CZ20011058A3 - Deriváty 2-fenylpyran-4-onu - Google Patents

Deriváty 2-fenylpyran-4-onu Download PDF

Info

Publication number
CZ20011058A3
CZ20011058A3 CZ20011058A CZ20011058A CZ20011058A3 CZ 20011058 A3 CZ20011058 A3 CZ 20011058A3 CZ 20011058 A CZ20011058 A CZ 20011058A CZ 20011058 A CZ20011058 A CZ 20011058A CZ 20011058 A3 CZ20011058 A3 CZ 20011058A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methanesulfonylphenyl
formula
methylpyran
methyl
Prior art date
Application number
CZ20011058A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300357B6 (cs
Inventor
Crespo Maria Isabel Crespo
Mayorga Juan Miguel Jimenez
Duran Carles Puig
Pueyo Lidia Soca
Original Assignee
Almirall Prodesfarma, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ES9802011A external-priority patent/ES2154561B1/es
Priority claimed from ES009900619A external-priority patent/ES2168895A1/es
Application filed by Almirall Prodesfarma, S. A. filed Critical Almirall Prodesfarma, S. A.
Publication of CZ20011058A3 publication Critical patent/CZ20011058A3/cs
Publication of CZ300357B6 publication Critical patent/CZ300357B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Deriváty 2-fenylpyran-4-onu
Oblast techniky
Vynález se týká nových, terapeuticky vhodných derivátů
2-fenylpyran-4-onu, způsobů jejich přípravy, a farmaceutických kompozic které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že neselektivní inhibice enzymu, cyklooxygenasy (COX) zabraňuje nadprodukci prostaglandinu které jsou zahrnuté v zánětlivých procesech, a na jejichž tvorbě se podílí cyklooxygenasa-2 (COX-2), ale současně potlačuje základní hladiny prostaglandinu potřebných pro zdraví určitých tkání, a na jejichž tvorbě se podílí převážně cyklooxygenasa-1 (COX-1). Nesteroidní protizánětlivá léčiva jsou neselektivními inhibitory COX a z tohoto důvodu mají vedlejší účinky zahrnující snížený renální průtok krve, sníženou funkci trombocytů, dyspepsii a žaludeční ulceraci.
Autoři) vynálezu však nyní zjistili, že určité deriváty
2-fenylpyran-4-onu selektivně inhibují COX-2 ve srovnání s COX-1 a jsou tak vhodné při léčbě chorob zprostředkovávaných COX-2 jako je zánět, bolest, horečka a astma, s menším výskytem vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje derivát 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (I) • · • ·
kde:
R1 znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR4R5, ve které R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, C3-C7cykloalkyl, pyridyl, thienyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl, nebo fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující, alkyl, trifluormethy1, hydroxy, alkoxy, methylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxyalkyl nebo hydroxykarbony1;
R3 znamená skupinu za skupiny zahrnující methyl, hydroxymethyl, alkoxymethy1, Cž-Czcykloalkoxymethyl, benzyloxymethy1, hydroxykarbony1, kyan, trifluormethyl nebo difluormethy1 nebo skupinu CH2-R6, ve které R6 znamená alkylovou skupinu; a
X znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl výše popsané sloučeniny.
• · • ·
Alkylové skupiny nebo alkylové části skupin obsažené v alkoxyskupinách, hydroxyalkylových skupinách, mono- nebo dialkylaminoskupinách popsaných výše v souvislosti, s popisem skupin R1 až R6 znamenají obvykle nižší alkylové skupiny, které obsahují od 1 do 6 a zejména 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uhlovodíkový řetězec může být rozvětvený nebo přímý. Výhodné alkylové skupiny ve významu těchto alkylových částí zahrnují methyl, ethyl, propyl včetně isopropylu, a butyl, který zahrnuje butyl, terč.butyl a sek.butyl.
Fenylový kruh ve fenylové skupině substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, trifluoralkyl, hydroxy, alkoxy, methylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxyalkyl nebo hydroxykarbony1 může být susbtituovaný 1, 2, 3, 4, nebo 5 substituenty, výhodně 1, 2 nebo 3 substituenty, z nichž každý může být nezávisle zvolený ze skupiny uvedené výše. Fenylová skupina (která je připojená k X nebo k pyran-4-onovému kruhu ve své poloze 1-) může být substituovaná v kterékoli ze zbývajících poloh, to znamená v polohách 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6~. Fenylová skupina obsahující více než jeden substituent může být substituovaná v každé kombinace těchto poloh. Například fenylová skupina obsahující dva substituenty může být substituovaná v polohách 2- a 3-, 2- a 4-, 2- a 5-, 2- a 6-,
3- a 4- nebo 3- a 5-.
Zejména je výhodné, jestliže R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující rozvětvený alkyl, C3-C7 (výhodně C3, C5 nebo C&) cykloalkyl, naftyl, tetrahydronafty1 nebo indanyl, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinami, výhodně methoxyskupinami a/nebo alkylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Fenylová skupina • · ♦ ·♦ • ♦· • · 9· • ·φ • ·
« výhodně obsahuje 1, 2 nebo 3 substituenty, ještě výhodněji 1 nebo 2 substituenty. Atomy halogenu se výhodně zvolí ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom. Jestliže R2 znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyskupinami a/nebo alkylovými skupinami, výhodné je, když jeden z uvedených substituentů je v poloze 4- uvedené fenylové skupiny. Jestliže R2 znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu tak je výhodné, aby nejméně jeden ze substituentů byl v poloze 2- nebo v poloze 4-,
Výhodné rovněž je, jestliže R1 nezávisle znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu jako methyl, ethyl, propyl nebo butyl, výhodně methyl, nebo skupinu NH2 (tj. R4 a R5 ve výše uvedeném vzorci každý nezávisle znamenají H).
Výhodné také je, když R3 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující nesubstituovanou alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl nebo butyl, výhodně methyl, kyan, hydroxymethy1, methoxymethyl, difluormethyl nebo hydroxykarbony1.
Výhodné rovněž je, když X nezávisle znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, ještě výhodněji jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku.
Specifické příklady derivátů 2-fenylpyran-4-onu podle vynálezu zahrnují:
2- (4-tnethansulf ony 1 fenyl )-6-me thy 1-3-f eny lpyran-4-on,
3- (4-fluorfeny1)-2-(4-methansu1fonylf eny1)-6-methylpyran-4-on,
3-(3-fluorf eny1)-2-(4-methansu1fony1f eny1)-6-methylpyran5 ·· ····
-4-οη,
3-(2-fluorfeny1)-2-(4-methansulfony1fenyl)-6-methyIpyran-4-on,
3-(4-chlorf enyl)-2-(4-methansulf onylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(3-chlorfenyl)-2-(4-methansulfonylf enyl)-6-methy1pyran-4~on,
3-(2-chlorfeny1)-2-(4-methansulfony1 feny1)-6-methy1pyran-4-on,
3-(4-bromf enyl)-2-(4-methansulfony1f enyl)-6-methy1pyran-4-on,
2-(4-methansulf onylf eny1)-6-methyl-3-p-tolyIpyran-4-on,
2-(4-methansulf ony1f eny1)-6-methy1-3-m-tolylpyran-4-on,
2-(4-methansulf ony 1f eny1)-6-methyl-3-o-tolylpyran-4-on,
2- (4-methansulfony1f enyl)-6-methyl-3-(4-trifluormethyl- fenyl)pyran-4-on,
3- (2,4-difluorfeny1)-2-(4-methansulf onylf eny1)-6-methy1pyran-4-on,
3-(3,4-di fluorf enyl)-2-(4-methansulf onylf eny1)-6-methylpyran-4-on,
3-(3,5-difluorfeny1)-2-(4-methansulf ony1fenyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2,5-difluorfeny1)-2-(4-methansulf onylf eny1)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2,6-di fluorfenyl)-2-(4-methansulf onylf eny1)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2,4-dichlorfeny1)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(3,4-dichlorf eny1)-2-(4-methansulf onylfenyl)-6-me thylpyran-4-on, • · ····· ·» • ·«· · ··· · • · · · · . .
3-(3-fluor-4-methoxyf enyl) -2-(4-methansul f ony 1 f enyl)-6-methylpyran-4-on,
3- (4-c.hl or-3-f luorf eny 1) -2- (4-methansul f ony If eny 1) -6-methylpyran-4-on,
3-(2-chlor-4-fluorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on,
3-(4-bromf enoxy)-2-(4-methansulf ony1f enyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(4-fluorf enoxy)-2-(4-methansulfonylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2,4-di fluorf enoxy)-2-(4-methansulf ony1f eny1)-6-methylpyran-4-on,
3- cyklohexy1-2-(4-methansulfonylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
2- (4-methansulfony 1f eny1)-6-methy1-3-naf talen-2-yIpyran-4-on,
4- (6-methyl-4-oxo-3-fenyl-4H-pyran-2-y1)benzensulfonamid,
4-[3-(4-fluorfenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2-ylJbenzensulfonamid,
4- [3-(3,4-di chlorf enyl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2-y1]benzensulf onamid,
5- (2,4-difluorfeny1)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karboni tri 1,
3- (2-fluorf enoxy)-2-(methansu1fonylf eny1)-6-methy1pyran-4-on,
3-(4-chlorfenoxy)-2-(methansulfonylf eny1)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2-chlorf enoxy)-2-(methansu1f onylf eny1)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2,5-di fluorf enoxy)-2-(methansulf ony 1 feny1)-6-methy1pyran-4-on,
3-(3-chlor-4-methylfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)~6-methylpyran-4-on, ♦·· • · ·· • ·« « ·· ' • ·· ····· • * • · · · • A
2- (4-methansulfonylfeny1)-6-methy1-3-fenoxypyran-4-
-on,
3- (4-fluorf enoxy)-2-(4-methansulf onylf eny1)-6-methy1pyran-4-on,
2- (4-methansulf onylf enyl)-6-methy1-3-(4-methylf enoxy)pyran-4-on,
3- (4-chlorf eny1)-2-(4-methansu1f onylf enyl)-6-methoxy-methylpyran-4-on,
3-(4-chlorfenyl)-6-difluormethy1-2-(4-methansulfonylfeny1)pyran-4-on, a všechny sloučeniny specificky uvedené v tabulce 4, a farmaceuticky přijatelné sole výše uvedených sloučenin.
Významné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
3-(4-fluorfeny1)-2-(4-methansulfonylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2-fluorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(4-chlorfeny1)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyIpyran-4-on,
3-(4-bromf eny1)-2-(4-methansulf onylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2,4-d i fluorf eny1)-2-(4-methansulf onylf eny1)-6-methylpyran-4-on,
3-(3,4-di chlorf enyl)-2-(4-methansulfonylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(3-chlor-4-methylf enyl)-2-(4-methansulf onylfeny 1)-6-methylpyran-4-on,
2-(4-methansulfony1f eny1)-6-methy1-3-f enoxypyran-4-on,
3-(4-fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methy1 • · 9 · pyran-4-on,
3-(2-fluorfenoxy)-2-(methansulfony1fenyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(4-chlorfenoxy)-2-(methansu1f ony1f enyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2-chlorf enoxy)-2-(methansu1fony 1fenyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(4-bromfenoxy)-2-(4-methansu1f ony 1f eny1)-6-methy1pyran-4-on,
2- (4-met hans ul f ony 1 f eny 1.) -6-methy 1-3- (4-met hyl f enoxy) pyran-4-on,
3- (2,4-difluorf enoxy)-2-(4-methansuIf ony1f enyl)-6-methy1pyran-4-on,
3-(2,5-difluorf enoxy)-2-(methansu1fonylfenyl)-6-methylpyran-4-on,
3-(4-chlorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methoxy-methylpyran-4-on,
3-(4-chlorf eny1)-6-di fluormethy1-2-(4-methansu1fony 1fenyl)pyran-4-on, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou závislé na významu R3. Jestliže R3 znamená methylovou skupinu, sloučeniny obecného vzorce (I) se připraví způsobem závisejícím na významu R1. Sloučeniny vzorce (I), ve kterých R3 znamená methylovou skupinu a R1 znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR4R5, kde R4 a R5 znamenají alkylové skupiny které odpovídají derivátu 2-fenylpyranu-4-onu obecného vzorce (II):
O * · ·«· · kde Rla znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR4aR5a, kde R4a a R5a každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, a R2 a X mají výše uvedený význam, se připraví způsobem zahrnujícím reakci karbonylového derivátu obecného vzorce (III):
X ^R2 (ΙΠ) kde Rla, R2 a X mají výše uvedený význam, s přebytkem bezvodé kyseliny fosforečné a kyseliny polyfosforečné při teplotě od 100 »C do 150 <>C.
DE-2064520), nebo atom síry, reakcí
Karbonylový derivát obecného vzorce (III) lze připravit způsoby známými z literatury v W096/31509 a kyslíku nebo vzorce (IV) :
oboru (EP-A-714883; W096/06840; v případech, kdy X znamená atom fenacylového derivátu obecného
(IV) kde Rla má výše uvedený význam a Y znamená atom chloru nebo atom bromu, s hydroxyderivátém nebo merkaptoderivátem obecného vzorce (V):
HXa - R2 (V) kde R2 má výše uvedený význam a Xa znamená atom kyslíku nebo atom síry.
Reakci mezi fenacylovým derivátem vzorce (IV) a pomocnou sloučeninou vzorce (V) lze provést zahříváním směsi těchto dvou výchozích složek, případně v rozpouštědle, tvořeným směsí dichlormethanu, benzenu nebo toluenu a vody, při teplotě od 15 °C do 30 °C a v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu jako benzentri ethylamoniumchloridu.
Karbonylový derivát vzorce (III), ve kterém X má jiný význam než atom síry, lze rovněž připravit reakcí sloučeniny vzorce (VI):
(VI) kde Rla a R2 mají výše uvedený význam a Xb znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, s oxidačním prostředkem, výhodně s monoperoxyftalátem hořečnatým nebo s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou. Tato reakce se výhodně provede v organickém rozpouštědle, jakým je směs dichlormethanu s methanolem nebo s ethanolem, při teplotě od 10 °C do 40 °C.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde R3 znamená methylovou skupinu, R1 znamená alkylovou skupinu, X má jiný význam než atom síry a které tak odpovídají derivátu 2-fenylpyran-4-nu vzorce (VII):
1 • · • · (VII)
kde Rlb znamená alkylovou skupinu a R2 a Xb mají výše uvedený význam, kde uvedený způsob zahrnuje reakci merkaptoderivátu obecného vzorce (VIII):
(VIII) kde Rlb, R2 a Xb mají výše uvedený význam, s oxidačním prostředkem, výhodně s monoperoxyftalátem hořečnatým nebo s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
Reakce mezi merkaptoderivátem vzorce (VIII) a oxidačním prostředkem se výhodně provede způsobem popsaným výše pro sloučeninu vzorce (VI), v organickém rozpouštědle kterým je směs dichlormethanu s methanolem nebo s ethanolem, při teplotě od 10 °C do 40 °C.
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 znamená skupinu -NR4R5 a R3 znamená methylovou skupinu, jakou je derivát
2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (IX):
R5
(IX) kde R2 , R4 , R5 a X mají význam uvedený výše, kde uvedený
způsob zahrnuje reakci chlorsulfonylového derivátu obecného
vzorce (X):
Λ1 o
Cl\ //
z/S>
0 ii (X)
1 0
R2
kde R2 a X mají výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce (XI) :
R4-NH-R5 (XI) kde R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Tato reakce se výhodně provede při teplotě od 10 °C do °C.
Chlorsulfony1ový derivát vzorce (X) je možné připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce (XII):
···· (XII)
kde R2 a X mají výše uvedený význam s kyselinou chlorsulfonovou, výhodně při teplotě od 80 °C do 120 °C.
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), kde R3 znamená methylovou skupinu a R1 znamená skupinu -NR4R5, kde R4 a R5 znamenají vodík jakou je derivát 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (XIII):
(XIII) kde R2 a X mají výše uvedený význam, debenzylací odpovídající sloučeniny vzorce (XIV):
R2 (XIV)
O • · kde R2 a X mají výše uvedený význam.
Výše uvedená debenzylace se provede pomocí přebytku kyseliny trifluoroctové, sírové nebo methansulfonové při teplotě od 0 OC do 120 <>C.
Meziproduktovou výchozí sloučeninu obecného vzorce (XIV) lze připravit výše popsanými způsoby s použitím vhodných výchozích složek ve kterých R4 a R5 (nebo R4a a R5a) oba znamenají benzylové skupiny.
Meziprodukty vzorce (IV) a (VI) použité při přípravě sloučenin podle vynálezu lze připravit způsoby popsanými v literatuře například v práci Saettone M.F., J.Org.Chem. 31, str.1959 (1966) a ve WO-9606840.
Meziprodukty vzorců (VIII) a (XII) lze připravit stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu sloučenin vzorce (II) s použitím vhodných příslušných výchozích složek.
Deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (I), kde R3 má jiný význam než methylovou skupinu, lze připravit způsoby znázorněnými v následujícím reakčním schématu:
·· ····
♦ ♦ ····
Jak lze zjistit z výše uvedeného schématu, deriváty
2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (I), kde R3 má jiný význam než methylovou skupinu, jako jsou sloučeniny obecných vzorců (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) a (XXIV), se připraví ze sloučenin obecného vzorce (I), kde R3 znamená methylovou skupinu, jako je sloučenina obecného vzorce (XV), jejichž příprava je uvedená výše. V prvním stupni se sloučeniny vzorce (XV) zpracují s oxidačním prostředkem jako je oxid seleničitý v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, v tlakové nádobě a při teplotě od 100 °C do 190 °C. Tímto způsobem se připraví odpovídající aldehyd vzorce (XVI), který se použije jako výchozí složka k přípravě sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých R3 má jiný význam než methylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých R3 znamená hydroxykarbony1ovou skupinu, jakou je sloučenina obecného vzorce (XVII), se připraví z odpovídajícího aldehydu (XVI) reakcí s oxidačním prostředkem jako je pyridiniumdichroman nebo oxid manganičitý v organickém rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo ethanol, při teplotě v rozmezí -5 °C až 35 °C. Získané sloučeniny (XVII) se použijí jako výchozí složky k přípravě sloučenin obecného vzorce (I) ve kterých R3 znamená trifluormethylovou skupinu jako je sloučenina obecného vzorce (XVIII). Uvedené příprava zahrnuje reakci sloučenin (XVII) se směsí fluoridu siřičitého s fluorovodíkem, případně v přítomnosti organického rozpouštědla jako je dichlormethan, v tlakové nádobě a při teplotě od 20 °C do 140 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R3 znamená hydroxymethylovou skupinu, jakou je sloučenina obecného vzorce (XIX), se připraví redukcí sloučenin vzorce (XVI) hvdridem •· •· • · · •· ·· ···· • ··· · · • · · φ · • · · φ • · · ··· ·· boru nebo hliníku, výhodně pomocí tetrahydrobori tanu sodného v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol a při teplotě od 10 °C do 40 °C. Následující reakcí sloučenin (XIX) s příslušným halogenidem vzorce (XXIII):
R7 (XXIII) kde Z znamená atom chloru, bromu nebo jodu a R7 znamená alkylovou, Ca-Cycykloalkylovou nebo benzylovou skupinu, se připraví sloučeniny obecného vzorce (I), kde R3 znamená alkoxymethylovou, C3~C7cykloalkoxymethylovou nebo benzyloxymethylovou skupinu jako jsou sloučeniny obecného vzorce (XX). Tato reakce se provede v organickém roozpouštědle jako je aceton, Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran v přítomnosti hydridu sodného nebo draselného nebo amidu a při teplotě v rozmezí 20 °C až 120 °C.
Aldehydy vzorce (XVI) lze také použít jako výchozí složky při přípravě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R3 znamená kyanovou skupinu, které znázorňuje obecný vzorec (XXI). První reakčni stupeň této přípravy zahrnuje zpracování aldehydů (XVI) s hydroxylaminem-hydrochloridem a s kyselinou mravenčí při teplotě od 80 °C do 120 °C. Vzniklý oxim se pak izoluje a zahřívá se s přebytkem anhydridu kyseliny octové při teplotě v rozmezí 100 °C až 180 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R3 znamená difluormethylovou skupinu, které znázorňuje obecný vzorec (XXII), se připraví z aldehydů obecného vzorce (XVI) reakcí s fluoračním činidlem jako je diethylaminotrifluorid siřičitý nebo směs fluorid siřičitý-fluorovodík, případně v přítomnosti organického rozpouštědla jako dichlormethanu, benzenu nebo toluenu, při. teplotě od 0 °C do 130 °C.
• · • · • · ·
Deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (I), ve kterých R3 znamená skupinu CH2-R6, jakými jsou sloučeniny obecného vzorce (XXIV), lze rovněž připravit z aldehydů obecného vzorce (XVI) dvoustupňovým způsobem. V prvním stupni se provede reakce aldehydu (XVI) s trifenylfosfinovým derivátem (XXV) v přítomnosti rozpouštědla jakým je dioxan, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 15 °C do teploty varu rozpouštědla. Ve druhém stupni se získaná sloučenina hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru jako palladia na aktivním uhlí. Tato reakce se provede v přítomnosti rozpouštědla jako je methanol, ethanol nebo ethylacetát, při teplotě od 15 °C do 40 °C.
Deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (I), které obsahují bazickou skupinu, lze převést způsoby známými v oboru na jejich f ai*maceuticky přijatelné sole, výhodně na adiční sole s kyselinami, zpracováním s organickými nebo s anorganickými kyselinami jako je kyselina fumarová, vinná nebo jantarová. Stejně tak je možné převést deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (I), ve kterých R3 znamená hydroxykarbonylovou skupinu na jejich farmaceuticky přijatelné sole například sole alkalických kovů jako jsou sodné nebo draselné sole, reakcí s hydroxidem alkalického kovu.
Vynález dále dokládají níže popsané biologické zkoušky a jejich výsledky.
Aktivita COX-1 a COX-2 v plné lidské krvi
Do heparinizovaných zkumavek (20 jednotek heparinu na ml) se čerstvě odebere krev zdravých dobrovolníků kteří nebrali nejméně 7 dní před odběrem žádná nesteroidní protizánětlivá ···· • « • 9 • ··9« ♦ · · ·4 • · * 9 · ··< «· • t · * · * · 9 t · ••••9 · ·· ♦·· ··99 léčiva. Při stanovení aktivity COX-1 se 500 μΐ podíly krve inkubují 1 hodinu při 37 °C bud s 5 μΐ vehikula (dimethylsulfoxid) nebo s 5 μΐ hodnocené sloučeniny. 20 minut před koncem inkubace se přidá Ca-ionofor A 23187 (25 μΜ). Plasma se oddělí odstředěním (10 minut při 13000 ot/min) a udržuje se při -30 °C až do stanovení koncentrace TXB2 pomocí soupravy pro enzymatické imunostanovení (ELISA). Účinky hodnocených sloučenin se stanoví inkubací každé sloučeniny při pěti až šesti různých koncentracích které se každé provede třikrát. Hodnoty IC50 se stanoví nelineární regresí pomocí programového vybavení InPlot, GraphPad na počítači IBM.
Při stanovení aktivity COX-2 se 500 μ.1 podíly krve inkubují v přítomnosti LPS (10 pg/g) 24 hodin při 37 °C aby se indukovala exprese COX-2 (Patriagnani a sp. , J.Pharm.Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994)). Plasma se oddělí odstředěním (10 minut při 1300 ot/min) a uchovává se při -30 °C až do stanovení PGE2 pomocí soupravy pro enzymatické imunostanovení (ELISA). Účinky inhibitorů se stanoví s použitím pěti až šesti různých koncentrací, přičemž každé stanovení se provede třikrát v přítomnosti LPS a s dobou inkubace 24 hodin.
Hodnoty IC50 se stanoví nelineární regresí pomocí programového vybavení InPlot, GraphPad na počítači IBM.
Proti zánět 1ivá účinnost (adjuvantně vyvolaná artritida)
Do pokusu se použijí samci krys Wistar o hmotnosti 175-200 g s volným přístupem k potravě a vodě. V den 0 se zvířatům aplikuje intraplantární injekcí suspenze Mycobakterium tuberculosis v parafinovém oleji (0,5 mg/krysa) do levé zadní tlapky. V kontrolní neartritické skupině se zvířatům injekčně aplikuje samotný parafinový olej. 11 a 14 • · ♦ · · · · ··· ·» w · « ♦ · · · ♦ · • Φ * · · · e · φ · den po vyvolání artritidy se pomocí vodního pletysmografu stanoví objem zadní tlapky každé krysy. Vyberou se zvířata, u nichž došlo během uvedené doby ke zvětšení objemu zadní tlapky. Krysy se pak dále rozdělí do skupin po 8. kde zvířata ve skupině mají stejné střední objemy tlapky a přibližně stejné standardní odchylky.
Hodnocené sloučeniny se podávají p.o. jednou denně po 7 dnů (dny 14-20). Zvířatům v kontrolních skupinách zahrnujících neartritické a artritické krysy se podává 7 dní pouze vehikulum. Objemy zadních tlapek se stanoví 20 hodin po podání poslední dávky (dne 21). Tělesná hmotnost se stanoví každý druhý den.
Výsledky se vyjádří v procentech inhibice zánětu (objem zadní tlapky) v každé léčené skupině s porovnáním se zvířaty v kontrolních skupinách zahrnujících jak artritické tak neartritické krysy. Ke statistickým studiím se použijí testy ANOVA.
Ulcerogenní aktivita
Zvířata: v pokusu se použijí samci krys Wistar (Interfauna Ltd, U.K.) o hmotnosti asi 150-175 g. Zvířata se ustájí v prostředí o teplotě místnosti (22 ± 1 °C) s cyklem světlo-tma 12:12 hodinám (počátek světelného cyklu v 7:00 ráno). Potrava a voda je zvířatům volně k dispozici.
Postup: sloučeniny se zvířatům podávají čtyři po sobě jdoucí dny orálním podáním aplikovaným jednou denně. Tělesná hmotnost každé krysy se stanovuje každý den před podáním léčiva. 24 hodin po podání poslední dávky se zvířata anestezují a kardiální punkcí s použitím heparinu (10 j/ml) • · • · · · jako antikoagulačního prostředku se odebere 1 ml krve. Stanoví se hematokrit v procentech. Pak se vyjmou střeva, podélně se otevřou a mírně se promyjí. Rozsah intestinálních erozí se hodnotí makroskopicky s použitím škály zahrnující počet perforovaných a neperforovaných intestinálních vředů, která se vyjadřuje jako index poškození v rozmezí. 0 až 3 (0 : žádné vředy, 1 : < 10 vředů, 2 : 10-25 vředů, 3 : > 25 vředů). Uvedeným způsobem se nezjišťují žaludeční vředy.
Ošetření zvířat se v každém pokusu volí náhodným způsobem. Výsledky se porovnají s výsledky získanými u skupiny zvířat kterým bylo podávané pouze vehikulum pomocí testu ANOVA.
Výsledky:
Výsledky výše uvedených biologických stanovení jsou znázorněné níže v tabulkách 1, 2 a 3.
Tabulka 1
Inhibice COX-1 a COX-2
Sloučenina (*) COX-1 IC50 (μΜ) ---------------------------------------------------------------------------------------------1 COX-2 IC50 (μΜ) Poměr COX-1/COX-2
Indomethacin 0.19 0.22 0.86
2 >100 1.06 >94
4 >100 1.5 >66
5 >100 2.1 >47
8 >100 1.7 >58
15 100 1.1 90
22 37.1 0.7 53
31 >100 1.67 >59
37 >100 1.08 >92
39 >100 0.96 >104
40 27 0.14 193
41 >100 0.35 >285
· * ·· ··♦· ·· • · ♦ · ··· · · · ·· · · ···· · ·
Tabulka 1 (pokračování) ·«· · f) · ·· • Μ · 9 9 9 999 9 9 ·
Sloučenina (*) COX-1 COX-2 Poměr) COX-1/COX-2
IC50 (μΜ) IC50 (μΜ)
42 41 0.2 205
43 >100 0.8 125
44 39 0.21 185
45 22 0.15 147
47 57.1 0.8 71
63 44 1.73 25
67 >100 2.1 >47
(*) Viz strukturní vzorce podle tabulky 4 Indomethacin je kyselina l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methy1indol-3-octová
Tabulka 2
Proti zánět 1ivá účinnost
Sloučenina % inhibice (dose, mg/kg)
Indomethacin 64 (1)
5 50 (1)
22 69 (1)
39 75 (1)
41 71 (1)
45 74 (1)
• · · ·
• · ·
Tabulka 3
Ulcerogenní aktivita
Sloučenina Dávka ) Index poškození Hematokrit
PU NPU
vehikulum 0 0 44.3±0.2
Indomethacin 10 3 3 22.7 + 1.6
5 100 0 0 44.1±0.7
22 100 0 0 44.4±0.3
39 100 0 0 43.7±0.4
41 100 0 0 43.4+1.9
45 100 0 0 44.4+0.9
PU: perforované vředy, NPU: neperforované vředy
Je je zřejmé z tabulky 1, deriváty 2—fenylpyran—4—onu vzorce (I) jsou účinnými a selektivními inhibitory COX-2, zatímco referenční sloučenina, indomethacin, má stejnou inhibiční účinnost na COX-2 jako na COX-1. Díky své nízké inhibiční účinnosti na COX—1 mají sloučeniny obecného vzorce (I) významnou proti zánět 1 ivou účinnost (viz tabulka 2) a jejich přínos vzhledem k obvykle používaným nesteroidním protizánětlivým léčivům je v tom, že mají významně méně škodlivých vedlejších účinků (zahrnujících například gastrointestinální toxicitu (viz tabulka 3), renální vedlejší účinky, vliv na dobu krvácení která je menší, a indukci astma u aspirin-senzitivních subjektů).
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy výhodné tím, že jsou • · · · · *
9 · · ♦ · · • · · ♦ · · · · · • ··· ♦ ·»· · • · · · · · · selektivními inhibitory COX-2 u savců, například u lidské COX-2. Sloučeniny podle vynálezu jsou také výhodné tím, že mají nízkou inhibiční aktivitu vůči COX-1 savců, například lidské COX-1. Inhibiční účinnost se obvykle stanovuje pomocí stanovení in vitro, například způsobem popsaným výše.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají hodnotu IC50 pro COX-2 menší než 5 μΜ, výhodně menší než 3 μΜ a ještě výhodněji menší než 2,5 μΜ. Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají rovněž hodnotu IC50 pro COX-1 větší než ΙΟμΜ, výhodně větší než 20 μΜ. Jako indikátor selektivity inhibice COX-2 vzhledem COX-1 lze použít poměr hodnot IC50 COX-l/COX-2, který je výhodně větší než 20, 30 nebo 50 a ještě výhodněji je větší než 80, 90 nebo 100.
Vynález dále poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) vhodnou ve způsobu léčby lidského nebo zvířecího organismu, zejména při léčbě bolesti, horečky nebo zánětu, k inhibici kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy nebo k prevenci kolorektálního nádorového onemocnění nebo neurodegenerativních chorob.
Vynález dále poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) při výrobě léčiva vhodného k léčbě bolesti, horečky nebo zánětu, k inhibici kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy nebo k prevenci kolorektálního nádorového onemocnění nebo neurodegenerativních chorob.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou vhodné k mírnění bolesti, horečky a zánětu při různých stavech zahrnujících revmatickou horečku, symptomy spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, běžné nachlazení, bolestí krční a bederní páteře, dysmenoreu, bolest hlavy, bolest zubů, podvrtnutí a • · 9« ··«· · · • « · · · ♦ · • · · · · · · · · • ··· * · * · · namožení, myositis, neuralgii, synovitis, bursitis, tendinitis, poranění, stavy po chirurgických a dentálních zákrocích, artritidu zahrnující revmatoidní artritidu, osteoartritidu, artritidu při dně, spondyloartropati i, systémový lupus erythematodes a juvenilní artriditu a resorpci kosti. Uvedené sloučeniny mohou být také vhodné při léčbě zánětlivých kožních onemocnění jako je psoriáza, ekzém, spáleniny a dermatitis. Kromě toho mohou být výše uvedené sloučeniny vhodné pro prevenci kolorektálního zhoubného nádorového onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce (I) rovněž inhibují kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy a proto je lze použít při. léčbě dysmenorey, předčasných porodních stahů, astma a bronchi t idy.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze použít jako alternativu vůči obvykle používaným nesteroidním proti zánět 1ivým léčivům zejména v případech, kde uvedená nesteroidní proti zánět 1 ivá léčiva mohou být kontraindikovaná, jak je tomu v případě léčby pacientů trpících gastrointestinálními chorobami zahrnujícími žaludeční vředy, gastritidu, lokální enteritidu, ulcerózní kolitidu, divertikulitidu, Crohnovu chorobu, zánětlivé onemocnění střev a syndrom dráždivého tračníku, gastrointestinální krvácení a poruchy koagulace, choroby ledvin (například zhoršenou funkci ledvin), a v případech kdy jsou vhodnější k podání před operací nebo před podáváním protisráž1ivých prostředků a u pacientů náchylných k astmatu indukovanému nesteroidními protizánětlivými prostředky.
Sloučeniny podle vynálezu lze dále použít k léčbě zánětů u chorob zahrnujících vaskulární choroby, migrenózní bolesti • ·· · · ··4 4 · 4 hlavy, ložiskovou periarteri it idu, thyroiditis, aplastickou anémii, Hodgkinovu chorobu, sklerodermii, diabetes I typu, myasthenia gravis, sarkoidosu, nefrotický syndrom, Behcetuv syndrom, polymyositis, hypersensitivitu, konjunktivitidu, gingivitidu, ischemii myokardu a mrtvici.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory enzymu cyklooxygenasy-2, a z tohoto důvodu jsou vhodné k léčbě chorob zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 uvedených výše. Uvedené sloučeniny lze dále použít pro prevenci neurodegenerativních chorob jako je Alzheimerova choroba.
Deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné sole, a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a/nebo jejich sole, lze tedy použít ve způsobu léčby lidí, který zahrnuje podávání účinného množství derivátu 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi kterého je potřebné léčit.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice které obsahují jako účinnou složku nejméně jeden derivát 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce (I) nebo jeho fartnakologicky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelnou přísadou jakou je nosič nebo ředidlo. Aktivní složka může tvořit 0,001 % až 99 % hmotnostních, výhodně 0,01 % až 90 % hmotnostních kompozice v závislosti na podstatě kompozice a na tom, zda přípravek je určen k dalšímu ředění před aplikac í.
Výhodně se kompozice připravují ve formě vhodné pro orální, topické, nasální, inhalační, rektální, perkutánní nebo injekční podání.
• φ ·· φφφφ ·· • · · * · φφφ • · φ φφφφ · φ •ΦΦ φφφφφ ·· φ
Farmaceuticky přijatelné přísady, které se mísí s účinnou sloučeninou nebo se solemi této sloučeniny a tvoří kompozice podle vynálezu, jsou složky v oboru známé pro toto použití, a konkrétní volba přísad závisí mezi jiným na předpokládaném, způsobu podání těchto kompozic.
Kompozice podle vynálezu jsou obvykle formulovány a zpracovány pro injekční podání a pro podání per os. Kompozice pro orální podání mohou být ve formě tablet, retardovaných tablet, sublingválních tablet, tobolek nebo ve formě tekutých přípravků jako jsou směsi, tinktury, sirupy nebo suspenze, kde všechny formy obsahují sloučeninu podle vynálezu; uvedené lékové formy lze připravit způsoby známými v oboru.
Při přípravě výše uvedených kompozic lze použít ředidla, která mohou být tekutá nebo pevná a která jsou kompatibilní s aktivní složkou, současně s barvivý nebo prostředky ovlivňujícími chuť a vůni je-li to žádoucí. Tablety nebo tobolky výhodně obsahují od 2 mg do 500 mg účinné složky nebo ekvivalentní množství její soli.
Tekuté kompozice vhodné pro orální podání mohou být ve formě roztoků nebo suspenzí. Uvedené roztoky mohou být vodnými roztoky obsahujícími rozpustnou sůl nebo jiný derivát účinné složky a ve spojení například se sacharosou tak mohou tvořit sirup. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou účinnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s vodou a současně se suspendačním prostředkem nebo prostředkem ovlivňujícím chuť a vůni.
Kompozice pro parenterální injekční podání lze připravit z rozpustných solí, které mohou být nebo nemusí být v • 9 · * * * • Φ Φ ΦΦΦΦ φ Φ • · · Φ · ·»* φ • · Φ Φ Φ · Φ lyofi 1 izovaném stavu a které se rozpustí ve vodném prostředí prostém pyrogenních látek nebo v jiné vhodné parenterální injekční tekutině.
účinné dávky se obvykle pohybují v rozmezí 10-600 mg účinné složky na den. Denní dávku je možné podávát jednou denně nebo ve více podáních, výhodně v 1 až 4 podáních denně.
Vynález je dále znázorněný následujícími příklady, které však vynález žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) K roztoku 2—(4—fluorfenyl)-l-(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (1 g; 3,4 mol) v ledové kyselině octové se přidá kyselina polyfosforečná (10 g) a reakční směs se zahřívá 16 hodin při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml), organický roztok se pak vysuší (NažSOí) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oleje se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku. Získá se tak 3-(4-fluorfeny1)-2-(4-methansulfony1feny1)-6-methylpyran-4-on (0,5 g) o t.t. 237 °C (sloučenina 2 v tabulce 4).
Příklad 2
a) K roztoku 2,4-difluorfenolu (3,71 g; 29 mmol) a 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu (7,00 g; 29 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá roztok uhličitanu draselného (5,91 g; 43 mmol) a tetrabutylamoniumhydrogensíranu (0,48 g;
1,4 mmol) ve vodě (20 ml). Získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (100 ml), organická fáze se slije a alkalická fáze se se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organický roztok se vysuší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný pevný produkt se promyje ethyl etherem. Získá se tak 2—(2,4-difluorfenoxy)-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanon (6,60 g), t.t. 70-71 °C.
b) K roztoku 2-(2,4-difluorfenoxy)-1-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu (6,60 g; 22 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá voda (20 ml) a 80% hexahydrát monoperoxyftalatu hořečnatého. Získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného (200 ml) a extrahuje se di schlormethanem (3 x 100 ml). Organická fáze se vysuší (Na2SOí) a rozpouštědlo se odstraní za níženého tlaku. Ve formě pevného produktu se tak získá 2-(2,4-difluorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (4,97 g), t.t. 161-163 °C.
c) K roztoku 2-(2,4-difluorfenoxy)-1-(4-methansulfony 1- fenyl)ethanonu (4,60 g; 14 mmol) v kyselině octové (70 ml) se přidá kyselina polyfosforečná (45 g) a reakční směs se zahřívá 5 hodin při 140 °C. Po ochlazení se se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetatem (2 x 100 ml), organický roztok se vysuší (Na2SCU) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek ve formě oleje se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi ethylacetát/hexan (1:2) jako elučního prostředku.
Rekrystalizací z ethanolu se získá 3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansulfony1fenyl)-6-methylpyran-4-on (0,64 g) , t.t. 191 °C, (sloučenina 45 v tabulce 4).
Příklad 3
a) Roztok kyseliny 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoové (24 g;
mmol) v thionylchloridu (50 ml) se zahřívá teplotě zpětného toku 2,5 hodiny a přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoylchlorid (25 g), který je ve formě oleje, který se použije v následujícím stupni bez přečištění.
b) K roztoku Ν,Ο-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu (7,37 g; 75,6 mmol) a triethylaminu (21,8 ml; 151 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se pomalu přidá druhý roztok, obsahující 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoylchlorid (25 g) v dichlormethanu (150 ml) a vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pevná hmota se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek ve formě oleje se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan-ethy1acetát 1:1 jako elučního prostředku. Získá se tak N,O-dimethylamid kyseliny 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoové (22 g), o t.t. 75 0C.
c) K suspenzi hořčíku (2 g; 82,4 mmol) v bezvodém tetrahydrohydrofuranu (20 ml) se přidá pomalu další roztok obsahující benzylchlorid (10,4 g; 82,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Po proběhnutí reakce se pomalu přidá roztok Ν,Ο-dimethylamidu kyseliny 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoové (7 g; 16,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml), přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Reakční směs se pak míchá při výše uvedené teplotě půl hodiny, potom se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml), extrahuje se ethyletherem (3 x 75 ml) a organická podíly se vysuší (NaaSO/i). Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbylý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan-ethylacetát v poměru 1:3 jako elučního • ·· ♦· ···· ·· ···· · · · · · ·
9 9 99 999 99
9 9 9 9 9 9 99
999 99 99 999 99999 prostředku. Získá se tak N,N-dibenzyl-4-fenylacetylbenzensulfonamid (9,4) o t.t. 143 °C.
d) K roztoku sloučeniny připravené v předcházejícím stupni c) (9,4 g; 20,7 mmol) v ledové kyselině octové (140 ml) se přidá kyselina polyfosforečná (94 g) a vzniklá směs se zahřívá 16 hodin při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem. (3 x 150 ml) a organický roztok se vysuší (Na2SO4). Pak se rozpuštědlo odstraní ve vakuu a ke zbylému oleji se přidá koncentrovaná kyselina sírová (38 ml), směs se míchá 10 minut při 0 °C, potom dalších 60 minut při teplotě místnosti a pak se vlije do ledové vody. Vysrážená pevná hmota se oddělí filtrací a přečistí se chromatograf i í na sloupci silikagelu. s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku. Získaný produkt je 4-(6-methyl-4-oxo-3-fenyl-4H-pyran-2-yl)benzensulfonamid (1,5 g) o t.t. 218 °C (sloučenina 54 v tabulce 4).
Příklad 4
a) K roztoku 3,4-dichlorfenylacetofenonu (5,3 g; 20 mmol) v ledové kyselině octové (90 ml) se přidá kyselina polyfosforečná (64 g) a získaný roztok se zahřívá 24 hodin při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 75 ml), organický roztok se vysuší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím hexanu-ethylacetátu v poměru 3:2 jako elučního prostředku. Získá se tak 3-(3,4-dichlorfenyl)-2-
-fenyl-6-methylpyran-4-on (1,68 g), t.t. 104 °C.
b) Roztok sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni (1,4 g; 4,3 mmol) v kyselině chlorsulfonové (12 ml) se zahřívá ·· ····
1,5 hodiny při 70 °C, potom se pomalu vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Organický roztok se pak vysuší (NaaSOí), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbylému oleji, který se nejprve rozpustí v methanolu (10 ml) se pomalu přidá nasycený roztok amoniaku v methanolu (40 ml). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml), získaný roztok se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší se (Na2S0«) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbylý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím hexanu-ethylacetátu 1:1 jako elučního prostředku. Tímto způsobem se získá 4-[3-(3,4-dichlorfeny1)-6-methy1-4-οχο-4Ή-pyran-2-y1)benzensulfonamid (0,5 g), t.t. 128 °C (sloučenina 56 v tabulce 4).
Příklad 5
a) K roztoku N,N-dibenzyl-4-(2-bromacetyl)benzensulfonamidu (10,5 g, 23 mmol) a p-chlorfenolu (2,94 g, 23 mmol) v dichlormethanu (42 mmol) se přidá uhličitan draselný (4,83 g, 34,7 mmol) a tetrabutylamoniumbromid (0,42 g, 1,2 mmol) ve vodě (140 ml). Reakčni směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 16 hodin. Po ochlazení se směs zředí dichlormethanem (150 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší se (Na2SO4). Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá N,N-dibenzyl-4-[2-(4-chlorfenoxy)acetyljbenzensulfonamid (11,7 g) ve formě polotuhého zbytku, který se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
c) K roztoku N,N-dibenzyl-4-[2-(4-chlorfenoxy)acetyl]benzensulfonamidu (11,7 g, 23 mmol) v kyselině octové (105 ml) se přidá kyselina polyfosforečná (75 g) a získaný roztok se • · ···· zahřívá 5 hodin při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 150 ml) a organická vrstva se vysuší (NaaSCU). Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbylý olej se rozpustí v H2SO4 (33 ml). Získaná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se vlije do ledové vody. Pevný podíl se odfiltruje a přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu/dichlormethanu(kyseliny octové (78:10:1) jako elučního prostředku. Tímto způsobem se získá
4-[3-(4-chlorfenoxy)-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2-y1]benzensulfonamid (0,28 g), t.t. 221 °C (sloučenina 57 v tabulce 4).
Příklad 6
a) K roztoku 3-(2,4-d.if luorf enyl)-2-(4-methansulfonyl- feny1)-6-methylpyran-4-onu (1,7 g; 4,5 mmol) (sloučenina 13) v dioxanu (45 ml) se přidá oxid seleničitý (2,2 g; 20 mmol) s směs se zahřívá v tlakové nádobě 1 hodinu při 180 °C. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbylý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku. Produkt je 5-(2,4-difluorfeny1)-6-(4-methansul f ony 1 f eny 1 f eny 1 ) -4-oxo-4H-pyran-2-karbaldehyd (0,85 g) .
b) K roztoku sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni (0,8 g; 2,1 mmol) v kyselině mravenčí (6 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,17 g; 2,7 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny při 100 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije ledové tříště, přidá se 2 N hydroxid sodný v množství potřebném pro dosažení hodnoty pH=7 a provede se extrakce ethylacetátem (2 x 50 ml). Organický roztok se vysuší (NazSOí), rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v anhydridu kyseliny octové (15 ml) a zahřívá se 3 hodiny při
150 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se zpracuje s dichlormethanem (50 ml) a vzniklý roztok se promyje 2 N hydroxidem sodným (2 x 25 ml). Organický roztok se pak vysuší (NaaSO^), rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím hexanu-ethylacetátu 1:1 jako elučního prostředku. Produkt je 5-(2,4-difluorfenyl)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karbonitri 1 (0,2 g), t.t. 113 °C (sloučenina 59 v tabulce 4).
Příklad 7
a) K roztoku 3-(4-chlorfenyl)-2-(4-methansulfonyl- feny1)-6-methylpyran-4-onu (4,0 g, 10,6 mmol) v dioxanu se přidá oxid seleničitý (5,9 g, 53 mmol) a reakční směs zahřívá v dobře uzavřené zkumavce 30 minut při 180 °C. Po ochlazení se surová směs zfiltruje přes Celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetatu-hexanu (2:1) jako elučního prostředku. Získá se tak 5-(4-chlorfenyl)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karbaldehyd (1,80 g).
b) Kroztoku 5-(4-chlorfenyl)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran~2-karbaldehydu (1,8 g, 4,6 mmol) v methanolu (30 ml) se pomalu přidá při 0 °C přidá tetrahydroboritan sodný (0,26 g, 6,9 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se (NazSOí) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu-hexanu (1:1) jako elučního prostředku. Produkt je 3-(4-chlorfeny 1)-6-~hydroxymethyl-2~ (4-methansulfonylfeny1)pyran-4-on (0,9 g), t.t. 120 °C ·· ···· (sloučenina 60 v tabulce 4).
Příklad 8
a) K roztoku 3-(4-chlorfenyl)-6-hydroxymethy1-2-(4-methansulfonylfenylfeny1)pyran-4-onu (0,5 g, 1,3 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá methyljodid (0,24 ml, 3,86 mmol) a roztok hydroxidu sodného (0,41 g, 10,3 mmol) a tetrabutylamoniumchloridu (50 ml) ve vodě (0,8 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Organická vrstva se pak zředí dichlormethanem (20 ml), promyje se vodou a vysuší se (Na2SO«). Potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získaná pevná hmota se pak přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku. Produkt je 3-(4-chlorfeny1)-2- (4-methansulfonylfenyl)-6-methoxymethylpyran-4-on (0,15 g), t.t. 162 °C (sloučenina 63 v tabulce 4).
Příklad 9
a) K roztoku dusičnanu stříbrného (0,88 g, 5,1 mmol) ve vodě (4 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,42 g, 6,2 mmol) ve vodě (4 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 5-(4-chlorfenyl)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karbaldehydu v terahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se zfiltruje přes Celit. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší se (NazSO4). Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku. Získaný pevný zbytek se pak přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu/dich.1 ormethanu(kysel iny octové (78:10:1) jako ©lučního prostředku. Produkt je 5-(4-chlorfeny1)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina, t.t. 236 °C (sloučenina 65 v tabulce 4).
Příklad 10
a) K roztoku 5-(4-chlorfenyl)-6-(4-methansulfonylfenyl)~ -4-oxo-4H-pyran-2-karbaldehydu (0,74 g, 1,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se pomalu při 0 °C přidá diethylaminosulfid DAST (0,61 g, 3,8 mmol). Reakční směs se pak míchá při výše uvedené teplotě 1 hodinu a 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zředí dichlormethanem (10 ml). Organická fáze se promyje vodou, vysuší se (NazSOá) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu/hexanu (1:1) jako elučního prostředku. Získá se 3-(4-chlorf eny1)-6-di fluormethy1-2-(4-methansu1fony1fenyl)pyran-4-on (0,1 g), o t.t. 168-170 °C (sloučenina 67 v tabulce 4) .
Deriváty 2-feny1pyran-4-onu obecného vzorce (I) uvedené níže v tabulce 4 se připraví způsobem popsaným ve výše uvedených příkladech ale s použitím příslušných vhodných výchozích složek.
·· ···♦
Tabulka 4
Sloučenina Rl X R2 R3 Způsob příklad Teplota tání (°C)
1 ch3 jednoduchá vazba c6h5 ch3 1 185
2 ch3 Π 4-FC6H4 ch3 1 237
3 ch3 II 3-FC6H4 ch3 1 182
4 ch3 1! 2-FCsH4 ch3 1 136-137
5 ch3 I! 4-C1CsH4 ch3 1 182
6 ch3 n 3-ClC6H4 ch3 1 131
7 ch3 H 2-ClC6H4 ch3 1 148
8 ch3 II 4-BrC6H4 ch3 1 198
9 ch3 1! 3-BrC6H4 ch3 1 178
10 ch3 II 4-CH3C6H4 ch3 1 205
11 ch3 II 3-CH3C6H4 ch3 1 126
12 ch3 11 2-CH3C6H4 ch3 1 91-93
13 ch3 II 4-CF3C6H4 ch3 1 172
14 ch3 11 2,3-diFC5H3 ch3 1 187
15 ch3 11 2,4-diFC6H3 ch3 1 208
16 ch3 II 3,4-diFCgH3 ch3 1 207
17 ch3 II 3,5-diFC6H3 ch3 1 210
18 ch3 11 2,5-diFC6H3 ch3 1 183
19 ch3 II 2,6-diFCgH3 ch3 1 206
• ··
9 9 * •
• • 9
9 9 9 »
• ·*· • • «·
•Φ ·»«· • · ♦ φ * ♦·· • · ♦ *· ··· e# * • ·♦» « ·· • · t· ·9 ··99
Sloučenina Rl X R2 R3 Způsob příklad Teplota í : tání i (°C)
20 . ch3 n 2,3-diClC6H3 ch3 1 200
21 ch3 II 2,4-diClC6H3 ch3 1 203
22 ch3 11 3,4-diClC6H3 ch3 1 156
23 ch3 jednoduchá vazba 2,5-diClC6H3 ’ ch3 1 230
24 ch3 II 2,6-diClCgH3 ch3 1 186
25 ch3 II 6-F,2-ClC6H3 ch3 1 177
26 ch3 n 2-F,4-ClC6H3 ch3 1 171
27 ch3 11 4-F, 2-ClCeH3 ch3 1 113
28 ch3 11 4-C1,3- ch3c6h3 ch3 1 98-99
29 ch3 II 3-Cl,4- CH3C6H3 ch3 1 176
30 ch3 11 3-F,4- ch3oc6h3 ch3 1 137
31 ch3 1! 3-C1,4- ch3océh3 ch3 1 116
32 ch3 Π í-c3h7 ch3 1 108
33 ch3 II C6Hn (cyklohexyl) ch3 1 98-99
34 ch3 II 2-: nafty 1 ch3 1 122-123
35 ch3 11 2-indanyl ch3 1 169
36 ch3 II 2-tetra- hydronaftyl ch3 1 103
37 ch3 ch2 C6H5 ch3 1 137
38 ch3 0 C6H5 ch3 2 169
39 ch3 0 4-FC6H4 ch3 2 189
40 ch3 0 2-FC6H4 ch3 2 178
• «· · · ···· ' ·· ···>« · · · · · · ·· 9 « · · · · · · • » ··· · · · · · ····· ·«·«· ·· ·
Sloučenina R1 X R2 R3 Způsob příklad Teplota ’ tání (°C)
41 ch3 0 4-ClC6H4 ch3 2 196
42 ch3 0 2-ClC6H4 ch3 2 198
43 ch3 0 4-BrC6H4 ch3 2 188
44 ch3 0 4-CH3C6H4 ch3 2 183
45 ch3 0 2,4-diFC6H3 ch3 2 191
46 ch3 0 3,4-diFC6H3 ch3 2 194
47 ch3 0 2,5-diFC6H3 ch3 2 189
48 ch3 0 2,6-diFC6H3 ch3 2 169
49 ch3 0 3,4-diClC6H3 ch3 2 177
50 ch3 0 2,6-diClC6H3 ch3 2 170
51 ch3 0 4-Cl,3- CH3CĚH3 ch3 2 183
52 ch3 0 2,3,6- triClC6H2 ch3 2 216
53 ch3 0 2,4,6- triClC6H2 ch3 2 171
54 nh2 jednoducho vazba i c6H5 ch3 3 218
55 nh2 II 4-FC6H4 ch3 3 247
56 nh2 11 3,4-diClC6H3 ch3 4 128
57 nh2 0 4-ClC6H4 ch3 5 221
58 ch3 jednoducho vazba ΐ 4-ClC6H4 CN 6 189
59 ch3 II 2,4-diFC6H3 CN 6 113
60 ch3 II 4-ClC6H4 ch2oh 7 120
61 ch3 II 4-BrC6H4 ch2oh 7 128-129
62 ch3 II 2,4-diFC6H3 ch2oh 7 173-175
Sloučenina R1 X R2 R3 Způsob příklad Teplota ; tání (°c)
63 ch3 II 4-C1CsH4 ch2o~ ch3 8 162
64 ch3 Π 2,4-diFC6H3 ch2o- ch3 8 184
65 ch3 II 4-ClC6H4 COOH 9 236
66 ch3 II 2,4-diFC6H3 COOH 9 241
67 ch3 II 4-ClC6H4 cf2h 10 168-170
Příklady 11 a 12 jsou příklady farmaceutických kompozic podle vynálezu a způsobů jejich přípravy.
Příklad 11
Tobolky s obsahem 100 mg 3-(4-chlorfenyl)-2-(4-methansulfonylfeny 1)“6-tnethylpyran-4-onu (účinná složka) v jedné tobolce se připraví s následujícím složením uvedeným pro
000 tobolek:
účinná složka
2,5 kg
laktosa-monohydrát 5 kg
koloidní oxid křemičitý 0,05 kg
kukuřičný škrob 0,5 kg
stearan hořečnatý 0,1 kg
Postup:
• Φ φφφφ
Výše uvedené složky se prosítují sítem 60 mesh a vnesou se do vhodného mísícího zařízení a pak se směs rozplní do 25 000 želatinových tobolek.
Příklad 12
Tablety s obsahem 50 mg 3-(2,4-difluorfeny1)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-onu (účinná složka) v jedné tabletě se připraví s následujícím složením uvedeným pro
100 000 tablet:
účinná složka laktosa sušená rozprašováním mikrokrystalická celulosa kg
19,9 kg
3,9 kg stearylfumarát sodný
0,2 kg koloidní oxid křemičitý
0,2 kg karboxymethy1 škrob
0,8 kg
Postup:
Všechny výše uvedené složky se ve formě prášků prosítují sítem se světlostí oka 0,6 mm, mísí se 20 minut ve vhodném mísícím zařízení a pak se slisují na tablety o hmotnosti 300 mg s použitím matrice a raznice k přípravě tablet průměru 9 mm s fasetou.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1, Sloučenina obecného vzorce (I) kde:
    R1 znamená alkylovou skupinu nebo skupinu ~NR4R5, ve které R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
    R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, C3-C7cykloalkyl, pyridyl, thienyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl , nebo fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy, methylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxyalkyl nebo hydroxykarbony1;
    R3 znamená skupinu za skupiny zahrnující methyl, hydroxymethy1, alkoxymethy1, C3-C7cykloalkoxymethy1, benzyloxymethy1, hydroxykarbony1, kyan, trifluormethyl nebo difluormethyl nebo skupinu CH2-R6, ve které R6 znamená alkylovou skupinu; a
    X znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo ♦ 444 9 · · 9 4··
    49 9 4 4444 9 4 4 • 9 · 4 · 4 ··· · ·
    494 4· 4 444
    444 4« 94 ·4· ·· 444 methylenovou skupinu;
    nebo farmaceuticky přijatelnou sůl výše popsané s1oučeniny.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo NH2, R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující rozvětvenou alkylovou skupinu, C3-C?cykloalkyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkylovými skupinami a/nebo alkoxyskupinami, R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující nesubstituovaný alkyl, kyan, hydroxymethy1, methoxymethyl, difluormethyl nebo hydroxykarbony1, a X znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R1 znamená methylovou skupinu, R2 znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty které znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující atom halogenu, methoxy a methyl a R3 znamená methylovou skupinu., methoxymethylovou skupinu nebo difluormethylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina, podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které R2 znamená fenylovou skupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty které znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující atom halogenu, methoxy a methyl, kde jeden ze substituentů je v poloze 4-,
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které R2 znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma • · 9 · ···* ··
    9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · 9 · 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    999 99 9 9 999 9 9 99 9 atomy halogenu z nichž alespoň jeden je v poloze 4- nebo v poloze 2-.
  6. 6. Sloučenina ze skupiny zahrnující:
    3-(4-fluorfeny1)-2-(4-methansulfonyIf enyl)-6-methylpyran-4-on,
    3-(2-fluorfenyl)-2-(4-methansulfonylf enyl)-6-methylpyran
    -4-on,
    3-(4-chlorfenyl)-2-(4-methansulf onylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
    3-(4-bromf enyl)-2-(4-methansulfony1f enyl)-6-methylpyran-4-on,
    3-(2,4-difluorf eny1)-2-(4-methansu1fony1feny1)-6-methy1pyran-4-on,
    3-(3,4-dichlorf eny1)-2-(4-methansulf onylf eny1)-6-methy1pyran-4-on,
    3-(3-chlor-4-methy1f eny1)-2-(4-methansu1f onylf enyl)-6-methylpyran-4-on,
    2-(4-methansulf ony1f eny1)-6-methyl-3-f enoxypyran-4
    -on,
    3-(4-fluorf enoxy)-2-(4-methansulf onylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
    3-(2-fluorf enoxy)-2-(methansu1fony1fenyl)-6-methylpyran-4-on,
    3-(4-chlorfenoxy)-2-(methansulf onylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
    3-(2-chlorfenoxy)-2-(methansu1f onylf eny1)-6-methy1pyran-4-on,
    3-(4-bromfenoxy)-2-(4-methansulf ony1f eny1)-6-methylpyran-4-on,
    2-(4-methansulfonylf enyl)-6-methy1-3-(4-methylf enoxy)pyran-4-on,
    3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansuIfonylf enyl)-6-methy1pyran-4-on,
    3-(2,5-di fluorf enoxy)-2-(methansulf onylfenyl)-6-methylpyran-4-on,
    3-(4-chlorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methoxy-methylpyran-4-on,
    3_(4-chlorfenyl)-6-difluormethy1-2-(4-methansu1fonylf eny1)pyran-4-on, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z předcházejících nároků vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje
    a) v případě kdy R1 znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR4R5, ve které R4 a R5 každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, R3 znamená methylovou skupinu a R2 a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, reakci karbonylového derivátu obecného vzorce (III):
    kde Rla znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR4aR5a ve které R4a a R5a každý nezávisle znamená alkylovou skupinu a R2 a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, s přebytkem bezvodé kyseliny octové a kyseliny polyfosforečné při teplotě od 100 °C do 150 °C;
    b) v případě kdy R1 znamená alkylovou skupinu, R3 znamená methylovou skupinu, X má význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 s tou výhradou, že neznamená atom síry a R2 má význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, reakci merkaptoderivátu obecného vzorce (VIII):
    (VIII) kde Rlb znamená alkylovou skupinu, Xb má význam uvedený pro X v kterémkoli z nároků 1 až 5 s tou výhradou že neznamená atom síry, a R2 má význam uvedený v kterémkoli z nároků 1 až 5, s oxidačním prostředkem;
    c) v případě kdy R1 znamená skupinu -NR4R5, R3 znamená methylovou skupinu, a R2, R4 , R5 a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, reakci chlorsulfonylového derivátu obecného vzorce (X):
    kde R2 a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, s aminem obecného vzorce (XI):
    • Φ · φ ···· ·· • · ··· »·· • · · · · · · φ · • ·· ·· ··· φ φ · kde R4 a R5 mají význam podle kteréhokol i z nároků 1 až
    5; nebo
    d) v případě kdy R1 znamená skupinu -NR4R5, kde R4 a R5 znamenají vodík, R3 znamená methylovou skupinu a R2 a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, debenzylaci odpovídajícího Ν,Ν-dibenzylderivátu obecného vzorce (XIV) :
    c6h5-ch2x hk V
    c Η5-ΟΗ2 Ζ //% 6 5 o 1 (1 /CH, 1 1) ! R2 0
    (XIV) kde R2 a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce (III):
    (ΙΠ) kde Rla znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR4aR5a, kde R4a a R5a každý nezávisle znamená alkylovou skupinu a R2 a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
    • •0* · 0 0 0 0 0 0 • 0 0 ····· 0 0 0 • 0 000 0 000» 0 • 00 0· 0 · · · ··· ·· ·· 0·· 00 ···
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které Rla znamená methylovou skupinu, X znamená atom kyslíku a R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 4-fluorfeny1, 2-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-methylfeny1,
    2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl,
    2.6- difluorfeny1, 3,4-dichlorfeny1, 2,6-dichlorfenyl, 4-chlor-3-methylfenyl, 2,3,6-trichlorfeny1, a
    2.4.6- tri chlorfenyl.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce (VI):
    (VI) kde Rla znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR4aR5a, ve které R4a a R5a každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, Xb má význam uvedený pro X podle kteréhokoli z nároku 1 až 5 s tou výhradou že neznamená atom síry a R2 má význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde Rla znamená methylovou skupinu, X znamená atom kyslíku a R2 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-chlorfeny1, 4-bromfenyl, 4-methylfeny1,
    2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl,
    2.6- difluorfenyl, 3,4-dichlorfeny1, 2,6-dichlorfeny1, 4-chlor-3-methylf enyl, 2,3,6-tri.chlorf enyl, a
    2.4.6- trichlorfenyl.
  12. 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 8 až 11 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z • ·· ·· ·♦·· ·· · • · « · ··· · ♦ · · • · · ····· · · · ······ ···· · ··· ·· · ··· ··· ·· ·· ·♦· ·· ··· nároků 1 až 6.
  13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce (XVI):
    CHO (XVI) kde R1 a R2 mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až
    5, při přípravě sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 ve které R3 má jiný význam než methylovou skupinu.
  14. 14. Farmaceutická kompozice vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  15. 15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo kompozice podle nároku 14 k použití ve způsobu léčby organismu člověka nebo živočicha.
  16. 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo kompozice podle nároku 14 při výrobě léčiva určeného k léčbě bolesti, horečky nebo zánětu, k inhibici kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy, nebo pro prevenci kolorektálních zhoubných nádorových onemocnění nebo neurodegenerativních chorob.
  17. 17. Způsob léčby bolesti, horečky nebo zánětu, inhibice ·· ·· ···· kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy nebo prevence kolorektálního zhoubného nádorového onemocnění nebo neurodegenerativních chorob, vyznačující se t í m , že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo kompozice podle nároku 14 člověku nebo živočichovi kterého je potřebné léčit.
    T>V 2_c>o 4 — γ Q.TJ ·· ♦ 999
    9 9 9 9 999
    9 9 999 9 99
    9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 99
    99 999 99 999
    Anotace
    Název vynálezu: Deriváty 2-fenylpyran-4-onu iváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce kd^·
    R1 znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR4R5, ve které R4 a R5 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
    je. vs
    R2 —sJkUp-irfiuf ze skupiny zahrnující alkyl,
    Cj-C7cykloalkyl, pyridyl, thienyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl, nebo fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy, methylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxyalkyl nebo hydroxykarbony1;
    R3 skupiny zahrnující methyl, hydroxymethyl, alkoxymethy1, C3-C7cykloalkoxymethyl, benzyloxymethy1, hydroxykarbony1, kyan, trifluormethyl nebo difluormethy1 nebo skupiny CH2-R6 5 ve které R6 znamená alkylovou skupinu; a
    X znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu;
    neboVfarmaceuticky přijatelné soli fřý-šr. uvedeiTýr-fr •s· koučem η,
CZ20011058A 1998-09-25 1999-09-16 Deriváty 2-fenylpyran-4-onu CZ300357B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES9802011A ES2154561B1 (es) 1998-09-25 1998-09-25 Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
ES009900619A ES2168895A1 (es) 1999-03-26 1999-03-26 Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011058A3 true CZ20011058A3 (cs) 2001-08-15
CZ300357B6 CZ300357B6 (cs) 2009-04-29

Family

ID=26155180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011058A CZ300357B6 (cs) 1998-09-25 1999-09-16 Deriváty 2-fenylpyran-4-onu

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6518303B2 (cs)
EP (1) EP1115716B1 (cs)
JP (1) JP4717211B2 (cs)
KR (1) KR100806684B1 (cs)
CN (1) CN1202104C (cs)
AR (1) AR021826A1 (cs)
AT (1) ATE230405T1 (cs)
AU (1) AU765653B2 (cs)
BG (1) BG65308B1 (cs)
BR (1) BR9913939A (cs)
CA (1) CA2345069C (cs)
CO (1) CO5140127A1 (cs)
CZ (1) CZ300357B6 (cs)
DE (1) DE69904738T2 (cs)
DK (1) DK1115716T3 (cs)
EE (1) EE04812B1 (cs)
EG (1) EG23802A (cs)
ES (1) ES2190252T3 (cs)
HU (1) HUP0104620A3 (cs)
ID (1) ID28624A (cs)
IL (1) IL142087A0 (cs)
MX (1) MXPA01003069A (cs)
MY (1) MY121793A (cs)
NO (1) NO327987B1 (cs)
NZ (1) NZ510625A (cs)
PE (1) PE20001067A1 (cs)
PL (1) PL346895A1 (cs)
RU (1) RU2232158C2 (cs)
SI (1) SI1115716T1 (cs)
SK (1) SK286471B6 (cs)
TR (1) TR200100852T2 (cs)
TW (1) TW587079B (cs)
WO (1) WO2000018753A1 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE283048T1 (de) 1999-12-08 2004-12-15 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt
PE20011333A1 (es) 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP3509604A4 (en) 2016-09-07 2020-08-26 Trustees of Tufts College POLYTHERAPIES USING IMMUNO-DASH INHIBITORS AND PGE2 ANTAGONISTS
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US304728A (en) * 1884-09-09 Maubice hellwig
CH523257A (de) * 1969-12-31 1972-05-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
ES490122A0 (es) 1979-04-05 1981-04-01 Lilly Industries Ltd Procedimiento para preparar piranonas 5-sustituidas
US4304728A (en) * 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
JPS5834446B2 (ja) * 1979-05-22 1983-07-27 三省製薬株式会社 消炎剤
JPH0768234B2 (ja) * 1989-12-14 1995-07-26 久光製薬株式会社 コウジ酸エステル誘導体
KR920702353A (ko) * 1990-06-29 1992-09-03 로버트 에이. 아미테이지 아테롬성 동맥경화증 및 혈전등 치료제인 2-아미노-6-페닐-4h-피란-4-온
JPH04173391A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Sanyo Chem Ind Ltd 感熱記録用増感剤および感熱記録用材料
DE4103904C2 (de) * 1991-02-08 1995-06-14 Analyticon Ges Fuer Chemische Neue Arzneimittel aus Gamma-Pyronen, Gamma-Pyridonen sowie Gamma-Thiopyronen
US6048850A (en) 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
FI962019L (fi) * 1993-11-19 1996-05-20 Parke Davis & Co Pyronijohdannaiset proteaasi-inhibiittoreina ja antiviraalisina aineina
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
EP0819127A1 (en) 1995-04-04 1998-01-21 Glaxo Group Limited IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES
ES2247604T3 (es) * 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE &amp; CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
ID24166A (id) * 1997-11-19 2000-07-13 Kowa Co Turunan piridazin baru dan obat-obatan yang mengandung hal yang sama sebagai ramuan efektif

Also Published As

Publication number Publication date
EE200100173A (et) 2002-08-15
SI1115716T1 (en) 2003-06-30
WO2000018753A1 (en) 2000-04-06
HK1034961A1 (en) 2001-11-09
EP1115716B1 (en) 2003-01-02
DE69904738D1 (de) 2003-02-06
SK3702001A3 (en) 2001-12-03
KR20010075369A (ko) 2001-08-09
CN1202104C (zh) 2005-05-18
CN1324352A (zh) 2001-11-28
MXPA01003069A (es) 2002-07-02
MY121793A (en) 2006-02-28
AR021826A1 (es) 2002-08-07
AU6084799A (en) 2000-04-17
EG23802A (en) 2007-08-22
DK1115716T3 (da) 2003-02-24
BG105373A (en) 2001-11-30
ID28624A (id) 2001-06-21
BG65308B1 (bg) 2008-01-31
NO20011512D0 (no) 2001-03-23
CO5140127A1 (es) 2002-03-22
CA2345069A1 (en) 2000-04-06
DE69904738T2 (de) 2003-04-30
RU2232158C2 (ru) 2004-07-10
US20020045644A1 (en) 2002-04-18
TW587079B (en) 2004-05-11
TR200100852T2 (tr) 2001-10-22
KR100806684B1 (ko) 2008-02-26
HUP0104620A3 (en) 2003-01-28
IL142087A0 (en) 2002-03-10
SK286471B6 (sk) 2008-11-06
JP4717211B2 (ja) 2011-07-06
NO327987B1 (no) 2009-11-02
CA2345069C (en) 2009-03-10
US6518303B2 (en) 2003-02-11
EP1115716A1 (en) 2001-07-18
HUP0104620A2 (hu) 2002-04-29
CZ300357B6 (cs) 2009-04-29
ATE230405T1 (de) 2003-01-15
EE04812B1 (et) 2007-04-16
PE20001067A1 (es) 2000-10-23
NZ510625A (en) 2002-12-20
BR9913939A (pt) 2001-06-12
AU765653B2 (en) 2003-09-25
JP2002525364A (ja) 2002-08-13
NO20011512L (no) 2001-05-25
PL346895A1 (en) 2002-03-11
ES2190252T3 (es) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011058A3 (cs) Deriváty 2-fenylpyran-4-onu
EA016370B1 (ru) Пиразолиновые соединения в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов
US6869968B1 (en) 2-(3H)-oxazolone derivatives and their use as COX-2 inhibitors
JP4480894B2 (ja) 抗炎症活性を有する新規なイミダゾール類
SK137598A3 (en) Novel furan diarylmethylidene derivatives, method for their preparation and therapeutical uses thereof
JP2001516750A (ja) 新規な２−（３ｈ）−オキサゾロン誘導体
US6743816B2 (en) Imidazole derivatives with anti-inflammatory activity
HK1034961B (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
SK12832002A3 (sk) Deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu
HK1015371B (en) 2-(3h)-oxazolone derivatives and their use as cox-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110916