JP3779725B2 - １，２，４−トリアゾール化合物の製造方法及びその中間体 - Google Patents

１，２，４−トリアゾール化合物の製造方法及びその中間体 Download PDF

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Description

本発明は、３及び５位に芳香族の置換基を有する新規１，２，４−トリアゾール化合物の製造方法及びその中間体に関する。
高尿酸血症による痛風の治療には非ステロイド系又はステロイド系の抗炎症剤による薬物治療により発作を沈静化後、生活慣習改善による治療が行われる。しかし、痛風関節炎を繰り返す症例、痛風結節を認める症例、さらには無症候性高尿酸血症でも血清尿酸値が８ｍｇ／ｄＬ以上の場合には血清尿酸値を低下させる薬剤の適応となり、患者の病態（尿酸排泄低下型か、尿酸産生亢進型か、尿路結石の危険があるか、等）に応じた投薬が行なわれる。血清尿酸値を低下させる手段としてキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する薬剤が使われているが、同薬剤で臨床上使用されているのはアロプリノールのみである。
かかる実情において種々検討した結果、本発明者等は、置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を３位に有し、置換基を有していてもよい芳香族基を５位に有する新規な１，２，４−トリアゾール化合物が、キサンチンオキシダーゼを阻害し、痛風、高尿酸血症の治療に有用であることを見出し、先に特許出願した（特許文献１）。そして、この化合物は次の反応式に示す方法により製造されていた。
Figure 0003779725
（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示し、Ａｒは芳香族基を示す）
この方法は、少量の製造においては充分目的を達し得る方法であったが、置換又は非置換の２−シアノイソニコチン酸ヒドラジドの製造が煩雑である上、各工程で生成化合物の物性に合わせて反応溶媒を選択する必要があって、工程毎の単離を必要とする等の問題があった。さらに、全体としての収率が充分高くないため工業的に生産するには問題があった。
：特開２００２−０１７８２５号公報
本発明の目的は、痛風、高尿酸血症の治療に有用な、置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を３位に有し、かつ置換基を有していてもよい芳香族基を５位に有する１，２，４−トリアゾール化合物の大量製造に適した製造方法及びその中間体を提供することにある。
そこで、本発明者は、予め２位以外に置換基を有していてもよいピリジンＮ−オキシド−４−イル基を３位に有し、置換基を有していてもよい芳香族基を５位に有する１，２，４−トリアゾール化合物を製造しておき、この化合物のトリアゾール環の窒素原子に結合する水素原子を、有機溶媒可溶性となり、酸によって除去できる基に変換した後にニトリル化し、次いで該基を除去することにより置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を３位に、かつ置換基を有していてもよい芳香族基を５位に有する１，２，４−トリアゾール化合物が、各工程毎の単離を必要とせず、極めて高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明方法は、次の反応式で表される。
Figure 0003779725
（式中、Ｒｄは２位以外に置換基を有していてもよいピリジンＮ−オキシド−４−イル基を示し、Ｒｂは置換基を有していてもよいピリジル基又はフェニル基を示し、Ｒｃは式（３）及び（４）の化合物を有機溶媒可溶性にし、酸によって除去できる基を示し、式（３）及び（４）の化合物においてはトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している基を示し、Ｒａは置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を示し、Ｘはハロゲン原子又はスルホン酸残基を示し、式（１）及び（５）の化合物においては水素原子はトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している）。
すなわち、本発明は一般式（１）で表される化合物に、式（２）で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式（３）で表される化合物、その塩又はその水和物の製造法を提供するものである。
また、本発明は一般式（３）で表される化合物にニトリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（４）で表される化合物、その塩又はその水和物の製造法を提供するものである。
また、本発明は一般式（３）で表わされる化合物にニトリル化剤を反応させて一般式（４）で表される化合物を得、次いでこれに酸を反応させることを特徴とする一般式（５）で表される１，２，４−トリアゾール化合物、その塩又はその水和物の製造法を提供するものである。
本発明方法において、一般式（３）及び（４）で表される化合物は、製造中間体として有用である。
従って、本発明は、次の一般式（ａ）
Figure 0003779725
（式中、ＡはＲｄ又はＲａ、即ち２位以外に置換基を有していてもよいピリジンＮ−オキシド−４−イル基又は置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を示し、Ｒｂ及びＲｃは前記と同じものを示す）で表わされる１，２，４−トリアゾール化合物、その塩又はその水和物を提供するものである。
化合物（１）より、反応途中で反応生成物をいずれも単離することなく高収率で、キサンチンオキシダーゼを阻害し、痛風、高尿酸血症の治療に有用である置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を３位に有し、かつ置換基を有していてもよい芳香族基を５位に有する１，２，４−トリアゾール化合物（５）を製造することができる。
前記反応式中、Ｒｄで示されるピリジンＮ−オキシド−４−イル基及びＲａで示される２−シアノピリジン−４−イル基に置換し得る基としては、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個が挙げられる。
Ｒｂで示されるピリジル基又はフェニル基に置換し得る基としては、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換又は非置換の低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｎ−低級アルキルピペラジノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基及びフェニルチオ基から選ばれる１〜４個が挙げられる。
Ｒｄ、Ｒａ及びＲｂにおいて、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級アルキル基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基等が挙げられる。置換又は非置換の低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖の置換又は非置換のアルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、メトキシエチルオキシ基、メトキシエトキシエチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基等が挙げられる。低級アルキルチオ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルチオ基が挙げられ、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。Ｎ−低級アルキルピペラジノ基及び低級アルキルアミノ基の低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。
Ｒｃとしては、式（３）及び（４）で表される化合物を有機溶媒可溶性とし、酸で除去できる基であれば限定されないが、例えば、一般式（６）
Figure 0003779725
（式中、Ｒｙは、置換又は非置換のアルキル基を示す）で表される基、ジフェニルメチル基又はｐ−アルコキシベンジル基等が挙げられる。
式（６）中、Ｒｙで示される置換又は非置換のアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（Ｃ１−６アルキル基と略す）、フェニルＣ１−６アルキル基、Ｃ１− ６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル−Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。ここで、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシの例としては、前記低級アルキル基及び置換又は非置換の低級アルコキシ基と同じもの、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
また、ｐ−アルコキシベンジル基としては、ｐ−Ｃ１−６アルコキシベンジル基が挙げられる。
特に好ましい式Ｒｃの例としては、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ジフェニルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。
原料である一般式（１）で表される化合物は、例えば、特開昭４７−７１２０号公報、特開昭６１−１５２６６１号公報、特開昭６２−１４９６７３号公報、特開２００２−５２８４４７号公報、欧州特許出願公開第５５９３６３号明細書等に記載の方法によって製造することができるが、次の反応式に従って製造するのが好ましい。
Figure 0003779725
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示し、Ｒ１は低級アルキル基を示し、Ｒｂ及びＲｄは前記と同じものを示す）
すなわち、４−シアノピリジンＮ−オキシド類（７）にアルカリ金属アルコキシド（８）を反応後、次いでヒドラジド類（９）を反応させて化合物（１０）を得、これを加熱閉環することにより式（１）の原料化合物が得られる。
ここで、アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。４−シアノピリジンＮ−オキシド類（７）とアルカリ金属アルコキシド（８）との反応は、アルコール中で室温〜８０℃で数時間行うのがよい。また、ヒドラジド類（９）との反応は、５０〜１００℃で３０分〜数時間行えばよく、更にその後の加熱閉環反応は、１００〜１５０℃程度の加熱で充分である。
４−シアノピリジンＮ−オキシド類（７）から式（１）の化合物までの反応は、中間体を何ら単離せず、１ポットで行うことができ、しかも高収率で（１）の原料化合物を得ることができる。
原料化合物（１）と式（２）の化合物との反応は、有機溶媒中、塩基の存在下に行われる。有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジオキサン等が挙げられる。このうち、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が好ましい。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミンが好ましい。反応は、５０〜１５０℃で１〜６時間行えばよい。
化合物（３）のニトリル化反応は、有機溶媒中、トリメチルシリルニトリル、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等のニトリル化剤と、以下に示す試薬との組み合わせによって行われる（ただし、ニトリル化剤がシアン化カリウム及びシアン化ナトリウムの場合には、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンとの組み合わせは除く）。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド、４−モルホリニルカルボニルクロリド、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、クロロ炭酸エチル、メトキシメチルクロリド、硫酸ジメチル、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン。
このうち、トリメチルシリルニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド及びトリメチルシリルニトリルとトリエチルアミンの組み合わせが好ましい。
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が使用できるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
反応温度及び時間は、０〜１０℃、好ましくは５℃以下でニトリル化剤を加え、３０分〜２時間攪拌後、２０〜７０℃、好ましくは３０〜６０℃で５〜２０時間、好ましくは７〜１５時間攪拌する。
次いで、ニトリル化して得られた化合物（４）のトリアゾール環の窒素原子上の基を酸により除去して、１，２，４−トリアゾール化合物（５）を得る。
使用する酸としては、該基を除去でき、且つ本発明化合物を破壊することのない酸であれば使用可能である。好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール等のアルコール類又はアルコール類とトルエンの混合溶媒が使用できるが、エタノール、イソプロパノールが好ましい。
反応温度及び時間は、５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃で３時間〜２０時間、好ましくは５時間〜１５時間攪拌する。
化合物（１）から化合物（５）までの反応は、有機溶媒中で行うことができ、中間体を単離することなく、１ポットで行うことができ、しかも高収率で工業的に有利である。
得られた化合物（５）は、酸処理に用いた酸の付加塩として単離することができる場合がある。当該酸付加塩は所望により中和することにより、化合物（５）の遊離塩基とすることもできる。化合物（５）の中和に使用する塩基は、中和する酸によって相違するが、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が使用可能である。反応溶媒としては、アルコール水系の溶媒が使用できるが、アルコールとしてはエタノール、イソプロパノール、２−ブタノールの低級アルコール等が好ましい。反応温度は、１０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行うのがよい。
本発明が基本骨格とする１，２，４−トリアゾール化合物には以下の如き異性体（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）が存在するが、本発明においてはこれらを全て１，２，４−トリアゾールと表記し一般式として表示した。
Figure 0003779725
（式中、Ｒａ及びＲｂは前記と同じものを示し、Ｒｅは水素原子又はＲｃを示す）
以下に本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１
５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド（１３０．０ｇ）のメタノール（１０４０ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（５．８５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。次にイソニコチン酸ヒドラジド（１４８．４３ｇ）を加え、１時間還流した。この反応溶液を室温に戻し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ・９１０ｍＬ）を加え、反応液中のメタノールを留去し、内温１０５℃で８時間加熱した。反応後室温に戻し、析出した黄色結晶を濾取し、ＤＭＦ（１３０ｍＬ）、メタノール（１３０ｍＬ×２）で洗浄した。この結晶を６０℃で１５時間減圧乾燥し、標記化合物を黄色結晶として２３４．３２ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９８−８．０３（ｍ，４Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），８．７５−８．７７（ｍ，２Ｈ）
参考例２
５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、４−シアノピリジン−１−オキシド（０．９９ｇ）のメタノール（８．０ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（０．０４５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。次に２−メチル−イソニコチン酸ヒドラジド（１．２５ｇ）を加え、１時間還流した。この反応溶液を室温に戻し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ・１４．０ｍＬ）を加え、反応液中のメタノールを留去し、外温１１０℃で２３時間加熱した。反応後室温に戻し、析出した黄色結晶を濾取し、ＤＭＦ（３．０ｍＬ×６）、メタノール（３．０ｍＬ×３）で洗浄した。この結晶を８０℃で４．５時間減圧乾燥し、標記化合物を黄色結晶として１．７５ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５８（ｓ，３Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）
参考例３
５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド（５．００ｇ）のメタノール（４０．０ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（０．２２ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した後、２−クロロイソニコチン酸ヒドラジド（７．１４ｇ）を加え、１．５時間還流した。これにＤＭＦ（３５．０ｍＬ）を加え、反応液中のメタノールを留去し、１２０℃で２４時間加熱した。加熱後室温に戻し、析出した白色結晶を取り出し、ＤＭＦ、メタノールで順次洗浄、減圧乾燥し、標記化合物を白色結晶として９．５０ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９９−８．０４（ｍ，４Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ）
参考例４
５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−フェニル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド（１．６３ｇ）のメタノール（１３．０ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（０．０７４ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した後、２−フェニルイソニコチン酸ヒドラジド（２．９０ｇ）を加え、２時間還流した。これにＤＭＦ（３０．０ｍＬ）を加え反応液中のメタノールを留去し、１２０℃で１３．５時間加熱した。加熱後室温に戻し、析出した白色結晶を濾取し、メタノールで洗浄後減圧乾燥し、標記化合物を黄色結晶として１．９７ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）
参考例５
５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−［３−シアノ−４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝フェニル］−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、３−シアノ−４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝ベンゾニトリル（４．２２ｇ）のメタノール（３４．０ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（０．２８ｇ）を加え、室温で７．５時間攪拌した後、イソニコチン酸ヒドラジド−Ｎ−オキシド（２．６２ｇ）を加え、１１時間還流した。還流後室温に戻し、析出した黄色結晶を濾取し、メタノールで洗浄後減圧乾燥し、標記化合物を黄色結晶として２．７３ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２７，１．６２Ｈｚ），８．２８−８．３５（ｍ，４Ｈ）
（１）Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、参考例１で得た黄色結晶（７０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７００ｍＬ）懸濁液にベンジルクロロメチルエーテル（４６．６ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間攪拌後、トリエチルアミン（４６．９ｍＬ）を滴下し、内温８５℃で２時間加熱して、Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール溶液を得た。この溶液から一部を単離し、以下のデータを得た。標記化合物は白色結晶であった。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．７２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，１０Ｈ），７．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．８９Ｈｚ），７．９９−８．０１（ｍ，４Ｈ），８．３３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．８９Ｈｚ），８．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．７３−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．８２−８．８４（ｍ，２Ｈ）
（２）Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
（１）で得られた溶液を内温５℃に冷却し、トリメチルシリルニトリル（４６．８ｍＬ）を滴下、１０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（６４．７ｍＬ）を滴下し、内温５℃で１時間攪拌した。次に内温を徐々に３５℃に昇温し、１０時間攪拌した。この反応液を５℃に冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（８７８ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。内温を室温に戻し、トルエン（３５０ｍＬ）加え攪拌し、沈殿した生成物を溶解させた。この溶液にトルエン（１７５０ｍＬ）加え分液し、有機層を水（７００ｍＬ×２）で洗浄、硫酸マグネシウム（１４０．０ｇ）で乾燥した。このＮ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールのトルエン抽出液を７００ｍＬまで濃縮し、この溶液から一部を単離して以下のデータを得た。標記化合物は白色結晶あった。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．７１（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ），９．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ）
５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
実施例１（２）で得たトルエン溶液に、２−プロパノール（７００ｍＬ）を加え攪拌し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５１．１６ｇ）を加え、内温８０℃で８時間攪拌した。室温に戻し析出した結晶を取り出し、２−プロパノール（２１０ｍＬ×２）で洗浄した。この白色結晶を６０℃で１５時間減圧乾燥し、標題化合物を白色結晶として１０６．０ｇを得た。続いて、この結晶９０．０ｇを２−ブタノール（４９ｍＬ）と水（４９１ｍＬ）の混合液に懸濁し、内温８０℃で１時間加熱した。内温を室温に戻し、結晶を濾取し、２−ブタノール−水（１：１０）の混合液（２７０ｍＬ×３）で洗浄して得た結晶を６０℃で１５時間減圧乾燥し、高純度の標記化合物７５．７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．２９（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８，１．６２Ｈｚ），８．３２−８．３５（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．９４−８．９８（ｍ，３Ｈ）
５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
実施例２で得られた白色結晶５０．０ｇに、２−ブタノール（９３７．５ｍＬ）と水（３１２．５ｍＬ）を加え内温８０℃で加熱溶解後、直ちに濾過し、濾液を内温２０℃まで冷却した。得られた懸濁溶液に０．５２ｍｏｌ／炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌後、結晶を濾取し、水（１５０ｍＬ×３）、２−ブタノール（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。この結晶を８０℃で１５時間減圧乾燥し、標記化合物を淡黄色結晶として２９．４ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，１．０８Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．０８Ｈｚ）
（１）Ｎ−メトキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、参考例１で得られた黄色結晶（３４．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３４７ｍＬ）懸濁液に、クロロメチルメチルエーテル（１３．７ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間攪拌後、トリエチルアミン（２５．３ｍＬ）を滴下し内温８３℃で２時間加熱した。一部この反応溶液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、標記化合物を白色結晶として確認した。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．８９Ｈｚ），７．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３，２．１６Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３，２．１６Ｈｚ），８．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．８９Ｈｚ），８．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ）
（２）Ｎ−メトキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
（１）で得た反応液を内温１５℃まで冷却し、トリメチルシリルニトリル（２３．８ｍＬ）を滴下して１０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（２６．７ｍＬ）を滴下し、室温で１時間、内温５７℃で３時間攪拌した。この反応液を氷浴で冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（５８１ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。この溶液をトルエン（１０４２ｍＬ）により抽出し、更らにその水層をトルエン（３４７ｍＬ）により抽出を行い、このトルエン抽出液を合わせ、水（３４７ｍＬ）、飽和食塩水（３４７ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（６９．５ｇ）で乾燥した。このトルエン抽出液をフィルターに通し硫酸マグネシウムを除去した後、３４７ｍＬまで濃縮した。この溶液から一部を単離し、標記化合物を確認した。標記化合物は白色結晶であった。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．６２Ｈｚ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．６２Ｈｚ），８．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ），９．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ）
（１）Ｎ−（２−メトキシエトキシメチル）−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
参考例１で得た黄色結晶（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．０ｍＬ）懸濁液に、２−メトキシエトキシメチルクロリド（０．５５ｍＬ）を滴下し室温で１０分間攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ）を滴下し外温９０℃で２時間加熱した。一部この反応溶液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、標記化合物を白色結晶として確認した。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．３１−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），８．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３１．６２Ｈｚ）
（２）Ｎ−（２−メトキシエトキシメチル）−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
（１）の反応液を２５分間氷浴で冷却し、トリメチルシリルニトリル（０．６７ｍＬ）を滴下して１０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．９３ｍＬ）を滴下し、氷浴で１時間攪拌した。その後、外温を６０℃に上げ３時間攪拌した。この反応液を氷浴で冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（１２．０ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。この溶液をトルエン（３０．０ｍＬ）で抽出し、水（１０．０ｍＬ×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：クロロホルム＝１：１０→１：５）で精製し、標記化合物を無色油状物として１．３４ｇ得た。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．６２Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．３０−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．６２Ｈｚ），８．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ），９．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ）
（１）Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、参考例１で得た黄色結晶（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．０ｍＬ）懸濁液に、２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（０．８５ｍＬ）を滴下し室温で１０分間攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ）を滴下し外温９０℃で２時間加熱した。一部この反応溶液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、標記化合物を無色油状物として確認した。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：−０．０１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，６Ｈ），８．３８−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．４９−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．７９−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ）
（２）Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
（１）の反応液を３５分間氷浴で冷却し、トリメチルシリルニトリル（０．６７ｍＬ）を滴下して１０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．９２ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。その後、外温を６０℃に上げ、３時間攪拌した。この反応液を氷浴で冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（１２．０ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。この溶液にトルエン（３０．０ｍＬ）で抽出し、水（１０．０ｍＬ×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：クロロホルム＝１：１０）で精製し、標記化合物を白色結晶として１．５ｇ得た。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｓ，１８Ｈ），０．９５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ），３．７６−３．８３（ｍ，４Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．８９Ｈｚ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９，０．８１Ｈｚ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．８１−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．９１−８．９３（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ），９．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ）
５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール塩酸塩の製造
実施例１（２）で得られた溶液から単離した化合物（１．００ｇ）に、トルエン（６．５ｍＬ）、２−プロパノール（６．５ｍＬ）を加え攪拌し、この溶液に濃塩酸（０．７５ｍＬ）を加え、外温９０℃で５時間攪拌した。室温に戻し、析出した結晶を取り出し２−プロパノール（３．０ｍＬ×３）で洗浄した。この結晶を８０℃で３時間減圧乾燥し、標記化合物を淡灰色結晶として０．７３ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３５−８．３８（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．９４−８．９７（ｍ，３Ｈ）
５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール 硫酸塩の製造
実施例１（２）で得られた溶液から単離した化合物（１．０ｇ）に、トルエン（６．５ｍＬ）、２−プロパノール（６．５ｍＬ）を加え攪拌し、この溶液に濃硫酸（０．４３ｍＬ）を加え、外温９０℃で６時間攪拌した。室温に戻し、析出した結晶を取り出し２−プロパノール（３．０ｍＬ×３）で洗浄した。この結晶を８０℃で４時間減圧乾燥し、標記化合物を白色結晶として０．８１ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３２−８．３５（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６，０．９５Ｈｚ），８．９４−８．９８（ｍ，３Ｈ）
５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールメタンスルホン酸塩の製造
実施例１（２）で得られた溶液から単離した化合物（１．０ｇ）に、トルエン（６．５ｍＬ）、２−プロパノール（６．５ｍＬ）を加え攪拌し、この溶液にメタンスルホン酸（０．７５ｍＬ）を加え、外温９０℃で６時間攪拌した。室温に戻し、析出した結晶を取り出し２−プロパノール（３．０ｍＬ×３）で洗浄した。この結晶を８０℃で４時間減圧乾燥し、標記化合物を白色結晶として０．８４ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．３４（ｓ，３Ｈ），８．３２−８．３５（ｍ，３Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．９６−８．９８（ｍ，３Ｈ）
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、参考例１で得た黄色結晶（１．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．０ｍＬ）懸濁液に、４−メトキシベンジルクロリド（０．６７ｍＬ）を滴下し室温で１０分攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ）を滴下し外温９０℃で５時間２０分加熱した。この反応液を終夜室温で放置後、トリメチルシリルニトリル（０．６８ｍＬ）を滴下し、１０分攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．９４ｍＬ）を滴下し、外温を６０℃に上げ４時間４５分反応液を攪拌した。この反応液を氷浴で冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（１５．０ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。この溶液をトルエン（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（１５ｍＬ×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）で精製、室温にて減圧乾燥し、標記化合物を油状物として０．３１ｇ得た。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．７１（ｓ，６Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．４１−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．７１−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．７９−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ），８．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ）
Ｎ−ベンズヒドリル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、参考例１で得た黄色結晶（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．０ｍＬ）懸濁液に、ベンズヒドリルクロリド（０．８５ｍＬ）を滴下し室温で１０分攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ）を滴下し外温９０℃で５時間２０分加熱した。この反応液を終夜室温で放置後、トリメチルシリルニトリル（０．６７ｍＬ）を滴下し、１０分攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．９２ｍＬ）を滴下し、外温を６０℃に上げ３時間反応液を攪拌した。この反応液を氷浴で冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（１５．０ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。この溶液をトルエン（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（１５ｍＬ×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：３０）で精製、室温にて減圧乾燥し、標記化合物を油状物として０．２１ｇ得た。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２９−７．４２（ｍ，２２Ｈ），７．６７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．６２Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．６２Ｈｚ），７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．２８−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．６２Ｈｚ），８．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３２，１．６２Ｈｚ），８．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．５４Ｈｚ），８．９４−８．９６（ｍ，１Ｈ）
Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、参考例２で得られた黄色結晶（０．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）懸濁液にベンジルクロロメチルエーテル（０．３２ｍＬ）を滴下し室温で１０分攪拌後、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ）を滴下し外温９０℃で３時間加熱した。この反応液を氷浴で冷却し、トリメチルシリルニトリル（０．３２ｍＬ）を滴下して１０分攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．４４ｍＬ）を滴下し、氷浴で１時間攪拌した。その後、外温を６０℃に上げ３時間攪拌した。この反応液を氷浴で冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（６．０ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。この溶液をトルエン（１５．０ｍＬ）で抽出し、水（５．０ｍＬ×２）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：クロロホルム＝１：３０）で精製し、標記化合物を無色油状物として０．６３ｇ得た。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７，０．８１Ｈｚ），８．６９−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ），９．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ）
５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
実施例１２で得られたＮ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（０．６３ｇ）に、２−プロパノール（４．１ｍＬ）、トルエン（４．１ｍＬ）を加え攪拌し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８５ｇ）を加え、外温８０℃で１３時間攪拌した。室温に戻し析出した結晶を取り出し、２−プロパノール（３．８ｍＬ×２）で洗浄した。この白色結晶を６０℃で５時間減圧乾燥し、標題化合物を白色結晶として０．５８ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３，０．５４Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３，０．５４Ｈｚ），８．２８−８．３４（ｍ，３Ｈ），８．５７−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９４，１．３５Ｈｚ），８．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）
（１）Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、参考例３で得られた５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．０ｍＬ）懸濁液にベンジルクロロメチルエーテル（０．７８ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間攪拌後、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ）を滴下し、外温１２０℃で２時間加熱して、Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール溶液を得た。一部この反応溶液を室温に戻し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）により精製し、標記化合物を白色結晶として確認した。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．７２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，５Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）
（２）Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
（１）で得られたＮ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール溶液を氷浴で冷却し、トリメチルシリルニトリル（０．５８ｍＬ）を滴下、１０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．８０ｍＬ）を滴下し、氷浴で１時間攪拌した。その後、外温を６０℃に上げ３時間攪拌した。この反応溶液を氷浴で冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（１４．５ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。この溶液をトルエンで２回抽出し、このトルエン抽出溶液を合わせ、水（１５ｍＬ×３）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５０）で精製し、標記化合物を白色結晶として１．４８ｇ得た。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．７２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），８．０２−８．０４（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）
（１）Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−フェニル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、参考例４で得られた５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−フェニル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（０．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９．０ｍＬ）懸濁液にベンジルクロロメチルエーテル（０．９２ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間攪拌後、トリエチルアミン（０．９２ｍＬ）を滴下し、外温９０℃で５．５時間加熱して、Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−フェニル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール溶液を得た。この反応溶液に水を加え、トルエンで３回抽出を行い、このトルエン抽出溶液を合わせ、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）で精製し、標記化合物を白色結晶として確認した。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．７６（ｓ，４Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），７．９６−７．９９（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），８．０９−８．１７（ｍ，４Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）
（２）Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（２−フェニル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
（１）で得られたＮ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−（２−フェニル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール溶液を氷浴で冷却し、トリメチルシリルニトリル（０．４６ｍＬ）を滴下、１０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．６３ｍＬ）を滴下し、氷浴で１時間攪拌した。その後、外温を６０℃に上げ３時間攪拌した。この反応溶液を氷浴で冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（８．６ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。この溶液をトルエンで３回抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：４０）で精製し、標記化合物を白色結晶として１．２７ｇ得た。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．５９（ｓ，４Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．３５Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．３５Ｈｚ），８．１０−８．１８（ｍ，４Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ），８．９２−８．９４（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，０．８１Ｈｚ）
（１）Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−［３−シアノ−４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝フェニル］−１，２，４−トリアゾールの製造
アルゴン雰囲気下、参考例５で得られた５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−［３−シアノ−４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝フェニル］−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．０ｍＬ）懸濁液に、ベンジルクロロメチルエーテル（１．２６ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間攪拌後、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ）を滴下、外温９０℃で６．５時間加熱して、Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−［３−シアノ−４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝フェニル］−１，２，４−トリアゾール溶液を得た。この反応溶液に水を加え、クロロホルムで２回抽出を行い、このクロロホルム抽出溶液を合わせ、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）で精製し、標記化合物を黄色結晶として確認した。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２６（ｓ，６Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．４１（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１，１．８９Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ），８．２９−８．３３（ｍ，４Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ）
（２）Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−［３−シアノ−４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝フェニル］−１，２，４−トリアゾールの製造
（１）で得られたＮ−ベンジルオキシメチル−５−（１−オキシ−４−ピリジル）−３−［３−シアノ−４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝フェニル］−１，２，４−トリアゾール溶液を氷浴で冷却し、トリメチルシリルニトリル（０．４２ｍＬ）を滴下、１０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（０．５８ｍＬ）を滴下し、氷浴で１時間攪拌後外温を６０℃に上げ、３時間攪拌した。この反応溶液を氷浴で冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（７．９ｍＬ）を徐々に加え、反応液を塩基性にした。この溶液をトルエンで５回抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：４０）で精製し、標記化合物を黄色結晶として１．１２ｇ得た。（異性体混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３３（ｍ，１０Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１８Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１８Ｈｚ），８．１６−８．３４（ｍ，６Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ），９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ）
５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの製造
Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（１．３６ｇ）にトルエン（８．８ｍＬ）、２−プロパノール（８．８ｍＬ）を加え攪拌し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．５０ｇ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製後減圧乾燥し、標記化合物を白色結晶として０．８２ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．０８Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８６，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ）
５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（２−フェニル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（２−フェニル−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ）にトルエン（６．５ｍＬ）、２−プロパノール（６．５ｍＬ）を加え攪拌し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１６ｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。加熱後室温に戻し、析出した白色結晶を濾取し、２−プロパノールで洗浄後減圧乾燥し、標記化合物を白色結晶として０．９６ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．５５−７．６４（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２７，１．６２Ｈｚ），８．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１０，１．６２Ｈｚ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．８９Ｈｚ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，０．８１Ｈｚ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９，０．８１Ｈｚ），８．９１−８．９５（ｍ，２Ｈ）
５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−［３−シアノ−４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝フェニル］−１，２，４−トリアゾールの製造
Ｎ−ベンジルオキシメチル−５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−［３−シアノ−４−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝フェニル］−１，２，４−トリアゾール（１．１１ｇ）にトルエン（７．２ｍＬ）、２−プロパノール（７．２ｍＬ）を加え攪拌し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．３６ｇ）を加え、８０℃で３０時間攪拌した。反応溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、減圧乾燥し、標記化合物を白色結晶として０．３９ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），８．２８−８．３７（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）
試験例
血清尿酸低下作用
７週齢の雄性ウイスター系ラット（１群４匹）に、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に懸濁した被験物質を、投与量が０．３ｍｇ／５ｍＬ／Ｋｇとなるように胃ゾンデを用いて強制経口投与した。被験物質投与６時間後に眼窩静脈より採血し、血液を室温で１時間放置した後２０００×ｇで１０分間遠心分離して血清を採取した。血清尿酸値は尿酸測定用キット（和光純薬・リンタングステン酸法）にて測定し、以下の式により血清尿酸低下率を算出したところ、実施例２で得た化合物は５１．１％の値を得た。
血清尿酸低下率（％）
＝（１−被験物質投与群の平均血清尿酸値／ＭＣ投与群の平均血清尿酸値）×１００

Claims (9)

  1. 一般式（３）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｄは２位以外にニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいピリジンＮ−オキシド−４−イル基を示し、Ｒｂはそれぞれシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換又は非置換の低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｎ−低級アルキルピペラジノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基及びフェニルチオ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいピリジル基又はフェニル基を示し、Ｒｃは一般式（６）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｙは、Ｃ 1-6 アルキル基、フェニルＣ 1-6 アルキル基、Ｃ 1-6 アルコキシ−Ｃ 1-6 アルキル基、又はトリ（Ｃ 1-6 アルキル）シリル−Ｃ 1-6 アルキル基を示す）で表される基、ジフェニルメチル基又はｐ−アルコキシベンジル基であって、トリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している基を示す）で表わされる１，２，４−トリアゾール化合物、その塩又はその水和物。
  2. 一般式（４）
    Figure 0003779725
     （式中、Ｒａはニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を示し、Ｒｂはそれぞれシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換又は非置換の低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｎ−低級アルキルピペラジノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基及びフェニルチオ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいピリジル基又はフェニル基を示し、Ｒｃは一般式（６）
    Figure 0003779725
     （式中、Ｒｙは、Ｃ 1-6 アルキル基、フェニルＣ 1-6 アルキル基、Ｃ 1-6 アルコキシ−Ｃ 1-6 アルキル基、又はトリ（Ｃ 1-6 アルキル）シリル−Ｃ 1-6 アルキル基を示す）で表される基、ジフェニルメチル基又はｐ−アルコキシベンジル基であって、トリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している基を示す）
    で表される１，２，４−トリアゾール化合物、その塩又はその水和物。
  3. 塩がｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸又は硫酸の塩である請求項１又は２記載の１，２，４−トリアゾール化合物、その塩又はその水和物。
  4. 一般式（１）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｄは２位以外にニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいピリジンＮ−オキシド−４−イル基を示し、Ｒｂはそれぞれシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換又は非置換の低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｎ−低級アルキルピペラジノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基及びフェニルチオ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいピリジル基又はフェニル基を示し、水素原子はトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している）
    で表わされる化合物に、次式（２）
    Figure 0003779725
     （式中、Ｒｃは一般式（６）
    Figure 0003779725
     （式中、Ｒｙは、Ｃ 1-6 アルキル基、フェニルＣ 1-6 アルキル基、Ｃ 1-6 アルコキシ−Ｃ 1-6 アルキル基、又はトリ（Ｃ 1-6 アルキル）シリル−Ｃ 1-6 アルキル基を示す）で表される基、ジフェニルメチル基又はｐ−アルコキシベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子又はスルホン酸残基を示す）
    で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式（３）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｃは前記の基であってトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している基を示し、Ｒｄ及びＲｂは前記と同じものを示す）
    で表される化合物、その塩又はその水和物の製造方法。
  5. 一般式（３）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｄは２位以外にニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいピリジンＮ−オキシド−４−イル基を示し、Ｒｂはそれぞれシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換又は非置換の低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｎ−低級アルキルピペラジノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基及びフェニルチオ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいピリジル基又はフェニル基を示し、Ｒｃは一般式（６）
    Figure 0003779725
     （式中、Ｒｙは、Ｃ 1-6 アルキル基、フェニルＣ 1-6 アルキル基、Ｃ 1-6 アルコキシ−Ｃ 1-6 アルキル基、又はトリ（Ｃ 1-6 アルキル）シリル−Ｃ 1-6 アルキル基を示す）で表される基、ジフェニルメチル基又はｐ−アルコキシベンジル基であって、トリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している基を示す）
    で表される化合物に、ニトリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（４）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒａはニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を示し、Ｒｂ及びＲｃは前記と同じものを示す）
    で表される化合物、その塩又はその水和物の製造方法。
  6. 一般式（１）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｄは２位以外にニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいピリジンＮ−オキシド−４−イル基を示し、Ｒｂはそれぞれシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換又は非置換の低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｎ−低級アルキルピペラジノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基及びフェニルチオ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいピリジル基又はフェニル基を示し、水素原子はトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している）
    で表わされる化合物に、次式（２）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｃは一般式（６）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｙは、Ｃ 1-6 アルキル基、フェニルＣ 1-6 アルキル基、Ｃ 1-6 アルコキシ−Ｃ 1-6 アルキル基、又はトリ（Ｃ 1-6 アルキル）シリル−Ｃ 1-6 アルキル基を示す）で表される基、ジフェニルメチル基又はｐ−アルコキシベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子又はスルホン酸残基を示す）
    で表される化合物を反応させて一般式（３）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｃは前記の基であってトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している基を示し、Ｒｄ及びＲｂは前記と同じものを示す）
    で表される化合物を得、次いでこれにニトリル化剤を反応させることを特徴とする一般式（４）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒａはニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を示し、Ｒｂ及びＲｃは前記と同じものを示す）
    で表される化合物、その塩又はその水和物の製造方法。
  7. 一般式（１）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｄは２位以外にニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいピリジンＮ−オキシド−４−イル基を示し、Ｒｂはそれぞれシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換又は非置換の低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｎ−低級アルキルピペラジノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基及びフェニルチオ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいピリジル基又はフェニル基を示し、水素 原子はトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している）で表わされる化合物に、次式（２）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｃは一般式（６）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｙは、Ｃ 1-6 アルキル基、フェニルＣ 1-6 アルキル基、Ｃ 1-6 アルコキシ−Ｃ 1-6 アルキル基、又はトリ（Ｃ 1-6 アルキル）シリル−Ｃ 1-6 アルキル基を示す）で表される基、ジフェニルメチル基又はｐ−アルコキシベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子又はスルホン酸残基を示す）
    で表される化合物を反応させて一般式（３）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒｃは前記の基であってトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している基を示し、Ｒｄ及びＲｂは前記と同じものを示す）
    で表される化合物を得、次いでこれにニトリル化剤を反応させて一般式（４）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒａはニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を示し、Ｒｂ及びＲｃは前記と同じものを示す）
    で表される化合物を得、更にこれに酸を反応させることを特徴とする一般式（５）
    Figure 0003779725
    （式中、Ｒａ及びＲｂは前記と同じものを示し、水素原子はトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している）
    で表される１，２，４−トリアゾール化合物、その塩又はその水和物の製造方法。
  8. 一般式（３）
    Figure 0003779725
     （式中、Ｒｄは２位以外にニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいピリジンＮ−オキシド−４−イル基を示し、Ｒｂはそれぞれシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、置換又は非置換の低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、Ｎ−低級アルキルピペラジノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基及びフェニルチオ基から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよいピリジル基又はフェニル基を示し、Ｒｃは一般式（６）
    Figure 0003779725
     （式中、Ｒｙは、Ｃ 1-6 アルキル基、フェニルＣ 1-6 アルキル基、Ｃ 1-6 アルコキシ−Ｃ 1-6 アルキル基、又はトリ（Ｃ 1-6 アルキル）シリル−Ｃ 1-6 アルキル基を示す）で表される基、ジフェニルメチル基又はｐ−アルコキシベンジル基であってトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している基を示す）
    で表される化合物にニトリル化剤を反応させて一般式（４）
    Figure 0003779725
     （式中、Ｒａはニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい２−シアノピリジン−４−イル基を示し、Ｒｂ及びＲｃは前記と同じものを示す）
    で表される化合物を得、次いでこれに酸を反応させることを特徴とする一般式（５）
    Figure 0003779725
     （式中、Ｒａ及びＲｂは前記と同じものを示し、水素原子はトリアゾール環の何れかの窒素原子に結合している）
    で表される１，２，４−トリアゾール化合物、その塩又はその水和物の製造方法。
  9. 塩がｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸又は硫酸の塩である請求項４〜８のいずれか１項記載の製造方法。
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