JP2002114780A - 4−(3−インドリル)イミダゾール誘導体 - Google Patents
4−(3−インドリル)イミダゾール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 インターロイキン−6(IL−6)産生抑制
作用を有する化合物を提供し、ひいてはIL−6の異常
産生を伴う疾患、すなわち、リウマチ等の免疫性疾患や
多発性骨髄腫等の腫瘍性疾患の治療薬として役立てるこ
とにある。 【解決手段】式 【化1】 [式中、R1は式 【化2】 (式中、R3及びR4は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C
1-3ペルフルオロアルキル基またはシアノ基を示す。)
で表される基、式 【化3】 (式中、R5はハロゲン原子を示す。)で表される基ま
たはC3-6シクロアルキル基示し、R2はピリジル基また
は式 【化4】 (式中、R6はC1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルス
ルフィニル基、C2-8ジアルキルアミノ基、C1-3ペルフ
ルオロアルキル基、2−フェニルエチル基または2−フ
ェニルエテニル基を示す。)で表される基を示す。]で
表される4−(3−インドリル)イミダゾール誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩。
作用を有する化合物を提供し、ひいてはIL−6の異常
産生を伴う疾患、すなわち、リウマチ等の免疫性疾患や
多発性骨髄腫等の腫瘍性疾患の治療薬として役立てるこ
とにある。 【解決手段】式 【化1】 [式中、R1は式 【化2】 (式中、R3及びR4は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C
1-3ペルフルオロアルキル基またはシアノ基を示す。)
で表される基、式 【化3】 (式中、R5はハロゲン原子を示す。)で表される基ま
たはC3-6シクロアルキル基示し、R2はピリジル基また
は式 【化4】 (式中、R6はC1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルス
ルフィニル基、C2-8ジアルキルアミノ基、C1-3ペルフ
ルオロアルキル基、2−フェニルエチル基または2−フ
ェニルエテニル基を示す。)で表される基を示す。]で
表される4−(3−インドリル)イミダゾール誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、インターロイキン
−6(IL−6)産生阻害作用を有する4−(3−イン
ドリル)イミダゾール誘導体及びその薬学的に許容され
る塩に関する。
−6(IL−6)産生阻害作用を有する4−(3−イン
ドリル)イミダゾール誘導体及びその薬学的に許容され
る塩に関する。
【0002】
【従来の技術】インターロイキン−6(IL−6)の異
常産生が関与する疾患としてはリウマチ等の免疫性疾患
と多発性骨髄腫等の腫瘍性疾患があり、いくつかの疾患
では、IL−6のシグナル伝達を阻害することが有効な
治療法になり得ることが報告されている。よって、IL
−6産生抑制作用を有する化合物はこれら疾患の治療薬
として有効である。
常産生が関与する疾患としてはリウマチ等の免疫性疾患
と多発性骨髄腫等の腫瘍性疾患があり、いくつかの疾患
では、IL−6のシグナル伝達を阻害することが有効な
治療法になり得ることが報告されている。よって、IL
−6産生抑制作用を有する化合物はこれら疾患の治療薬
として有効である。
【0003】一方、4−(3−インドリル)イミダゾー
ル誘導体としては、特開平2−188579号公報に4
−(3−インドリル)−5−(4−メトキシフェニル)
−2−フェニルイミダゾールが開示されているが、IL
−6産生抑制作用については何ら記載されていない。
ル誘導体としては、特開平2−188579号公報に4
−(3−インドリル)−5−(4−メトキシフェニル)
−2−フェニルイミダゾールが開示されているが、IL
−6産生抑制作用については何ら記載されていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、イン
ターロイキン−6(IL−6)産生抑制作用を有する化
合物を提供し、IL−6の異常産生を伴う疾患、すなわ
ち、リウマチ等の免疫性疾患や多発性骨髄腫等の腫瘍性
疾患の治療薬として役立てることにある。
ターロイキン−6(IL−6)産生抑制作用を有する化
合物を提供し、IL−6の異常産生を伴う疾患、すなわ
ち、リウマチ等の免疫性疾患や多発性骨髄腫等の腫瘍性
疾患の治療薬として役立てることにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、インター
ロイキン−6(IL−6)産生阻害作用を有する化合物
を鋭意検討した結果、ある種の4−(3−インドリル)
イミダゾール骨格を有する化合物が当該目的を満たすこ
とを見出し、さらにその知見に基づき本発明を完成し
た。
ロイキン−6(IL−6)産生阻害作用を有する化合物
を鋭意検討した結果、ある種の4−(3−インドリル)
イミダゾール骨格を有する化合物が当該目的を満たすこ
とを見出し、さらにその知見に基づき本発明を完成し
た。
【0006】すなわち本発明は、式
【0007】
【化5】
【0008】[式中、R1は式
【0009】
【化6】
【0010】(式中、R3及びR4は同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アル
コキシ基、C1-3ペルフルオロアルキル基またはシアノ
基を示す。)で表される基、式
水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アル
コキシ基、C1-3ペルフルオロアルキル基またはシアノ
基を示す。)で表される基、式
【0011】
【化7】
【0012】(式中、R5はハロゲン原子を示す。)で
表される基またはC3-6シクロアルキル基を示し、R2は
ピリジル基または式
表される基またはC3-6シクロアルキル基を示し、R2は
ピリジル基または式
【0013】
【化8】
【0014】(式中、R6はC1-6アルキルチオ基、C
1-6アルキルスルフィニル基、C2-8ジアルキルアミノ
基、C1-3ペルフルオロアルキル基、2−フェニルエチ
ル基または2−フェニルエテニル基を示す。)で表され
る基を示す。]で表される4−(3−インドリル)イミ
ダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩であ
る。
1-6アルキルスルフィニル基、C2-8ジアルキルアミノ
基、C1-3ペルフルオロアルキル基、2−フェニルエチ
ル基または2−フェニルエテニル基を示す。)で表され
る基を示す。]で表される4−(3−インドリル)イミ
ダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩であ
る。
【0015】
【発明の実施の形態】本発明においてC1-6アルキル基
とは炭素数1〜6の直鎖または分枝状のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基等が挙げられる。
とは炭素数1〜6の直鎖または分枝状のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、te
rt-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【0016】ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、
臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【0017】C1-6アルコキシ基とは炭素数1〜6の直
鎖または分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げ
られる。
鎖または分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げ
られる。
【0018】C1-3ペルフルオロアルキル基とは炭素数
1〜3の直鎖または分枝状フルオロアルキル基を意味
し、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチ
ル基、ヘプタフルオロプロピル基等を挙げることができ
る。
1〜3の直鎖または分枝状フルオロアルキル基を意味
し、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチ
ル基、ヘプタフルオロプロピル基等を挙げることができ
る。
【0019】C1-6アルキルチオ基とは炭素数1〜6の
直鎖または分枝状のアルキルチオ基を意味し、例えばメ
チルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチ
オ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチ
オ基等が挙げられる。
直鎖または分枝状のアルキルチオ基を意味し、例えばメ
チルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチ
オ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチ
オ基等が挙げられる。
【0020】C3-6シクロアルキル基とは炭素数3〜6
のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基が挙げられる。
のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基が挙げられる。
【0021】C1-6アルキルスルフィニル基とは炭素数
1〜6の直鎖または分枝状のアルキルスルフィニル基を
意味し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィ
ニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル
基、イソブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル
基、ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
1〜6の直鎖または分枝状のアルキルスルフィニル基を
意味し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィ
ニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル
基、イソブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル
基、ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
【0022】C2-8ジアルキルアミノ基とは炭素数2〜
8の直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基を意味し、
例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピ
ルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ
基等が挙げられる。
8の直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基を意味し、
例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピ
ルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ
基等が挙げられる。
【0023】また、薬学的に許容される塩とは、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やメタンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩
等を挙げることができる。
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やメタンス
ルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩
等を挙げることができる。
【0024】また、式(1)の化合物は、そのイミダゾ
ール部分に以下に示すような互変異性体を有し、これら
の互変異性体も本発明の化合物の範囲に含まれる。
ール部分に以下に示すような互変異性体を有し、これら
の互変異性体も本発明の化合物の範囲に含まれる。
【0025】
【化9】
【0026】(式中、R1及びR2は前記と同意義であ
る。) 本発明の化合物は、例えば下記に示す製造スキームによ
り製造することができる。
る。) 本発明の化合物は、例えば下記に示す製造スキームによ
り製造することができる。
【0027】
【化10】
【0028】(式中、R1及びR2は前記と同意義であ
り、Xは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わ
す。) すなわち、市販の3−インドールグリオキシル酸クロラ
イドとO,N−ジメチルヒドロキシルアミンとから文献
既知の方法で合成されるN−メトキシ−N−メチル−3
−インドールグリオキシル酸アミド(2)をグリニア試
薬(R2MgX)で処理することにより1,2−ジケト
ン(3)を得ることができる。
り、Xは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わ
す。) すなわち、市販の3−インドールグリオキシル酸クロラ
イドとO,N−ジメチルヒドロキシルアミンとから文献
既知の方法で合成されるN−メトキシ−N−メチル−3
−インドールグリオキシル酸アミド(2)をグリニア試
薬(R2MgX)で処理することにより1,2−ジケト
ン(3)を得ることができる。
【0029】ここで、反応溶媒はジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いることがで
き、反応温度は−20℃〜室温である。
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いることがで
き、反応温度は−20℃〜室温である。
【0030】次に、1,2−ジケトン(3)とアルデヒ
ドとをアンモニウム塩存在下、反応させて本発明化合物
(4)を得ることができる。
ドとをアンモニウム塩存在下、反応させて本発明化合物
(4)を得ることができる。
【0031】ここで、反応溶媒には酢酸等を用いること
ができ、アンモニウム塩としては酢酸アンモニウム等を
用いることができる。また、反応温度としては室温から
還流温度である。
ができ、アンモニウム塩としては酢酸アンモニウム等を
用いることができる。また、反応温度としては室温から
還流温度である。
【0032】
【発明の効果】本発明の化合物はインターロイキン−6
(IL−6)産生抑制作用を有し、IL−6の異常産生
を伴う疾患、すなわち、リウマチ等の免疫性疾患や多発
性骨髄腫等の腫瘍性疾患の治療薬として有効である。
(IL−6)産生抑制作用を有し、IL−6の異常産生
を伴う疾患、すなわち、リウマチ等の免疫性疾患や多発
性骨髄腫等の腫瘍性疾患の治療薬として有効である。
【0033】
【実施例】以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳細に説明する。また、実施例1〜22によ
り製造した化合物の構造式を表1に示す。
発明を更に詳細に説明する。また、実施例1〜22によ
り製造した化合物の構造式を表1に示す。
【0034】
【表1】
【0035】
【表2】
【0036】参考例1N−メトキシ−N−メチル−3−インドールグリオキシ
ル酸アミド インドール−3−グリオキシリルクロライド(21.65g,10
4mmol)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1
0.5g,108mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、氷冷
下ピリジン(19g,238ml)を滴下した。反応終了後、酢酸
エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:酢酸エチル−
ヘキサン(1:4)]で精製し、表題化合物(17.9g)
を得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:3.36(s,3H),3.76(s,3H),7.24-
7.44(m,3H),7.81(d,J=2.5Hz,1H),8.32(dd,J=2.0,7.0Hz,
1H),9.38(bs,1H)。
ル酸アミド インドール−3−グリオキシリルクロライド(21.65g,10
4mmol)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1
0.5g,108mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、氷冷
下ピリジン(19g,238ml)を滴下した。反応終了後、酢酸
エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:酢酸エチル−
ヘキサン(1:4)]で精製し、表題化合物(17.9g)
を得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:3.36(s,3H),3.76(s,3H),7.24-
7.44(m,3H),7.81(d,J=2.5Hz,1H),8.32(dd,J=2.0,7.0Hz,
1H),9.38(bs,1H)。
【0037】参考例21−(3−インドリル)−2−[4−(トリフルオロメ
チル)フェニル]エタンジオン N−メトキシ−N−メチル−3−インドールグリオキシ
ル酸アミド(13.3g,57.3mmol)のテトラヒドロフラン
(70ml)溶液に氷冷下、4−(トリフルオロメチル)フ
ェニルマグネシウムブロマイド[4−ブロモベンゾトリ
フルオライド(25.6g,114mmol)とマグネシウム(2.70
g,117mmol)とから調製]のテトラヒドロフラン(250m
l)溶液を滴下し、2時間攪拌した。一晩放置後、水に
あけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:酢酸
エチル−クロロホルム(1:4)]にて精製して、表題
化合物(8.0g)を得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:7.32-7.51(m,3H),7.76(d,J=8H
z,2H),8.01(d,J=3Hz,1H),8.23(d,J=8Hz,2H),8.44-8.52
(m,1H),8.88(bs,1H)。 以下の化合物は参考例2と同様にして合成した。
チル)フェニル]エタンジオン N−メトキシ−N−メチル−3−インドールグリオキシ
ル酸アミド(13.3g,57.3mmol)のテトラヒドロフラン
(70ml)溶液に氷冷下、4−(トリフルオロメチル)フ
ェニルマグネシウムブロマイド[4−ブロモベンゾトリ
フルオライド(25.6g,114mmol)とマグネシウム(2.70
g,117mmol)とから調製]のテトラヒドロフラン(250m
l)溶液を滴下し、2時間攪拌した。一晩放置後、水に
あけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:酢酸
エチル−クロロホルム(1:4)]にて精製して、表題
化合物(8.0g)を得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:7.32-7.51(m,3H),7.76(d,J=8H
z,2H),8.01(d,J=3Hz,1H),8.23(d,J=8Hz,2H),8.44-8.52
(m,1H),8.88(bs,1H)。 以下の化合物は参考例2と同様にして合成した。
【0038】参考例31−(3−インドリル)−2−(4−メチルチオフェニ
ル)エタンジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:2.55(s,3H),7.27-7.36(m,2
H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),7.52-7.58(m,1H),7.88(d,J=8.6
Hz,2H),8.15(s,1H),8.17-8.23(m,1H),12.40(brs,1H)。
ル)エタンジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:2.55(s,3H),7.27-7.36(m,2
H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),7.52-7.58(m,1H),7.88(d,J=8.6
Hz,2H),8.15(s,1H),8.17-8.23(m,1H),12.40(brs,1H)。
【0039】参考例41−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−(3−
インドリル)エタンジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:3.05(s,6H),6.78(d,J=9.2H
z,2H),7.24-7.33(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.77(d,J=9.2
Hz,2H),8.04(s,1H),8.15-8.22(m,1H),12.27(brs,1H)。
インドリル)エタンジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:3.05(s,6H),6.78(d,J=9.2H
z,2H),7.24-7.33(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.77(d,J=9.2
Hz,2H),8.04(s,1H),8.15-8.22(m,1H),12.27(brs,1H)。
【0040】参考例51−(3−インドリル)−2−(2−ピリジル)エタン
ジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:7.26-7.34(m,2H),7.51-7.58
(m,1H),7.69-7.76(m,1H),8.09-8.23(m,3H),8.14(s,1H),
8.67-8.71(m,1H),12.34(brs,1H)。
ジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:7.26-7.34(m,2H),7.51-7.58
(m,1H),7.69-7.76(m,1H),8.09-8.23(m,3H),8.14(s,1H),
8.67-8.71(m,1H),12.34(brs,1H)。
【0041】参考例6(E)−1−(3−インドリル)−2−[4−(2−フ
ェニルエテニル)フェニル]エタンジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:7.27-7.48(m,7H),7.52-7.61
(m,1H),7.68(dd,J=1.5,8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),
7.98(d,J=8.6Hz,2H),8.19(s,1H),8.22-8.27(m,1H),12.4
2(brs,1H)。
ェニルエテニル)フェニル]エタンジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:7.27-7.48(m,7H),7.52-7.61
(m,1H),7.68(dd,J=1.5,8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),
7.98(d,J=8.6Hz,2H),8.19(s,1H),8.22-8.27(m,1H),12.4
2(brs,1H)。
【0042】参考例7(Z)−1−(3−インドリル)−2−[4−(2−フ
ェニルエテニル)フェニル]エタンジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:6.71(d,J=12.5Hz,1H),6.84
(d,J=12.5Hz,1H),7.20-7.36(m,7H),7.42(d,J=8.4Hz,2
H),7.52-7.58(m,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),8.17-8.23(m,
1H),8.18(s,1H),12.42(brs,1H)。
ェニルエテニル)フェニル]エタンジオン 1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:6.71(d,J=12.5Hz,1H),6.84
(d,J=12.5Hz,1H),7.20-7.36(m,7H),7.42(d,J=8.4Hz,2
H),7.52-7.58(m,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),8.17-8.23(m,
1H),8.18(s,1H),12.42(brs,1H)。
【0043】実施例12−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−(3−インド
リル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]
−1H−イミダゾール (SKA0946) 1−(3−インドリル)−2−(4−トリフルオロメチ
ルフェニル)エタンジオン(159mg,0.50mmol)、酢酸ア
ンモニウム(385mg,5.0mmol)、4−ブロモ−2−チオ
フェンカルボキサルデヒド(191mg,1.0mmol)の酢酸
(5.0ml)溶液を還流下、5時間攪拌した。反応後、飽
和炭酸ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機層を濃縮
した後、カラムクロマトグラフィー(展開液;ヘキサ
ン:酢酸エチル=6:1から3:1)により精製し、表
題化合物(165mg)を得た。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:6.99(m,1H),7.14(d,J=7.9H
z,1H),7.17(m,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=8.3H
z,2H),7.64(d,J=1.3Hz,1H),7.68(d,J=2.5Hz,1H),7.70
(d,J=1.3Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),11.59(brs,1H),1
2.89(brs,1H)。 実施例1と同様の方法により以下の実施例2〜16の化
合物を製造した。
リル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]
−1H−イミダゾール (SKA0946) 1−(3−インドリル)−2−(4−トリフルオロメチ
ルフェニル)エタンジオン(159mg,0.50mmol)、酢酸ア
ンモニウム(385mg,5.0mmol)、4−ブロモ−2−チオ
フェンカルボキサルデヒド(191mg,1.0mmol)の酢酸
(5.0ml)溶液を還流下、5時間攪拌した。反応後、飽
和炭酸ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機層を濃縮
した後、カラムクロマトグラフィー(展開液;ヘキサ
ン:酢酸エチル=6:1から3:1)により精製し、表
題化合物(165mg)を得た。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:6.99(m,1H),7.14(d,J=7.9H
z,1H),7.17(m,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=8.3H
z,2H),7.64(d,J=1.3Hz,1H),7.68(d,J=2.5Hz,1H),7.70
(d,J=1.3Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),11.59(brs,1H),1
2.89(brs,1H)。 実施例1と同様の方法により以下の実施例2〜16の化
合物を製造した。
【0044】実施例24−(3−インドリル)−2−(4−メチルフェニル)
−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H
−イミダゾール (SKA0947)1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:2.34(s,3H),6.97(m,1H),7.1
2(d,J=7.6Hz,1H),7.16(m,1H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.50
(d,J=7.5Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.99(d,J=8.0Hz,2
H),11.56(s,1H),12.63(s,1H)。
−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H
−イミダゾール (SKA0947)1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:2.34(s,3H),6.97(m,1H),7.1
2(d,J=7.6Hz,1H),7.16(m,1H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.50
(d,J=7.5Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.99(d,J=8.0Hz,2
H),11.56(s,1H),12.63(s,1H)。
【0045】実施例34−(3−インドリル)−2−(4−メトキシフェニ
ル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−
1H−イミダゾール (SKA0948)1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:3.81(s,3H),6.85-7.23(m,3
H),7.04(d,J=8.5Hz,2H),7.52(m,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2
H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),8.03(d,J=
8.6Hz,2H),11.55(brs,1H),12.55(brs,1H)。
ル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−
1H−イミダゾール (SKA0948)1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:3.81(s,3H),6.85-7.23(m,3
H),7.04(d,J=8.5Hz,2H),7.52(m,1H),7.54(d,J=8.6Hz,2
H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),8.03(d,J=
8.6Hz,2H),11.55(brs,1H),12.55(brs,1H)。
【0046】実施例42−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−(3−インド
リル)−5−(4−メチルチオフェニル)−1H−イミ
ダゾール (SKA0955)1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.50(s,3H),6.97(m,1H),7.10
(d,J=8.0Hz,2H),7.09-7.22(m,2H),7.48(m,1H),7.51(d,J
=8.0Hz,2H),7.56-7.73(m,2H),7.65(s,1H),11.31(brs,1
H),11.69(brs,1H)。
リル)−5−(4−メチルチオフェニル)−1H−イミ
ダゾール (SKA0955)1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.50(s,3H),6.97(m,1H),7.10
(d,J=8.0Hz,2H),7.09-7.22(m,2H),7.48(m,1H),7.51(d,J
=8.0Hz,2H),7.56-7.73(m,2H),7.65(s,1H),11.31(brs,1
H),11.69(brs,1H)。
【0047】実施例52−シクロヘキシル−4−(3−インドリル)−5−
(4−メチルチオフェニル)−1H−イミダゾール (SKA
0956)1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.26(m,1H),1.29-1.42(m,2
H),1.53-1.66(m,2H),1.69(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.94
-2.03(m,2H),2.39(s,3H),2.69(m,1H),6.93(m,1H),7.04
(d,J=8.2Hz,2H),7.05-7.16(m,2H),7.37(brd,1H),7.44
(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=2.8Hz,1
H),11.35(s,1H),11.67(s,1H)。
(4−メチルチオフェニル)−1H−イミダゾール (SKA
0956)1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.26(m,1H),1.29-1.42(m,2
H),1.53-1.66(m,2H),1.69(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.94
-2.03(m,2H),2.39(s,3H),2.69(m,1H),6.93(m,1H),7.04
(d,J=8.2Hz,2H),7.05-7.16(m,2H),7.37(brd,1H),7.44
(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=2.8Hz,1
H),11.35(s,1H),11.67(s,1H)。
【0048】実施例62−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−[4−(ジメ
チルアミノ)フェニル]−5−(3−インドリル)−1
H−イミダゾール (SKA0966)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ2.93(s,6H),6.04(d,J=7.7Hz,2
H),7.10(m,1H),7.19(brs,1H),7.23(m,1H),7.30(brs,1
H),7.36(brs,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.46(brs,2H),7.
60(brs,1H),8.28(brs,1H)。
チルアミノ)フェニル]−5−(3−インドリル)−1
H−イミダゾール (SKA0966)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ2.93(s,6H),6.04(d,J=7.7Hz,2
H),7.10(m,1H),7.19(brs,1H),7.23(m,1H),7.30(brs,1
H),7.36(brs,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.46(brs,2H),7.
60(brs,1H),8.28(brs,1H)。
【0049】実施例74−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−(3−
インドリル)−2−(4−メチルフェニル)−1H−イ
ミダゾール (SKA0967)1 H-NMR( 500MHz,CDCl3)δ2.93(s,6H),6.65(d,J=7.8Hz,2
H),7.09(m,1H),7.22(m,1H),7.25(d,J=7.3Hz,2H),7.38(b
rs,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.50(brd,2H),7.61(d,J=7.
3Hz,1H),7.82(d,J=8.2Hz,2H),8.29(brs,1H)。
インドリル)−2−(4−メチルフェニル)−1H−イ
ミダゾール (SKA0967)1 H-NMR( 500MHz,CDCl3)δ2.93(s,6H),6.65(d,J=7.8Hz,2
H),7.09(m,1H),7.22(m,1H),7.25(d,J=7.3Hz,2H),7.38(b
rs,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.50(brd,2H),7.61(d,J=7.
3Hz,1H),7.82(d,J=8.2Hz,2H),8.29(brs,1H)。
【0050】実施例84−(3−インドリル)−2−(4−メチルフェニル)
−5−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール (SKA097
1)1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.36(s,3H),6.96(m,1H),7.0
8-7.16(m,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.44 (m,1H),7.62
(m,1H),7.71(m,1H),7.85(d,J=2.6Hz,1H),7.88(d,J=7.9H
z,1H),8.01(d,J=7.9Hz,2H),8.35(d,J4.1Hz,1H),11.37
(s,1H),12.53(s,1H)。
−5−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール (SKA097
1)1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.36(s,3H),6.96(m,1H),7.0
8-7.16(m,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.44 (m,1H),7.62
(m,1H),7.71(m,1H),7.85(d,J=2.6Hz,1H),7.88(d,J=7.9H
z,1H),8.01(d,J=7.9Hz,2H),8.35(d,J4.1Hz,1H),11.37
(s,1H),12.53(s,1H)。
【0051】実施例92−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−(3−インド
リル)−5−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール (S
KA0972)1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:6.97(m,1H),7.08-7.21(m,2
H),7.31(d,J=6.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.61(m,1H),7.67
(s,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=6.8Hz,1H),7.89(brs,1H),
8.38(brs,1H),11.42(brs,1H),12.80(brs,1H)。
リル)−5−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール (S
KA0972)1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:6.97(m,1H),7.08-7.21(m,2
H),7.31(d,J=6.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.61(m,1H),7.67
(s,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=6.8Hz,1H),7.89(brs,1H),
8.38(brs,1H),11.42(brs,1H),12.80(brs,1H)。
【0052】実施例102−シクロヘキシル−4−(3−インドリル)−5−
(2−ピリジル)−1H−イミダゾール (SKA0973)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.12-1.98(m,8H),2.08-2.25
(m,2H),2.85(m,1H),6.92-7.09(m,2H),7.17(m,1H),7.23-
7.41(m,4H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),8.48(d,J=4.7Hz,1H),
8.80(brs,1H)。
(2−ピリジル)−1H−イミダゾール (SKA0973)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.12-1.98(m,8H),2.08-2.25
(m,2H),2.85(m,1H),6.92-7.09(m,2H),7.17(m,1H),7.23-
7.41(m,4H),7.45(d,J=2.4Hz,1H),8.48(d,J=4.7Hz,1H),
8.80(brs,1H)。
【0053】実施例11(E)−4−(3−インドリル)−2−フェニル−5−
[4−(2−フェニルエテニル)フェニル]−1H−イ
ミダゾール (SKA0987)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.06(s,2H),7.12(m,1H),7.21-
7.29(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.35-7.43(m,4H),7.43-7.
56(m,6H),7.69(brd,2H),7.94(d,J=7.4Hz,2H),8.44(brs,
1H),9.40(brs,1H)。
[4−(2−フェニルエテニル)フェニル]−1H−イ
ミダゾール (SKA0987)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.06(s,2H),7.12(m,1H),7.21-
7.29(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.35-7.43(m,4H),7.43-7.
56(m,6H),7.69(brd,2H),7.94(d,J=7.4Hz,2H),8.44(brs,
1H),9.40(brs,1H)。
【0054】実施例12(E)−4−(3−インドリル)−5−[4−(2−フ
ェニルエテニル)フェニル]−2−[4−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール (SKA0988)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.08(s,2H),7.14(m,1H),7.22-
7.32(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.39
-7.45(m,3H),7.45-7.53(m,3H),7.54(m,1H),7.72(d,J=8.
3Hz,4H),8.41(brs,1H),9.47(brs,1H)。
ェニルエテニル)フェニル]−2−[4−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール (SKA0988)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.08(s,2H),7.14(m,1H),7.22-
7.32(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.39
-7.45(m,3H),7.45-7.53(m,3H),7.54(m,1H),7.72(d,J=8.
3Hz,4H),8.41(brs,1H),9.47(brs,1H)。
【0055】実施例134−(3−インドリル)−2−フェニル−5−[4−
(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾー
ル (SKA0991)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.15(m,1H),7.29(m,1H),7.38
(d,J=2.5Hz,1H),7.41(m,1H),7.42-7.53(m,6H),7.85(d,J
=6.9Hz,2H),7.93(d,J=7.3Hz,2H),8.46(brs,1H),9.36(br
s,1H)。
(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾー
ル (SKA0991)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.15(m,1H),7.29(m,1H),7.38
(d,J=2.5Hz,1H),7.41(m,1H),7.42-7.53(m,6H),7.85(d,J
=6.9Hz,2H),7.93(d,J=7.3Hz,2H),8.46(brs,1H),9.36(br
s,1H)。
【0056】実施例14(Z)−4−(3−インドリル)−5−[4−(2−フ
ェニルエテニル)フェニル]−2−[2−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール (SKA1001)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.55(s,2H),7.09-7.22(m,6H),
7.22-7.30(m,4H),7.35(m,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.47
-7.55(m,2H),7.60-7.72(m,2H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),8.2
1(d,J=7.8Hz,1H),8.48(brs,1H),9.42(brs,1H)。
ェニルエテニル)フェニル]−2−[2−(トリフルオ
ロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール (SKA1001)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.55(s,2H),7.09-7.22(m,6H),
7.22-7.30(m,4H),7.35(m,1H),7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.47
-7.55(m,2H),7.60-7.72(m,2H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),8.2
1(d,J=7.8Hz,1H),8.48(brs,1H),9.42(brs,1H)。
【0057】実施例152−[2,6−ジフルオロフェニル]−4−(3−イン
ドリル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−1H−イミダゾール (SKA1014)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.03-7.11(m,2H),7.15(m,1H),
7.29(m,1H),7.34(m,1H),7.38(d,J=2.5Hz,1H),7.42-7.53
(m,4H),7.87(brs,2H),8.51(brs,1H),9.72(brs,1H)。
ドリル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニ
ル]−1H−イミダゾール (SKA1014)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.03-7.11(m,2H),7.15(m,1H),
7.29(m,1H),7.34(m,1H),7.38(d,J=2.5Hz,1H),7.42-7.53
(m,4H),7.87(brs,2H),8.51(brs,1H),9.72(brs,1H)。
【0058】実施例162−シクロヘキシル−4−(3−インドリル)−5−
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミ
ダゾール (SKA1018)1 H-NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.27-1.76(m,5H),1.76-1.96
(m,3H),2.08-2.26(m,2H),2.85(m,1H),7.11(m,1H),7.25
(m,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.42
(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,2
H),8.58(brs,1H),8.87(brs,1H)。
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミ
ダゾール (SKA1018)1 H-NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.27-1.76(m,5H),1.76-1.96
(m,3H),2.08-2.26(m,2H),2.85(m,1H),7.11(m,1H),7.25
(m,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.42
(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,2
H),8.58(brs,1H),8.87(brs,1H)。
【0059】実施例172−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−(3−インド
リル)−5−(4−メチルスルフィニルフェニル)−1
H−イミダゾール (SKA0957) 2−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−(3−インド
リル)−5−(4−メチルチオフェニル)−1H−イミ
ダゾール(140mg,0.30mmol)の酢酸(5.0mL)溶液に、過硫
酸カリウム(99mg,0.36mmol)の水(2.7mL)溶液を室温で8
時間攪拌した。反応後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加
え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及
び飽和食塩水で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮したの
ち、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合
物(40mg)を得た。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.69(s,3H),6.98(m,1H),7.1
4(d,J=8.4Hz,1H),7.17(m,1H),7.51(m,1H),7.51(d,J=8.4
Hz,2H),7.64(d,J=1.1Hz,1H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.69
(d,J=1.1Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),11.56(s,1H),12.8
4(s,1H)。実施例17と同様の方法により以下の化合物
を製造した。
リル)−5−(4−メチルスルフィニルフェニル)−1
H−イミダゾール (SKA0957) 2−(4−ブロモ−2−チエニル)−4−(3−インド
リル)−5−(4−メチルチオフェニル)−1H−イミ
ダゾール(140mg,0.30mmol)の酢酸(5.0mL)溶液に、過硫
酸カリウム(99mg,0.36mmol)の水(2.7mL)溶液を室温で8
時間攪拌した。反応後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加
え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及
び飽和食塩水で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮したの
ち、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合
物(40mg)を得た。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.69(s,3H),6.98(m,1H),7.1
4(d,J=8.4Hz,1H),7.17(m,1H),7.51(m,1H),7.51(d,J=8.4
Hz,2H),7.64(d,J=1.1Hz,1H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.69
(d,J=1.1Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),11.56(s,1H),12.8
4(s,1H)。実施例17と同様の方法により以下の化合物
を製造した。
【0060】実施例182−シクロヘキシル−4−(3−インドリル)−5−
(4−メチルスルフィニルフェニル)−1H−イミダゾ
ール (SKA0958)1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ1.27(m,1H),1.30-1.42(m,2
H),1.55-1.66(m,2H),1.69(m,1H),1.76-1.85(m,2H),1.95
-2.04(m,2H),2.67(s,3H),2.71(m,1H),6.94(m,1H),7.07
(d,J=7.9Hz,1H),7.13(m,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.46
(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2
H),11.41(brs,1H),11.82(brs,1H)。
(4−メチルスルフィニルフェニル)−1H−イミダゾ
ール (SKA0958)1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6)δ1.27(m,1H),1.30-1.42(m,2
H),1.55-1.66(m,2H),1.69(m,1H),1.76-1.85(m,2H),1.95
-2.04(m,2H),2.67(s,3H),2.71(m,1H),6.94(m,1H),7.07
(d,J=7.9Hz,1H),7.13(m,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.46
(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2
H),11.41(brs,1H),11.82(brs,1H)。
【0061】実施例194−(3−インドリル)−2−フェニル−5−[4−
(2−フェニルエチル)フェニル]−1H−イミダゾー
ル (SKA0989) 水素気流下、(E)−4−(3−インドリル)−2−フ
ェニル−5−[4−(2−フェニルエテニル)フェニ
ル]−1H−イミダゾール(63 mg,0.14 mmol)と10%パラ
ジウム炭素(5.0mg)のメタノール(5.0mL)溶液を室温で1
時間攪拌した。反応後セライト濾過により触媒を除去
し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー(展開液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜3:
1)により精製し、表題化合物(57mg)を得た。1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.89(s,4H),7.08(d,J=8.0Hz,2
H),7.15(m,1H),7.13-7.22(m,3H),7.21-7.31(m,3H),7.34
-7.41(m,2H),7.41-7.50(m,3H),7.53(m,1H),7.60(brs,2
H),7.93(d,J=7.3Hz,2H),8.35(brs,1H),9.30(brs,1H)。
実施例19と同様の方法により以下の実施例20〜22
の化合物を製造した。
(2−フェニルエチル)フェニル]−1H−イミダゾー
ル (SKA0989) 水素気流下、(E)−4−(3−インドリル)−2−フ
ェニル−5−[4−(2−フェニルエテニル)フェニ
ル]−1H−イミダゾール(63 mg,0.14 mmol)と10%パラ
ジウム炭素(5.0mg)のメタノール(5.0mL)溶液を室温で1
時間攪拌した。反応後セライト濾過により触媒を除去
し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー(展開液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜3:
1)により精製し、表題化合物(57mg)を得た。1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.89(s,4H),7.08(d,J=8.0Hz,2
H),7.15(m,1H),7.13-7.22(m,3H),7.21-7.31(m,3H),7.34
-7.41(m,2H),7.41-7.50(m,3H),7.53(m,1H),7.60(brs,2
H),7.93(d,J=7.3Hz,2H),8.35(brs,1H),9.30(brs,1H)。
実施例19と同様の方法により以下の実施例20〜22
の化合物を製造した。
【0062】実施例204−(3−インドリル)−5−[4−(2−フェニルエ
チル)フェニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)
フェニル]−1H−イミダゾール (SKA0990)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.89(s,4H),7.08(d,J=8.0Hz,2
H),7.12(m,1H),7.13-7.21(m,3H),7.22-7.31(m,3H),7.37
(d,J=2.5Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.58
(brs,2H),7.69(d,J=8.2Hz,2H),8.04(d,J=8.2Hz,2H),8.3
7(brs,1H),9.50(brs,1H)。
チル)フェニル]−2−[4−(トリフルオロメチル)
フェニル]−1H−イミダゾール (SKA0990)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.89(s,4H),7.08(d,J=8.0Hz,2
H),7.12(m,1H),7.13-7.21(m,3H),7.22-7.31(m,3H),7.37
(d,J=2.5Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.52(m,1H),7.58
(brs,2H),7.69(d,J=8.2Hz,2H),8.04(d,J=8.2Hz,2H),8.3
7(brs,1H),9.50(brs,1H)。
【0063】実施例214−(3−インドリル)−5−[4−(2−フェニルエ
チル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)
フェニル]−1H−イミダゾール (SKA1002)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.07(d,J=7.2Hz,2H),7.12-7.2
1(m,3H),7.22-7.31(m,2H),7.34(brs,1H),7.40(brs,1H),
7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.63-7.74(m,3
H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),8.50(brs,
1H),9.44(brs,1H)。
チル)フェニル]−2−[2−(トリフルオロメチル)
フェニル]−1H−イミダゾール (SKA1002)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.07(d,J=7.2Hz,2H),7.12-7.2
1(m,3H),7.22-7.31(m,2H),7.34(brs,1H),7.40(brs,1H),
7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.63-7.74(m,3
H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),8.50(brs,
1H),9.44(brs,1H)。
【0064】実施例222−[2,6−ジフルオロフェニル]−4−(3−イン
ドリル)−5−[4−(2−フェニルエチル)フェニ
ル]−1H−イミダゾール (SKA1013)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.01-7.09(m,4H),7.11(m,1H),
7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.17(m,1H),7.20-7.28(m,3H),7.30
(m,1H),7.34(d,J=2.2Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.54
(brd,1H),7.60(brs,2H),8.48(brs,1H),9.70(brs,1H)。
ドリル)−5−[4−(2−フェニルエチル)フェニ
ル]−1H−イミダゾール (SKA1013)1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.01-7.09(m,4H),7.11(m,1H),
7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.17(m,1H),7.20-7.28(m,3H),7.30
(m,1H),7.34(d,J=2.2Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.54
(brd,1H),7.60(brs,2H),8.48(brs,1H),9.70(brs,1H)。
【0065】試験例1IL−6産生抑制作用 正常ヒト滑膜間質細胞を10%FBS添加D−MEM培
養液に懸濁させた状態で96well plateに5x103cel
ls/well蒔き込み、CO2インキュベーター(37℃、5
%CO2)にて三日間培養した。培養プレートの培養液
を除去した後の細胞に、新しい培地とともにIL−1α
と被験化合物溶液を、それぞれ最終濃度が10pg/ml、
12.5μM(メタノールまたはジメチルスルホキシド
0.25%)となるように添加した。CO2インキュベ
ーター(37℃、5%CO2)にて24時間培養後、培
養上清を回収し、培養上清中に含まれるIL−6の濃度
を市販のELISAキット(ENDOGEN,#EH2
−IL−6)により測定した。被験化合物のIL−6産
生抑制作用は溶媒処置群と比較することにより評価し
た。結果を表2に示す。
養液に懸濁させた状態で96well plateに5x103cel
ls/well蒔き込み、CO2インキュベーター(37℃、5
%CO2)にて三日間培養した。培養プレートの培養液
を除去した後の細胞に、新しい培地とともにIL−1α
と被験化合物溶液を、それぞれ最終濃度が10pg/ml、
12.5μM(メタノールまたはジメチルスルホキシド
0.25%)となるように添加した。CO2インキュベ
ーター(37℃、5%CO2)にて24時間培養後、培
養上清を回収し、培養上清中に含まれるIL−6の濃度
を市販のELISAキット(ENDOGEN,#EH2
−IL−6)により測定した。被験化合物のIL−6産
生抑制作用は溶媒処置群と比較することにより評価し
た。結果を表2に示す。
【0066】
【表3】表2
【0067】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 35/00 A61P 35/00 37/00 37/00 (72)発明者 近藤 和行 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 長南 具通 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小堀 武夫 千葉県印旛郡印旛村美瀬1−8−7 (72)発明者 合田 賢一 大阪府豊中市神州町2−55 (72)発明者 佐野 陽子 神奈川県横浜市磯子区杉田3−11−12 (72)発明者 辻 智子 神奈川県横浜市金沢区能見台6−12−2 (72)発明者 杉本 貴久男 神奈川県津久井郡藤野町佐野川1780 Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 CC25 CC92 DD06 DD12 DD25 EE01 4C086 AA02 AA03 BC13 GA04 GA07 GA08 MA04 NA14 ZB07 ZB15 ZB26 ZC02
Claims (1)
- 【請求項1】式 【化1】 [式中、R1は式 【化2】 (式中、R3及びR4は同一または異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C
1-3ペルフルオロアルキル基またはシアノ基を示す。)
で表される基、式 【化3】 (式中、R5はハロゲン原子を示す。)で表される基ま
たはC3-6シクロアルキル基を示し、R2はピリジル基ま
たは式 【化4】 (式中、R6はC1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルス
ルフィニル基、C2-8ジアルキルアミノ基、C1-3ペルフ
ルオロアルキル基、2−フェニルエチル基または2−フ
ェニルエテニル基を示す。)で表される基を示す。]で
表される4−(3−インドリル)イミダゾール誘導体ま
たはその薬学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000310684A JP2002114780A (ja) | 2000-10-11 | 2000-10-11 | 4−(3−インドリル)イミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000310684A JP2002114780A (ja) | 2000-10-11 | 2000-10-11 | 4−(3−インドリル)イミダゾール誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002114780A true JP2002114780A (ja) | 2002-04-16 |
Family
ID=18790598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000310684A Pending JP2002114780A (ja) | 2000-10-11 | 2000-10-11 | 4−(3−インドリル)イミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2002114780A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1499308A2 (en) * | 2002-04-04 | 2005-01-26 | Biogen, Inc. | Tri-substituted heteroaryls and methods of making and using the same |
JP2010522723A (ja) * | 2007-03-29 | 2010-07-08 | ノバルティス アーゲー | 増殖性疾患の処置のための3−イミダゾリル−インドール |
-
2000
- 2000-10-11 JP JP2000310684A patent/JP2002114780A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1499308A2 (en) * | 2002-04-04 | 2005-01-26 | Biogen, Inc. | Tri-substituted heteroaryls and methods of making and using the same |
EP1499308A4 (en) * | 2002-04-04 | 2006-05-24 | Biogen Idec Inc | TRISUBSTITUTED HETEROARYLE AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE |
JP2010522723A (ja) * | 2007-03-29 | 2010-07-08 | ノバルティス アーゲー | 増殖性疾患の処置のための3−イミダゾリル−インドール |
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