炭酸水素ナトリウム0.74gの水17ml溶液)を加え、室温で2時間かくはんした。結晶をろ取し、水、エタノールで順次洗浄後、真空ポンプで乾燥し淡黄色結晶の目的物1.89gを得た。
試験例
生体内における血清尿酸低下作用の測定法
7週齢の雄性ウィスター(Wistar)系ラット(1群4匹)に,0.5%メチルセルロース(MC)水溶液に懸濁した被験物質を投与量が0.3mg/5ml/kg〔実施例17及び対照例のジャーナル オブ メジシナル ケミストリー(1975)の化合物44は1mg/5ml/kg〕となるように胃ゾンデを用いて強制経口投与した.被験物質投与6時間後に眼窩静脈より採血し,血液を室温で1時間放置した後2000×gで10分間遠心分離して血清を採取した。血清尿酸値は尿酸測定用キット(和光純薬,リンタングステン酸法)にて測定し,以下の式により血清尿酸低下率を算出した.
産業上の利用可能性
本発明により、一般式(1)で表される化合物を選択することによって、キサンチンオキシダーゼ阻害活性が高く尿酸産生亢進型の高尿酸血症及び高尿酸血症による痛風治療薬として有用な1,2,4−トリアゾール系化合物が提供された。
Claims (9)
- 下記一般式(1)
〔上記式中、R2は、非置換のピリジル基、又は置換基としてシアノ基、低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基若しくは低級アルキルチオ基を有する置換ピリジル基を示す。R1は、置換基としてハロゲン、シアノ基、若しくはフェニル基を有していてもよい、非置換若しくは置換ピリジル基、又はそれらピリジル基の相当するピリジンN−オキシド基、あるいは、置換基としてシアノ基若しくはニトロ基を有する置換フェニル基、又は該シアノ基、若しくはニトロ基のほかに、更に置換基として、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基、N−低級アルキル置換ピペラジノ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、若しくは低級アルキルアミノ基を有する置換フェニル基を示す。但し、R2が非置換のピリジル基、又は低級アルキル置換ピリジル基である場合、R1は非置換のピリジル基、又は低級アルキル置換ピリジル基、あるいは、それらピリジル基の相当するピリジンN−オキシド基ではない。R3は、水素、又はピバロイルオキシ置換低級アルキル基を示し、いずれも、一般式(1)で表される1,2,4−トリアゾール環の1つの窒素に結合している〕で表される、1,2,4−トリアゾール系化合物、その水和物、又はそれらの塩。 - 前記基R1が置換基としてシアノ基又はニトロ基と、置換若しくは非置換の低級アルコキシ基とを有する置換フェニル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その水和物、又はそれらの塩。
- 前記基R2が置換基としてシアノ基又は低級アルキル基を有する置換ピリジル基である、請求の範囲第1項に記載の化合物、その水和物又はそれらの塩。
- 請求の範囲第1〜3項のいずれか1項に記載の化合物、その水和物又はそれらの塩を有効成分とする医薬。
- キサンチンオキシダーゼ阻害を目的とする請求の範囲第4項に記載の医薬。
- 痛風治療薬である請求の範囲第4項に記載の医薬。
- 高尿酸血症治療剤である請求の範囲第4項に記載の医薬。
- 請求の範囲第1に記載の一般式(1)で表され、基R3が水素である化合物を製造する方法において、相当する芳香族ニトリルのイミノエーテルと、芳香族カルボン酸ヒドラジドとを反応させることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の1,2,4−トリアゾール系化合物の製造方法。
- 請求の範囲第1項に記載の一般式(1)で表され、基R3がピバロイルオキシ置換低級アルキル基である化合物を製造する方法において、該一般式(1)で表される化合物中の基R3が水素である化合物に、ピバル酸のハロ低級アルキルエステルを反応させることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の1,2,4−トリアゾール系化合物の製造方法。
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