JP2002526494A - 抗炎症剤及びサイトカイン分泌阻害剤として有用な２−アリールアルキルチオ−イミダゾール、２−アリールアルケニル−チオ−イミダゾール及び２−アリールアルキニル−チオ−イミダゾール - Google Patents

抗炎症剤及びサイトカイン分泌阻害剤として有用な２−アリールアルキルチオ−イミダゾール、２−アリールアルケニル−チオ−イミダゾール及び２−アリールアルキニル−チオ−イミダゾール

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Abstract

(57)【要約】 抗炎症剤及びサイトカイン分泌阻害剤として有用な２−アリールアルキルチオ−イミダゾール、２−アリールアルケニル−チオ−イミダゾール及び２−アリールアルキニル−チオ−イミダゾール 【化８】 （式中、Ａｒはフェニル基を、Ｈｅｔは複素芳香基を、Ａはアルキレン鎖を、Ｒ１はアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、アルキルカルボニル基を、Ｒ２はアルキル基、水酸基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、スルホンアミド基、カルボキシル基、ニトロ基又はアミノカルボニル基、又はハロゲン原子を、ｎは１又は２を表わし、ｍは０〜２の整数を表わす）で示される２−アリールアルキルチオ、２−アリールアルケニルチオ及び２−アリールアルキニルチオ置換基を有する４−複素アリール−５−フェニルイミダゾールに関する。本発明の化合物は抗炎症作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は２−アリールアルキルチオ−イミダゾール、２−アリールアルケニル
−チオ−イミダゾール及び２−アリールアルキニル−チオ−イミダゾール誘導体
、その製造方法及びこれらイミダゾール誘導体を含有する医薬組成物に関する。 種々のイミダゾール誘導体が抗炎症活性を有することは知られている。特に４
，５−ジ（ヘテロ）アリールイミダゾール構成要素を有する化合物が詳細に研究
された。
【０００２】 （背景技術） 米国特許第５，６５６，６４４およびＷＯ ９３／１４０８１は２位が所望に
より置換されたアリール又はヘテロアリールグループによって置換されている４
−アリール−５−ヘテロアリール−イミダゾール誘導体並びに当該誘導体が例え
ばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８並びにＴＮＦ等のサイトカインの分泌を抑制す
ることを開示している。
【０００３】 米国特許３，９４０，４８６は２位がアルキル基、シクロアルキル基又はフェ
ニル基で置換されている４（５）−フェニル−５（４）−ヘテロアリール−イミ
ダゾール誘導体を開示している。例えば抗炎症作用のようなこの誘導体の種々の
薬理学的活性が挙げられている。 米国特許第４，５８５，７７１は２位がピロリル、インドリル、イミダゾリル
又はチアゾリル基で置換されている４，５−ジフェニルイミダゾール誘導体を開
示している。これらの化合物は抗炎症活性および抗アレルギー活性を有する。
【０００４】 米国特許４，５２８，２９８及び４，４０２，９６０は２位がチオ、スルフィ
ニルまたはフェニル、ピリジル、Ｎ−オキシピリジル、ピリミジニル、チアゾリ
ルまたはチエニル基を含むスルホニル基で置換されている４，５−ジ（ヘテロ）
アリールイミダゾール誘導体を開示している。これらの化合物は抗炎症活性及び
抗アレルギー活性を有する。
【０００５】 米国特許４，４６１，７７０及び４，５８４，３１０は２位がチオ、スルフィ
ニルで置換され、又は置換されていない脂肪族炭化水素基を含むスルホニル基で
置換されている４（５）−アリール−５（４）−ヘテロアリールイミダゾール誘
導体を開示している。置換され又は置換されていない脂肪族炭化水素基としてフ
ェニル−Ｃ１−４−アルキル基が例示され、当該フェニル基はＣ１−４−アルキ
ル、Ｃ１−４−アルコキシ、原子量が３５以下のハロゲン、ニトロ、アミノ又は
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノで置換されていてもよい。これらの化合
物は特に抗炎症活性を有する。
【０００６】 ４，５−ジアリール−置換イミダゾールがシクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤
としてＷＯ ９５／００５０１に開示されている。 ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−イミダゾール誘導体
の分子標的は、ウィルソン ケイ．ピー．（Wilson K.P.）等（Chemistry & Bio
logy（１９９７），４，４２３−４３１）およびヤング ピー．アール．（Youn
g P.R.）等（J. Biol. Chem. （１９９７），２７２，１２１１６−１２１２１
）によって、リン酸化カスケードにおける炎症刺激のシグナルトランスダクショ
ンにおいて活性化されるｐ３８−マップ−キナーゼ（マイトジェン活性キナーゼ
）及びセリン−スレオニン−キナーゼ（Cobb, M.H., Goldsmith, E.J., J. Biol
. Chem. (１９９５), ２７０, １４８４３−１４８４６）として記載されている
。ウィルソン ケイ．ピー．ら及びヤング ピー．アールらによれば構造要素が
キナーゼ中心のＡＴＰ結合部位における結合をめぐってＡＴＰと競合する。これ
に関してはトング（Tong）等およびパルゲリス シー．エー．（Pargellis, C.A
.）Nat. Struct. Biol. ４，（１９９７）３１１−３１６参照。
【０００７】 更に他の１，２−ジアリール置換複素芳香化合物はアラキドン酸カスケードの
酵素システムに高い親和性を示し、アラキドン酸カスケードの物質変換産物は炎
症発生に決定的な影響を及ぼす。本発明の課題は、置換基の適当な選択により、
そのような化合物を提供することである。 ２位がフェニルアルキルチオ グループで置換されていてさらにフェニル基が
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド又
はアルキルカルボニルグループで置換されている４−ヘテロアリール−５−フェ
ニルイミダゾール誘導体が上記課題を解決することは驚くべき発見であった。
【０００８】 複素環の側面に芳香環の置換基を適当に選択すると、例えば５−リポキシゲナ
ーゼ、シクロオキシゲナーゼ−１および−２やＰ３８マップキナーゼ（ＴＮＦ−
α、ＩＬ−１β分泌）等の標的に好ましい結合結果が起こる。 数多くの公知化合物にもかかわらず、さらに種々のサイトカイン分泌を抑制し
アラキドン酸カスケードを媒介する物質を阻害する抗炎症活性化合物の出現がさ
らに望まれている。特に、炎症の急性進行に決定的なパラメーター（炎症の媒介
物質）に作用するのみならず慢性進行に決定的な免疫学的プロセス（サイトカイ
ン分泌、細胞表面抗原発現）に介入することができる化合物の出現が望まれてい
る。
【０００９】 （発明の開示） 本発明の目的の１つは、そのような化合物を提供することである。 本発明は従って一般式Ｉ：
【化４】 （式中、Ａｒは所望によりハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキ
シおよびＣ１−４−アルキルチオから選ばれる１又は複数の置換基で置換されて
いてもよいフェニル基を表わし、Ｈｅｔは所望によりハロゲン、アミノ、Ｃ１− ４ −アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ
およびＣ１−４−アルキルチオから選ばれる１又は複数の置換基で置換されてい
てもよいピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル基を表わし、Ａは炭素数６ま
での直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和のアルキレン鎖を表わし、Ｒ１はＣ１−４ −アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホ
ニル、スルホンアミド及びＣ１−４−アルキルカルボニルを表わし、Ｒ２はハロ
ゲン、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−ア
ルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキシル、ニトロ及びアミノカルボ
ニルを表わし、ｎは１又は２を表わし、ｍは０〜２の整数を表わす）で示される
化合物又はその薬理学的に許容し得る塩に関する。
【００１０】 アルキルは現在、素数４までの低級アルキルであって、直鎖状又は分枝状であ
ってよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ
−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。 アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニルは現在、それぞれ
上記したアルキル基を含む基である。 ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素及び沃素が挙げられ、好ましくはフッ素
、塩素及び臭素であって、最も好ましくはフッ素である。
【００１１】 炭素数６までの直鎖状または分枝状の飽和又は不飽和のアルキレン鎖はＣ１− ６ アルキレン鎖であって、例えば、メチレン、エチレン、１，３−プロピレン、
１−メチル−エチレン、２−メチル−エチレン、１，４−ブチレン、１−メチル
−１，３−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレン、３−メチル−１，３
−プロピレン、１−エチル−エチレン、２−エチル−エチレン、２，３−ジメチ
ル−エチレン、及び２，２−ジメチル−１，３−プロピレン、１又は複数の二重
結合を有するＣ３−６−アルケニレン鎖（例えば、プロピレン、アレニレン等）
、１又は複数の三重結合を有するＣ３−６−アルキニレン鎖（例えば、プロピニ
レン、ブチニレン等）が挙げられる。直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和アルキレ
ン鎖Ａは炭素数１〜４（好ましくは炭素数１〜２）を有する好ましくは直鎖状の
飽和アルキレン基、すなわちメチレンまたはエチレンが好適な例として挙げられ
る。
【００１２】 一般式Ｉで表わされる化合物における複素芳香基Ｈｅｔは所望により置換され
ていてもよいピリジル、ピリミジニル及びピラジニルである。置換基としては好
ましくはハロゲン又はアミノ基である。複素芳香基の好ましい例として４−ピリ
ジル、３−アミノピリジル、２，４−ピリミジニル及び３−アミノ−２，４−ピ
リミジニルが特に好ましい。
【００１３】 一般式Ｉの化合物におけるフェニル基Ａｒの置換基としては好ましくはフッ素
、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アル
キルチオが挙げられる。フェニル基Ａｒがフッ素、メトキシ又はメチルチオでパ
ラ位で置換されている場合が特に有利である。 特に好ましいフェニル基Ａｒの例は４−フルオロフェニル基である。
【００１４】 一般式Ｉの化合物の２位におけるイミダゾール環を任意に置換しているフェニ
ルアルキルチオ基のフェニル基は少なくとも１つ、最高２つの置換基Ｒ１によっ
て置換されている。置換基Ｒ１としてはＣ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキ
ルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、スルホンアミド及びＣ１−４ア
ルキルカルボニル基であって、Ｒ１は好ましくはメチルチオ、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニル、スルホンアミド又はアセチル基を意味する。
【００１５】 一般式Ｉで表わされる化合物の２位におけるイミダゾール環を置換しているフ
ェニルアルキルチオ基のフェニル基は更に置換基Ｒ２を含んでいてもよい。これ
らの置換基Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ
カルボニル、スルホンアミド、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノカ
ルボニル及びハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素、沃素）である。一般式Ｉ
で表わされる化合物のフェニルアルキル側鎖におけるフェニル基は０〜２個の置
換基Ｒ２を示し、これらは同一又は異なってもよい。ｎが１であって、ｍが０〜
２である一般式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１６】 フェニル基Ａｒが４−フルホロフェニル基で、複素芳香基Ｈｅｔが４−ピリジ
ル、３−アミノピリジル、２，４−ピリミジニル又は３−アミノ−２，４−ピリ
ミジニルであって、Ａがメチレン又はエチレンを表わし、ｎが１で、ｍが０〜２
である一般式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００１７】 一般式Ｉで表わされる化合物として下記の化合物が例示される： ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルチオフェニル）メチルチ
オ］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルスルフィニルフェニル）メ
チルチオ］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチ
ルチオ］−４−ピリジルイミダゾール、 ２−［（４−アミノスルホニルフェニル）メチルチオ］−５−（４−フルオロフ
ェニル）−４−ピリジルイミダゾール、 ２−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルチオ］−５−（４−フルオ
ロフェニル）−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−メチルチオフェニル）エチル
チオ］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−メチルスルホニルフェニル）
エチルチオ］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メチルチオフェニル）メチルチオ
］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メチルチオフェニル）メチルチオ
］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メチルスルフィニルフェニル）メ
チルチオ］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メチルスルフィニルフェニル）メ
チルチオ］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メチルチオフェ
ニル）メチルチオ］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メチルチオフェ
ニル）メチルチオ］−４−ピリジルイミダゾール、 ２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルチオフェニル）メチルチオ］
−５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジルイミダゾール、 ２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルスルフィニルフェニル）メチ
ルチオ］−５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジルイミダゾール
【００１８】 本発明の化合物においては次の構造等価が存在する：
【化５】 本発明の詳細な説明並びに特許請求の範囲において、単に一般式Ｉで表わされ
る５−アリール−４−複素芳香イミダゾール誘導体のみが記載されていても、本
発明は従って４−アリール−５−複素芳香イミダゾール誘導体を包含するものと
解釈すべきである。
【００１９】 本発明は又、一般式ＩＩ
【化６】 （式中、Ａｒ及びＨｅｔは前記と同意義）で示されるイミダゾール−２−チオン
と
【００２０】 一般式ＩＩＩ
【化７】 （式中、A、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍは前記と同意義。Ｘは離脱基を表す）で示さ
れる化合物とを反応させることを特徴とする一般式Ｉの化合物又はその薬理学的
に許容し得る塩の製造方法に関する。
【００２１】 この方法においては本発明の化合物は式ＩＩＩで表わされる対応するアラルキ
ル、アラルケニルおよびアラルキニル前駆体と式ＩＩで表わされる５−アリール
−４−ヘテロアリール−イミダゾール−２−チオンとを種々の塩基（例えば、ナ
トリウム水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金
属酢酸塩）の存在下又は非存在下に親核置換反応に付することにより製造される
。
【００２２】 式ＩＩＩで表される前駆体は離脱基Ｘを含み、離脱基Ｘとしては例えば、塩素
、臭素、沃素、アセテート又はメタンスルホン酸−、トルエンスルホン酸−及び
対応するアルコールのトリフルオルメタンスルホン酸エステル、又は更に当業者
が適当と思われる離脱基が挙げられる。 溶媒としてダイポーラー・アプロティック溶媒、特にＤＭＦ、並びにアルコー
ル等プロティック溶媒（特にエタノール）が挙げられ、これらは例えばＴＨＦ等
のエーテルと混合して使用されてよい。
【００２３】 特に好ましい製造方法の実施の態様はアラルキル−、アラルケニル−もしくは
アラルキニル−前駆体と５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）
−イミダゾール−チオン（CAS Reg. Nr. ７２８８２−７５−８）とをエタノー
ル／ＴＨＦ中、炭酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムの存在下、２０〜８０℃で反
応させる方法である。 例えば、（メチルスルフィニル）−ベンジルクロライド位置異性体と５−（４
−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオ
ンとを塩基性触媒置換反応に付することによって５−（４−フルオロフェニル）
−２−［２−（メチルスルフィニル）−ベンジルチオ］−４−（４−ピリジニル
）−１Ｈ−イミダゾール及び５−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチ
ルスルフィニル）−ベンジルチオ］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ
ールが製造される。
【００２４】 同じ条件下で、３−（メチルスルフィニル）−ベンジルクロライドは５−（４
−フルオロフェニル）−２−［３−（メチルスルフィニル）−ベンジルチオ］−
４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールを生成しない。それは３−（メチ
ルチオ）−ベンジルクロライドと５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピ
リジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオンとの反応によって生成する５−（４
−フルオロフェニル）−２−［３−（メチルチオ−ベンジルチオ）］−４−（４
−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールを氷酢酸中、過酸化水素で選択的に酸化す
ることによって製造され得る。
【００２５】 メチルチオ−及びメチルスルフィニル−化合物においては種々の前駆物質合成
ルートが存在し得る。従って、ｐ−メチルスルフィニル−ベンジルクロライドは
ｐ−メチルチオ−ベンジルアルコールをクロル化し、Ｓ−酸化することによって
製造される。ｏ−メチルスルフィニル−ベンジルクロライドはチオサリチル酸の
ｓ-メチルエーテルをＬｉＡｌＨＬ４でベンジルアルコールに還元し、チオニル
クロライドでクロル化し、氷酢酸中、過酸化水素で硫黄原子を酸化することによ
って製造される。ｍ−メチルチオ−ベンジルクロライドは安息香酸を同様にクロ
ルスルホン化、Ｓ−還元、Ｓ−メチル化、Ｃ−還元及びクロル化することによっ
て製造される。式ＩＩＩで表わされる他の中間体は当業者が周知している常套的
な方法によって製造される。
【００２６】 特別な例として一般式Ｉ（Ｒ２＝ＯＨ）で示される２−ヒドロキシベンジルチ
オ−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ
ールは適当なヒドロキシメチルフェノールと５−（４−フルオロフェニル）−４
−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオンとを酸触媒置換反応に
付することによって製造される。一般式ＩＩＩの対応するアルキルチオ−ヒドロ
キシメチルフェノールはフェノルカルボン酸エステルをクロルスルホン化、Ｓ−
還元、Ｓ−アルキル化及びＣ−還元することによって製造される。このようにし
て製造される（アルキルチオ）ベンジルチオ−イミダゾールはＨ２Ｏ２／氷酢酸
で選択的に（アルキルスルフィニル）ベンジルチオ−イミダゾールに酸化される
。
【００２７】 本発明の製造方法において出発物質として使用される一般式ＩＩで示されるイ
ミダゾール−２−チオンは当業者が周知する常套的な方法により製造される。 例えば、アイ．ラントス（I. Lantos）等（J. Med. Chem. １９８４，２７，
７２−７５）によって記載された方法が挙げられる。この方法に従えば、アロマ
ティックアルデヒドから低収量でのみ得られるシアンヒドリンベンゾエートと他
のアロマティックアルデヒドとを非対称ベンゾインに縮合し、チオ尿素でイミダ
ゾール−２−チオンに閉環する。 他の方法、すなわちベンダー（Bender）等がＥＰ ０ ２３１ ６２２ Ａ２
に記載した方法に従って、閉環はアヂレンを使用して行われるが、アヂレンはハ
イドロジエン チオシアネート（hydrogen thiocyanate）と結合して目的とする
イミダゾール−２−チオンが生成する。
【００２８】 最後に挙げた方法は実施例１．Ｉに詳しく説明される。 本発明の式Ｉで表わされる化合物は生体内で抗炎症活性を示すのみならず、試
験管内で種々のサイトカイン分泌を抑制し、それらはアラキドン酸カスケードの
阻害剤として有用である。本発明の式Ｉの化合物は、サイトカイン又はエイコサ
ノイドメディエーター（mediator）の分泌割合の増大が疾患進行および疾患の原
因となっている病気の治療に適している。 従って、本発明は一般式Ｉで示される化合物又はその薬理学的に許可されうる
塩と、適当な場合には常用される担体および賦形剤を含有する医薬を含む。
【００２９】 さらに、本発明による一般式Ｉの化合物は、例えばＩＬ−１ｂおよびＴＮＦ−
α等のサイトカイン、例えばハイドロパーオキシエイコサテトラエノイック酸（
ＨＰＥＴＥｓ）、ハイドロキシエイコサテトラエノイック酸（ＨＥＴＥｓ）等の
エイコサノイドメディエーター（mediator）、５−リポキシギナーゼ代謝経路の
生成物としてのロイコトリエンおよびシクロオキシゲナーゼ（1/2）代謝経路の
生成物としてのプロスタグランジンの分泌割合増大が疾患進行および疾患の原因
となっている病気の治療のための医薬の製造に適している。特に本発明の一般式
Ｉの化合物は、抗炎症作用を有する医薬の製造に適している。好ましくは、本発
明の一般式Ｉの化合物は、下記の病気の治療のための医薬の製造に使用される。 リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、（変形性）関節症、痛風、多発性硬化
症、毒素性ショック症候群、敗血症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、炎症性
腸疾患（ＩＢＤ）、悪液質、エイズ関連症候群（AIDS−related complex，ARC）
、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性皮膚病および乾癬関節炎（Psoriatic arth
ritis）
【００３０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明を以下の実施例で詳しく説明する。 実施例１ Ｉ）中間体 ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール−２−チオ
ン ａ）２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）エテン
−１−オール塩酸塩 １７．３ｇ（０．７５ｍｏｌ）の金属ナトリウムを少量づつ無水エタノール２
５０ｍｌに添加した。７５．８ｇ（０．５ｍｏｌ）のイソニコチン酸エチルと６
７．６ｇ（０．５ｍｏｌ）の４−フルオロフェニルアセトニトリルとをエトキシ
ドに更に添加した。反応混合物を１５分間、１００℃で撹拌した。反応混合物を
次いで氷浴で冷却し、６００ｍｌの蒸留水を加えた。９０ｍｌの濃塩酸でｐＨ１
に調整すると、題記の化合物が黄色析出物として析出した。析出物を濾取し、蒸
留水で洗浄し、真空中Ｐ２Ｏ５で乾燥した。収量：８５．０ｇ（６２％）。１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８（ＡＡ’
，２Ｈ，４−ピリジル−），７．８−（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−フェニル），７．７
（ＢＢ’，２Ｈ，４−ピリジル−），７．１（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−フェニル），
エノール−シグナルは観察されない。
【００３１】 ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）エタノン ４０．６ｇ（０．１５ｍｏｌ）の２−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）
−１−（４−ピリジル）−エテン−１−オール塩酸塩を１３０ｍｌの４８％臭化
水素酸中で１９時間激しく撹拌しながら還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、
析出した析出物（４−フルオロフェニル酢酸）を濾取し、蒸留水で洗浄した。濾
液を８０ｍｌのアンモニア水で中和すると、題記の化合物が暗緑色の析出物とし
て析出した。この析出物を濾取し、蒸留水で洗浄し、真空中Ｐ２Ｏ５で乾燥した
。明灰色を帯びたベージュ色の粉末。収量：１４．２ｇ（４５％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８（ＡＡ’，２Ｈ，４−ピリジ
ル−），７．８（ＢＢ’，２Ｈ，４−ピリジル−），７．２（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ
−フェニル−），７．０（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−フェニル−），４．３（ｓ，１Ｈ
，−ＣＨ２−）。
【００３２】 ｃ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）エタノンオキシム ２１．５ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピ
リジル）エタノンを３３０ｍｌの５０％水性メタノールに懸濁した。３６．１ｇ
（０．４４ｍｏｌ）の酢酸ナトリウムと２２．０ｇ（０．３２ｍｏｌ）のヒドロ
キシルアミン塩酸塩とを加えた後、反応混合物を１時間撹拌下に還流した。氷浴
中で冷却すると題記の化合物がベージュ色の析出物として析出した。析出物を濾
取し、蒸留水で洗浄し、真空中Ｐ２Ｏ５で乾燥した。収量：１４．３ｇ（６２％
）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．７（ｓ，１Ｈ，オキシム−Ｏ
Ｈ）８．６（ＡＡ’，２Ｈ，４−ピリジル−），７．５（ＢＢ’，２Ｈ，４−ピ
リジル−），７．２（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−フェニル），６．９（ｍ，２Ｈ，４−
Ｆ−フェニル−），４．１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−）。
【００３３】 ｄ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）エタノン，Ｏ−［（
４−メチル−フェニル）スルホニル］オキシム アルゴン雰囲気中、１０．１ｇ（０．０４ｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（４−ピリジル）エタノンオキシムを５０ｍｌの無水ピリジンに溶
解した。この溶液を６℃に冷却し、１０．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）のトルエンス
ルフォニルクロライドを滴加した。その後、反応混合物を２０時間室温で撹拌し
た。次いで、５００ｍｌの氷水に反応混合物を加えた。生成した析出物を濾過し
、冷蒸留水で洗浄し、５０℃で乾燥機中で乾燥した。収量：１４．９ｇ（８８％
）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１．７（ｓ，１Ｈ，オキシム），
８．６（ｄ，２Ｈ，ＡＡ’４−ピリジル−），７．９（ＡＡ’，２Ｈ，４−トシ
ル），７．５（ＢＢ’，２Ｈ，４−ピリジル−），７．４（ＢＢ’，２Ｈ，４−
トシル−），６．９−７．１（ｍ，４Ｈ，４−Ｆ−フェニル−），４．１（ｓ，
２Ｈ，−ＣＨ２−），２．５（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ３）。
【００３４】 ｅ）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール−２−
チオン アルゴン雰囲気中１０．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（４−ピリジル）エタノン、Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルフォ
ニル］オキシムを５６ｍｌの無水エタノールに溶解した。この溶液を５℃に冷却
し、３０ｍｌの無水エタノールに０．７５ｇ（０．０３ｍｏｌ）の金属ナトリウ
ムを溶解して製造した新鮮なナトリウムエチラートを滴加した。５００ｍｌのジ
エチルエーテルを加えた後、更に３０分撹拌した。生成した析出物を濾取し、そ
れぞれに５０ｍｌのジエチルエーテルで４回洗浄した。エーテル層を合し、それ
ぞれ９０ｍｌの１０％食塩水で３回抽出した。水性抽出液を４０ｍｌに濃縮し、
５．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）のカリウムチオシアナートと反応させた。反応混合
液を１時間撹拌下に還流した。２７０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム液で中和す
ると、題記の化合物がベージュ色の析出物として析出する。析出物を濾取し、蒸
留水で洗浄し、乾燥器中６０℃で乾燥した。収量：５．６ｇ（７９％）。１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．７６（ＡＡ’，２Ｈ，
２ＮＨ）８．５０（ＡＡ’，２Ｈ，４−ピリジル），７．５０−７．４２（ｍ，
２Ｈ，４−Ｆ−フェニル），７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ，４−ピリジル＋４
−Ｆ−フェニル）。１３ Ｃ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１６４．３ １６２．１
１６０．０ １４９．９ １３５．５ １３０．８ １３０．７ １２６．８
１２４．５ １２１．８ １２０．４ １１６．２ １１５．７。 ＩＲ（ＫＢｒ）１／λ［ｃｍ−１］：１６０２，１５１８，１２２８，１１６１
，１００５，８３０，５８６，５４５。
【００３５】 ＩＩ）本発明化合物 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルチオ）ベンジルチオ］−４
−（４−ピリジル）イミダゾール 上記Ｉ）に記載された方法によって製造された５−（４−フルオロフェニル）
−４−（４−ピリジル）イミダゾール−２−チオン（３４３ｍｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）を１２ｍｌの５０％エタノール／ＴＨＦ溶液に懸濁し、これに１２３ｍｇ（
１．５ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを加えた。これに２５８ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）の（４−メチルチオ）ベンジルクロライドを加えた。反応混合物を４時間撹
拌下に還流した。析出物を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化
して結晶を濾取した。収量：０．３５ｇ（６８％）。１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．４６−８．４３（ＡＡ’
，２Ｈ，４−ピリジル−），７．６７−７．０５（ｍ，１１Ｈ，４−Ｆ−フェニ
ル−，４−ＣＨ３Ｓ−フェニル，４−ピリジル−，ＮＨＩｍ），４．３３（ｓ，
２Ｈ，−ＣＨ２−），２．４５（ｓ，３Ｈ，−ＳＣＨ３）。 ＩＲ（ＫＢｒ）１／λ＝ｃｍ−１：３４２９，１６０６，１５７９，１５０４，
１４２４，１２２６，８３２。
【００３６】 実施例２ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルスルフィニル）ベンジルチ
オ］−４−（４−ピリジル）イミダゾール 実施例１．Ｉで製造された５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）イミダゾール−２−チオン（５４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール／
ＴＨＦ混液（１：１、２０ｍｌ）に懸濁し、酢酸ナトリウム（１９５ｍｇ、２．
４ｍｍｏｌ）を加えた。（４−メチルスルフィニル）−ベンジルクロライド（５
2０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１２時間撹拌下に還流し
た。析出物を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、結晶を濾
取し、カラムクロマトグラフィー（ｃｃ）で精製した（ＳｉＯ２／メタノール）
。収量：６５ｍｇ（８％）。１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ４］ＭｅＯＨ）：δ（ｐｐｍ）８．４（ＡＡ’，２Ｈ，４−
ピリジル−），７．６（ＡＡ’，２Ｈ，４−ＣＨ３ＳＯ−フェニル−），７．５
（ＢＢ’，２Ｈ，４−ＣＨ３ＳＯ−フェニル−），７．４−７．３（ｍ，４Ｈ，
４−ピリジル−，４−Ｆ−フェニル−），７．２（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−フェニル
−），７．４−７．１（ｍ，１１Ｈ，４−Ｆ−フェニル，４−ＣＨ３Ｓ−フェニ
ル，４−ピリジル−，ＮＨＩｍ），４．３（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．７（
ｓ，３Ｈ，−ＳＯＣＨ３）。 ＩＲ（ＫＢｒ）１／λ＝ｃｍ−１：３４２６，１６０２，１５０６，１２２６，
１１５７，１０３９，１００７，８３５，５８２。
【００３７】 実施例３ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルスルホニル）ベンジルチオ
］−４−（４−ピリジル）イミダゾール 実施例１．Ｉで製造された５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）イミダゾール−２−チオン（３４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（
６ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）との混液に懸濁し、酢酸ナトリウム（１２３ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ）を加えた。これに（４−メチルスルホニル）ベンジルクロライ
ド（３０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌下に還流
した。析出物を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、結晶を
濾取した。収量：０．２５ｇ（４５％）。１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．４（ＡＡ’，２Ｈ，４−
ピリジル−），７．９（ＡＡ’，２Ｈ，４−ＣＨ３ＳＯ２−フェニル−），７．
６（ＢＢ’，２Ｈ，４−ＣＨ３ＳＯ２−フェニル−），７．４−７．３（ｍ，４
Ｈ，４−ピリジル−，４−Ｆ−フェニル−），７．１（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−フェ
ニル−），７．４−７．１（ｍ，１１Ｈ，４−Ｆ−フェニル−，４−ＣＨ３Ｓ−
フェニル，４−ピリジル−，ＮＨＩｍ），４．４（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３
．０（ｓ，３Ｈ，−ＳＣＨ３）。 ＩＲ（ＫＢｒ）１／λ＝ｃｍ−１：３４２６，１６０２，１５７５，１５０６，
１３０４，１１４７，８３３，７６８，５２５。
【００３８】 実施例４ ２−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルチオ］−５−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール 実施例１．Ｉで製造された５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）イミダゾール−２−チオン（３４３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をエタノール
／ＴＨＦ（１：１、１２ｍｌ）に懸濁し、これに酢酸ナトリウム（１２３ｍｇ、
１．５ｍｍｏｌ）を加えた。更に２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル
クロライド（２８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌
下に還流した。析出物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテ
ルで結晶化し、結晶を濾取し、イソプロパノールから再結晶した。収量：０．３
２ｇ（６０％）。１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．３５−８．３２（ｄ，２
Ｈ，芳香環水素）；７．８２−７．７７（ｄ，２Ｈ，芳香環水素）；７．５２−
７．０６（ｍ，６Ｈ，芳香環水素）；７．１５−７．０６（ｔ，２Ｈ，芳香環水
素）；３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）；３．０８（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ２） ＩＲ（ＫＢｒ）１／λ＝ｃｍ−１：３３４７，３２５１，１６０３，１５０５，
１３３５，１２２２，１１５８，８３１，５８６，５４０。
【００３９】 実施例５ ２−［（４−アミノスルホニルフェニル）メチルチオ］−５−（４−フルオロフ
ェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール 実施例１．Ｉで製造された５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）イミダゾール−２−チオン（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と（４−アミノス
ルホニル）ベンジルブロマイド（１．６３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をエタノール（
１２０ｍｌ）に懸濁し、炭酸ナトリウム（１．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を４時間撹拌下に還流した。析出物を冷却下に濾去し、濾液を
濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、結晶を濾取し、ＴＨＦで再結晶した。
収量：１．１ｇ（３５％）。１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳ）：δ（ｐｐｍ）８．４３−８．４０（ｄ，２Ｈ
，芳香環水素）；７．８１−７．１５（ｍ，芳香環水素）；４．４４（ｓ，２Ｈ
，ＣＨ２）； ＩＲ（ＫＢｒ）１／λ＝ｃｍ−１：３４３１，３０４５，２９２６，１６０４，
１５０８，１３０４，１１４５，８３５，５２８。
【００４０】 実施例６ ２−［２−（４−メチルチオフェニル）エチルチオ］−５−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール 実施例１．Ｉで製造された５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジ
ル）イミダゾール−２−チオン（４０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と２−［（４−
メチルチオ）フェニル］−エチルクロライド（３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）
をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、炭酸ナトリウム（２８０ｇ、２．７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌下に還流した。析出物を冷却下に濾去
し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、結晶を濾取した。粗収量：
０．３ｇ（５５％）。イソプロパノールからの再結晶によって無色物質０．１ｇ
（１８％）が得られた。１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．４２−８．３９（ｄ，２
Ｈ，芳香環水素）；７．５２−７．１２（ｍ，１０Ｈ，芳香環水素）；３．３９
−３．３２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．０２−２．９８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；
２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３） ＩＲ（ＫＢｒ）１／λ＝ｃｍ−１：３４２４，３０４４，２９２４，１６０３，
１５１７，１２２６，１００２，８４２，８３１。
【００４１】 実施例７ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−メチルスルホニルフェニル）
エチルチオ］−４−（４−ピリジル）イミダゾール 実施例１．Ｉで得られた５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル
）イミダゾール−２−チオン（１．６３ｇ、６ｍｍｏｌ）と２−［（４−メチル
スルホニル）フェニル］−エチルクロライドをエタノール（１２０ｍｌ）に懸濁
し、炭酸ナトリウム（１．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を更に加えた。反応混合
物を６０時間撹拌下に還流した。析出物を冷却下に濾過し、濾過残渣を水中に懸
濁した。水不溶性物質を減圧下に濾取し、乾燥し、メタノールから再結晶した。
収量：０．９ｇ。 反応溶液のエタノール濾液を濃縮し、この層の残渣をメタノールで結晶化し、
結晶を濾取した。収量：０．６ｇ 総収量：１．５ｇ（５５％）１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．４２（ｓ，２Ｈ，芳香
環水素）；７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ，芳香環水素）；７．５６−７．４１
（ｍ，６Ｈ，芳香環水素）；７．２１−７．１７（ｔ，２Ｈ，芳香環水素）；３
．４４−３．４１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．２−３．１（ｍ，５ｈ，ＣＨ２，
ＣＨ３） ＩＲ（ＫＢｒ）１／λ＝ｃｍ−１：３４３５，３０４４，２９３４，１６０５，
１５０９，１４１１，１３０２，１２３２，１１４４，１０８７，１００７，８
３３
【００４２】 実施例８ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メチルチオ−フェニル）メチルチ
オ］−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール ａ）３−クロロスルホニル−安息香酸 安息香酸（３０．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）とクロロスルホン酸（１０ｍｌ／１
．０５ｍｏｌ）とを混合する。撹拌下に反応混合物を２０分以内１２０℃に加熱
する。反応を完全にするためにガス発生がなくなるまで４５分間１２５℃で撹拌
する。反応混合物を室温まで冷却し、撹拌下に３００ｍｌの氷上に加える。クリ
ーム色の析出物を濾取し、氷水で徹底的に洗浄し、乾燥する。収量：４０．８ｇ
（７４％）１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４９（δ変化しうる，ｓ
，１Ｈ，カルボキシル−ＯＨ）；８．２８−８．２４（ｍ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ）；
７．９８−７．８８（ｍ，２Ｈ，Ｃ４−Ｈ，Ｃ６−Ｈ）；７．５８−７．５１（
ｍ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ）
【００４３】 ｂ）ジチオ−ジ−ｍ−安息香酸 ３−クロロスルホニル−安息香酸（２０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）の１３５ｍｌ
エタノール溶液を９０ｍｌの濃塩酸に加える。これに撹拌下、最初氷冷しながら
２時間以内に亜鉛粉末（３２ｇ、０．４９ｍｏｌ）を少量ずつ加える。３０分後
に氷冷をやめ、反応混合物を室温で更に撹拌する。亜鉛粉末の添加後、反応混合
物を更に３時間室温で撹拌する。反応混合物を濾過し、残渣を少量のエタノール
で洗浄する。濾液を合わせ、これに撹拌下、溶液が不変性の茶色を帯びるまで固
体の塩化鉄（ＦｅＣｌ３）を徐々に加える。常温で放置すると、題記の化合物が
数分以内にベージュ色の析出物として分離する。生成物を濾取し、水で洗浄し、
乾燥する。収量：７．５ｇ（５４％）１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１０−８．０３（ｍ，２
Ｈ，Ｃ２−Ｈ＋Ｃ２’−Ｈ）；７．９０−７．７４（ｍ，４Ｈ，Ｃ４−Ｈ，Ｃ６
−Ｈ，Ｃ４’−Ｈ，Ｃ６’−Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ，Ｃ５−Ｈ，
Ｃ５’−Ｈ）；カルボキシル−ＯＨは明白でない
【００４４】 ｃ）３−メチルチオ−安息香酸 ジチオ−ジ−ｍ−安息香酸（７．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液１２５ｍｌに溶解した溶液にＮａ２Ｓ・６〜９Ｈ２Ｏ（３．１ｇ、１４ｍ
ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１５分以内に撹拌下、還流温度に加熱する。
そして、更に６０分間還流下に撹拌する。明茶色の懸濁液を室温に冷却し、３０
℃でジメチルサルフェート（５．4ｍｌ／５６ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応
混合物を２．５時間、室温にて更に３０分間還流下に撹拌する。反応混合物を室
温に冷却し、３０ｍｌの蒸留水を加え、そして濃塩酸をｐＨ値１になるまで滴加
する。明茶色の析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。粗生成物を０．５ｇの
活性炭添加下に５０％水性メタノール３００ｍｌから再結晶し、結晶を加熱下に
濾過する。銀白色葉状薄片結晶。収量：３．７ｇ（４４％）１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．７８−７．７０（ｍ，
２Ｈ，Ｃ２−Ｈ，Ｃ４−Ｈ）；７．５４−７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｃ５−Ｈ，Ｃ６
−Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ，メチル）；カルボキシル−ＯＨは明白でない１３ Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１６６．８４；１３８．
８９；１３１．４３；１２９．９８；１２９．０８；１２５．９７；１２５．５
８；１４．４６
【００４５】 ｄ）３−ヒドロキシメチル−１−メチルチオ−ベンゼン ９５％ＬｉＡｌＨ４（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、あらかじめ加熱してアル
ゴンでリンス処理した三首フラスコの中に入れた無水ＴＨＦ７５ｍｌ中に加える
。これに、氷冷しながら、３−メチルチオ−安息香酸（５．２ｇ、３１ｍｍｏｌ
）を無水ＴＨＦ２５ｍｌに溶解した溶液を１５分以内に適度のガスが発生するよ
うに心がけて滴加する。滴加終了後、冷却をやめ、反応混合物を室温で３０分、
更に６０〜６５℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、これに氷冷下
、注意深く氷水を加える。Ａｌ（ＯＨ）３の析出物を１０％硫酸の添加によって
溶解する。有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで３回抽出する。エ
ーテル抽出液を合し、飽和食塩水で２回、そして蒸留水で２回洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濃縮する。油状の粗生成物をバルブチューブを用いる蒸留（２．
５×１０−２ｍｂａｒ、１５５−１７５℃）により精製した。無色油状物質。収
量：４．５ｇ（９４％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３２−７．１０（ｍ，４Ｈ，
Ｐｈ−Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２．４９（ｓ，３Ｈ，メチル）
；１．７２（ｓ，１Ｈ，交換可能，ＯＨ）
【００４６】 ｅ）３−クロロメチル−１−メチルチオ−ベンゼン ３−ヒドロキシメチル−１−メチルチオ−ベンゼン（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ
）をアルゴン雰囲気中、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解する。これにＳＯ
Ｃｌ２（２．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を無水のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し
た溶液を最初は還流下に、次いで内温３０℃で１５分以内に滴加する。反応混合
物を２．２５時間、還流下に撹拌する。反応混合物を濃縮し、油状の粗生成物を
バルブチューブを用いる蒸留（７．９×１０−２ｍｂａｒ、１２５−１４０℃）
で精製する。無色油状物質。収量：３．３ｇ（８８％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２８−７．１６（ｍ，４Ｈ，
Ｐｈ−Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２．４９（ｓ，３Ｈ，メチル）
【００４７】 ｆ）５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メチルチオ−フェニル）メチ
ルチオ］−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール アルゴン雰囲気中、３−クロルメチル−１−メチルチオ−ベンゼン（６９０ｍ
ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの無水エタノールに溶解する。これに５−（４
−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）イミダゾール−２−チオン（１．
１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１時間、還流下に撹拌する。
加熱をやめ、オレンジ色の溶液を室温で６１時間撹拌する。黄色の析出物を濾取
し、乾燥する。収量：１．２１ｇ（７３％）１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝８．６７（ｍ，２Ｈ，ＡＡ
’，４−Ｐｙｒ）；７．９１（ｍ，２Ｈ，ＢＢ’４−Ｐｙｒ）；７．６３−７．
５６（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−Ｐｈ）；７．４３−７．１６（ｍ，６Ｈ，４−Ｆ−Ｐ
ｈ＋３−Ｈ３ＣＳ−Ｐｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２．４０（ｓ，
３Ｈ，メチル）；ＮＨは明白でない１３ Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１６５．０５；１６０．
１４；１４８．９１；１４３．３３；１４１．２９；１３８．６９；１３８．１
５；１３６．８８；１３１．３０；１３１．１３；１３０．５８；１２８．９６
；１２６．２１；１２５．４２；１２４．７１；１２１．４４；１１６．４６；
１１６．０３；３５．９５；１４．５２
【００４８】 実施例９ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メチルスルフィニル−フェニル）
−メチルチオ］−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３’−メチルチオ−フェニル）メチ
ルチオ−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例８、５００ｍｇ、
１．２ｍｍｏｌ）を７ｍｌの氷酢酸に懸濁する。これに３５％過酸化水素水（０
．１３ｍｌ／１．３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を２０．５時間室温にて
撹拌する。反応混合物に５ｍｌの水を加え、氷冷下に濃アンモニア水をｐＨ値９
になるまで滴加する。水層をデカントして酢酸エチルで３回抽出した。油状の残
渣を酢酸エチルに取り、有機液を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ ４ で乾燥し、濃縮する。油状の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｃｃ）で
精製する（ＲＰ−１８／ＭｅＯＨ）：淡黄色粉末。収量：１５６ｍｇ（３１％）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ［ｃｍ−１］＝３０９９，３０５７，２９３７，１６０
１，１５００，１４１８，１２２８，１０１９，８３７，８２９，６９４；１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝８．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，ＡＡ’４−Ｐｙｒ）；７．５８−７．３７（ｍ
，８Ｈ，ＢＢ’４−Ｐｙｒ，４−Ｆ−Ｐｈ，３−Ｈ３ＣＳＯ−Ｐｈ）；７．２１
−７．１３（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−Ｐｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２
．６７（ｓ，３Ｈ，メチル）；１３ Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝１６７．０；１６２．０
；１５０．２；１４９．８；１４６．６；１４１．４；１３３．２；１３２．０
；１３１．９；１３０．９；１２５．１；１２３．９；１２３．０；１１７．３
；１１６．９；４３．７；３９．６．
【００４９】 実施例１０ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メチルスルフィニル−フェニル）
−メチルチオ］−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール ａ）２−メチルチオ−安息香酸 アルゴン雰囲気中、チオサルチル酸（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を３．２ｍ
ｌの１０％水酸化ナトリウム液に溶解する。これに室温でジメチルサルフェート
（０．３１ｍｌ／３．２ｍｍｏｌ）を撹拌下に滴加する。反応混合物を１５分間
、室温で、そして更に６０分間還流下に撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、
水冷下、１０％塩酸をｐＨ値１になるまで加える。白色の析出物を濾取し、水洗
し、乾燥する。収量：５２０ｍｇ（９６％）１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）；７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）；７．３８−１．３４
（ｍ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）；２．４０（ｓ，３
Ｈ，メチル）；カルボキシル−ＯＨは明白でない
【００５０】 ｂ）２−ヒドロキシメチル−１−メチルチオ−ベンゼン ９５％ＬｉＡｌＨ４（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、あらかじめ加熱しアルゴ
ンでリンスした三首フラスコに取ってある無水ＴＨＦ７５ｍｌ中に加える。氷冷
下、これに、２−メチルチオ−安息香酸（５．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌ
の無水ＴＨＦに溶解した溶液を１５分以内に適度のガスが発生するよう心がけて
加える。滴加終了後、冷却をやめ、反応混合物を室温で３０分間、更に６０〜６
５℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、注意深く氷水に加える。Ａ
ｌ（ＯＨ）３の析出物を１０％硫酸の添加によって溶解する。有機層を分取し、
酸性水溶層をジエチルエーテルで３回抽出する。エーテル抽出液を飽和食塩水で
２回、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。油状の粗生成物をバ
ルブチューブを用いる蒸留（２．５×１０−２ｍｂａｒ、１５５−１７５℃）で
精製した。無色油状物質。収量：４．５ｇ（９４％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ，
Ｃ６−Ｈ）；７．３１−７．１４（ｍ，３Ｈ，Ｃ３−Ｈ，Ｃ４−Ｈ，Ｃ５−Ｈ）
；４．７６（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２．４９（ｓ，３Ｈ，メチル）；２．０３
（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
【００５１】 ｃ）２−クロロメチル−１−メチルチオ−ベンゼン ２−ヒドロキシメチル−１−メチルチオ−ベンゼン（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ
）をアルゴン雰囲気中、無水ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌに溶解する。これに、ＳＯＣ
ｌ２（２．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解した溶液を
、最初は還流下に、ついで内温３０℃で、１５分以内に滴加する。反応混合物を
２．２５時間、還流下に撹拌する。反応混合物を濃縮し、油状の粗生成物をバル
ブチューブを用いる蒸留（７．９×１０−２ｍｂａｒ、１２５−１４０℃）で精
製する。無色油状物質。収量：３．３ｇ（８８％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．４０−７．１３（ｍ，４Ｈ，
Ｐｈ−Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２．５１（ｓ，３Ｈ，メチル）
【００５２】 ｄ）２−クロロメチル−１−メチルスルフィニル−ベンゼン ２−クロロメチル−１−メチルチオ−ベンゼン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ
）を氷酢酸３５ｍｌに溶解する。これに、氷冷しながら３〜８℃で、３５％過酸
化水素水（２．１５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ氷酢酸溶液を５分以内に滴加
する。冷却をやめ、反応混合物を８時間室温で撹拌し、その後、６時間後および
７時間後それぞれに３５％過酸化水素水（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ〜０．１
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物に氷を加え、濃アンモニア水でｐＨ
値４とする。白色の析出物を濾取し、水で水洗し、乾燥する。酸性水溶液を濃ア
ンモニア水でｐＨ値７とする。析出物を濾取し、水洗し、乾燥する。酸性水溶液
を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を８％重曹水で２回、そして飽和食塩水で
２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。黄色の油状物質は室温でゆっく
りと結晶化する。総収量：３．１２ｇ（９５％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１．４Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）；７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ）；７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）；７．４３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）；４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１１．７Ｈｚ，メチレン）；４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，メチレ
ン）；２．８５（ｓ，３Ｈ，メチル）；１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１４５．３３；１３４．３４；
１３１．５６；１３０．６１；１３０．５２；１２４．２５；４４．０６；４１
．６４ ｆ）５−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メチルスルフィニル−フェニ
ル）−メチルチオ］−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール
【００５３】 アルゴン雰囲気中、５−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−チオン（０．２８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び２−ク
ロロメチル−１−メチルスルフィニル−ベンゼン（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１５ｍｌに懸濁し、４時間還流下（内温（ＩＴ）７７℃）に加
熱する。混合物は深橙色に呈色し、透明になる。その後、混合物を濃縮し、橙赤
色に呈色した残渣（０．４８ｇ）を乾燥する。生成物を少量の温メタノールに溶
解し、そして酢酸エチルを晶出が始まるまで滴加する。冷却すると結晶化がゆっ
くりと起こる。収量：２３０ｍｇ（５４％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ［ｃｍ−１］＝３０５７，２９７９，２９１９，２９０
１，２６２５，１６３４，１６０６，１５５６，１５２２，１４９０，１４７０
，１３５０，１２２３，１２１３，１１５５，１０６２，１０３３，９６９，８
４３，８１２，７４０１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝８．５７（ｍ，２Ｈ，ＡＡ
’４−Ｐｙｒ）；８．０１（ｍ，２Ｈ，ＢＢ’４−Ｐｙｒ）；７．９５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ３’−Ｈ）；７．６２−７．４７（ｍ，５Ｈ，４−Ｆ−
Ｐｈ，Ｃ４’−Ｈ，Ｃ５’−Ｈ，Ｃ６’−Ｈ）；７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ
，４−Ｆ−Ｐｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．６Ｈｚ，メチレン）；４
．５０（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．６Ｈｚ，メチレン）；２．８７（ｓ，３Ｈ，メ
チル）１３ Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝１６７．６；１６２．７
；１５２．３；１４５．３；１４３．８；１４２．３；１３８．９；１３６．７
；１３３．４；１３２．８；１３２．５；１３２．４；１３２．０；１３０．７
；１２６．９；１２５．０；１２３．５；１１７．９；１１７．５；４３．５；
３５．１
【００５４】 実施例１１ ５−（４−（フルオロフェニル）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メチルチオ−
フェニル）メチルチオ］−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール ａ）４−メトキシ安息香酸エチルエステル ４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（１５．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）を、
不活性ガス雰囲気中、撹拌下に、水酸化カリウム（６．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）
を６０ｍｌの水に溶解した溶液に加える。この透明液にジメチルスルフェート（
８．８ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を撹拌下に氷冷しながら反応温度が１５℃を越
えないように滴加する。滴加終了後、冷却をやめ、反応混合物を反応の完結のた
めに室温で４５分間、そして還流下に２時間撹拌し、そして室温に冷却する。析
出した油状物質をジエチルエーテル５０ｍｌに取る。分離した水層をジエチルエ
ーテル１５０ｍｌで抽出し、得られたエーテル抽出液を合し、１０％水酸化ナト
リウム液５０ｍｌと飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮
する。無色油状物質。収量：１５．７ｇ（９７％）１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．００（２Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＡＡ’４−メチル−Ｏ−Ｐｈ）；６．９２（ｄｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＢＢ’４−Ｈ３Ｃ−Ｏ−Ｐｈ）；４．３
５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，メチレン）；３．８６（ｓ，３Ｈ，Ｏ−メチル
）；１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，メチル）
【００５５】 ｂ）３−クロロスルホニル−４−メトキシ−安息香酸−エチルエステル ４−メトキシ−安息香酸−エチルエステル（１０．２５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を
ＣＣｌ４（４０ｍｌ）に溶解した溶液を−１５℃に冷却し、これに１５分以内で
クロルスルホン酸（１０．４ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を滴加する。その際、温度
は−１０℃に上昇する。滴加後、反応混合物を３０分以内で撹拌下に室温まで加
温し、そして１．５時間、４０〜５０℃で撹拌する。加熱をやめ、反応混合物を
、クロル化の完結のため弱いアルゴン気流中、室温で撹拌する。反応混合物を、
氷２５ｇをＣＣｌ４５０ｍｌに懸濁させた懸濁液に、氷冷下、激しく撹拌しなが
ら加える。混合物を３分間激しく撹拌する。オレンジ色の層が分離し、水層をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で３回抽出する。オレンジ色の抽出液を合し、飽和食
塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、エステルと遊離酸（比率１
：１）の混合物が結晶性の白色残渣として残る。残渣をオイルポンプを用いて乾
燥する。収量：６．７ｇ（４２％）１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）；８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）；４．４
１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，メチレン）；４．１４（ｓ，３Ｈ，Ｏ−メチル
）；１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，メチル）
【００５６】 ｃ）４−メトキシ−３−メチルチオ−安息香酸 Ｐｈ３Ｐ（２０．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を上記ｂ）で得られる３−クロルスル
ホニル−４−メトキシ−安息香酸と３−クロロスルホニル−４−メトキシ−安息
香酸−エチルエステルの混合物（５．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、エステルと酸の
容量比で表わされている）の５０ｍｌトルエン懸濁液に１０分以内に滴加する。
滴加終了後、反応混合物を４．５時間室温にて撹拌し、微細結晶状の析出物（Ｐ
ｈ３Ｐ−酸化物）を濾取し、トルエンで洗浄する。濾液を合し、１０％水酸化ナ
トリウム液３０ｍｌで４回（合計１２０ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液）抽
出する。水性のアルカリ抽出液を合し、ジメチルスルフェート（２ｍｌ／２１ｍ
ｍｏｌ）を加え、２時間室温で撹拌し、沸点まで加熱する。反応混合物を室温に
冷却し、氷冷下、２０％硫酸でｐＨ値１に調整する。白色の析出物を濾取し、蒸
留水で洗浄し、乾燥する。収量：２．８ｇ（７４％）１ Ｈ ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝７．８６〜７．７９（ｍ，
２Ｈ，Ｃ２−Ｈ＋Ｃ６−Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ
）；３．９３（ｓ，３Ｈ，Ｏ−メチル）；２．４３（ｓ，３Ｈ，Ｓ−メチル）
【００５７】 ｄ）４−ヒドロキシ−３−メチルチオ−安息香酸 ４−メトキシ−３−メチルチオ−安息香酸（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を氷
酢酸と４８％ＨＢｒ（１＋１）の混合物７ｍｌ中に懸濁する。反応混合物を６時
間還流下に撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、２０ｍｌの水を加える。水性
混合物を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液でｐＨ値２に調整し、それぞれ２０ｍｌのジ
エチルエーテルで４回抽出する。有機抽出液を合し、飽和食塩水で２度洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。濁茶色の油状物質は室温で放置すると結晶化
する。結晶を乾燥し、水中で撹拌し、濾取し、乾燥する。収量：２４０ｍｇ（５
２％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ，Ｃ２−Ｈ）；８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
Ｃ６−Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）；２．３８（ｓ
，３Ｈ，メチル）；ｔカルボキシル−ＯＨおよびフェノールＯＨは明白でない１３ Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１６７．２８；１５８．
１０；１２８．０１；１２７．０３；１２５．４７；１２２．３７；１１４．０
０
【００５８】 ｅ）４−ヒドロキシメチル−２−メチルチオ−フェノール ９５％ＬｉＡｌＨ４（０．５５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、あらかじめ加熱しそし
てアルゴンでリンスした三首フラスコに取ってある無水ＴＨＦ１０ｍｌに加える
。 氷冷下、これに、４−ヒドロキシ−３−メチルチオ−安息香酸（１．３７ｇ、７
．４ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ１５ｍｌに溶解した溶液を適度のガスが発生する
ように５分以内に滴加する。滴加終了後、冷却をやめ、反応混合物を室温で３０
分間、そして更に５５〜６５℃で２１時間撹拌をした後、反応混合物を室温に冷
却し、氷冷下に注意深く氷水に加える。塩基性のＡｌ（ＯＨ）３析出物を１０％
硫酸を加えて溶解し、水性の酸性液（ｐＨ値１）をジエチルエーテル（１５０ｍ
ｌ）で抽出する。フェノール性の生成物を合したエーテル抽出液から水酸化ナト
リウム水溶液（１０％、５０ｍｌ）で２回抽出する。水酸化ナトリウム水溶液抽
出物を２０％塩酸でｐＨ値７に調整し、析出物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）
に取り、中性水性液をジエチルエーテル１００ｍｌで抽出する。合したエーテル
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮すると、結晶性の
白色残渣が得られる。収量：６７０ｍｇ（５７％）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
Ｃ５−Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ）；４．６０（ｓ
，２Ｈ，メチレン）；２．３４（ｓ，３Ｈ，メチル）；ヒドロキシル−ＯＨとフ
ェノール−ＯＨは明白でない
【００５９】 ｆ）５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４’−ヒドロキシ−３’−メチル
チオ−フェニル）−メチルチオ］−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール
−２−チオン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）に懸濁し、濃
塩酸（１０滴）を加えると溶液が得られる。深橙色の溶液に４−ヒドロキシメチ
ル−２−メチルチオ−フェノール（１４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加える。反
応混合物を２時間室温で撹拌する。反応混合物を５ｍｌの蒸留水で希釈し、濃ア
ンモニア水を滴加してｐＨ値８に調整する。橙色の析出物を４５分間室温で撹拌
して洗浄し、濾取し、水で完全に洗浄し、乾燥し、少量のメタノールで浸す。メ
タノール上澄み液を濾取し、残渣を更にメタノールで洗浄し、乾燥する。淡黄色
の粉末が得られる。収量：１４０ｍｇ（４７％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ［ｃｍ−１］＝３４２３，３０９９，３０５７，１６０
０，１５００，１４１７，１２２７，１１５９，１０１９，８３７，８２９，８
１７，７９９，６９４，５７７；１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝８．４１（２Ｈ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，ＡＡ’４−Ｐｙｒ）；７．５−７．３（ｍ，４Ｈ，Ｂ
Ｂ’４−Ｐｙｒ＋４−Ｆ−Ｐｈ）；７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−Ｐ
ｈ）；７．０−６．９（ｍ，２Ｈ，４’−ＯＨ−ＰｈにおけるＣ２’−Ｈ＋Ｃ６
’−Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４’−ＯＨ−ＰｈにおけるＣ
５’−Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２．２１（ｓ，３Ｈ，メチル）
【００６０】 実施例１２ ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メチルスルフィ
ニル−フェニル）−メチルチオ］−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール
−２−チオン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を５ｍｌ氷酢酸に懸濁し、１５滴
の濃塩酸の添加により溶液を得る。この橙色溶液に４−ヒドロキシメチル−２−
メチルチオ−フェノール（１４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反
応混合物を２．５時間室温で撹拌する。反応混合物に室温下、３５％過酸化水素
水（０．１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を更に４時間室温で撹拌
する。反応混合物を５ｍｌの蒸留水で希釈し、水溶液を濃アンモニア水を滴加し
てｐＨ値８に調整する。析出物を１５分間室温で撹拌し、濾取し、徹底的に水で
洗浄し、乾燥する。粗生成物をアセトンで洗浄し、濾取し、乾燥すると、淡橙色
の粉末が得られる。収量：１７０ｍｇ（５５％） ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ［ｃｍ−１］＝３４３５，３１１７，３０６３，２３６
０，２３２５，１６０４，１５０３，１４２５，１２９６，１２８０，１２３０
，１１６０，１０６２，１０１３，９９９，８３３，８１８１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝８．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ＡＡ’４−Ｐｙｒ）；７．４６−７．３９（ｍ
，５Ｈ，ＢＢ’４−Ｐｙｒ，４−Ｆ−Ｐｈ，Ｃ２’−Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｃ６’−Ｈ）；７．２１−７．１２（ｍ
，２Ｈ，４−Ｆ−Ｐｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ５’−Ｈ）
；４．２８（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２．７０（ｓ，３Ｈ，メチル）
【００６１】 実施例１３ ２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルチオ−フェニル）−メチルチ
オ［−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ
ール 上記化合物は、実施例１１と同様にして、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−
メチルチオ−ベンジルアルコールと５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオンから氷酢酸／濃塩酸を使用して製
造される。１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１２．７４（ｂｓ，１Ｈ，
ＮＨ）；８．４９（ｍ，２Ｈ，ＡＡ’４−Ｐｙｒ）；７．５１−７．２３（ｍ，
６Ｈ，ＢＢ’４−Ｐｙｒ，４−Ｆ−Ｐｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，Ｃ４’−Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ）；４．
３８（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２．３４（ｓ，３Ｈ，メチル）；フェノール−Ｏ
Ｈは明白でない ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ［ｃｍ−１］＝３０５７，２９１９，２６４３，２５１
７，１６０４，１５１１，１４１９，１２５９，１２２５，１００７，９８８，
８３４，５８９
【００６２】 実施例１４ ２−［（２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−フェニル）−メチルチオ］−５−（
４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール 上記化合物は、実施例１１と同様にして、２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−
ベンジルアルコールと５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−チオンから氷酢酸／濃塩酸を使用して製造される。１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ７］ＤＭＦ）：δ（ｐｐｍ）＝１０．７−１０．３（ｂｓ，
１Ｈ，交換可能，ＮＨ）；８．５４（ｍ，２Ｈ，ＡＡ’４−Ｐｙｒ）；７．６５
−７．５８（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−Ｐｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ，ＢＢ’４−Ｐｙ
ｒ）；７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ，４−Ｆ−Ｐｈ＋Ｃ２’−Ｈ）；７．１３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｃ４’−Ｈ）；６．９０（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃ５’−Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ，メチレン）；２
．３６（ｓ，３Ｈ，メチル）；フェノール−ＯＨは明白でない１３ Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ７］ＤＭＦ）：δ（ｐｐｍ）＝１６５．６；１６２．９；
１６０．７；１５５．０；１５０．７；１４３．５；１３１．６；１３１．４；
１３１．２；１２９．８；１２７．６；１２６．５；１２１．６；１２０．０；
１１７．５；１１６．６；１１６．２；３２．５；１７．５； ＩＲ（ＫＢｒ）１／λ［ｃｍ−１］：３０５７，２９１３，２６６１，２６０７
，１６０２，１５１１，１４８６，１４１８，１３８２，１２７５，１２５５，
１２３０，１１５８，１００５，９９０，８３８，８１７，５９０，５２９
【００６３】 実施例１５ ２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルスルフィニル−フェニル）−
メチルチオ］−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−
イミダゾール 上記化合物は、実施例１２と同様にして、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−
メチルチオ−ベンジルアルコールと５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオンから氷酢酸／濃塩酸／Ｈ２Ｏ２を
使用して製造される。１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝８．４５（ｍ，２Ｈ，ＡＡ
’４−Ｐｙｒ）；７．４９−７．４２（ｍ，６Ｈ，ＢＢ’４−Ｐｙｒ，４−Ｆ−
Ｐｈ，Ｃ４’−Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｃ２’−Ｈ）；７
．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−Ｐｈ）；４．３９（ｓ，２Ｈ，メチレン
）；２．７２（ｓ，３Ｈ，メチル） ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ［ｃｍ−１］＝３４２０，３０５７，２９９７，２９２
５，２８２３，２６５５，２５１７，２４５７，２３６０，１６０５，１５０９
，１４１６，１３９２，１２６５，１２３６，１１５８，１０８６，１０５１，
１００５，８３２，５９５，５３４
【００６４】 実施例１６ ２−［（２−ヒドロキシ−５−メチルスルフィニル−フェニル）−メチルチオ］
−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール
上記化合物は、実施例１２と同様にして、２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−
ベンジルアルコールと５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−チオンから氷酢酸／濃塩酸／Ｈ２Ｏ２を使用して製造
される。１ Ｈ−ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝８．４１（ｍ，２Ｈ，ＡＡ
’４−Ｐｙｒ）；７．４７−７．４１（ｍ，６Ｈ，ＢＢ’４−Ｐｙｒ，４−Ｆ−
Ｐｈ，Ｃ２’−Ｈ，Ｃ４’−Ｈ）；７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ，４−Ｆ−Ｐ
ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ５’−Ｈ）；４．３３（ｓ，２
Ｈ，メチレン）；２．６０（ｓ，３Ｈ，メチル）；１３ Ｃ−ＮＭＲ（［Ｄ３］ＭｅＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝１６６．８７；１６１．
９５；１６０．１１；１５０．２８；１４３．０７；１３４．９１；１３２．０
１；１３１．８５；１２８．５８；１２７．７３；１２７．７２；１２６．３７
；１２２．９９；１１７．５８；１１７．２２；１１６．７８；４３．４５；３
４．５７ ＩＲ（ＫＢｒ）；１／λ［ｃｍ−１］＝３４１０，３１２９，３０６９，２９９
１，２９１３，２３６０，１６０３，１５７１，１５００，１４２２，１２８０
，１２３２，１１５７，１０７８，１０３１，１００３，８２６，６９７，５８
６
【００６５】 活性試験 ５−リポキシゲナーゼ（5-LO）阻害測定の試験システム ５−リポキシゲナーゼはヒトの顆粒性白血球から得られる。カルシウムイオン
透過担体A23187で刺激すると、LTB４（ロイコトリエンB４）が内在性アラキドン
酸から形成される。顆粒性白血球が単離され、酵素反応は既知のプロセスに従っ
て行われる（Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330,307-312(1997)）。 ヘパリンによって凝固しない血液を、不連続パーコル（Percoll商品名）勾配
で遠心分離し、顆粒性白血球層をピペットによって取り除く。赤血球溶解後、顆
粒性白血球を何回も洗浄し、その後特定の細胞カウント用に調整する。酵素反応
は、その後カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７を用いてCa2＋を添加後、試
験物質の存在下あるいは非存在下で開始される。ロイコトリエン合成は１．５分
後に停止させる。サンプルを遠心分離し、上清を希釈する。LTB４はELISA法を用
いて定量的に測定する。
【００６６】 シクロオキシゲナーゼ−１（COX−１）阻害測定試験システム この試験システムでは、カルシウムイオン透過担体添加後、ヒトの血小板によ
って形成されるプロスタグランジンE２量はＥＬＩＳＡ法によって測定される。
血小板は不連続パーコル（Percoll商品名）勾配で遠心分離した後に得られる。
酵素反応および形成された代謝物測定は５−リポキシゲナーゼ阻害測定と同様に
して行われる。インキューベーションの時間は様々である。さらに、トロンボキ
サンシンターゼ（synthase）阻害剤を添加する必要がある[Arch.Pharm.Pharm.Me
d.Chem.330,307-312(1997)]。
【００６７】 シクロオキシゲナーゼ２（COX2）阻害測定の試験システム ＣＯＸ２（羊の胎盤由来）は試験物質と共に４℃で１０分間プリインキュベー
トし、その後２５℃で１０分間アラキドン酸（５μm）で刺激する。対照として
使用された物質はジクロフェナク[IC50 （COX−２）＝3．010-6M]であった。測
定は３つの希釈率で行われた（１０-7、１０-6、１０-5モル）。PGE２濃度はＥ
ＬＩＳＡ法によって量が定められた[ミッシェル（Mitchell J.A.）ら、Proc.Nat
.Acad.Sci 90 : 11693-11697(1993)]。
【００６８】 ＬＰＳ刺激サイトカイン分泌（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β）阻害測定の試験システ
ム ヒトPBMC（抹消血液単核細胞）を３７℃で５分間、試験物質と共にプリインキ
ュベートし、その後３７℃で２４時間ＬＰＳ（１μｇ/ｍｌ）で刺激する。サイ
トカインＴＮＦ-α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８はＩＬＩＳＡ法によ
って測定される[Blood 75、40-47（1990）]。
【００６９】 血液全体におけるＬＰＳ刺激サイトカイン分泌（TNF−α、IL−１β）の阻害測
定試験システム 健康な提供者から得られた新鮮なヒトの血液を３７℃で２５分間試験物質と共
にプリインキュベートする。細胞を３７℃で４時間ＬＰＳ（１μg/ml）で刺激す
る。遠心分離によって単離された血漿上清中で、サイトカインTNF−α、IL−１
β、IL−6およびＩＬ−８をＥＬＩＳＡ法によって量を測定する[Inflamm.Res.44
、269-274(1995)]。
【００７０】 上記に示された試験システムを用いて行われる活性試験の結果は、表１および表
２に要約されている。表には発明の実施例１−７、９、１０、１２および１６に
よる化合物が、表２に示されているような構造の物質ＡおよびＢ（表２）と比較
して、炎症性メディエイターＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、５−ＬＯ、ＴＮＦ−αお
よびＩＬ−１βの分泌に及ぼす影響が示されている（表１）。 物質ＡおよびＢはＷＯ９３／１４０８１に記載されている方法に従って合成さ
れる（p.35、実施例１９および２０に示されている）。
【００７１】
【表１】
【００７２】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/06 Ａ６１Ｐ 19/06 29/00 29/00 １０１ １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ネハー・カローラ ドイツ国 Ｄ−89143 ブラウボイレン リッターガッセ １ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC25 CC29 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 BC42 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZC31 (54)【発明の名称】 抗炎症剤及びサイトカイン分泌阻害剤として有用な２−アリールアルキルチオ−イミダゾール、 ２−アリールアルケニル−チオ−イミダゾール及び２−アリールアルキニル−チオ−イミダゾー ル

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 （式中、Ａｒは所望によりハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキ
    シおよびＣ１−４−アルキルチオから選ばれる１又は複数の置換基で置換されて
    いてもよいフェニル基を表わし、Ｈｅｔは所望によりハロゲン、アミノ、Ｃ１− ４ −アルキルアミノ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキ
    シおよびＣ１−４−アルキルチオから選ばれる１又は複数の置換基で置換されて
    いてもよいピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル基を表わし、Ａは炭素数６
    までの直鎖又は分枝状の飽和又は不飽和のアルキレン鎖を表わし、Ｒ１はＣ１− ４ −アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスル
    ホニル、スルホンアミド又はＣ１−４−アルキルカルボニルを表わし、Ｒ２はハ
    ロゲン、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−
    アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキシル、ニトロ又はアミノカル
    ボニルを表わし、ｎは１又は２を表わし、ｍは０〜２の整数を表わす）で示され
    る化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 複素芳香環基Ｈｅｔが４−ピリジル、３−アミノ−４−ピリ
    ジル、２，４−ピリミジニル、又は３−アミノ−２，４−ピリミジニル グルー
    プであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 フェニル基Ａｒがフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４−アルキル
    、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルチオから選ばれる１種又は２種
    以上の置換基を置換されていることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 Ａｒの置換基がフッ素、塩素、メトキシ及びメチルチオから
    選ばれる１又は複数の置換基であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 フェニル基Ａｒが４−フルオロフェニル グループであるこ
    とを特徴とする請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが１であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 フェニル基Ａｒが４−フルオロフェニル グループで、複素
    芳香環基Ｈｅｔが４−ピリジル グループであり、Ａがメチレン又はエチレンで
    、ｎが１であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 下記化合物から選ばれる請求項１〜７のいずれかに記載の化
    合物。 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルスルファニルフェニル）
    メチルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルスルフィニルフェニル）メ
    チルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メチルスルホニルフェニル）メチ
    ルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ２−［（４−アミノスルホニルフェニル）メチルスルファニル］−５−（４−フ
    ルオロフェニル）−４−ピリジルイミダゾール、 ２−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルスルファニル］−５−（４
    −フルオロフェニル）−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル
    ）エチルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−メチルスルホニルフェニル）
    エチルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メチルスルファニルフェニル）メ
    チルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メチルスルファニルフェニル）メ
    チルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メチルスルフィニルフェニル）メ
    チルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メチルスルフィニルフェニル）メ
    チルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファ
    ニルフェニル）メチルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ５−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファ
    ニルフェニル）メチルスルファニル］−４−ピリジルイミダゾール、 ２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルスルファニルフェニル）メチ
    ルスルファニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジル−イミダゾー
    ル、 ２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルスルフィニルフェニル）メチ
    ルスルファニル］−５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジル−イミダゾー
    ル
  9. 【請求項９】 一般式ＩＩ 【化２】 （式中、Ａｒ及びＨｅｔは請求項１と同意義）で示されるイミダゾール−２−チ
    オンと一般式ＩＩＩ 【化３】 （式中、A、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍは請求項１と同意義。Ｘは離脱基を表す）で
    示される化合物とを反応させ、一般式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容しうる
    塩を生成させることを特徴とする請求項１に記載された一般式Ｉの化合物の製造
    方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１の一般式Ｉで示される化合物又はその薬理学的に
    許容しうる塩、所望により更に通常の担体又は賦形剤、を含有することを特徴と
    する医薬。
JP2000574101A 1998-09-18 1999-09-20 抗炎症剤及びサイトカイン分泌阻害剤として有用な２−アリールアルキルチオ−イミダゾール、２−アリールアルケニル−チオ−イミダゾール及び２−アリールアルキニル−チオ−イミダゾール Pending JP2002526494A (ja)

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