JP2002527508A - 抗炎症活性を有する新規なイミダゾール類 - Google Patents

抗炎症活性を有する新規なイミダゾール類

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ｛式中、ＸまたはＹの一方はＮであり、他方はＣであり；Ｒ１は水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３または−ＣＯＯＲ４であり；Ｒ２は所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル基またはＲ４Ｒ６であり；Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキルまたはアリールＣ０−８アルキルであり；Ｒ ６は水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル、−ＣＯＲ８または−ＣＯＯＲ８であり；Ｒ８はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアルキルであり；上記の定義においてアリールはフェニルまたはナフチルであり；上記の定義においてヘテロアリールはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり、これは所望によりベンゼン環と縮合していてもよい｝で示される化合物。これらの化合物はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は抗炎症活性を有する新規な一連のイミダゾール類、ならびにそれらの
製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物および医薬におけるそれらの使
用に関する。
【０００２】発明の背景 多くの急性ならびに慢性炎症プロセスには、アラキドン酸の代謝に由来する物
質が関与している。これらはアラキドン酸カスケードと呼ばれるものを形成する
一連の酵素の作用の結果生じる脂質特性を有する大きな化合物ファミリーをなす
。治療上の観点から最も重要なものとしてシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）とし
ても知られるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（ＰＧＨＳ）があり、これは
プロスタグランジン（ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２）、プロスタシクリン（Ｐ
ＧＩ２）およびトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）などの血管作用物質および炎症
性物質の形成を触媒する。
【０００３】 シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害が、市販のほとんどの抗炎症薬（非ス
テロイド系抗炎症薬、ＮＳＡＩＤ）の作用を担う作用機構である。該阻害はまた
胃のプロスタグランジンレベルを低下させるが、これは胃の粘膜におけるこの分
子の保護的役割を考慮すれば、十分公知の胃のＮＳＡＩＤ作用と相関されている
。
【０００４】 ９０年代のはじめには、２つのシクロオキシゲナーゼイソ型、ＣＯＸ−１とＣ
ＯＸ−２が記載されている。ＣＯＸ−１は構成的イソ型であり、多くの組織に存
在するが、もっぱら胃、腎臓および血小板に存在する。その阻害は胃および腎臓
のＮＳＡＩＤ作用を担う。一方、ＣＯＸ−２は誘導性のイソ型であり、マクロフ
ァージ、軟骨細胞、遷移芽細胞および内皮細胞などの広範な組織における炎症ま
たは有糸分裂促進刺激の結果として発現する。
【０００５】 ＰＧＨＳ（ＰＧＨＳ２またはＣＯＸ−２）の誘導性イソ酵素は胃に存在する構
成形態をより低い程度で阻害するので潰瘍誘発性（非選択性阻害剤の最も顕著な
副作用）が低いということから、これらの発見によってこれら薬剤の胃耐性がお
そらく向上させる選択性ＣＯＸ−２阻害剤の合成が可能となった。本発明はイソ
型２（ＣＯＸ−２）に選択性のある新規なシクロオキシゲナーゼ阻害剤について
記載する。
【０００６】発明の説明 本発明は一般式：
【化７】 式中、 ＸまたはＹの一方はＮを表し、他方はＣを表し； Ｒ１は水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３ま
たは−ＣＯＯＲ４を表し； Ｒ２は所望によりハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｒ４ ＯＣ０−８アルキル、Ｒ４ＳＣ０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ６ 、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ６または
−ＣＯＮＲ４Ｒ６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいアリ
ールまたはヘテロアリールを表し； Ｒ３はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルまたは−ＮＲ４Ｒ６を表し； Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキルまたはアリールＣ０−８アルキル（ここでアリ
ール基は所望によりＣ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、シア
ノ、ニトロ、Ｒ７ＯＣ０−８アルキル、Ｒ７ＳＣ０−８アルキル、−ＮＲ７Ｒ８ 、−ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＣＯＲ７または−ＣＯＯＲ７から選択される１以上の基
で置換されていてもよい）を表し； Ｒ５はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアルキルを表し； Ｒ６は水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル（ここでアリール
基は所望によりＣ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、シアノ、
ニトロ、Ｒ７ＯＣ０−８アルキル、Ｒ７ＳＣ０−８アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−
ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＣＯＲ７または−ＣＯＯＲ７から選択される１以上の基で置
換されていてもよい）、−ＣＯＲ８または−ＣＯＯＲ８を表し； Ｒ７は水素、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルを表し； Ｒ８はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアルキルを表し； 上記の定義においてアリールはフェニルまたはナフチルを表し； 上記の定義においてヘテロアリールはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたは
ピリダジンを表し、これは所望によりベンゼン環と縮合していてもよい｝ で示される新規な化合物に関する。
【０００７】 本発明はまた、本発明の化合物の付加塩、ならびにそれらの溶媒和物およびプ
ロドラッグに関する。プロドラッグとは、in vivoで崩壊して式Ｉの化合物を遊
離することができる式Ｉの化合物の前駆体いずれかをさす。
【０００８】 式Ｉのいくつかの化合物はキラル中心を持ち、種々の立体異性体が生じ得る。
本発明は個々の立体異性体のいずれか１つ、ならびにそれらの混合物に関する。
さらに、本発明のいくつかの化合物はシス／トランス異性体を示すことがある。
本発明は幾何異性体のいずれか１つ、ならびにそれらの混合物に関する。
【０００９】 本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグの有効量を、１以上の医薬上許容される賦形剤と混合して含ん
でなる医薬組成物に関する。
【００１０】 本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によっ
て媒介される疾病の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、式Ｉの化合物
、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関す
る。
【００１１】 本発明はまた、炎症、痛みおよび／または発熱の治療に用いる薬剤の製造のた
めの、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロド
ラッグの使用に関する。
【００１２】 本発明はまた、プロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮を阻害する薬剤
の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグの使用に関する。
【００１３】 本発明はまた、月経困難症、早期陣痛、喘息および気管支炎の治療または予防
に用いる薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、
溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１４】 本発明はまた、癌、好ましくは胃腸管癌、さらに好ましくは結腸癌の治療また
は予防に用いる薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容され
る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１５】 本発明はまた、脳梗塞、癲癇、ならびにアルツハイマー病および痴呆などの神
経変性疾患の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、また
はその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１６】 本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によっ
て媒介される疾病の治療または予防のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上
許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１７】 本発明はまた、炎症、痛みおよび／または発熱の治療のための、式Ｉの化合物
、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関す
る。
【００１８】 本発明はまた、プロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮を阻害するため
の、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラ
ッグの使用に関する。
【００１９】 本発明はまた、月経困難症、早期陣痛、喘息および気管支炎の治療または予防
のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプ
ロドラッグの使用に関する。
【００２０】 本発明はまた、癌、好ましくは胃腸管癌、さらに好ましくは結腸癌の治療また
は予防のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグの使用に関する。
【００２１】 本発明はまた、脳梗塞、癲癇、ならびにアルツハイマー病および痴呆などの神
経変性疾患の治療または予防のための、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容さ
れる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００２２】 本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいてシクロオキシゲナ
ーゼ、特にシクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病を治療または予防
する方法であって、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物も
しくはプロドラッグの治療上有効な量をその哺乳類に投与することを含んでなる
方法に関する。
【００２３】 本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいて炎症、痛みおよび
／または発熱を治療または予防する方法であって、式Ｉの化合物、またはその医
薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効な量をその哺乳
類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２４】 本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいてプロスタノイドに
よって誘発される平滑筋収縮を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはそ
の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効な量をその
哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２５】 本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいて月経困難症、早期
陣痛、喘息および気管支炎を治療または予防する方法であって、式Ｉの化合物、
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上有効な
量をその哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２６】 本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいて癌、好ましくは胃
腸管癌、さらに好ましくは結腸癌を治療または予防する方法であって、式Ｉの化
合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療上
有効な量をその哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。
【００２７】 本発明はまた、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいて脳梗塞、癲癇、な
らびにアルツハイマー病および痴呆などの神経変性疾患を治療または予防する方
法であって、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは
プロドラッグの治療上有効な量をその哺乳類に投与することを含んでなる方法に
関する。
【００２８】 本発明のもう１つの目的は、 （ａ）式Ｉの化合物においてＲ１が水素またはメチルを表す場合には、式II
【化８】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有する）のイミンを式III
【化９】 （式中、Ｒ１は水素またはメチルを表し、かつ、Ｌは好適な脱離基を表す）のイ
ソシアニドと反応させる、または （ｂ）式Ｉの化合物においてＲ３がＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアル
キルを表す場合には、式VIII
【化１０】 （式中、Ｒ３はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアルキルを表し、かつ、Ｘ
、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）のチオエーテルを適切な酸化剤で
酸化する、または （ｃ）式Ｉの化合物においてＲ３が−ＮＨ２を表す場合には、式IX
【化１１】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の化合物をヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させる、または （ｄ）式Ｉの化合物においてＲ３が−ＮＲ４Ｒ６を表す場合には、式XI
【化１２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の化合物を式ＨＮＲ４ Ｒ６のアミンと反応させる、または （ｅ）式Ｉの化合物においてＲ１がハロゲンを表し、かつ、ＸがＮを表す場合
には、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は水素を表す）を適切なハロゲン化剤と反応さ
せる、 （ｆ）式Ｉの化合物においてＲ１がハロゲンを表し、かつ、ＹがＮを表す場合
には、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は水素を表す）を強塩基および適切なハロゲン
化剤と反応させ、 （ｇ）一段階または多段階で式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物へ変換し；さら
に （ｈ）所望により上記の工程の後に、式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する
付加塩を得る ことを含んでなる、式Ｉの化合物の製造方法を提供することにある。
【００２９】 上記の定義において、基または基の一部としてのＣ１−８アルキルは、１〜８
個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を意味する。例としては中でも、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル
、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル
、およびオクチルが挙げられる。Ｃ０−８アルキル基とは、加えてアルキル基が
存在しなくてもよい（すなわち、共有結合が存在する）ことを意味する。
【００３０】 ハロゲン基またはその省略形ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
を意味する。
【００３１】 Ｃ１−８ハロアルキル基は、Ｃ１−８アルキル基の１以上の水素原子が、同一
であっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨード）で置換することから生じる基を意味する。例として
は、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチ
ル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨード
エチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、
２，２，３，３，−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフル
オロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、ノナフルオロブ
チル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチルお
よび８−フルオロオクチルが挙げられる。
【００３２】 アリールＣ１−８アルキル基とは、Ｃ１−８アルキル基の水素原子が、上記で
定義されたもののようなアリール基、すなわち所望により上記のように置換され
ていてもよいフェニルまたはナフチルで置換することから生じる基を意味する。
例としては中でも、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルチル、３−フ
ェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フェニルブチル、５−
フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、７−フェニルヘプチル、および８−
フェニルオクチルが挙げられる。なおここで、フェニル基は所望により置換され
ていてもよい。アリールＣ０−８アルキル基とは、アルキル基が存在しない場合
（すなわちＣ０アルキルである場合）にはアリール基をさらに含むことを意味す
る。
【００３３】 Ｒ２の定義においてアリールはフェニルまたはナフチルを意味する。Ｒ２の定
義においてヘテロアリールはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン
環を意味し、これらは所望によりベンゼン環と縮合し、従ってキノリン、イソキ
ノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンまたはシンノリン環を形成して
いてもよい。このヘテロアリール基はいずれの環のいずれの炭素原子によって（
縮合ベンゼン環を含む場合）式Ｉの分子の残部と結合していてもよい。
【００３４】 すでに上記で述べたように、Ｒ２で表されるアリールまたはヘテロアリール基
は、所望によりハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｒ４ＯＣ ０−８ アルキル、Ｒ４ＳＣ０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ６、−
ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ６または−Ｃ
ＯＮＲ４Ｒ６から独立に選択される１以上、好ましくは１〜３個の基で置換され
ていてもよい。かかる置換基が１個を超えて存在するとき、アリールまたはヘテ
ロアリール基の利用可能ないずれの位置に存在しておいてもよい。
【００３５】 本発明は上記化合物の総てを含むが、独立にまたは適合するいずれかの組合せ
で、 Ｒ１はハロゲン、より好ましくはクロロを表し；かつ／または Ｒ２は所望によりハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｒ４ ＯＣ０−８アルキル、Ｒ４ＳＣ０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ６ 、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ６または
−ＣＯＮＲ４Ｒ６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいフェ
ニルまたはピリジンを表し；かつ／または Ｒ３はメチルまたは−ＮＨ２を表し；かつ／または ＸはＮを表す ような式Ｉの化合物が好ましい。
【００３６】 従って本発明の好ましいクラスの化合物としては、Ｒ３がメチルまたは−ＮＨ ２ を表す式Ｉの化合物がある。
【００３７】 本発明のさらになお好ましいクラスの化合物としては、Ｒ３がメチルまたは−
ＮＨ２を表し、かつ、Ｒ１がクロロを表す式Ｉの化合物がある。
【００３８】 本発明の特に好ましいクラスの化合物としては、Ｒ３がメチルまたは−ＮＨ２ を表し、Ｒ１がクロロを表し、かつ、ＸがＮを表す式Ｉの化合物がある。
【００３９】 本発明の別の特に好ましいクラスの化合物としては、Ｒ３がメチルまたは−Ｎ
Ｈ２を表し、Ｒ１がクロロを表し、かつ、ＸがＮを表し、かつ、Ｒ２が、所望に
よりハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｒ４ＯＣ０−８アル
キル、Ｒ４ＳＣ０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ ２ Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ６または−ＣＯＮＲ４Ｒ ６ から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリ
ジンを表す式Ｉの化合物がある。
【００４０】 本発明の化合物は１以上の塩基性窒素を含み、従ってそれらは有機および無機
酸を伴って塩を形成していてもよく、これらも本発明に含まれる。治療目的に用
いられる場合に医薬上許容される限り、かかる塩の性質は限定されない。かかる
塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、
またはリン酸などの無機酸との塩；および中でもメタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン産、蟻酸、シュウ酸、酢酸またはマレイン酸などの有機酸との塩が挙げら
れる。これらの塩は、常法で式Ｉの化合物を十分量の所望の酸と反応させ塩を得
ることにより製造することができる。式Ｉの化合物およびそれらの塩は溶解度な
どのある物性が異なるが、本発明の目的に対しては同等である。
【００４１】 本発明のいくつかの化合物は水和形態をはじめとする溶媒和形態で存在しても
よい。一般に、水、エタノールなどのような医薬上許容される溶媒との溶媒和形
態は、本発明の目的に対しては非溶媒和形態と同等である。
【００４２】 本発明のいくつかの化合物は種々のジアステレオマーおよび／または光学異性
体として存在してもよい。ジアステレオマーはクロマトグラフィーまたは分別結
晶化などの常法により分離することができる。光学異性体は光学分割の常法を用
いて分割し、光学的に純粋な異性体を得ることができる。この分割はいずれかの
合成中間体がキラルである際、または一般式Ｉの生成物の際に行うことができる
。光学的に純粋な異性体はまた鏡像特異的合成を用いて個々に得ることもできる
。本発明は、合成より得られるものであれ、あるいは物理的に混合して作られた
ものであれ、個々の異性体および混合物（例えばラセミ混合物）の双方を包含す
る。
【００４３】 さらに本発明のいくつかの化合物はシス／トランス異性性を示してもよい。本
発明は幾何異性体のいずれか１つならびにその混合物を含む。
【００４４】 本発明の目的はまた、式Ｉの化合物を製造する方法を提供することにもある。
当業者には明らかであろうが、所定の化合物の製造に用いられる厳密な方法その
化学構造によって異なる。さらに以下に詳細に示されるほとんどの方法において
は、通常の保護基を用いて不安定な、または反応性のある基を保護する必要があ
るか、またはそうするのが好ましい。かかる保護基の性質、ならびにそれらの導
入および除去の方法は十分公知であり、当技術分野の水準の範囲内である（例え
ば、Greene T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &
Sons, New York, 1981）。
【００４５】 Ｒ１が水素またはメチルを表す式Ｉの化合物は一般に、以下のスキームで示さ
れるように、式IIのイミンを式IIIのイソシアニドと反応させることによって得
られる：
【化１３】 ｛式中、Ｒ１は水素またはメチルを表し、Ｘ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は上記の意味
を持ち、かつ、Ｌはトシルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルなどの好
適な脱離基を表す｝。
【００４６】 この反応は加熱、好ましくは還流下、メタノール−ジメトキシエタン混合物な
どの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で行われる。
【００４７】 式IIのイミンは、ディーンスターク内でベンゼンまたはトルエンなどの好適な
溶媒中、加熱還流下で、ＸがＮである場合には式Ｒ２−ＣＨＯ（IV）のアルデヒ
ドと式Ｒ３ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ２（Ｖ）のアミンとを縮させることによるか
、またはＹがＮである場合には式Ｒ３ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨＯ（VI）のアルデ
ヒドと式Ｒ２−ＮＨ２（VII）のアミンとを縮合させることによって製造できる
。
【００４８】 式IIIのイソシアニドはトシルメチルイソシアニドおよび１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール−１−イルメチルイソシアニドなど商業的に入手可能であるか、あるいは
文献に記載の方法(A.M. van Leusen et al., Tetrahedron Lett. 1975, 3487-88
)を用いてこれらをヨウ化メチルでアルキル化することによって製造することも
できる。
【００４９】 Ｒ３がＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアルキルを表す式Ｉの化合物はま
た、対応する式VIII
【化１４】 （式中、Ｒ３はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアルキルを表し、かつ、Ｘ
、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する） のチオエーテルから、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの適切な
溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウムまたはオ
キソン（登録商標）などの適切な酸化剤で酸化することによっても製造すること
ができる。
【００５０】 Ｒ３が−ＮＨ２を表す式Ｉの化合物はまた、対応する式IX
【化１５】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）のスルフィン酸ナトリ
ウムから、水または水−テトラヒドロフラン混合物などの適切な溶媒中でヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させることにより製造してもよい。
【００５１】 式IXの化合物は、対応するメチルスルホキシドＸ、すなわち−ＳＯ２Ｎａの代
わりに−ＳＯＣＨ３基を有すること以外はIX類似化合物から、無水酢酸で処理し
て対応するアセトキシメチルチオ誘導体（−ＳＣＨ２ＯＡｃ）を得、これをモノ
ペルオキシフタル酸マグネシウムなどの好適な酸化剤で酸化して−ＳＯ２ＣＨ２ ＯＡｃ誘導体を得、これを塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理することによっ
て式IXのスルフィン酸ナトリウムへ変換することを含む方法で製造される。
【００５２】 Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ６を表す式Ｉの化合物はまた、式XI
【化１６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）のクロロスルホニル誘
導体から、式ＮＨＲ４Ｒ６（XII）のアミンと反応させることによっても製造す
ることができる。式XIの化合物は式IXのスルフィン酸ナトリウムから、塩化チオ
ニルで塩素化することにより製造するこができる。あるいは、式XIの化合物は、
式XIII
【化１７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の化合物から、ハロス
ルホン酸、例えばクロロスルホン酸で処理することにより製造できる。
【００５３】 化合物VIII、ＸおよびXIIIは、−ＳＯ２Ｒ３の代わりにそれぞれ−ＳＲ３、−
ＳＯＣＨ３または−Ｈ基を含む化合物IIから出発すること以外は式Ｉの化合物の
製造に関して上記したものと同様の一般法に従って製造することができる。誘導
体Ｘはまた、Ｒ３＝ＣＨ３である式VIIIの化合物から、好適な酸化剤で酸化する
ことによって製造することもできる。
【００５４】 式Ｉのいくつかの化合物はまた、有機化学において標準的な反応を用い、一段
階または多段階で式Ｉの別の化合物からの相互変換によって得ることもできる。
【００５５】 従って例えば置換基Ｒ１は別のＲ１基へ変換して式Ｉの新たな化合物を生成す
ることができる。
【００５６】 Ｒ１が水素とは異なる式Ｉの化合物の多くは、Ｒ１が水素を表す対応する化合
物Ｉから、有機化学で広く用いられている通常の反応によって製造することがで
きる。Ｒ１が水素である式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素を表す対応する化合物から
、Ｘ＝Ｎである場合には、Ｎ−ハロスクシンイミドまたはＢｒ２などの好適なハ
ロゲン化剤で処理することにより、また、Ｙ＝Ｎである場合には、ブチルリチウ
ムなどの強塩基で処理してアニオンを形成させ、次ぎにＮ−ハロスクシンイミド
などの好適なハロゲン化剤と反応させることによって製造することができる。そ
の他の変換例としては、Ｙ＝Ｎである式Ｉの化合物をブチルリチウムなどの強塩
基で処理して好ましくはイミダゾールの２位でアニオンを形成し、次ぎに好適な
アルキル化剤、例えばヨウ化メチル、好適なアシル化剤（Ｒ１＝−ＣＯＣＨ３で
ある化合物Ｉが得られる）、トシルシアニド（Ｒ１＝シアノである化合物Ｉが得
られる）、またはジメチルホルムアミド（Ｒ１＝ＣＨＯである化合物Ｉが得られ
る）などの求電子試薬と反応させること；トリエチルアミンなどの塩基の存在下
で塩化アセチルで処理することによってアセチル化してＲ１＝−ＣＯＣＨ３であ
る化合物Ｉを得ること；ＮＨＯ３／Ｈ２ＳＯ４などの好適なニトロ化試薬で処理
することによるニトロ化；ホルムアミドで処理してヒドロキシメチル誘導体（−
ＣＨ２ＯＨ）を得、次ぎにそれを酸化してアルデヒドまたはエステルを得ること
による−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＲ４基への変換が挙げられる。
【００５７】 置換基Ｒ１間のその他の変換としては、ブチルリチウムなどの塩基で処理して
上記のもののような好適な求電子試薬と反応するアニオンを得るハロゲンの種々
の置換基への変換；アルコールなどの好適な溶媒中でＰｄ／Ｃなどの触媒の存在
下で水素化することによるハロゲン原子、例えばクロロの水素原子への変換；例
えば塩基で処理してカルボキシ基を得る（これは還流下でＨ２ＳＯ４などの酸で
処理することによる脱カルボキシル化によって除去可能）による、通常の条件下
でのエステル基の加水分解；還流下でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処
理することによる−ＣＨＯ基のシアノ基への変換は挙げられる。
【００５８】 同様に式Ｉの新規な化合物は、Ｒ２基の置換基間の変換によって製造すること
もできる。これらの変換の例としては、以下のものを挙げることができる：例え
ば、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下での水素化、またはＳｎＣｌ２などの好
適な還元剤で処理することによってニトロ基を還元してアミノ基を得ること；ア
ミノ基とハロゲン化スルホニル（ＨａｌＳＯ２Ｒ５）とを反応させて対応するス
ルホンアミド（−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５）を得ること；酸ハロゲン化物または酸無水
物などの好適なアシル化試薬で処理することによるアミノ基のアシル化；例えば
好適なアルキル化剤で処理することによるアミノ基のアルキル化；ケトンでアミ
ノ基を還元的にアミノ化してアルキル−またはジアルキルアミノ基を得ること；
Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下での水素化によりモノ−またはジ−ベンジル
アミンを水素化分解して対応するアミンを得ること；ハロスルホン酸、例えばク
ロロスルホン酸と反応させ、次ぎに得られたハロスルホニル基とアミン（ＮＨＲ ４ Ｒ６）とを反応させて対応するスルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ６）を得る
ことによる、水素原子のハロゲン化スルホニル、例えば塩化スルホニル（−ＳＯ ２ Ｃｌ）への変換；ＣｕＣｌ２の存在下でＳＯ２で処理し、これを対応するアミ
ンＮＨＲ４Ｒ６で処理することでスルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ６）変換す
ることによる、アミノ基のハロゲン化スルホニル（−ＳＯ２Ｈａｌ）への変換；
チオエーテルを好適な酸化剤で酸化して−ＳＯＲ５または−ＳＯ２Ｒ５基を得る
こと。
【００５９】 この種の反応は広く文献に記載されており、この種の変換のために有機化学で
用いられる標準的な条件下で行われる。それらのいくつかが実施例で示されてい
る。
【００６０】 これら置換基間の相互変換は総て最終化合物に対しても、またそれらの合成中
間体に対しても行うことができる。
【００６１】 式IVおよびVIのアルデヒドおよび式Ｖ、VIIおよびXIIのアミンは商業的に入手
可能であって、広く文献に記載されているか、または商業的に入手可能な製品か
ら出発し、記載のものと類似の方法により製造することができる。例えば、式IV
またはVIのアルデヒドは対応するカルボン酸から、エステル形成の通常の条件下
でエステル、例えばエチルエステルに変換し、次ぎに水素化リチウムアルミニウ
ムなどの好適なエステル還元剤でエステルをアルコールへと還元し、最後にジメ
チルスルホキシド／塩化オキサリルなどの好適な酸化剤でアルコールをアルデヒ
ドへ酸化することを含む手順で製造することができる。
【００６２】 式Ｉの化合物の塩は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、シュウ酸またはメタンスルホ
ン酸などの酸で処理することによる常法で製造することができる。
【００６３】 上記に示したように、本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−
２）を阻害することによって作用する。従って、それらは中でもリウマチ熱；イ
ンフルエンザまたはその他のウイルス感染症に関連する症状；通常の風邪；背下
部痛および頸部痛；月経困難症；頭痛；歯痛；筋炎；神経痛；滑膜炎；滑液嚢炎
；慢性関節リウマチおよび若年性関節炎をはじめとする関節炎；骨関節炎をはじ
めとする変形性関節炎；通風および強直性脊椎炎；紅斑性狼瘡；腱炎：スポーツ
遂行時に起こるものなどの捻挫、緊張およびその他の同様の傷害；外科または歯
科処置後の痛み；ならびに癌に関連する痛みをはじめとする広範な疾病または病
状に関連する炎症、痛みおよび／または発熱の治療または予防に有用である。そ
れらはまた、乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎をはじめとする皮膚の炎症性疾患の
治療にも有用である。
【００６４】 本発明の化合物はまた、ＣＯＸ−２によって媒介されるその他の病状の治療に
も有用であり得る。例えば、式Ｉの化合物は細胞増殖を阻害することができ、従
って癌、特にプロスタグランジンを産生するか、またはシクロオキシゲナーゼを
発現する癌の治療または予防に有用であり得る。本発明の化合物は、例えば肝臓
癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、
特に結腸癌などの胃腸管癌の治療に有用であり得る。
【００６５】 本発明の化合物はまた、プロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮を阻害
でき、従って月経困難症、早期陣痛、喘息および気管支炎の治療にも有用であり
得る。式Ｉの化合物のその他の使用としては、脳梗塞、癲癇およびアルツハイマ
ー病および痴呆などの神経変性疾患の治療または予防が挙げられる。
【００６６】 同様に本発明の化合物は血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再
生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、類肉腫症、ネ
フローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、
および心筋虚血などの疾病における炎症を治療するのに使用することができる。
【００６７】 シクロオキシゲナーゼ−２に対するそれらの選択性により、本発明の化合物は
特に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が禁忌であり得る場合に、ＮＳＡＩ
Ｄの代替として有用である。
【００６８】 本明細書に記載の生成物の活性によって、本発明はまた本発明の化合物を、要
すれば賦形剤またはその他の助剤とともに含有する組成物に関する。本発明の化
合物はいずれの医薬製剤の形で投与してもよく、その性質は十分公知であるよう
に投与形路や治療される病状の性質によって異なる。
【００６９】 本発明によれば、経口投与用の固形組成物としては、錠剤、即時懸濁剤用散剤
、顆粒剤およびカプセル剤がある。錠剤では有効化合物をラクトース、デンプン
、マンニトール、マイクロクリスタリンセルロースまたはリン酸カルシウムなど
の少なくとも１種の不活性な希釈剤；例えばデンプン、ゼラチン、マイクロクリ
スタリンセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；ならびに例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤と混合する
。錠剤は、胃腸管におけるそれらの崩壊および吸収を遅延させる目的で公知の技
術で被覆して、それによってより長期にわたって持続的な作用を得ることができ
る。胃溶または腸溶被覆は糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、アシ
ル系樹脂などで施すことができる。徐放性錠剤はまた、ガラクツロン酸ポリマー
などの退行性浸透を示す賦形剤を用いても得られる。経口用製剤はまた、例えば
ゼラチンなどの吸収剤（ここでは有効化合物を不活性な固形希釈剤および滑沢剤
と混合する）、またはエトキシル化飽和グリセリドなどのペースト剤（徐放性を
与えることもできる）の硬カプセルとして提供してもよい。軟カプセルも可能で
あり、ここでは有効化合物を水、または油剤、例えばココヤシ油、液体パラフィ
ンもしくはオリーブ油と混合する。
【００７０】 水を添加して懸濁剤を調製するための散剤および顆粒剤は、有効化合物を分散
剤または湿潤剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リジン、トラガカントガム、キサンタンガム、アラビアガムなどの沈殿防止剤、
およびメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１以上の保存剤
を混合することによって得られる。また、例えば甘味剤、香味剤および着色剤な
どのその他の賦形剤を添加してもよい。
【００７１】 経口投与用の液体形態としては、蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセ
ロール、またはプロピレングリコールなどの通常用いられる不活性な希釈剤を含
有するエマルション、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられ
る。かかる組成物はまた、湿潤剤、懸濁防止剤、甘味剤、香味剤、保存剤および
緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。
【００７２】 本発明によれば非経口投与用の注射製剤は好適な無毒な溶媒または希釈剤中に
滅菌水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルションを含んでなる。水性溶媒
または懸濁媒体の例としては注射用蒸留水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリ
ウム溶液である。非水性溶媒または懸濁媒体としては、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、またはエタノールなどのア
ルコールが使用できる。これらの組成物はまた、湿潤剤、保存剤、乳化剤および
分散剤などの補助剤を含んでもよい。それらは公知のいずれの方法によって安定
化させてもよく、あるいは使用直前に水または他のいずれかの滅菌注射媒体に溶
解させる滅菌固形組成物として調製してもよい。
【００７３】 用量および投与頻度は治療される疾病の性質および重篤度、患者の年齢および
体重、ならびに投与経路によって異なる。一般に成人の一日用量は一日当たり１
〜１００ｍｇからなり、これを一回用量としてまたは分割用量として投与しても
よい。しかしながら特殊な場合では、これらの限界の外側の用量が必要であるか
もしれない。当業者ならば各場合に好適な用量を容易に決定できよう。
【００７４】 錠剤、カプセル剤および注射製剤のいくつかの代表的処方例は以下に示されて
いる。それらは常法によって製造でき、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害にする
のに有用である。
【００７５】錠剤 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ リン酸水素二カルシウム １２５ ｍｇ グリコール酸ナトリウムデンプン １０ ｍｇ タルク １２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ ２５０．０ｍｇ
【００７６】硬ゼラチンカプセル剤 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ ラクトース １９７ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ ３００ ｍｇ
【００７７】注射剤 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ ベンジルアルコール ０．０５ ｍＬ プロピレングリコール １ ｍＬ 水を加えて ５ ｍＬとする
【００７８】 本発明の化合物の活性は以下の試験を用いて決定できる。 ヒト血中におけるシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキ
シゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性 採血前１週間非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を、また２４時間アルコ
ールもキサンチンも摂取していない健康なボランティアからのヘパリン処理した
ヒト血液を用いる。血液を２群に分け、１つはＣＯＸ−１活性の測定に、もう１
つはＣＯＸ−２の測定に用いる。以下の手順は場合により異なる。
【００７９】 ＣＯＸ−１については、１２ｍＬ試験管を用いる。各試験管に５μｌの試験化
合物（ＤＭＳＯ中、二反復）を入れる。ブランクとしてさらに２本の試験管、対
照として５μＬのＤＭＳＯを含む２本の試験管を用いた。次ぎに血液１ｍＬを各
試験管に加えて攪拌する。これらの試験管を３７℃の温度制御浴に５時間置く。
そのブランク以外の各試験管に５μＬの５ｍＭイオン透過担体Ａ２３１８７を加
え、試験管を３７℃でさらに３０分間インキュベートする。その後試験管を氷中
に置き、１００μＬの１００ｍＭ ＥＧＴＡ溶液を加えて反応を停止させる。各
試験管に２．５ｍＬのメタノールを加えて採取濃度７０％とする。試験管を攪拌
し、使用時まで−７０℃で冷凍する。ＣＯＸ−１活性はサンプル中のトロンボキ
サンＢ２レベルを測定することによって求める。血液を解凍し、４℃にて２００
０ｇで１０分間遠心分離する。窒素下で上清１ｍＬを蒸発乾固する。このように
して得られた固体残渣を生理食塩水１ｍＬに再懸濁し、製造者の説明書に従って
キット（キットトロンボキサンＢ２、Biotral EIA system RPN220 Amershan）を
用い、これらのサンプルのトロンボキサンＢ２レベルを測定する。
【００８０】 ＣＯＸ−２については、試験化合物５μＬ（ＤＭＳＯ溶液）およびブランクお
よび対照の場合にはビヒクル５μＬを含んだ３ｍＬ試験管を二反復で準備する。
各試験管にまた、ＤＭＳＯ中２ｍｇ／ｍＬのアスピリン溶液５μＬを加え（ＣＯ
Ｘ−１活性を阻害するため）、さらにブランク以外の総ての試験管には５μＬの
ＬＰＳもをまた加える（ＣＯＸ−２活性を誘導するため）。最後に各試験管にヘ
パリン処理血液１ｍＬを加えた後、試験管を攪拌して３７℃の温度制御浴に２４
時間置く。次ぎに試験管を４℃にて２０００ｇで１０分間遠心分離し、得られた
血漿を回収し、使用時まで−７０℃で保存する。ＣＯＸ−２活性はサンプル中の
プロスタグランジンＥ２レベルを測定することによって求める。−７０℃で保存
していた血漿を解凍し、製造者の説明書に従ってキット（キットプロスタグラン
ジンＥ２、Biotral EIA system RPN222 Amershan）を用い、これらのサンプルの
プロスタグランジンＥ２レベルを測定する。
【００８１】 本発明の代表的な化合物で得られた結果を以下の表に示すが、表示のように試
験化合物１０または１μＭの濃度におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の阻
害％が示されている。
【００８２】
【表１】
【００８３】 上記表の結果は、式Ｉの化合物が効力があり、かつ選択的なＣＯＸ−２阻害剤
であることを示している。
【００８４】 以下の実施例は限定されるものではないが、本発明の範囲を示すものである。
実施例では以下の略号が用いられている。 ＥｔＯＡｔ：酢酸エチル Ａｃ２Ｏ：無水酢酸 ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム ＢｕＬｉ：ブチルリチウム ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥｔＯＨ：エタノール Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル ＭｅＯＨ：メタノール Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８５】比較例１ ４−メチルスルホニルベンズアルデヒド ４−メチルチオベンズアルデヒド５ｇ（３３ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２１３２ｍＬに溶かした。この混合物を０度まで冷まし、ｍ−クロロペ
ル安息香酸２０．６１ｇ（６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌
し、ＣＨＣｌ３の上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させた。溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例
の標題化合物を白色の固体として得た（３．９６ｇ、６５％）。 融点：１５７〜１５９℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.10 (s, 3H), 8.0
9 (m, 4H), 10.14 (s, 1H).
【００８６】比較例２ ４−メチルスルホニルアニリン Ｎａ２ＷＯ４６７ｍｇ、酢酸８滴、およびＨ２Ｏ１９ｍＬをフラスコに入れ、
混合物を６５℃まで加熱した。４−メチルチオアニリン１９ｍＬ（１５３ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いてＨ２Ｏ２３４．５ｍＬ（３３７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合
物を６５℃で１．５時間攪拌して冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ８００ｍＬおよびＣ
ＨＣｌ３５００ｍＬを加えた。層を分離し、水相をさらなるＣＨＣｌ３で洗浄し
た。水相を２５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、白色の固体として生成
物を得た（１９．８０ｇ、７５％）。 融点：１３４℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.97 (s, 3H), 4.04 (s, 2H
), 6.66 (d, J=9 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9 Hz, 2H).
【００８７】比較例３ ４−メチルスルフィニルアニリン 比較例１に記載のものと同様の手順に従い、４−メチルチオアニリンから出発
し、１当量のｍ−クロロペル安息香酸を用いて、白色の固体として本例の標題化
合物を得た（収率８０％）。1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.68 (s, 3H), 4.
02 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H).
【００８８】比較例４ １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフェニル）イミ
ダゾール ａ）Ｎ−（４−メチルスルファニルベンジリデン）−４−フルオロアニリン ４−フルオロアニリン１０．０ｇ（９０ｍｍｏｌ）、４−メチルチオベンズア
ルデヒド１６．５ｇ（９０ｍｍｏｌ）、およびベンゼン５００ｍＬの混合物をデ
ィーン・スターク(Dean-Stark)で２日間還流した。溶媒を除去し、得られた粗生
成物を以下の反応にそのまま使用した。 サンプルをＥｔ２Ｏから再結晶させて分析上純粋な化合物を得た。 融点：９３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.54 (s, 3H), 7.07 (m, 2H),
7.20 (m, 2H), 7.31 (d, J=9 Hz, 2H), 7.79 (d, J=9 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H).
【００８９】ｂ）標題化合物 上記粗生成物６ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾールイルメチルイソ
シアニド３．８７ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ９８ｍＬをフラスコ
に入れ、カリウムｔ−ブトキシド５．４９ｇ（４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を７５℃まで加熱して冷却した後、Ｅｔ２Ｏを加えてＨ２Ｏで洗浄した。有機相
をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加する
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。本例の標題化合物を白色の固体として得た（４．０６ｇ、５８％）
。 融点：９６〜９９℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.46 (s, 3H), 7.0-7.3
(m, 9H), 7.67 (s, 1H); 分析 (C16H13FN2S.0.5H2O) C, H, N, S.
【００９０】比較例５ ５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−フェニルイミダゾール 比較例４に記載のものと同様の手順に従い、４−フルオロオアニリンの代わり
にアニリンを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率５６％）
。 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.46 (s, 3H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12
(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.69 (s, 1
H).
【００９１】比較例６ １−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフェニル）イミダ
ゾール 比較例４に記載のものと同様の手順に従い、４−フルオロオアニリンの代わり
に４−メチルアニリンを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収
率６１％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.39 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.06 (m, 6H),
7.18 (m, 3H), 7.65 (s, 1H).
【００９２】比較例７ ２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフ
ェニル）イミダゾール ジイソプロピルアミン０．３５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ８．５ｍ
Ｌをフラスコに入れ、混合物を−２０℃まで冷ました。ヘキサン中ＢｕＬｉ１．
６Ｍ溶液１．５７ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、ＴＨＦ
１４ｍＬ中、比較例４で得た化合物０．５６ｇ（２ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ８ｍＬ中、Ｎ−クロロスクシンイミド０．７８ｇ
（５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、室温で
１．５時間攪拌した。溶媒を除去して残渣をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ混合物に溶かし
た。層を分離して水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ
、溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混
合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題
化合物を白色の固体として得た（０．２３ｇ、３７％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.43 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 8H), 7.67 (s, 1H
).
【００９３】比較例８ １−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルファニルフ
ェニル）イミダゾール 比較例７に記載のものと同様の手順に従い、Ｎ−クロロスクシンイミドの代わ
りにヨウ化メチルを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率３
０％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.29 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.94 (d, J=8.2
Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.13 (m, 5H).
【００９４】比較例９ １−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスル
ホニルフェニル）イミダゾール 実施例２で得た化合物２．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ中４０％ＣＨ ２ Ｏ１０ｍＬの混合物を１３０℃で７２時間加熱した。溶媒を除去して残渣をＥ
ｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ混合物に溶かした。層を分離し水相をＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増
加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した。本例の標題化合物を白色の固体として得た（０．９４ｇ、４
３％）。 融点：２１１〜２１２℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3+ CD3ODδTMS): 3.07 (s, 3
H), 3.8 (s, 1H + H2O), 4.45 (s, 2H), 7.2 (m, 7H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 2H)
;分析(C17H15FN2O3S) C, H, N, S.
【００９５】比較例１０ ２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフ
ェニル）イミダゾール 比較例７に記載のものと同様の手順に従い、Ｎ−クロロスクシンイミドの代わ
りにＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、白色の固体として本例の標題化合物を
得た（収率４０％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.43 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 9H).
【００９６】比較例１１ ２−クロロ−５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−フェニルイミダゾ
ール 比較例７に記載のものと同様の手順に従い、比較例５で得た生成物から出発し
、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率５６％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.43 (s, 3H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08
(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.41 (m, 3H).
【００９７】比較例１２ ２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルスルファニルフェ
ニル）イミダゾール 比較例７に記載のものと同様の手順に従い、比較例６で得た生成物から出発し
、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率６１％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 7.0-7.2 (m, 9H
).
【００９８】比較例１３ ３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド ａ）エチル３−フルオロ−４−メチルベンゾエート ３−フルオロ−４−メチル安息香酸１ｇ（６．５ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２ ４ｍＬの混合物をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。溶媒を除去し、残渣を室
温で１時間、Ｅｔ３Ｎ０．６４ｍＬおよびＥｔＯＨ２０ｍＬの混合物で処理した
。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分液した。層を分離して水相
をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相を乾燥させて油状の残渣を得、これを
次の工程に使用した（１００％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.38 (t, J=7 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.37
(q, J=7 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.62 (d, JH-F=9.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7
Hz, 1H).
【００９９】ｂ）３−フルオロ−４−メチルフェニルメタノール ＬｉＡｌＨ４０．１７６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ１４ｍＬの混合
物に、Ｅｔ２Ｏ２８ｍＬに溶かした前記生成物０．５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）をア
ルゴン雰囲気下０℃で加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ０．２
８ｍＬ、ＴＨＦ０．６ｍＬ、１５％ＮａＯＨ０．２９ｍＬ、Ｈ２ＯおよびＮａ２ ＳＯ４０．８ｍＬを連続して加えた。１０分間攪拌した後に混合物を濾過し、Ｅ
ｔ２Ｏで洗浄して濃縮し、０．３ｇの粗生成物を得、これを次の工程にそのまま
使用した（９３％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.1 (幅広, 1H), 2.26 (s, 3H), 4.62 (s, 2H)
, 7.0 (m, 3H).
【０１００】ｃ）標題化合物 塩化オキサリル０．２１ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬの
混合物に、ＤＭＳＯ０．３６ｍＬ（４．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２０．７
ｍＬの混合物をアルゴン雰囲気下−７８℃で加え、５分間攪拌した。ＤＭＳＯ：
ＣＨ２Ｃｌ２１：１混合物０．６ｍＬ中、前記生成物０．３ｇ（２．１ｍｍｏｌ
）の混合物を滴下た。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ２．６ｍＬ
（１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、室温にな
るまで放置した。これをＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの上に注ぎ、層を分離した。
水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機相を乾燥させ、油状物質として生成物
を得た（０．３０ｇ、１００％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.66 (s, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (d, JH-F=
9.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H).
【０１０１】 比較例１３に記した方法は一般的用法で、市販されていない式Ｉの化合物の製
造に必要なアルデヒド類の準備に適用可能である。以下のアルデヒドは好適なカ
ルボン酸から出発した以外は比較例１３と同様に製造した。１３（１） ６−メチルピリジル−３−カルボキシアルデヒド 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.66 (s, 3H), 7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 8.06 (
d, J=8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).１３（２） ６−クロロピリジル−３−カルボキシアルデヒド 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8 Hz, 1H)
, 8.87 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).１３（３） ２，６−ジクロロピリジル−３−カルボキシアルデヒド 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 7.43 (d, J=8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8 Hz, 1H)
, 10.35 (s, 1H).１３（４） ５，６−ジクロロピリジル−３−カルボキシアルデヒド 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 8.21 (d, J=1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=1 Hz, 1H)
, 10.05 (s, 1H).１３（５） ３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 δTMS): 2.29 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.3 (m, 3H),
9.92 (s, 1H).１３（６） ４−クロロ−３−メチルベンズアルデヒド 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.44 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.66 (m, 1H),
7.74 (m, 1H), 9.95 (s, 1H).１３（７） ４−エチルスルファニルベンズアルデヒド 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.05 (q, J=7.5 Hz,
2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.91 (s, 1H).
【０１０２】実施例１ ５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダ
ゾール ａ）Ｎ−（４−フルオロベンジリデン）−４−メチルスルフォニルアニリン ４−メチルスルホニルアニリン１９．６０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）、４−フルオ
ロベンズアルデヒド１２．１９ｍＬ（１１５ｍｍｏｌ）、およびトルエン５９０
ｍＬの混合物をディーン・スタークで２日間還流した。溶媒を除去して粗生成物
を得、これを次の反応にそのまま用いた。
【０１０３】 サンプルをＥｔ２Ｏから再結晶させて分析上純粋な化合物を得た。 融点：１４２℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.08 (s, 3H), 7.20 (m, 2H
), 7.30 (m, 2H), 7.98 (m, 4H), 8.38 (s, 1H).
【０１０４】ｂ）標題化合物 Ｎ−（４−フルオロベンジリデン）−４−メチルスルホニルアニリン（前記の
節で得たもの）３１．８ｇ（１１５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド３３
．４ｇ（１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３３１．７ｇ（２２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯ
Ｈ７９５ｍＬおよびＤＭＥ３４０ｍＬの混合物を２時間還流した。溶媒を除去し
て残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ブライン混合物に溶かし、層を分離した。水相をＣＨ２ Ｃｌ２で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物を
得、これをＥｔ２Ｏで数回洗浄してクリーム状の固体２９．０ｇを得た。これを
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２０／２５ｍＬ）から再結晶させた。クリーム状の固
体として生成物２７．２ｇを得た（７５％）。 融点：１５１〜１５５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.10 (s, 3H), 7.0
5 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, J=9 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H
), 7.99 (d, J=9 Hz, 2H); 分析 (C16H13FN2O2S) C, H, N, S.
【０１０５】 以下の化合物は好適なアルデヒドから出発して実施例１と同様に製造した。１（１） ５−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）イミダゾール （収率８１％） 融点：１５６℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.35 (s, 3H), 3.10 (s, 3H
), 7.01 (d, J=8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, J=
8.6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2H);分析 (C17H16N2O2S) C,
H, N, S.１（２） ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）イミダゾール （収率７７％） 融点：１１９℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 7.25 (m, 3H
), 7.30 (s, 1H), 7.33. (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.6 H
z, 2H);分析(C16H12F2N2O2S) C, H, N, S.１（３） １−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイミダゾー
ル （収率７４％） 融点：１６４℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 7.29 (m, 6H
), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2H)., 分析(C 16 H14N2O2S.0.5H2O) C, H, N, S.１（４） ５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニル
フェニル）イミダゾール （収率８１％） 融点：１７６℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.11 (s, 3H), 6.86 (d, J=
8.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.03 (d
, J=8.6 Hz, 2H);分析(C16H12Cl2N2O2S) C, H, N, S.１（５） ５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール （収率５７％） 融点：１８５〜１８７℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 3.8
1 (s, 3H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H),
7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2H);分析 (C17H 16 N2O3S) C, H, N, S.１（６） ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチル
スルホニルフェニル）イミダゾール （収率７９％） 融点：１６６℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.10 (s, 3H), 3.89 (s, 3H
), 6.82 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.9
9 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C17H15FN2O3S.0.5H2O) C, H, N, S.１（７） ５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール （収率８１％）1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.11 (s, 3H), 6.87 (m, 2H), 7.02 (m, 1H),
7.24 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.01 (
d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C16H13FN2O2S) C, H, N, S.１（８） ５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）イミダゾール （収率５１％） 融点：１４７℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.27 (s, 3H), 3.11 (s, 3H
), 6.76 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.7
4 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C17H15FN2O2S) C, H, N, S.１（９） ５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール （収率７８％） 融点：１８８〜１８９℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.0
0 (t, J=9 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.81 (s, 1H), 7.95 (d, J=
8.6 Hz, 2H);分析(C16H13FN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S.１（１０） １−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−トリフルオ
ロメトキシフェニル）イミダゾール （収率７５％） 融点：１４１〜１４２℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.1
6 (s, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.01 (d,
J=8.5 Hz, 2H);分析(C17H13F3N2O3S) C, H, N, S.１（１１） ５−（６−メチル−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）イミダゾール （収率７３％） 融点：１８８〜１９３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.55 (s, 3H), 3.1
0 (s, 3H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.3
8 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H);
分析 (C16H15N3O2S.0.25H2O) C, H, N, S.１（１２） ５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率６２％） 融点：１８３〜１８４℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.08 (s, 3H), 3.8
1 (s, 3H), 6.58 (dd, JH-F=11.7 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.5 Hz, J=
2.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H
), 7.78 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H); 分析 (C17H15FN2O3S.0.25H2O) C,
H, N, S.１（１３） ５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）イミダゾール （収率７４％） 融点：１７３〜１７４℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.33 (s, 3H), 3.1
0 (s, 3H), 6.77 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz,
2H), 7.74 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H)； 分析 (C17H15ClN2O2S.0.25H2O]
C, H, N, S.１（１４） ５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチル
スルホニルフェニル）イミダゾール （収率５４％） 融点：１７４〜１７５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.24 (s, 3H), 3.1
4 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.60 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.43
(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C18H18N2O 3 S.0.5H2O) C, H, N, S.１（１５） ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール （収率８８％） 融点：１９２〜１９３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.0
5 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H),
8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C16H13ClN2O2S.0.75H2O) C, H, N, S.１（１６） ５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）イミダゾール （収率６９％） 融点：１９１〜１９２℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.3
(m, 5H), 7.80 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.21 (m, 1H); 分析(C15H1 2 ClN3O2S.0.5H2O) C, H, N, S.１（１７） ５−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）イミダゾール （収率３０％、２，６−ジクロロピリジル−３
−カルボキシアルデヒドから出発して生成物１（１８）とともに得た）1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.08 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.5
Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C15H11C12N3O2S) C,
H, N, S.１（１８） ５−（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−
メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率３０％） 融点：１９２〜１９８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.11 (s, 3H), 3.9
5 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.03 (d, J
=8.5 Hz, 2H).１（１９） ５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）イミダゾール （収率５２％） 融点：１９２〜１９８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.11 (s, 3H), 7.3
(m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2
H); 分析(C15H11Cl2N3O2S) C, H, N, S.１（２０） １−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−プロポキシ
フェニル）イミダゾール （収率６０％） 融点：１６７〜１６９℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.04 (t, J=7.5 Hz
, 3H), 1.79 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.90 (I, J=7.5 Hz, 2H), 6.8
2 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.
5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C19H20N2O3S.0.5H2 O) C, H, N, S.１（２１） ５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）イミダゾール （収率６０％） 融点：１００〜１０１℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.30 (t, J=7.5 Hz
, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.89 (q, J=7.5 Hz, 4H), 6.23 (m, 2H), 6.39 (m, 1H),
7.26 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz,
2H); 分析 (C20H22N2O4S.0.75H2O) C, H, N, S.１（２２） ５−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）イミダゾール （収率５８％） 融点：１６５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3
.09 (s, 3H), 4.0 (q, J=7.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8
.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (d,
J=8.5 Hz, 2H);分析 (C18H18N2O3S.0.25H2O) C, H, N, S.１（２３） １−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−ニトロフェ
ニル）イミダゾール （収率８４％） 融点：１９０〜１９４℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 7.3
1 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H),
8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C16H13N3O4S.0.25H 2 O) C, H, N, S.１（２４） ５−（４−メチルスルファルフェニル）−１−（４−メチルスル
ホニルフェニル）イミダゾール （収率８９％） 融点：１５３〜１５５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.47 (s, 3H), 3.0
9 (s, 3H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H),
7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C17 H16N2O2S2.0.5H2O) C, H, N, S.１（２５） ５−（４−エチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）イミダゾール （収率５７％） 融点：１８１〜１８５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.32 (ｔ, J=7.5 H
z, 3H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.
24 (m, 3H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H)
; 分析(C18H18N2O2S2) C, H, N, S.１（２６） ５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）イミダゾール （収率５０％）1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.96 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 6.61 (d, J=8.8
Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H),
7.71 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H).
【０１０６】実施例２ １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダ
ゾール 実施例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例１で得た化合物および４−
フルオロアニリンから出発して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収
率７０％）。 融点：１３３〜１３４℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.05 (s, 3H), 7.2
0 (m, 4H), 7.31 (d, J=9 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, J=
9 Hz, 2H); 分析(C16H13FN2O2S) C, H, N, S.
【０１０７】実施例３ ５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール 実施例１に記載のものと同様の手順に従い、トシルメチルイソシアニドの代わ
りにα−トシルエチルイソシアニドを用いて、白色の固体として本例の標題化合
物を得た（収率４５％）。 融点：１４３〜１４３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.31 (s, 3H), 3.0
8 (s, 3H), 7.05 (m, 4H), 7.27 (d, J=9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (d, J=
9 Hz, 2H); 分析(C17H15FN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S.
【０１０８】実施例４ ４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール ５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミ
ダゾール（実施例１で得たもの）２７．２ｇ（８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスク
シンイミド１２．０５ｇ（９０ｍｍｏｌ）、およびＣＨＣｌ３８１ｍＬの混合物
を１８時間還流した。溶媒を除去して残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１Ｎ ＨＣ
ｌで洗浄して次に１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ ４ で乾燥させて濃縮した。得られた粗生成物をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、クリーム
状の固体２６．２ｇを得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を
溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題化合物
を白色の固体として得た（２４．０ｇ、８０％）。 融点：１６７℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.13 (s, 3H), 7.12 (m, 2H
), 7.20 (m, 2H), 7.32 (d, J=9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.02 (d, J=9 Hz, 2H
); 分析(C16H12ClFN2O2S) C, H, N, S.
【０１０９】 以下の化合物は対応するイミダゾールから出発して実施例４と同様に製造した
。４（１） ４−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスル
ホニルフェニル）イミダゾール （収率９０％） 実施例１（１）から出発。 融点：１８２℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.36 (s, 3H), 3.08 (s, 3H
), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H
), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C17H15ClN2O2S.0.25H2O) C,
H, N, S.４（２） ４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メ
チルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率４５％） 実施例１（２）から出発。 融点：１８３〜１８４℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.08 (s, 3H), 6.7
9 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.72 (s,
1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H); 分析 (C16H11ClF2N2O2S) C, H, N, S.４（３） ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニ
ルイミダゾール （収率５１％） 実施例１（３）から出発。 融点：１４５〜１４６℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.08 (s, 3H), 7.1
-7.4 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C16H13ClN2O2S.
0.25H2O) C, H, N, S.４（４） ４−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率７４％） 実施例１（４）から出発。 融点：１５６〜１５７℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.10 (s, 3H), 6.9
5 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.68 (s, 1H),
8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H); 分析 (C16H11C13N2O2S) C, H, N, S.４（５） ４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）イミダゾール （収率６３％） 実施例１（５）から出発。 融点：２０５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.08 (s, 3H), 3.82 (s, 3H
), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H
), 7.64 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C17H15ClN2O3S.0.5H2O) C,
H, N, S.４（６） ４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−
（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率７３％） 実施例１（６）から出発。 融点：１９６℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H
), 6.92 (m, 3H), 7.33 (d, J=9 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.99 (d, J=9 Hz, 2H
); 分析(C17H14ClFN2O3S) C, H, N, S.４（７） ４−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）イミダゾール （収率６２％） 実施例１（７）から出発。 融点：１６７〜１７９℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS): 3.07 (s,
3H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7
.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H); 分析 (C16H12ClFN2O2S.HCl) C, H, N,
S.４（８） ４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（
４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率４８％） 実施例１（８）から出発。 融点：１７６℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.30 (s, 3H), 3.10 (s, 3H
), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.7 Hz, 1H
), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.26 (s, 1H); 分析 (C 17 H14ClFN2O2S.HCl) C, H, N, S.４（９） ４−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）イミダゾール （収率６５％） 実施例１（９）から出発。 融点：１７７〜１７８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS): 3.12 (s,
3H), 7.07 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7
.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H); 分析 (C16H12ClFN2O2S.HCl.0.5H2O) C,
H, N, S.４（１０） ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４
−トリフルオロメトキシフェニル）イミダゾール （収率７３％） 実施例１（１０）から出発。 融点：１３６〜１３８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.10 (s, 3H), 7.2
6 (m, 4H), 7.54 (d, J=8 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8 Hz, 2H), 8.98 (s, 1H); 分
析(C17H12ClF3N2O3S.HCl) C, H, N, S.４（１１） ４−クロロ−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１−（４−メ
チルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率６３％） 実施例１（１１）から出発。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3+CD3ODδTMS): 2.87 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 7.47 (d,
J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz,
2H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)； 分析 (C16H14ClN3O2S.2HCl.0.
5H2O) C, H, N, S.４（１２） ４−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１
−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率６１％） 実施例１（１２）から出発。 融点：１７６〜１９８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 3.8
3 (s, 3H), 6.58 (d, JH-F=11.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (m,
1H), 7.54 (m, 2H), 8.00 (d, J=8 Hz, 2H), 9.21 (s, 1H); 分析 (C17H14ClFN2 O3S.HCl.0.25H2O) C, H, N, S.４（１３） ４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−（
４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率７６％） 実施例１（１３）から出発。 融点：１８１〜１８２℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.35 (s, 3H), 3.1
1 (s, 3H), 6.90 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.5 Hz,
2H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H); 分析 (C17H14Cl2N2O2S.HCl) C,
H, N, S.４（１４） ４−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−
（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率７１％） 実施例１（１４）から出発。 融点：１７８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H
), 3.78 (s, 3H), 6.64 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.
5 Hz, 2H), 9.31 (s, 1H); 分析 (C18H17ClN2O3S.HCl) C, H, N, S.４（１５） ４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルス
ルホニルフェニル）イミダゾール （収率５５％） 実施例１（１５）から出発。 融点：２２２〜２２３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS): 3.13 (s,
3H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (m, 4H), 8.01 (m, 3H); 分析(C16H12Cl2N 2 O2S.HCl.0.25H2O) C, H, N, S.４（１６） ４−クロロ−５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−（４−メ
チルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率４５％） 実施例１（１６）から出発。 融点：２２３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3OD δTMS): 3.07 (s, 3H), 7.
3 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.97 (m, 3H), 8.17 (m, 1H); 分析 (C15H11Cl2N3O2 S.2HCl) C, H, N, S.４（１７） ４−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（
４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール 実施例１（１７）から出発。 融点：２５３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.10 (s, 3H), 7.26 (d, J=
8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H
), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C15H10C13N3O2S.0.5H2O) C, H, N, S.４（１８） ４−クロロ−５−（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）
−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール 実施例１（１８）から出発。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3+CD3ODδTMS): 3.06 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.73 (d,
J=8 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 7.94 (m, 3H); 分析(C16 H13Cl2N3O3S.HCl) C, H, N, S.４（１９） ４−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（
４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率５０％） 実施例１（１９）から出発。 融点：２２３〜２３０℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.12 (s, 3H), 7.3
7 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d,
J=8.4 Hz, 2H); 分析(C15H10Cl3N3O2S.0.5H2O) C, H, N, S.４（２０） ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４
−プロポキシフェニル）イミダゾール （収率６０％） 実施例１（２０）から出発。 融点：１６１〜１６３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δTMS): 1.04 (t, J=7.5 H
z, 3H), 1.79 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.
88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.
00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.58 (s, 1H); 分析 (C19H19ClN2O3S.HCl.0.5H2O) C, H
, N, S.４（２１） ４−クロロ−５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１−（４−
メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率６０％） 実施例１（２１）から出発。 融点：２２７〜２３１℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δTMS): 1.38 (t, J=7.5 H
z, 3H), 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.08 (si3H), 3.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.0
3 (q, J=7.5 Hz, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (d,
J=8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 10.08 (s, 1H); 分析 (C20H21ClN2O4 S.HCl) C, H, N, S.４（２２） ４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチル
スルホニルフェニル）イミダゾール （収率６５％） 実施例１（２２）から出発。 融点：２０７℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): ): 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3H)
, 3.13 (s, 3H), 4.08 (q, J=7, 5 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d
, J=8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.12 (s
, 1H)； 分析(C18H17ClN2O3S.HCl) C, H, N, S.４（２３） ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４
−ニトロフェニル）イミダゾール （収率５６％） 実施例１（２３）から出発。 融点：２１１〜２１７℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.09 (s, 3H), 7.3
4 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.
5 Hz, 2H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C16H12ClN3O4S) C, H, N, S.４（２４） ４−クロロ−５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−（
４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率１８％） 実施例１（２４）から出発。 融点：２１６〜２２０℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.50 (s, 3H), 3.1
0 (s, 3H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.
6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C17H15ClN2O2S2) C
, H, N, S.４（２５） ４−クロロ−５−（４−エチルスルファニルフェニル）−１−（
４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率２１％） 実施例１（２５）から出発。 融点：１８１〜１８５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.35 (t, J=7.5 Hz
, 3H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.2
4 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.
5 Hz, 2H)., 分析(C18H17ClN2O2S2) C, H, N, S.４（２６） ４−クロロ−５−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−
メチルスルホニルフェニル）イミダゾール （収率５０％） 実施例１６から出発。 融点：１８６〜１８８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.25 (t, J=7.5 Hz
, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.38 (q, J=7.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.3
8 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 8.02 (m, 3H); 分析 (C17H16ClN3O3S) C, H, N, S.
【０１１０】実施例５ ４−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール ＣＨＣｌ３１６ｍＬ中、実施例１で得た化合物０．２１ｇ（０．６６ｍｍｏｌ
）溶液に、ＣＨＣｌ３１６ｍＬ中、Ｂｒ２０．０５１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）溶液を
滴下し、混合物を１５分間攪拌した。懸濁液を得、これをＣＨＣｌ３を添加して
溶かし、次いで１Ｎ ＮＡＯＨおよびＨ２Ｏで洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾
燥させて溶媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例
の標題化合物を白色の固体として得た（０．１１ｇ、４１％）。 融点：１４８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.08 (s, 3H), 7.06 (m, 2H
), 7.20 (m, 2H), 7.30 (d, J=9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.97 (d, J=9 Hz, 2H
)； 分析(C16H12BrFN2O2S) C, H, N, S.
【０１１１】実施例６ １−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール 比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例８で得た化合物から出発し
て、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率８０％）。 融点：１６０〜１６２℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.32 (s, 3H), 3.0
3 (s, 3H), 7.1 (m, 6H), 7.31 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C17H 15 FN2O2S.0.5H2O) C, H, N, S.
【０１１２】実施例７ ２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール 比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例７で得た化合物から出発し
て、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率８０％）。 融点：２１８〜２２０℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.04 (s, 3H), 7.1
(m, 6H), 7.32 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C16H12C12FN2O2S.0.
25H2O) C, H, N, S.
【０１１３】実施例８ １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダ
ゾール−２−カルボキシアルデヒド（８ａ）およびメチル１−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール−２−カルボキ
シレート（８ｂ） 比較例９で得た化合物０．２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２１．２６ｇ（１
４．５ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ０．１００ｇ、ＭｅＯＨ６．５ｍＬ
、およびＴＨＦ４ｍＬの混合物を室温で２４時間攪拌した。得られた懸濁液をセ
ライトで濾過し、多量の熱いＴＨＦで洗浄した。溶媒を除去し、得られた粗生成
物を極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物を溶出剤として用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した。以下の化合物を得た。８ａ ：（０．０７３ｇ、３６％）；融点：１９８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3
δTMS): 3.05 (s, 3H), 7.1 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H),
9.84 (s, 1H); 分析(C17H13FN2O3S.0.5H2O) C, H, N, S.８ｂ ：（０．０６１ｇ、２８％）；融点：１９２〜１９４℃； 1H-NMR (300 MHz
, CDCl3δTMS): 3.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.1 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.
87 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析(C18H15FN2O4S.1.25H2O) C, H, N, S.
【０１１４】実施例９ ２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）イミダゾール 比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例１０で得た化合物から出発
して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率８０％）。 融点：２０７〜２０８℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.05 (s, 3H), 7.1
(m, 6H), 7.37 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C16H12BrFN2O2S) C,
H, N, S.
【０１１５】実施例１０ １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダ
ゾール−２−カルボニトリル 実施例８ａで得た化合物０．２４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン
−Ｏ−スルホン酸０．１５５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、ピリジン３ｍＬ、およびＥ
ｔＯＨ３０ｍＬの混合物を１８時間還流で攪拌した。この混合物をＣＨＣｌ３の
上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶
媒を除去して粗生成物を得、これを極性の増加するＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物
を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。本例の標題化合
物を白色の固体として得た（０．０９０ｇ、３７％）。 融点：１９２℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS): 2.99 (s, 3H), 7.1
(m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C17H12FN3O2S.0.25H 2 O) C, H, N, S.
【０１１６】実施例１１ ２−クロロ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニルイミダゾー
ル 比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例１１で得た化合物から出発
して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率４９％）。 融点：１８５〜１９３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 3.01 (s, 3H), 7.2
2 (m, 5H), 7.50 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C16H13ClN2O2S.0.7
5H2O) C, H, N, S.
【０１１７】実施例１２ ２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）イミダゾール 比較例１に記載のものと同様の手順に従い、比較例１２で得た化合物から出発
して、白色の固体として本例の標題化合物を得た（収率６０％）。 融点：１５６〜１６０℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.39 (s, 3H), 3.0
2 (s, 3H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.3 (m, 5H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H);
分析(C17H15ClN2O2S.0.25H2O) C, H, N, S.
【０１１８】実施例１３ ４−［４−クロロ−５−（４フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベン
ゼンスルホンアミド ａ）Ｎ−（４−フルオロベンジリデン）−４−メチルスルフィニルアニリン ４−メチルスルフィニルアニリン（実施例３で得たもの）３．０ｇ（１９ｍｍ
ｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド２ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）、およびベンゼ
ン８０ｍＬの混合物をディーン・スタークで２日間還流した。溶媒を除去して得
られた粗生成物を次の反応にそのまま用いた。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.75 (s, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.32 (m, 2H),
7.68 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.41 (s, 1H).
【０１１９】ｂ）５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルフィニルフェニル）
イミダゾール 前記粗生成物、トシルメチルイソシアニド５．６５ｇ（２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ ＣＯ３５．３３ｇ（３９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ１３４ｍＬおよびＤＭＥ５８ｍＬ
の混合物を２時間還流した。溶媒を除去して残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ブライン混合
物に溶かし、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機相をＭｇ
ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物を得、これをＥｔ２Ｏで数回洗浄してク
リーム状の固体として３．５ｇの生成物を得た（６０％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.77 (s, 3H), 6.99 (m, 2H), 7.10 (m, 2H),
7.25 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1
H).
【０１２０】ｃ）１−［４−（アセトキシメチルスルファニル）フェニル］−５−（４−フル
オロフェニル）イミダゾール 前記生成物１．６０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ１６ｍＬ、およびＮａＯ
Ａｃ１．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でフラスコに入れ、この混合物を
８時間還流した。溶媒を除去し、粗生成物を極性の増加するＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、泡沫固体
として生成物１．６ｇを得た（８４％）。 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.11 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.99 (m, 2H),
7.10 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2
H), 7.72 (s, 1H).
【０１２１】ｄ）１−［４−（アセトキシメチルスルファニル）フェニル］−４−クロロ−５
−（４−フルオロフェニル）イミダゾール 実施例４に記載のものと同様の手順に従い、第ｃ節で得た化合物から出発して
、所望の化合物を得た（０．９ｇ、５１％）。1 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.11 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.05 (m, 4H),
7.19 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H).ｅ）［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベ
ンゼンスルフィン酸ナトリウム 前記粗生成物、ＣＨ２Ｃｌ２８ｍＬ、およびＭｅＯＨ４ｍＬをフラスコに入れ
、混合物を０℃まで冷ました。マグネシウムモノペルオキシフタレート六水和物
１．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加えてこの混合物を室温で一晩攪拌した。５％Ｎ
ａＨＣＯ３１２ｍＬを加えて混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を除去して
残渣をＴＨＦ８ｍＬおよびＭｅＯＨ４ｍＬの混合物中に溶かし、次いで０℃まで
冷ました。１Ｎ ＮａＯＨ２．５６ｍＬを加えて混合物を室温で１時間攪拌し、
次いでＥｔＯＨ／トルエン混合物で共沸蒸留してＨ２Ｏを除去して濃縮した。残
渣を真空乾燥させ、粗生成物０．９０ｇを得、これを次の工程でそのまま用いた
。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS): 6.99 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.63 (
s, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H).
【０１２２】ｆ）標題化合物 前記粗生成物、Ｈ２Ｏ１３ｍＬ、ＮａＯＡｃ０．２１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、
およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸０．３０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をフ
ラスコに入れ、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた懸濁液を濾過して固体を
ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで洗浄した。層を分離して水相をＥｔＯＡｃで抽出した
。合した有機相を濃縮し、残渣を極性の増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を
溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。黄色の固体として
生成物０．４２０ｇを得た（収率４８％）。 融点：２２３℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 4.84 (s, 2H), 7.05 (m, 2H
), 7.18 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.7 Hz
, 2H); 分析(C15H11ClFN3O2S.0.25H2O) C, H, N, S.
【０１２３】 以下の化合物は対応するアルデヒドから出発して実施例１３と同様に製造した
。１３（１） ４−（４−クロロ−５−フェニルイミダゾール−１−イル）ベン
ゼンスルホンアミド 融点：２３５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS) 4.16 (s, 2H), 7.0-
7.3 (m, 7H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 2H).; 分析 (C16H12ClN3O2S.
0.25H2O) C, H, N, S.１３（２） ４−［４−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド 融点：２５１℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS): 3.83 (s, 2H), 6.9
1 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.37 (s, 1H),
7.69 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 2H)； 分析 (C15H10Cl3N3O2S) C, H, N, S
.１３（３） ４−［４−クロロ−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−
１−イル］ベンゼンスルホンアミド 融点：２５５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS): 2.29 (s, 3H), 3.8
2 (s, 2H), 7.05 (ABquartet, Av=0.068, J=8.1 Hz, 4H), 7.21 (d, J=8.6 Hz,
2H), 7.64 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C16H14ClN3O2S.0.25H2O)
C, H, N, S.１３（４） ４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール
−１−イル］ベンゼンスルホンアミド 融点：２６５℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS): 1.36 (t, J=7.5 Hz
, 3H), 3.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.0
5 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.
5 Hz, 2H); 分析(C17H16ClN3O3S.0.25H2O) C, H, N, S.１３（５） ４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル
）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド 融点：２１１℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδTMS): 3.84 (s, 3H), 3.8
5 (s, 2H), 6.89 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.94 (d,
J=8 Hz, 2H);分析 (C16H13ClFN3O3S) C, H, N, S.１３（６） ４−［４−クロロ−５−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾ
ール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド 融点：２７６〜２７７℃； 1H-NMR (300 MHz, DMSOδTMS): 7.3-8.2 (m, 8H);
分析(C14H10Cl2FN4O2S) C, H, N, S.
【０１２４】実施例１４ ４−［５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホ
ンアミド 実施例１に記載のものと同様の手順に従い、４−メチルスルホニルアニリンの
代わりに４−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、白色の固体として本例の
標題化合物を得た（収率２０％）。 融点：１９６〜１９７℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3ODδ TMS): 4.0 (s,
2 H + H2O), 7.01 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz,
2H), 7.77 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H); 分析 (C15H12FN3O2S.0.5H2O) C
, H, N, S.
【０１２５】実施例１５ ５−（４−アミノフェニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）イミダゾール 実施例４（２３）で得た生成物１．１４ｇ（３ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２２．８
８ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ２１ｍＬの混合物を１．５時間還流した。
溶媒を除去して残渣を２５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有
機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を極性の増加するヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。黄
色の固体として生成物０．８５５ｇを得た（収率８１％）。 融点：１７０℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3+CD3ODδTMS): 3.08 (s, 3H), 4.0 (
s, 2H+H2O), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8
.5 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C16H14ClN3O2S.H2 O) C, H, N, S.
【０１２６】実施例１６ ５−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）
イミダゾール 実施例１（１６）で得た生成物０．２０ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、１８−クラウ
ン−６ ０．００７ｇ、ＫＯＨ０．０７９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ０．
１ｍＬ、およびトルエン１０ｍＬの混合物をディーン・スタークで１２時間還流
した。混合物を氷の上に注ぎ、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機
相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を極性の増加するヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。黄色
の固体として生成物０．２０ｇを得た（収率１００％）。 融点：１６７〜１６９℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.40 (t, J=7.5 Hz
, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.35 (q, J=7.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.3
0 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.02 (m, 3H); 分析 (C17 H17N3O3S.0.5H2O) C, H, N, S.
【０１２７】 実施例１７４−クロロ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）イミダゾール（１７ａ）、５−（３−クロロ−４−ジメチルアミノ
フェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダゾール（１７ｂ）、
４−クロロ−５−（３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メ
チルスルホニルフェニル）イミダゾール（１７ｃ） 実施例４に記載のものと同様の手順に従い、実施例１（２６）で得た生成物か
ら出発し、以下の３つの化合物を得、これを極性の増加するヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ混合物を溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した
。１７ａ：収率１０％： 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.85 (s, 6H), 3.09
(s, 3H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6
Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H). AnaI (C18H18ClN3O2S) C, H
, N, S.１７ｂ ：収率４０％：融点：１７１〜１７２℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS
): 2.82 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.6
Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 2H). 分析 (C18H18ClN3O2S) C, H
, N, S.１７ｃ ：収率１０％：融点：１６９℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.85
(s, 6H), 3.09 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H),
7.64 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 2H). 分析 (C18H17Cl2N3O2S) C, H, N, S.
【０１２８】実施例１８ ５−（４−アセチルアミノフェニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）イミダゾール 実施例１５で得た生成物０．１５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＡＣ２Ｏ０．１
５ｍＬの混合物を４時間還流した。溶媒を除去して残渣を極性の増加するヘキサ
ン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶出剤として用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーに付し
た。黄色の固体として生成物０．０２８ｇを得た（収率１８％）。 融点：２３８〜２４１℃； 1H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 2.31 (s, 3H), 3.1
1 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H),
7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H); 分析 (C18 H16ClN3O3S.0.5H2O) C, H, N, S.
【０１２９】実施例１９ ５−（４−エチルスルフィニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）イミダゾール 比較例１に記載のものと同様の手順に従い、実施例１（２５）で得た生成物か
ら出発し、１当量のｍ−クロロペル安息香酸を用いて、黄色の固体として本例の
標題化合物を得た（収率８０％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.12
(s, 3H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.5
Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H).
【０１３０】実施例２０ ５−（４−エチルスルホニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル
）イミダゾール 比較例１に記載のものと同様の手順に従い、実施例１（２５）で得た生成物か
ら出発して、黄色の固体として本例の標題化合物を得た（収率７９％）。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3δTMS): 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3H), 3.15 (m, 5H), 7.26
(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.84 (m, 3H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 21/02 21/02 25/08 25/08 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０１ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０１ 233/68 233/68 233/90 233/90 Ｃ 401/04 401/04 // Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 31/4439 31/4439 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コンセプシオン、ゴンザレス スペイン国サン、ボイ、デ、ロブレガー ト、サン、ホアン、ボスコ、56 (72)発明者 マ、カルメン、トレス スペイン国バダローナ、ポネント、160 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC25 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC38 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA59 ZA66 ZA81 ZA94 ZB11 ZB26 ZC02 ZC20

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 式中、 ＸまたはＹの一方はＮを表し、他方はＣを表し； Ｒ１は水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ３ま
    たは−ＣＯＯＲ４を表し； Ｒ２は所望によりハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｒ４ ＯＣ０−８アルキル、Ｒ４ＳＣ０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ６ 、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ６または
    −ＣＯＮＲ４Ｒ６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいアリ
    ールまたはヘテロアリールを表し； Ｒ３はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルまたは−ＮＲ４Ｒ６を表し； Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキルまたはアリールＣ０−８アルキル（ここでアリ
    ール基は所望によりＣ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、シア
    ノ、ニトロ、Ｒ７ＯＣ０−８アルキル、Ｒ７ＳＣ０−８アルキル、−ＮＲ７Ｒ８ 、−ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＣＯＲ７または−ＣＯＯＲ７から選択される１以上の基
    で置換されていてもよい）を表し； Ｒ５はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアルキルを表し； Ｒ６は水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル（ここでアリール
    基は所望によりＣ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８ハロアルキル、シアノ、
    ニトロ、Ｒ７ＯＣ０−８アルキル、Ｒ７ＳＣ０−８アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−
    ＮＲ７ＣＯＲ５、−ＣＯＲ７または−ＣＯＯＲ７から選択される１以上の基で置
    換されていてもよい）、−ＣＯＲ８または−ＣＯＯＲ８を表し； Ｒ７は水素、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルを表し； Ｒ８はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアルキルを表し； 上記の定義においてアリールはフェニルまたはナフチルを表し； 上記の定義においてヘテロアリールはピリジン、ピラジン、ピリミジンまたは
    ピリダジンを表し、これは所望によりベンゼン環と縮合していてもよい｝ で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がハロゲンを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がクロロを表す、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ２が、所望によりハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｒ ４ ＯＣ０−８アルキル、Ｒ４ＳＣ０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ ６ 、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ６また
    は−ＣＯＮＲ４Ｒ６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいフ
    ェニルまたはピリジンを表す、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ３がメチルまたは−ＮＨ２を表す、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸがＮを表す、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１がハロゲンを表す、請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１がクロロを表す、請求項５に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＸがＮを表す、請求項７または８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２が、所望によりハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｒ ４ ＯＣ０−８アルキル、Ｒ４ＳＣ０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４Ｒ ６ 、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ６また
    は−ＣＯＮＲ４Ｒ６から独立に選択される１以上の基で置換されていてもよいフ
    ェニルまたはピリジンを表す、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミ
    ダゾール； ５−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダ
    ゾール； ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル
    ）イミダゾール； １−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイミダゾール； ５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）
    イミダゾール； ５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミ
    ダゾール； ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニル
    フェニル）イミダゾール； ５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミ
    ダゾール； ５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； ５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミ
    ダゾール； １−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシフ
    ェニル）イミダゾール； ５−（６−メチル−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）
    イミダゾール； ５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニル
    フェニル）イミダゾール； ５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； ５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； ５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミダ
    ゾール； ５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）
    イミダゾール； ５−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； ５−（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホ
    ニルフェニル）イミダゾール； ５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； １−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−プロポキシフェニル）イ
    ミダゾール； ５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル
    ）イミダゾール； ５−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）イミ
    ダゾール； １−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）イミダ
    ゾール； ５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； ５−（４−エチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； ５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル
    ）イミダゾール； １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミ
    ダゾール； ５−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホ
    ニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイミダゾ
    ール； ４−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニ
    ルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチ
    ルスルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチル
    スルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−トリフルオ
    ロメトキシフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（６−メチル−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニ
    ルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチ
    ルスルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチルス
    ルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−１−（４−メチル
    スルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（６−クロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニ
    ルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルス
    ルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−１−（４−
    メチルスルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−１−（４−メチルス
    ルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−プロポキシ
    フェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（３，５−ジエトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホ
    ニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； ４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−ニトロフェ
    ニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（４−メチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルス
    ルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（４−エチルスルファニルフェニル）−１−（４−メチルス
    ルホニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホ
    ニルフェニル）イミダゾール； ４−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； １−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； ２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミ
    ダゾール−２−カルボキシアルデヒド； メチル１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル
    ）イミダゾール−２−カルボキシレート； ２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）イミダゾール； １−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）イミ
    ダゾール−２−カルボニトリル； ２−クロロ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニルイミダゾ
    ール； ２−クロロ−１−（４−メチルフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； ４−［４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］
    ベンゼンスルホンアミド； ４−（４−クロロ−５−フェニルイミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホン
    アミド； ４−［４−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）イミダゾール−１−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−（４−メチルフェニル）イミダゾール−１−イル］ベ
    ンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］
    ベンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾー
    ル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［４−クロロ−５−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール−１−イ
    ル］ベンゼンスルホンアミド； ４−［５−（４−フルオロフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスル
    ホンアミド； ５−（４−アミノフェニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； ５−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル
    ）イミダゾール； ４−クロロ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホ
    ニルフェニル）イミダゾール； ５−（３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−メチルスルホ
    ニルフェニル）イミダゾール； ４−クロロ−５−（３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−
    メチルスルホニルフェニル）イミダゾール； ５−（４−アセチルアミノフェニル）−４−クロロ−１−（４−メチルスルホ
    ニルフェニル）イミダゾール； ５−（４−エチルスルフィニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
    ニル）イミダゾール； ５−（４−エチルスルホニルフェニル）−１−（４−メチルスルホニルフェニ
    ル）イミダゾール から選択される請求項１の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッ
    グ。
  12. 【請求項１２】 請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であって、 （ａ）式Ｉの化合物においてＲ１が水素またはメチルを表す場合には、式II 【化２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は請求項１の定義に同じ）のイミンを式III 【化３】 （式中、Ｒ１は水素またはメチルを表し、かつ、Ｌは好適な脱離基を表す）のイ
    ソシアニドと反応させる、または （ｂ）式Ｉの化合物においてＲ３がＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアル
    キルを表す場合には、式VIII 【化４】 （式中、Ｒ３はＣ１−８アルキルまたはＣ１−８ハロアルキルを表し、かつ、Ｘ
    、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は請求項１の定義に同じ）のチオエーテルを適切な酸化剤
    で酸化する、または （ｃ）式Ｉの化合物においてＲ３が−ＮＨ２を表す場合には、式IX 【化５】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は請求項１の定義に同じ）の化合物をヒドロキ
    シルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させる、または （ｄ）式Ｉの化合物においてＲ３が−ＮＲ４Ｒ６を表す場合には、式XI 【化６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は請求項１の定義に同じ）の化合物を式ＨＮＲ ４ Ｒ６のアミンと反応させる、または （ｅ）式Ｉの化合物においてＲ１がハロゲンを表し、かつ、ＸがＮを表す場合
    には、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は水素を表す）を適切なハロゲン化剤と反応さ
    せる、 （ｆ）式Ｉの化合物においてＲ１がハロゲンを表し、かつ、ＹがＮを表す場合
    には、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は水素を表す）を強塩基および適切なハロゲン
    化剤と反応させ、 （ｇ）一段階または多段階で式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物へ変換し；さら
    に （ｈ）所望により上記の工程の後に、式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する
    付加塩を得る ことを含む、方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物も
    しくはプロドラッグの有効量を、１以上の医薬上許容される賦形剤と混合で含ん
    でなる、医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 シクロオキシゲナーゼによって媒介される疾病の治療または予防に用いる薬剤
    の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される
    塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
  15. 【請求項１５】 シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療または予防に用いる
    薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容さ
    れる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
  16. 【請求項１６】 炎症、痛みおよび／または発熱の治療に用いる薬剤の製造のための、請求項１
    に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロ
    ドラッグの使用。
  17. 【請求項１７】 プロスタノイドによって誘発される平滑筋収縮を阻害する薬剤の製造のための
    、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物も
    しくはプロドラッグの使用。
  18. 【請求項１８】 月経困難症、早期陣痛、喘息および気管支炎の治療または予防に用いる薬剤の
    製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩
    、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
  19. 【請求項１９】 癌の治療または予防に用いる薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化
    合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
  20. 【請求項２０】 癌が胃腸癌である、請求項１９に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 胃腸癌が結腸癌である、請求項２０に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 脳梗塞、癲癇、ならびに神経変性疾患例えばアルツハイマー病および痴呆の治
    療または予防に用いる薬剤の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ま
    たはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
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