CZ300357B6

CZ300357B6 - Deriváty 2-fenylpyran-4-onu

Info

Publication number: CZ300357B6
Application number: CZ20011058A
Authority: CZ
Inventors: Crespo@Maria Isabel Crespo; Mayorga@Juan Miguel Jimenez; Duran@Carles Puig; Pueyo@Lidia Soca
Original assignee: Laboratorios Almirall, S.A.
Priority date: 1998-09-25
Filing date: 1999-09-16
Publication date: 2009-04-29
Also published as: TR200100852T2; AU6084799A; EG23802A; JP2002525364A; BR9913939A; MXPA01003069A; SI1115716T1; CN1324352A; NO20011512D0; US6518303B2; EE04812B1; AR021826A1; NZ510625A; US20020045644A1; IL142087A0; ES2190252T3; KR20010075369A; SK286471B6; EE200100173A; ID28624A

Abstract

Deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce I, na zpusob jejich prípravy, syntetické meziprodukty používané v uvedených zpusobech, farmaceutické kompozice obsahující uvedené deriváty a jejich použití pro lécbu bolesti, horecky nebo zánetu, k inhibici kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy nebo pro prevenci kolorektálních zhoubných nádorových onemocnení nebo neurodegenerativních chorob.

Description

Deriváty 2~fenylpyran-4-onu

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových, terapeuticky vhodných derivátů 2-fenylpyran-4-onu, způsobů jej ich přípravy a použití těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že neselektivní inhibiee enzymu cyklooxygenasy (COX) zabraňuje nadprodukci prostaglandinů, kteréjsou zahrnuté v zánětlivých procesech, a na jejichž tvorbě se podílí cyklooxygenasa-2 (COX-2), ale současně potlačuje základní hladiny prostaglandinů potřebných pro zdra15 ví určitých tkání, a na jejichž tvorbě se podílí převážně cykiooxygenasa-1 (COX-1). Nesteroidní protizánětlívá léčiva jsou neselektivní inhibitory COX a z tohoto důvodu mají vedlejší účinky zahrnující snížený renální průtok krve, sníženou funkci trombocytů, dyspepsii a žaludeční ulceraci.

Původci vynálezu nyní zjistili, že určité deriváty 2-fenylpyran-4-onu selektivně inhibují COX-2 ve srovnání s COX-1 a jsou tak vhodné při léčbě chorob zprostředkovaných COX-2 jako je zánět, bolest, horečka a astma, s menším výskytem vedlejších účinků.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje derivát 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce I

ve kterém

R¹ znamená C|-C₆ alkylovou skupinu nebo skupinu -NR⁴R⁵, ve které R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci_ó alkylovou skupinu;

R² znamená C|-Cg alkylovou skupinu, C3-C7 cykloalkylovou, pyridylovou, thienylovou, nafty35 lovou, tetrahydronafiylovou nebo indanylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více atomy halogenu nebo C_t-C<; alkylovými, trifluormethylovými skupinami, hydroxy-, C|-C₆ alkoxy- methylthio-, amino-, či mono- nebo di(C|-C₆ alkyl)aminoskupinami, hydroxy(C]-C₆ alkyljovými nebo hydroxykarbonylovými skupinami;

R³ znamená methylovou, hydroxy methy lovou, (C|-C₆ alkoxyjmethylovou, (C3-C7 cykloalkoxyjmethylovou, benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu nebo skupinu CH₂-R⁶. kde R⁶ znamená Cj-Có alkylovou skupinu; a

- 1 CZ 300357 B6

X znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síty nebo methylenovou skupinu;

nebo farmaceuticky přijatelnou sůl výše popsané sloučeniny.

Alkylové skupiny nebo alkylové části skupin obsažené v alkoxyskupínách, hydroxyal kýlových skupinách, mono- nebo dialkylaminoskupínách popsaných v souvislosti s popisem skupin R¹ až R⁶ jsou „nižší“ alkyl, který obsahuje od 1 do 6, zvláště od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uhlovodíkový řetězec může být rozvětvený nebo přímý. Výhodně alkylové skupiny a relevantní alkylové části zahrnují methyl, ethyl, propyl včetně ísopropylu, a butyl, včetně n-butylu, terc-butylu io a sek-butylu.

Fenylový kruh ve fenylové skupině substituentů jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, trifluoralkyl, hydroxy, alkoxy, methylthio, amino, mono- nebo dialkytamino, hydroxyalkyl nebo hydroxykarbonyl může být substituovaný l, 2, 3, 4 nebo 5 sub15 stituenty, výhodně 1,2 nebo 3 substituenty, z nichž každý může být nezávisle zvolený z možných substituentů uvedených výše. Fenylová skupina (která je připojená k X nebo k pyran-4-onovému kruhu ve své poloze 1) může být substituovaná v kterékoli ze zbývajících poloh, to znamená v polohách 2, 3, 4, 5 nebo 6. Fenylová skupina obsahující více než jeden substituent může být substituovaná v každé kombinaci těchto poloh. Například fenylová skupina obsahující dva substi20 tuenty může být substituovaná v polohách 2a 3, 2a 4, 2a 5,2a 6, 3a4 nebo 3 a 5.

Zejména je výhodné, jestl iže R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující rozvětvený C|-C6 alkyl, C3-C7 (výhodně C3, C5 nebo C6) cykloalkyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halo25 genu, Ci-Cs alkoxyskupínami, výhodně methoxyskupinami a/nebo Cj-Ců alkylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Fenylová skupina výhodně obsahuje 1, 2 nebo 3 substituenty, ještě výhodněji 1 nebo 2 substituenty. Atomy halogenu se výhodně zvolí ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom. Jestliže R² znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, C]-C6 alkoxyskupínami a/nebo C]-C₆ alkylovými skupinami, výhodné je, když jeden z uvedených substituentů je v.poloze 4 uvedené fenylové skupiny. Jestliže R² znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu tak je výhodné, aby nejméně jeden ze substituentů byl v poloze 2 nebo v poloze 4,

Výhodné rovněž je, jestliže R¹ nezávisle znamená nesubstituovanou C|-C₆ alkylovou skupinu jako methyl, ethyl, propyl nebo butyl, výhodně methyl, nebo skupinu NH₂ (tj. R⁴ a R⁵ ve výše uvedeném vzorci každý nezávisle znamenají H).

Výhodné také je, když R³ nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující nesubstituovanou Ci-Ce alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, propyl nebo butyl, výhodně methyl, kyano, hydroxymethyl, methoxymethyf, difluormethyl nebo hydroxykarbonyl.

Výhodné rovněž je, když X nezávisle znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, ještě výhodněji jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku.

Specifické příklady derivátů 2-fenytpyran-4-onu podle vynálezu zahrnují:

2- (4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-fenylpyran-4-on,

3~(4-f1uorfenyl)-2-(4—methansulfonylfenyl)-ó-methylpyran-4-on,

3- (3-fluorfcny])-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-mcthyIpyran-4-on,

3-(2-fluorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyI)-6-methylpyran—4-on,

-(4-c h lorfeny l)-2-(4-methansul fony Ifeny 1 )-6-methy Ipy ran-4-o η,

3-(3-chlorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on, 3-(2-chlorfenýl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on,

-2CZ 300357 Bó

3-(4-bromťcnyl)-2-(4-methansulfonylfenylý-6-methylpyran-4-on,

2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-p-tolylpyran-4-on,

2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-m-tolylpyran-4-on,

2- (4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-o-tolylpyran-4-on,

2-(4-methansulfonylfenyI)-6-methyl-3-(4-trifluonnethylfenyl)pyran-4-on,

3- (2,4-difluorfenyl)-2-(4-methansutfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on,

3-(3,4-difluorfeny])--2-(4-nriethansulfonylfenyl)-6-methylpyrari-4-on,

3-{3,5-difluorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran^-on,

3—(2,5-difluorfenyl)-2--(4-methansulfonylfenyl)-ó-methylpyran-4-on, io 3-(2,6-dif1uorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-inethylpyran—4-on,

3-(2_:4-dichlorfeny])-2-(4-methansu]fonylfenyl)-ó-methylpyran-4-on,

3—(3,4-d ic h lorfeny I )-2-(4-methansu Ifony lfeny l)-6-methy Ipy ran-4-on, 3-(3-fluor~4-methoxyfenyl)-2-(4— methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on, 3~{4-ehlor-3-fluorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran—4-on,

3-{2-chlor-4-fluorfeny])-2~{4-methansulfonylfenyl}~6-methylpyran-4-on, 3-(4-bromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on, 3-(4-fluorfenoxy)-2-(4-methansulfcinylfenyl)-ó-niethylpyran-4-on, 3-(2,4-difluorfenoxy)-2-{4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4ⁱ-on,

3- cykIobexyl-2-(4-mcthansulfonylfenyl)-6-mcthy]pyran^l·-on,

2-{4-methansulfonyirenyl)-ó-methyl-3-naftalen-2-yIpyran^4-on,

4- {6-methyl-4-oxo~3-fenyMH-pyran-2-yl)benzensulfonarmd,

4-[3-(4-fluorfenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl]benzensulfbnamÍd,

4- [3-(3,4-dichlorfenyl)-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl]benzensulfonamid,

5- (2,4-difluorfenyl)-6-(4—methansulfbnylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karbonitril,

3-(2-fluorfenoxy)-2-(methansii]fonylfenyl)-6-methylpyran-4-on,

3-(4-chlorfenoxy)-2-{methansulfonylfenyl)-6-methylpyran—4-on, 3-(2-chlorfenoxy)-2-{methansulfonylfenyl)~ó-methylpyran-4-on, 3-(2,5-difluorfenoxyj-2-(niethansulfonylíenyl)-ó-methylpyran-4-on, 3-{3-chlor-4-methylfenyl)-2-(4—methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4^on,

2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methy]-3-fenoxypyran~4-on,

3-(4-fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4—on,

2- (4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-(4-methylfenoxy)pyran-4-on,

3- (4-chlorfenyl)~2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methoxymethylpyran-4-on,

3-(4-chlorfenyl)-6-difluomiethyl-2-(4-methansulfonylfenyl)pyran-4-on, a všechny sloučeniny specificky uvedené v tabulce 4, a farmaceuticky přijatelné sole výše uvedených sloučenin.

Významné sloučeniny podle vynálezu zahrnují;

3-(4-fl u orfeny l)-2-(4-methansulfony lfeny I )~6-methy Ipyran^f-on, 3-(2-fluorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on, 3~{4-chlorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-ó-methylpyran-4-on,

-3CZ 300357 B6

3-(4-bromfenyl)-2“(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on,

3-(2,4-difluorfenyl)~2-(4-methansulfony]fenyl)-6-methylpyran^l-on, 3-(3,4-dichlorfenyl)-2-(4_methansulfonylfenyl)-6-methy]pyran-4-on, 3-(3-chlor-4-methylfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-metbylpyran—4-on,

2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-fenoxypyran-4-on,

3-(4-fluorfenoxy)-2(4-methansulfony]fenyl)-6-methylpyran^4-on, 3-(2-tluorfenoxy)-2-(niethaiisulfonylfenyl)-6-methylpyran—4-on, 3-(4-chlorfenoxy)-2-(methansulfonyIfenyl)-6-methylpyran-4-on, 3-(2-chlorfenoxy)-2-(methansulfonylfenyl)-6-methylpyran~4-on,

3-(4-bromfenoxy)-2-(methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on,

2- (4-methansulfon.ylfenyl)-6-methy]-3-(4-methylfenoxy)pyran-J-on,

3- (2,4—d i fl uorfenoxy )-2-(4-methan su Ifcny I feny l)-6-methy lpy ran-4-on, 3-(2,5-dÍfluorfenoxy)-2-(methansulfonylfeny])-6-inethylpyran~4-on, 3-(4-chIorfenyl)-2-(4-methansulfonyIfenyl)-6-methoxymethylpyran-4-on,

3-(4-chlorfenyl)-6-difluonnethyl-2-(4_methansulfonylfenyl)pyran-4-on, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou závislé na významu RÁ Jestliže R³ znamená methylovou skupinu, sloučeniny obecného vzorce 1 se připravují způsobem závisejícím na významu R*. Sloučeniny vzorce I, ve kterých R³ znamená methylovou skupinu a R¹ znamená C|-C₆ alkylovou skupinu nebo skupinu -NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ znamenají Ci-Ce alkylové skupiny které odpovídají derivátu 2-fenylpyranu—4-onu obecného vzorce II:

kde R^la znamená Ci-C6 alkylovou skupinu nebo skupinu -NR^4aR^5a, kde R^4a a R^5a každý nezávisle znamená C]-CĚ alkylovou skupinu, a R² a X mají výše uvedený význam, se připravují způsobem zahrnujícím reakci karbonylového derivátu obecného vzorce lil:

kde R^la, R² a X mají výše uvedený význam, s přebytkem bezvodé kyseliny octové a kyseliny 30 polyfosforečné při teplotě od 100 do 150 °C.

Karbonylový derivát obecného vzorce III lze připravit způsoby dobře známými z literatury (EPA 714 883; WO 96/06840; WO 96/31509 a DE-2 064 520), nebo v případech, kdy X znamená atom kyslíku nebo atom síry, reakcí fenacylového derivátu obecného vzorce IV:

-4CZ 300357 B6

kde R^la má výše uvedený význam a Y znamená atom chloru nebo atom bromu, s hydroxyderivátém nebo merkaptoderi vátém obecného vzorce V:

HX^a-R² (V), kde R² má výše uvedený význam a X^a znamená atom kyslíku nebo atom síry.

Reakcí mezi fenacylovým derivátem vzorce IV a pomocnou sloučeninou vzorce V lze provést io zahříváním směsi těchto dvou výchozích složek, případně v rozpouštědle, tvořeným směsí dichlormethanu, benzenu nebo toluenu a vody, při teplotě od 15 do 30 °C a v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu jako benzentriethylamoniumchloridu.

Karbonylový derivát vzorce ΓΙΙ, ve kterém X má jiný význam než atom síry, lze rovněž připravit 15 reakcí sloučeniny vzorce VI:

kde R^la a R² mají výše uvedený význam a X^b znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu, s oxidačním prostředkem, výhodně s monoperoxyftalátem horečnatým nebo S kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou. Tato reakce se výhodně provádí v organickém roz20 pouštědle, jakým je směs dichlormethanu s methanolem nebo s ethanolem, při teplotě od 10 do 40 °C.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1, kde R³ znamená methylovou skupinu, R¹ znamená Cj-Ce alkylovou skupinu, X má jiný význam než atom síry a které tak odpovídají derivátu 2-fenylpyran-4-nu vzorce VII:

(VII), kde R^lb znamená Cj-Ce alkylovou skupinu a R² a X^b mají výše uvedený význam, kde uvedený způsob zahrnuje reakci merkaptoderivátů obecného vzorce VIII:

-5CZ 300357 B6

(vin), kde R^lb, R² a X^b mají výše uvedený význam, s oxidačním prostředkem, výhodně s monoperoxyftalátem hořečnatým nebo s kyselinou 3-chlorperoxy benzoovou.

Reakce mezi merkaptoderivátem vzorce VIII a oxidačním prostředkem se výhodně provádí způsobem popsaným výše pro sloučeninu vzorce VI, v organickém rozpouštědle, jako je směs dichlormethanu s methanolem nebo s ethanolem, při teplotě od 10 do 40 °C.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ znamená skupinu 10 -NR⁴R⁵ a R³ znamená methylovou skupinu, totiž derivátu 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce IX:

(IX), kde R², R⁴, R⁵ a X mají význam uvedený výše, kde uvedený způsob zahrnuje reakci chlorsulfonylového derivátu obecného vzorce X:

kde R² a X mají výše uvedený význam, s aminem obecného vzorce XI:

R-NH-R⁵ (XIX kde R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam.

Tato reakce se výhodně provede při teplotě od 10 do 40 °C.

Chlorsulfonylový derivát vzorce X je možné připravit například reakcí sloučeniny obecného 25 vzorce XII:

-6CZ 300357 B6

kde R² a X mají výše uvedený význam s kyselinou chlorsulfonovou, výhodně při teplotě od 80 dol20°C.

Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ znamená methylovou skupinu a R¹ znamená skupinu -NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ znamenají vodík, jakou je derivát 2fctiylpyran^l-onu obecného vzorce XIII:

kde R² a X mají výše uvedený význam, debenzylací odpovídající sloučeniny vzorce XIV:

(XIV) · f r kde R a X mají výše uvedený význam.

Výše uvedená debenzylace se provede pomocí přebytku kyseliny trifluoroctové, sírové nebo methansulfonové při teplotě od 0 do 120 °C.

Meziproduktovou výchozí sloučeninu obecného vzorce XIV lze připravit výše popsanými způsoby s použitím vhodných výchozích složek, ve kterých R⁴ a R⁵ (nebo R^4a a R^5a) oba znamenají benzylové skupiny.

Meziprodukty vzorce IV a VI použité při přípravě sloučenin podle vynálezu lze připravit způsoby popsanými v literatuře například v práci Saettone M. F., J. Org. Chem. 31, str. 1959 (1966) a ve WO 96/06840.

Meziprodukty vzorců VIII a XII lze připravit stejným způsobem jaký je popsaný pro přípravu 25 sloučenin vzorce II s použitím vhodných příslušných výchozích složek.

-7CZ 300357 B6

Deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce I, kde R³ má jiný význam než methylovou skupinu, lze připravit způsoby znázorněnými v následujícím reakčním schématu:

-8CZ 300357 B6

Jak lze zjistit z výše uvedeného schématu, deriváty 2-fenyIpyran—4-onu obecného vzorce I, kde R³ májiný význam než methylovou skupinu, jako jsou sloučeniny obecných vzorců XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII a XXIV, se připraví ze sloučenin obecného vzorce I, kde R³ znamená methylovou skupinu, jako je sloučenina obecného vzorce XV, jejichž příprava je uvedená výše. V prvním stupni se sloučeniny vzorce XV zpracují s oxidačním prostředkem jako je oxid seleničitý v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, v tlakové nádobě a při teplotě od 100 do 190 °C. Tímto způsobem se připraví odpovídající aldehyd vzorce XVI, který se použije jako výchozí složka k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R³ májiný význam než methylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R³ znamená hydroxykarbonylovou skupinu, jakou je sloučenina obecného vzorce XVII, se připraví zodpovídajícího aldehydu XVI) reakcí soxidačním prostředkem jako je pyridiniumdichroman nebo oxid manganičitý v organickém rozpouštědΊ5 le jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo ethanol, při teplotě v rozmezí -5 až 35 °C. Získané sloučeniny XVII se použijí jako výchozí složky k přípravě sloučenin obecného vzorce I ve kterých R³znamená trifluormethylovou skupinu jako je sloučenina obecného vzorce XVIII. Uvedená příprava zahrnuje reakci sloučenin XVII se směsí fluoridu siřičitého s fluorovodíkem, případně v přítomnosti organického rozpouštědla jako je dichlormethan, v tlakové nádobě a při teplotě od 20 do

140 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R³ znamená hydroxymethylovou skupinu, jakou je sloučenina obecného vzorce XIX, se připraví redukcí sloučenin vzorce XVI hydridem boru nebo hliníku, výhodně pomocí tetrahydroboritanu sodného v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol a při teplotě od 10 do 40 °C. Následující reakcí sloučenin XIX s příslušným halogenidem vzorce XXIII:

Z-R⁷ (XXIII), kde Z znamená atom chloru, bromu nebo jodu a R⁷ znamená C|-C<; alkylovou, C-j-Cicykloalkytovou nebo benzylovou skupinu, se připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ znamená (Ci-Ců alkoxy)methylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou nebo benzyloxymethylovou skupinu jako jsou sloučeniny obecného vzorce XX. Tato reakce se provede v organickém rozpouštědle jako je aceton, Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran v přítomnosti hydridu sodného nebo draselného nebo amidu· a při teplotě v rozmezí’20 až 120 °C.

Aldehydy vzorce XVI lze také použít jako výchozí složky při přípravě sloučenin obecného vzorce 1, ve kterých R³ znamená kyanovou skupinu, která znázorňuje obecný vzorec XXI. První reakční stupeň této přípravy zahrnuje zpracování aldehydů XVI s hydroxylaminem-hydrochlori40 dem a s kyselinou mravenčí při teplotě od 80 do 120 °C. Vzniklý oxim se pak izoluje a zahřívá se s přebytkem anhydridu kyseliny octové při teplotě v rozmezí 100 až 180 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých R³ znamená difluormethylovou skupinu, která znázorňuje obecný vzorec XXII, se připraví z aldehydů obecného vzorce XVI reakcí s fluoraěním činid45 lem jako je diethylaminotrifluorid siřičitý nebo směs fluorid siřičitý-fluorovodík, případně v přítomnosti organického rozpouštědla jako dichlormethanu, benzenu nebo toluenu, při teplotě od 0 do 130 °C.

Deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce I, ve kterých R³ znamená skupinu CH₂-R^É, jaký50 mi jsou sloučeniny obecného vzorce XXIV, lze rovněž připravit z aldehydů obecného vzorce XVI dvoustupňovým způsobem. V prvním stupni se provede reakce aldehydu XVI s trifenylfosfínovým derivátem XXV v přítomnosti rozpouštědla jakým je dioxan, dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 15 °C do teploty varu rozpouštědla. Ve druhém stupni se získaná sloučenina hydrogenuje v přítomnosti katalyzátoru jako palladia na aktivním uhlí. Tato reakce se

-9CZ 300357 B6 provede v přítomnosti rozpouštědla jako je methanol, ethanol nebo ethylaeetát, při teplotě od 15 do 40 °C.

Deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce I, které obsahují bazickou skupinu, lze převést 5 způsoby známými v oboru na jejich farmaceuticky přijatelné sole, výhodně na adiční sole s kyselinami, zpracováním s organickými nebo s anorganickými kyselinami jako je kyselina fumarová, vinná nebo jantarová. Stejně tak je možné převést deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce

I, ve kterých R³ znamená hydroxykarbonylovou skupinu na jejich farmaceuticky přijatelné sole například sole alkalických kovů jako jsou sodné nebo draselné, sole, reakcí s hydroxidem alkalicio kéhokovu.

Vynález dále dokládají níže popsané biologické zkoušky ajejich výsledky.

Aktivita COX-1 a COX-2 v plné lidské krvi

Do heparinizovaných zkumavek (20 jednotek heparinu na ml) se čerstvě odebere krev zdravých dobrovolníků kteří nebrali nejméně 7 dní před odběrem žádná nesteroidní proti zánětlivá léčiva. Při stanovení aktivity COX-1 se 500 μΐ podíly krve inkubují 1 hodinu při 37 °C buď s 5 μΙ vehikula (dimethyfsulfoxid), nebo s 5 μΐ hodnocené sloučeniny. 20 minut před koncem inkubace se přidá Ca-ionofor A 23187 (25 μΜ). Plazma se oddělí odstředěním (10 minut při 13 000 ot/min) a udržuje se při -30 °C až do stanovení koncentrace TXB₂ pomocí soupravy pro enzymatické imunostanovení (ELISA). Účinky hodnocených sloučenin se stanoví inkubací každé sloučeniny při pěti až šesti různých koncentracích, které se každé provede třikrát. Hodnoty IC₅₀ se stanoví nelineární regresí pomocí programového vybavení InPlot, GraphPad na počítači IBM.

Při stanovení aktivity COX-2 se 500 μΐ podíly krve inkubují v přítomnosti LPS (10 pg/g) 24 hodin při 37 °C, aby se indukovala exprese COX-2 (Patriagnani a sp., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994)). Plazma se oddělí odstředěním (10 minut při 13 000 ot/min) a uchovává se při -30 °C až do stanovení PGE₂ pomocí soupravy pro enzymatické imunostanovení (ELISA).

Účinky inhibitorů se stanoví s použitím pěti až šesti různých koncentrací, přičemž každé stanovení se provede třikrát v přítomnosti LPS a s dobou inkubace 24 hodin. Hodnoty IC50 se stanoví nelineární regresí pomocí programového vybavení InPlot, GraphPad na počítači IBM.

Protizánětlivá účinnost (adjuvantně vyvolaná artritida)

Do pokusu se použijí samci krys Wistar o hmotnosti 175 až 200 g s volným přístupem k potravě a vodě. V den 0 se zvířatům aplikuje intraplantární injekcí suspenze Mycobakterium tuberculosis v parafinovém oleji (0,5 mg//krysa) do levé zadní tlapky. V kontrolní neartritické skupině se zvířatům injekčně aplikuje samotný parafinový olej. 11 a 14 den po vyvolání artritidy se pomocí vodního pletysmografu stanoví objem zadní tlapky každé krysy. Vyberou se zvířata, u nichž došlo během uvedené doby ke zvětšení objemu zadní tlapky. Krysy se pak dále rozdělí do skupin po 8, kde zvířata ve skupině mají stejné střední objemy tlapky a přibližně stejné standardní odchylky.

Hodnocené sloučeniny se podávají p.o. jednou denně po 7 dnů (dny 14 až 20). Zvířatům v kontrolních skupinách zahrnujících neartritické a artritické krysy se podává 7 dní pouze vehikulum. Objemy zadních tlapek se stanoví 20 hodin po podání poslední dávky (dne 21). Tělesná hmotnost se stanoví každý druhý den.

Výsledky se vyjádří v procentech inhibice zánětu (objem zadní tlapky) v každé léčené skupině s porovnáním se zvířaty v kontrolních skupinách zahrnujících jak artritické, tak neartritické krysy. Ke statistickým studiím se použijí testy ANOVA.

-10CZ 300357 B6

Ulcerogenní aktivita

Zvířata: v pokusu se použijí samci krys Wistar (Interfauna Ltd, U.K.) o hmotnosti asi. 150 až 175 g. Zvířata se ustájí v prostředí o teplotě místnosti (22 ± 1 °C) s cyklem světlo-tma 12:12 ho5 dinám (počátek světelného cyklu v 7:00 ráno). Potrava a voda je zvířatům volné k dispozici.

Postup: sloučeniny se zvířatům podávají čtyři po sobě jdoucí dny orálním podáním aplikovaným jednou denně. Tělesná hmotnost každé krysy se stanovuje každý den před podáním léčiva. 24 hodin po podání poslední dávky se zvířata anestezují a kardiální punkcí s použitím heparinu io (10 j/ml) jako antikoagulačního prostředku se odebere 1 ml krve. Stanoví se hematokrit v procentech. Pak se vyjmou střeva, podélně se otevřou a mírně se promyjí. Rozsah intestinálních erozi se hodnotí makroskopicky s použitím škály zahrnující počet perforovaných a neperforovaných intestinálních vředů, která se vyjadřuje jako index poškození v rozmezí 0 až 3 (0 : žádné vředy, : < 10 vředů, 2 : 10 az 25 vředů, 3 : > 25 vředů). Uvedeným způsobem se nezjišťují žaludeční 15 vředy.

Ošetření zvířat se v každém pokusu volí náhodným způsobem. Výsledky se porovnají s výsledky získanými u skupiny zvířat kterým bylo podávané pouze vehikulum pomocí testu ANOVA.

Výsledky:

Výsledky výše uvedených biologických stanovení jsou znázorněné níže v tabulkách 1, 2 a 3.

Tabulka 1

Inhibice COX-1 a COX-2

Sloučenina (*)	COX-1 IC50 (μΜ)	— “— -------- ČOX-2 1C_5O (μΜ)	Poměr cóx-1/cox-2
Indomethacin	0,19	0,22	0,8$
2	>100	1.,06	' >94
4	>100	¹15	>66
5	>100'		>4 7'
8	>10.0		>58
15	10,0	V.	90
22	37^1	0,7	53
31.	>100	1,67	>59
37	>100	1,08	>92'
•3.9	>100.	0,96	>104
40:	-2'7	Ο'\|14	193-
41	>100	; q 13's	>285

- 11 CZ 300357 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Sloučenina (*)	COX-1 IC_S0 (μΜ)	C.OX-2 Ϊ0_5Ο (μΜ)	Poměr cox-l/cox-2
42	4.1	0_f2	205
43	>100	o r θ	225
44	39	0,21	185
45	22	0_f 15	147
47	57,:1	Q,S	71
'63	4 4	1,73	25
67	>to:o'	2 1	>47

(*) Viz strukturní vzorce podle tabulky 4 índomethacin je kyselina l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-octová

Tabulka 2 io Protizánětlivá účinnost

Sloučenina	inhibice
(dávka,	mg/^kg)
índomethacin	64	(1)
5	50	(1)
22	69	Cl)
39	75	CD
41	71.	CD ·
⁴⁵	74	CD

- 12Cl 300357 B6

Tabulka 3

Ulcerogenní aktivita

'— Sloučenina	Dávka	Index poškození	Hématokrit W
PU	NPU
vehikulum		0	0	44,3+0,2
Indomethacin'	.10	3	3:	22,7±l/6
5	'100	0	⁰	44,1*0,7
22	100	0	0.	44,4+0,3
3$	100	0'	o	43,7+0,4
⁴¹	100	0	0
45	100	0.	,0	44,4+0,9

PU: perforované vředy, NPU: neperfořované vředy

Jak je zřejmé z tabulky 1, deriváty 2-fenylpyran-4-onu vzorce I jsou účinnými a selektivními inhibitory COX-2, zatímco referenční sloučenina, indomethacin, má stejnou inhibiční účinnost na COX-2 jako na COX-1. Díky své nízké inhibiční účinnosti na COX-1 mají sloučeniny io obecného vzorce I významnou protizánětl i vou účinnost (viz tabulka 2) a jejich přínos vzhledem k obvykle používaným nesteroidním protizánětl i vým léčivům je vtom, že mají významně méně škodlivých vedlejších účinků (zahrnujících například gastrointestinální toxicitu (viz tabulka 3), renální vedlejší účinky, vliv na dobu krvácení, která je menší, a indukci astma u aspirin-senzitivních subjektů).

Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy výhodné tím, že jsou selektivními inhibitory COX-2 u savců, například u lidské COX-2. Sloučeniny podle vynálezu jsou také výhodné tím, že mají nízkou inhibiční aktivitu vůči COX-1 savců, například lidské COX-1. Inhibiční účinnost se obvykle stanovuje pomocí stanovení in vitro, například způsobem popsaným výše.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají hodnotu IC₅₀ pro COX-2 menší než 5 μΜ, výhodně menší než 3 μΜ a ještě výhodněji menší než 2,5 μΜ. Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají rovněž hodnotu IC₅₀ pro COX-1 větší než 10 μΜ, výhodně větší než 20 μΜ. Jako indikátor selektivity inhibiee COX-2 vzhledem ke COX-1 lze použít poměr hodnot lC₅o COX-l/COX-2, kterýje výhodně větší než 20, 30 nebo 50 a ještě výhodněji je větší než 80, 90 nebo 100.

Vynález dále poskytuje sloučeninu obecného vzorce I vhodnou ve způsobu léčby lidského nebo zvířecího organismu, zejména při léčbě bolesti, horečky nebo zánětu, k inhibici kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy nebo k prevenci kolorektálního nádorového onemocnění nebo neurodegenerativních chorob.

Vynález dále poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I při výrobě léčiva vhodného k léčbě bolesti, horečky nebo zánětu, k inhibici kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy nebo k prevenci kolorektálního nádorového onemocnění nebo neurodegenerativních chorob,

Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné k mírnění bolesti, horečky a zánětu při různých stavech zahrnujících revmatickou horečku, symptomy spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, běžné nachlazení, bolesti krční a bederní páteře, dysmenoreu, bolest hlavy, bolest zubů, podvrtnutí a namnožení, myositis, neuralgii, synovitis, bursitis, tendinitis, poranění, stavy

- 13CZ 300357 B6 po chirurgických a dentálních zákrocích, artritidu zahrnující revmatoidní artritidu, osteoartritidu, artritidu při dně, spondyloartropatii, systémový lupus erythematodes a juvenilní artritidu a resorpci kosti. Uvedené sloučeniny mohou být také vhodné při léčbě zánětlivých kožních onemocnění jako je psoriáza, ekzém, spáleniny a dermatitís. Kromě toho mohou být výše uvedené sloučeniny vhodné pro prevenci kolorektálního zhoubného nádorového onemocnění.

Sloučeniny obecného vzorce 1 rovněž inhibují kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoídy a proto je lze použít při léčbě dysmenorey, předčasných porodních stahů, astma a bronchitidy.

¹⁰

Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako alternativu vůči obvykle používaným nesteroidním protizánětlivým léčivům zejména v případech, kde uvedená nesteroidní protizánětlivá léčiva mohou být kontraindikovaná, jak je tomu v případě léčby pacientů trpících gastrointestinálními chorobami zahrnujícími žaludečními vředy, gastritidu, lokální enterítidu, ulcerózní kolitidu, divertikulitidu, Crohnovu chorobu, zánětlivé onemocnění střev a syndrom dráždivého tračníku, gastrointestinální krvácení a poruchy koagulace, choroby ledvin (například zhoršenou funkci ledvin), a v případech kdy jsou vhodnější k podání před operací nebo před podáváním protisrážlivých prostředků a u pacientů náchylných k astmatu indukovanému nesteroidními protizánětlivými prostředky.

Sloučeniny podle vynálezu lze dále použít k léčbě zánětů u chorob zahrnujících vaskulámí choroby, migrenózní bolesti hlavy, ložiskovou períarteriitidu, thyroiditis, aplastickou anémii, Hodgkinovu chorobu, sklerodermii, diabetes I typu, myasthenia gravis, sarkoidosu, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, poiymyositís, hypersensitivitu, konjunktivitidu, gingivitidu, ischemii myokar25 du a mrtvici.

Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory enzymu cyklooxygenasy-2, a z tohoto důvodu jsou vhodné k léčbě chorob zprostředkovaných cyklooxygenasou-2 uvedených výše. Uvedené sloučeniny lze dále použít pro prevenci neurodegenerativních chorob jako je Alzheimerova choroba.

Deriváty 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné sole, a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a/nebo jejich sole, lze tedy použít ve způsobu léčby lidí, který zahrnuje podávání účinného množství derivátu 2-fenylpyran—4—onu obecného vzorce I jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi kterého je potřebné léčit.

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice které obsahují jako účinnou složku nejméně jeden derivát 2-fenyIpyran—4-onu obecného vzorce I nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl vé spojení S farmaceuticky přijatelnou přísadou jakou je nosič nebo ředidlo. Akti vní složka rňůže tvořit 0,001 % až 99 % hmotnostních, výhodně 0,01 % až 90 % hmotnostních kompozice v závis40 losti na podstatě kompozice a na tom, zda přípravek je určen k dalšímu ředění před aplikací.

Výhodně se kompozice připravují ve formě vhodné pro orální, topické, nasálním inhalační, rektální, perkutánní nebo injekční podání.

Farmaceuticky přijatelné přísady, které se mísí s účinnou sloučeninou nebo se solemi této sloučeniny a tvoří kompozice podle vynálezu, jsou složky v oboru známé pro toto použití, a konkrétní volba přísad závisí mezi jiným na předpokládaném, způsobu podání těchto kompozic.

Kompozice podle vynálezu jsou obvykle formulovány a zpracovány pro injekční podání a pro podání per os. Kompozice pro orální podání mohou být ve formě tablet, retardovaných tablet, sublingválních tablet, tobolek nebo ve formě tekutých přípravků jako jsou směsi, tinktury, sirupy nebo suspenze, kde všechny formy obsahují sloučeninu podle vynálezu; uvedené lékové formy lze připravit způsoby známými v oboru.

-14CZ 300357 B6

Při přípravě výše uvedených kompozic lze použít ředidla, která mohou být tekutá nebo pevná aktéra jsou kompatibilní saktivní složkou, současně s barvivý nebo prostředky ovlivňujícími chuť a vůni je-li to žádoucí. Tablety nebo tobolky výhodně obsahují od 2 do 500 mg účinné složky nebo ekvivalentní množství její soli.

Tekuté kompozice vhodné pro orální podání mohou být ve formě roztoků nebo suspenzí. Uvedené roztoky mohou být vodnými roztoky obsahujícími rozpustnou sůl nebo jiný derivát účinné složky a ve spojení například se sacharózou tak mohou tvořit sirup. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou účinnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spoio jení s vodou a současně se suspendačním prostředkem nebo prostředkem ovlivňujícím chuť a vůni.

Kompozice pro parenterální injekční podání lze připravit z rozpustných solí, které mohou být nebo nemusí být v lyofilizováném stavu a které se rozpustí ve vodném prostředí prostém pyro15 genních látek nebo v jiné vhodné parenterální injekční tekutině.

Účinné dávky se obvykle pohybují v rozmezí 10 až 600 mg účinné složky na den, Denní dávkuje možné podávat jednou denně nebo ve více podáních, výhodně v 1 až 4 podáních denně.

Vynález je dále znázorněný následujícími příklady, které však vynález žádným způsobem neomezují.

Příklady provedení vynálezu 25

Příklad 1

a) K roztoku 2-(4-fluorfenyl)-l-(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (1 g; 3,4 mol) v ledové 30 kyselině octové se přidá kyselina polyfosforečná (10 g) a reakční směs se zahřívá 16 hodin při

140 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem (2x ml), organický roztok se pak vysuší (NajSC^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.

Zbytek ve formě oleje se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku. Získá se tak 3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyi35 pyran-4-on (0,5g) o t.t. 237 °C (sloučenina 2 v tabulce 4).

Příklad 2 . 40 a) K roztoku 2,4-difluorfenolu (3,71 g; 29 mmol) a 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu (7,00 g; 29 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá roztok uhličitanu draselného (5,91 g; 43 mmol) a tetrabutylamoniumhydrogensíranu (0,48 g; 1,4 mmol) ve vodě (20 ml). Získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (100 1), organická fáze se slije a alkalická fáze se extrahuje diehlormethanem (2x 100 ml). Organický roztok se vysuší (Na₂SO,f) a roz45 pouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný pevný produkt se promyje ethyletherem. Získá se tak 2-(2,4-difluorfenoxy)-]-(4-methylsulfanylfenyl)ethanon (6,60 g), t.t. 70 až 71 °C.

b) K roztoku 2-(2,4-dÍfluorfenoxy)-l--{4“-methylsulfanylfenyl)ethanonu (6,60 g; 22 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá voda (20 ml) a 80% hexahydrát monoperoxyftalátu hořečna50 tého. Získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje se diehlormethanem (3x 100 ml). Organická fáze se vysuší (Na₂SO,i) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ve formě pevného produktu se tak získá 2-{2,4-difluorfenoxy)-l-(4-methansulfonylfenyl)ethanonu (4,97g), t.t. 161 až 163 °C.

- 15CZ 300357 B6

c) K roztoku 2-(2,4-difluorfenoxy)-l-(4-methansulfbnylfenyl)ethanonu (4,60 g; 14 mmol) v kyselině octové (70 ml) se přidá kyselina polyfosforečná (45 g) a reakční směs se zahřívá 5 hodin při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem (2x 100 ml), organický roztok se vysuší (Na₂SO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.

Zbytek ve formě oleje se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi, ethylacetát/hexan (1:2) jako elučního prostředku. Rekrystal izací z ethanolu se získá 3-(2,4-dífluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)~ó-methylpyran—4-on (0,64 g), t.t. 191 °C, (sloučenina 45 v tabulce 4).

io

Přiklad 3

a) Roztok kyseliny 4-(dibenzylsuÍfamoyl)benzoové (24 g; 63 mmol) v thionylchloridu (50 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 2,5 hodiny a přebytek thionylchloridu se odstraní za snížené15 ho tlaku. Získá se 4-(dÍbenzylsuIfamoyl)benzoylchlorid (25 g), který je ve formě oleje, který se použije v následujícím stupni bez přečištění.

b) K roztoku Ν,Ο-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu (7,37 g; 75,6 mmol) a triethylaminu (21,8 ml; 151 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se pomalu přidá druhý roztok, obsahující 4-(di20 benzylsulfamoyl)benzoylchlorid (25 g) v dichlormethanu (150 ml) a vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pevná hmota se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek ve formě oleje se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použití směsi hexan-ethylacetát 1:1 jako elučního prostředku. Získá se tak Ν,Ο-dimethylamid kyseliny

4-(dibenzylsulfamoyl)benzoové (22 g), o t.t. 75 °C.

c) K suspenzi hořčíku (2 g; 82,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá pomalu další roztok obsahující benzylchlorid (10,4 g; 82,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Po proběhnutí reakce se pomalu přidá roztok Ν,Ο-dimethylamidu kyseliny 4-(dibenzylsulfamoyl)benzoové (7 g; 16,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml), přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Reakční směs se pak míchá při výše uvedené teplotě půl hodiny, potom se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml), extrahuje se ethyletherem (3x 75 ml) a organické podíly se vysuší (Na₂SO4). Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbylý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexan-ethylacetát v poměru 1:3 jako elučního prostředku. Získá se tak N.N-dibenzyl-4-fenylacetylbenzensulfonamid (9,4) o t.t. 143 °C.

d) K roztoku sloučeniny připravené v předcházejícím stupni c) (9,4 g; 20,7 mmol) v ledové kyselině octové (140 ml) se přidá kyselina polyfosforečná (94 g) a vzniklá směs se zahřívá 16 hodin při 140 ^QC. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetá40 tem (3x 150 ml) a organický roztok se vysuší (Na2SO₄). Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a ke zbylému oleji se přidá koncentrované kyselina sírová (38 ml), směs se míchá 10 minut při 0 °C, potom dalších 60 minut při teplotě místnosti a pak se vlije do ledové vody. Vysrážená pevná látka se oddělí filtrací a přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylaeetátu jako elučního prostředku. Získaný produkt je 4-(6-methyl—4-oxo-3-fenyl-4H-pyran-245 yl)benzensulfonamid (1,5 g) o t.t. 218 °C (sloučenina 54 v tabulce 4).

Příklad 4

a) K roztoku 3,4-dichlorfenylacetofenonu (5,3 g; 20 mmol) v ledové kyselině octové (90 ml) se přidá kyselina polyfosforečná (64 g) a získaný roztok se zahřívá 24 hodin při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem (3x 75 ml), organický roztok se vysuší (Na₂SO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím hexanu-ethylacetátu v poměru 3:2 jako

-16CZ 300357 B6 elučního prostředku. Získá se tak 3-{3,4-dichlorfenyl)-2-fenyl-6-methylpyran-4-on (1,68 g), t.t. 104 °C.

b) Roztok sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni (1,4 g; 4,3 mmol) v kyselině chlor5 sulfonové (12 ml) se zahřívá 1,5 hodiny při 70 °C, potom se pomalu vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem (2x 50 ml). Organický roztok se pak vysuší (Na₂SO₄), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbylému oleji, který se nejprve rozpustí v methanolu (10 1) se pomalu přidá nasycený roztok amoniaku v methanolu (40 ml). Po jednohodinovém mícháni při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní za· sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu io (100 ml), získaný roztok se promyje vodou (2x 100 ml), vysuší se (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, Zbylý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím hexanu-ethylacetátu 1:1 jako elučního prostředku. Tímto způsobem se získá 4-[3—(3,4—díchlorfenyl)-6-methyk4-oxo-4H-pyran-2-yl)benzensulfonamid (0,5 g), t.t. 128 °C (sloučenina 56 v tabulce 4).

Příklad 5

a) K roztoku N,N-dibenzyl-4-(2-bromacetyl)benzensulfonamidu (10,5 g, 23 mmol) a p-chlor20 fenolu (2,94 g, 23 mmol) v dichlormethanu (42 mmol) se přidá uhličitan draselný (4,83 g,

34,7 mmol) a tetrabutylamoniumbromid (0,42 g, 1,2 mmol) ve vodě (140 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 16 hodin. Po ochlazení se směs zředí dichlorniethanem (150 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vysuší se (Na₂SO₄). Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá N,N-dibenzyl-4-[2-(4-chlorfenoxy)25 acetyljbenzensulfonamid (11,7 g) ve formě polotuhého zbytku, který se použije v následujícím ' stupni bez dalšího přečištění.

c) K roztoku N,N-dibenzyl-4-[2-(4-chlorfenoxy)acetyl]benzensulfonamidu (ll,7g, 23 mmol) v kyselině octové (105 ml) se přidá kyselina polyfosforeěná (75 g) a získaný roztok se zahřívá 5 hodin při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem (3x 150 ml) a organická vrstva se vysuší (Na₂SO₄). Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbylý olej se rozpustí v H₂SO₄ (33 ml). Získaná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se vlije do ledové vody. Pevný podíl se odfiltruje a přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu/dichlormethanu, kyseliny octové (78:10:1) jako elučního prostředku. Tímto způsobem se získá 4-[3-(4-chlorfenoxy)-6-methyl-4-oxo-4Hpyran-2-yl]benzensulfonamid (0,28 g), t.t. 221 °C (sloučenina 57 v tabulce 4).

Příklad 6

a) K roztoku 3—(2,4-difluorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-onu (1,7 g;

4,5 mmol) (sloučenina 13) v dioxanu (45 ml) se přidá oxid seleničitý (2,2 g; 20 mmol) a směs se zahřívá v tlakové nádobě 1 hodinu při 180°C. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbylý olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu jako elučního prostředku. Produkt je 5-(2,4-difluorfenyl)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4—oxo-4H-pyran-2-karbaldehyd (0,85 g).

b) K roztoku sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni (0,8 g; 2,1 mmol) v kyselině mravenčí (6 ml) se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (0,17 g; 2,7 mmol) a směs se zahřívá

2 hodiny při 100 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do ledové tříště, přidá se 2M hydroxid sodný v množství potřebném pro dosažení hodnoty pH=7 a provede se extrakce ethylacetátem (2x 50 ml). Organický roztok se vysuší (Na₂SO₄), rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v anhydridů kyseliny octové (15 ml) a zahřívá se 3 hodiny při 150 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se zpracuje s dichlormethanem (50 ml) a vzniklý roztok se promyje 2M hydroxidem sodným (2x 25 ml). Organický roztok se pak vysuší (Na₂SO₄),

- 17CZ 300357 B6 rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím hexanu-ethylacetátu 1:1 jako elučního prostředku. Produkt je 5-(2,4-difluorfenyllH>(4—methansulfbnylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2--karbonÍtril (0,2 g), t.t. 113.°C (sloučenina 59 v tabulce 4).

Příklad 7

a) K roztoku 3-(4-chlorfenyl)-2-(4-methansLi]fonylfenyl)-ó-methy]pyran-4-onii (4,0 g, io 10,6 mmol) v dioxanu se přidá oxid seleničitý (5,9 g, 53 mmol) a reakční směs se zahřívá v dobře uzavřené zkumavce 30 minut při 180 °C. Po ochlazení se surová směs zfíltruje přes Celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu-hexanu (2:1) jako elučního prostředku. Získá se tak 5-(4-chlorfenyl)-6-(4-methansulfonylfenyl)—4-oxo-4H-pyran-2-karba1dehyd (1,80 g).

b) K roztoku 5-(4-chlorfenyl)-6~(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karbaldehydu (1,8 g, 4,6 mmol) v methanolu (30 ml) se pomalu přidá při 0 °C tetrahydroboritan sodný (0,26 g,

6,9 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí a zbytek se rozpustí v ethylaeetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu-hexanu (1:1) jako elučního prostředku. Produkt je 3(4-chlorfenyl)-ó-hydroxytnethy 1-2-(4-methansulfonylfenyl)pyran-4-on (0,9 g), t.t. 120 °C (sloučenina 60 v tabulce 4).

Příklad 8

a) K roztoku 3-(4-chlorfenyl)- 6-hydroxymethyl-2-(4-methansulfonylfenyl)pyran—4-onu (0,5 g, 1,3 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá methyljodid (0,24 ml, 3,86 mmol) a roztok hydroxidu sodného (0,41 g, 10,3 mmol) a tetrabutylamoniumchloridu (50 ml) ve vodě (0,8 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Organická vrstva se pak zředí dichlormethanem (20 ml), promyje se vodou a vysuší se (Na₂SO₄). Potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získaná pevná hmota se pak přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylaeetátu jako elučního prostředku. Produkt je 3-(4-chlorfenyl)-2-(4-methansulfonyl35 fenyl)-6-methoxymethylpyran-4-on (0,15 g), t.t. 162 °C (sloučenina 63 v tabulce 4).

Příklad 9 ‘ ^r

a) K roztoku dusičnanu stříbrného (0,88 g, 5,1 mmol) ve vodě (4 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,42g, 6,2 mmol) ve vodě (4 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 5-{4~chlorfenyl)-6-(4_methansulfonylfenyl)—4-oxo-4H-pyran-2-karbaldehydu v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se zfíltruje přes Celit. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylaeetátu. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší se (Na₂SO₄). Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku. Získaný pevný zbytek se pak přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu/dichlormethanu/kyseliny octové (78:10:1) jako elučního prostředku. Produkt je 5-(4-chlorfenyl)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina, t.t. 236 °C (sloučenina 65 v tabulce 4).

Příklad 10

a) K roztoku 5-(4-chlorfenyl)-6-(4-methansulfonylfenyl)—4-oxo-4H-pyran-2-karbaldehydu (0,74 g, 1,9 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se pomalu při 0 °C přidá diethylaminosulfid DAST

-18CZ 300357 B6 (0,61 g, 3,8 mmol). Reakční směs se pak míchá při výše uvedené teplotě I hodinu a 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zředí dichlormethanem (10 ml). Organická fáze se promyje vodou, vysuší se (Na₂SOj) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethylacetátu/hexanu (1:1) jako elučního prostred5 ku. Získá se 3-(4-chlorfenyl)-6-difluormethyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)pyran-4-on (0,1 g), o t.t. 168 až 170 °C (sloučenina 67 v tabulce 4).

Deriváty 2-fenylpyranH-onu obecného vzorce I uvedené níže v tabulce 4 se připraví způsobem popsaným ve výše uvedených příkladech, ale s použitím příslušných vhodných výchozích složek.

-19CZ 300357 B6

Tabulka 4

Sloučenina	Rl	X	R2	R3	Způsob příklad	Teplota tání CO
1	ch₃	ednoducha vazba	C₆H₅:	CH₃ '	1	1,85
2	CH₃	u	4-fc_ěh₄	ch₃	i	237
3	ce₃	:it	3-FC_řH<	ch₃	1	182
4	ch₃	Ί»	2-FCgH,	ch₃	1	135-137
5	ch₃	;H	4—210_έΗ₄	ch₃	1	.182
6	ch₃	11	3-ClC_GH₄	CH.3	i	13 ί
7	CK₃	H	2-Gle_eH₄	GH₃	1,	148
8	ch₃	11	4-BrGeH.	ce₃	1	198
9	ch₃	ri	3-BrCéK,	ch₃	1	178
ιό	CH·,'	fi	4-GH₃G₆H_4i	Ch₃,.	1	205
11	ch₃	n	3-CH₃G_gH₄	ch₃.	i.	1,26
12 -	CHy	H;	2-CH₃C₆H₄ -	CHv-	1	91-93 '
¹³	ch₃	n	4-.CF₃C₆H₄	CH,.	1	172
14	:· ch₃	«	2,3-diFC_GH₃ '	CH₃	1	187
15	ch₃	JI	2,4-dÍFC₅H₃	CH,	1	208
16.	: ch₃	II	3,4-dÍ?C₆H₃	^CH-’	1	207
17	ch₂-	1T.	3,5-dÍFCjH₃·	' CH_S	1	2:10
18	ch₃	11	2_k, 5-dÍFC_eHj	ch₃	.1	183
Ϊ9 .	ch₃		' 2,6-diFC_ÉH₃	ch₃	1	206

-20CZ 300357 B6

Sloučenina	Rl	X	R2	R3	Způsob příklad	Teplota tání (°C)
20	ch₃ '	tr	2,3-diClC₆H₃	. ch₃	i	2 00
21	ch₃ -	II	2,4-či'ClC₆Hj	CHj '	1	2 03
22	GH₃ ^:	it¹	' 3,4-áiClC_{H, ί	¹ GH₃	1	156
23	ch₃ (	jednoduchá vazba	2,5 -diClC₅K₃	čh₃	1	230
24	ch₃ I	It	2,6-diClC_?K₃	CH₃	1	186
25	čh₃ ·	rť	6-F, 2-ClC_£H₃ ·	ch₃	1	177
2 6	ch₃ ^;	ň	2 -F , 4-ČlC₆H₃.;	ch₃	1	171
27	ch₃	; H	4-F,2-ClC_eH:₂	? CH₃	1	113
²⁸	ch₃	lf ;	4-Cl,3' CH₃C₅K_:,	gh₃	1	98-99
29	ch₃	H	3-Cl.4- i _; ch₃c_sk₃	ch₃	1	176
3 0	ch.₃	lí	3-F,4- CH₃oc_eE₃ ,	• CBj '	1	137
31	; ch₃	11	3-Cl\4- gh₃óč₆k₃	. CH_;	1	116
3-2	^; ch₃	II	í-C₃H₇	CH-₃ ;	1	106
33	ch₃	11	CfHn (cyklohexyl)	. ch₃	1	98-99
34	,ch₃	ll·	2- nafiyl	CH₃	1	122-123
35	ch₃	ÍI	: 2-indanyÍ	ch₃	1	169
36	ch₃	II	2-tetra- hydronaftyl	ch₃	1	103
37	CHj	CH_ř	C₆H_S	ch₃	1	137
38	čh₃	Ó	C_tH_s	čh₃	2	169
39	CH₃	O.	'4-FC_£R_t	ch₃	2	189
40	ch₃	.0	2-FC₆H₄	¹ ch₃	2	178

-21 CZ 300357 B6

Sloučenina	Rl	X	R2	Ř3	Způsob přiklad	Teplota tání <°C)
41	CH-	ó	4-ClC₅~,	čh₃	2	196
42	CH_3:	0	2-ClC₆K,	Ch₃	2	196·
43	0¾	0	4-ErC₆H<	ch₃	2	188·
44	ch₃	0	4-CH₃C₆H_<	ch₃	2	183
•45.	ch₃ '	0	2,4-diFČ_eHj	ch₃	2	191.
4.6	ch₃.	o	3,4-diFČ₆H₃	CH-3	2	194
47	CK_3i	0'	2.,-.5 “diF.GjHj·	ch₃	2	139
48	ch₃	; o	2.,.6-dÍFC^:6H₃	ch₃	2	169
49	ch₃	o·	3,4-diriCeHj	ch₃	2.	177
ŠO	ch₃	i 0	2;,-6-dÍCÍC_ťH₃	ch-₃	2	170
51	ch₃	: ó,	.4-Cl,3- ch₃c₆h₃	CH₃	2	183
5'2	ch₃	0. j '	2,3,6- triČlCjHj.	CH,	2	216
53	^: ch₃	Q	2,4,6- trÍClC_ĚHj,	ch₃	2	171
54	NHj	jednoduchá vazba	L,	ch₃	3.	218
55	N.H₂	II	4-FC₆K<	ch₃	3	247
56	NH_;,	Ί -lí .	•3, 4-diClCH	ch₃	4	128
57	nh₂	0	4-ClC₆H₄	čh₃	5	221
5,8	ch₃	•.. . jednoducb< Vazba	i 4-CÍCH-	cn	6	18 9
59'	ch₃	11	2,.4-dÍFC_ťH₃	CN·	6	11.3
⁶⁰	ck₃	11	4-ClC₆H·.	ch₂oh	7	120
61	ch₃	II	4-BrC_ÉH<	ck₂oh	7'·	12 8-:129
62	ch₃.	II	2,4-diFC₆H₃	ch₂oh	7	173-175

-22CZ 300357 B6

Sloučenina	Ř1	X	R2	. R3	Způsob přiklaď	Teplota tání f°C)
63	.. ch₃	υ	4-ClC,H₄	• CHjO- ch_3:	8	162
64	ch₃	ti	2,4-dÍFC₆íí₃	ch₂o- ch₃.	8	184
65	ch₃	n	4-CIC-h/	COOH	9	236
66	gh₃	H	2,4 -d-iFCsH-j	COOH .	9:	241 ·
67	ch₃	n	4-C1C.H.	CF₂H	10	16 8-17 0

Příklady 11 a 12 jsou příklady farmaceutických kompozic podle vynálezu a způsobů jejich přípravy.

Příklad 11

Tobolky s obsahem 100 mg 3-(4-chlorfenyl)-2-(4“methansulfonylfenyl)-6-methylpyran^l-onu (účinná složka) v jedné tobolce se připraví s následujícím složením uvedeným pro 25 000 tobolo lek:

účinná složka 2,5 kg laktosa-monohydrát 5 kg koloidní oxid křemičitý 0,05 kg kukuřičný škrob 0,5 kg stearan hořečnatý 0,1 kg

Postup:

Výše uvedené složky se prosítují sítem 0,250 mm a vnesou se do vhodného mísícího zařízení a pak se směs rozplní do 25 000 želatinových tobolek.

Příklad 12

Tablety s obsahem 50 mg 3-(2,4-difluorfenyl)-2-(4-methansu]fonylfenyI)-6-niethylpyran-4onu (účinná složka) v jedné tabletě se připraví, s následujícím složením uvedeným pro 100 000 tablet:

účinná složka 5 kg laktosa sušená rozprašováním 19,9 kg mikrokrystalická celulosa 3,9 kg stearylfumarát sodný 0,2 kg koloidní oxid křemičitý 0,2 kg karboxymethylškrob 0,8 kg

-23 CZ 300357 B6

Postup:

Všechny výše uvedené složky se ve formě prášků prosítují sítem se světlostí oka 0,6 mm, mísí se 5 20 minut ve vhodném mísícím zařízení a pak se slisují na tablety o hmotnosti 300 mg s použitím matrice a raznice k přípravě tablet průměru 9 mm s fasetou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát 2-fenylpyran-4-onu obecného vzorce I ve kterém

R^l znamená Cj-Cý alkylovou skupinu nebo skupinu -NR⁴R⁵, ve které R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo C|-Ce alkylovou skupinu;

R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující C|-C₆ alkyl, C₃-C₇ cykloalkyl, pyridyl, thienyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl, nebo fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze souboru zahrnujícího C]-C₆ alkyl, trifluormethyl, hydroxy- C]-C₆ alkoxy-, methylthio-, amino-, mono- nebo di(Ci-C₆ alkyl)amino, hydroxy25 (Cj-Cg alkyl) nebo hydroxykarbonyl;

R³ znamená skupinu ze souboru zahrnujícího methyl, hydroxymethyl, (Ci-Q alkoxy)methyl, C₃-C₇cykloalkoxymethyl, benzyloxymethyl, hydroxykarbonyl, kyano, trifluormethyl nebo difluormethyl nebo skupinu CH₂-R⁶, kde R⁶ znamená Ci-Cí alkylovou skupinu; a

X znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

35 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I ve kterém R¹ znamená nesubstituovanou

C|-Cfi alkylovou skupinu nebo NH₂, R znamená skupinu ze souboru zahrnujícího rozvětvenou Ci-C₆ alkylovou skupinu, C₃-C₇cykloalkyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo indanyl, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, C|-Ce alkylovými skupinami a/nebo Cj-Cé alkoxyskupinami, R³ znamená skupinu ze soubo40 ru zahrnujícího nesubstituovaný C,-C₆alkyl, kyano, hydroxymethyl, methoxymethyl, difluormethyl nebo hydroxykarbonyl, a X znamená jednoduchou vazbu, atom kyslíku nebo methylenovou skupinu.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená methylovou

45 skupinu, R² znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituova-24CZ 300357 B6 nou 1, 2 nebo 3 substituenty, které znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, methoxy a methyl a R³ znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo difluormethylovou skupinu.

5 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, obecného vzorce 1, ve kterém R² znamená fenylovou skupinu substituovanou 1, 2 nebo 3 substituenty, které znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, methoxy a methyl, kde jeden ze substituentů je v poloze 4.

ío 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, ve kterém R² znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, z nichž alespoň jeden je v poloze 4 nebo v poloze 2.

6. Sloučenina podle jakéhokoli z předcházejících nároků, kterou je:

3--(4-Fluorfenyl)-2-(4-inethansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on, 3-(2-fluorfenyl)-2-{4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran—4-on, 3-(4-ch]orfenyl)-2-(4-methansulťonylfcnyl)-ó-mcthylpyran—4-on, 3-(4-bromfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyIpyran-4-on,

20 3-(2,4-difluorfenyl)-2-(T-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on, 3~(3,4-dichlorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on, 3-(3-chlor-3-methy[fenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on,
2- (4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-fenoxypyran—4-on,
3- (4-fIuorfenoxy)-2-(4—methansulfonylfenyl)-6-methylpyran—4-on,

25 3-(2-fluorfen oxy)-2-(methansul fony Ifeny I )-6-methy Ipy ran-4-o n,

3-(4-chlorfenoxy)-2-(methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on,

3-(2-chlorfenoxy)-2-(methansulfonylfenyl)-6-methylpyran^l-on,

3 -(4—bromfenoxy)-2-(4-methansu Ifony Ifeny 1 )-6-methy 1 py ran-4-on,

2- (4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-(4-methylfěnoxy)pyran—4—on,

30 3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methy]pyran—4-on,

3- (2,5-difluorfenoxy)-2-(methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on, 3-(4-chlorfenyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methoxymethylpyran-4-on, 3-(4-chlorfenyl)-6-difluormethyl-2-(4-methansulfonylfenyl)pyran-4-on,

35 ajejich farmaceuticky přijatelné soli.

7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že zahrnuje

40 a) v případě, kdy R^l znamená Ci-C₆ alkylovou skupinu nebo skupinu -NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵každý nezávisle znamená Cj-Ců alkylovou skupinu, R³ znamená methylovou skupinu a R² a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, reakci karbonylového derivátu obecného vzorce III:

-25CZ 300357 B6 kde R^la znamená Ci-C₆ alkylovou skupinu nebo skupinu -NR^4aR^5a, kde R^4a a R^5a každý nezávisle znamená Ci-Có alkylovou skupinu a R² a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, io s přebytkem bezvodé kyseliny octové a kyseliny polyfosforečné při teplotě od 100 do 150 °C;

b) v případě, kdy R¹ znamená C[-Cé alkylovou skupinu, R³ znamená methylovou skupinu, X má význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 s tou výhradou, že neznamená atom síry a R² má význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, reakci merkaptoderivátu obecného vzorce Vlil:

(vm) kde R^lb znamená C|-C₆ alkylovou skupinu, X^b má význam uvedený pro X v kterémkoli z nároků 1 až 5s tou výhradou, že neznamená atom síry, a R² má význam uvedený v kterémkoli z nároků 1 až 5, s oxidačním prostředkem;

c) v případě, kdy R¹ znamená skupinu -NR⁴R⁵, R³ znamená methylovou skupinu, a R², R⁴, 20 R⁵ a X mají význam podle.kteréhokoli z nároků 1 až 5, reakci chlorsulfonylového derivátu obecného vzorce X;

(X),

R² kde R² a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, s aminem obecného vzorce XI:

R⁴-NH-R⁵ (XI), kde R⁴ a R⁵ mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5; nebo

-26CZ 300357 B6

d) v případě, kdy R¹ znamená skupinu -NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ znamenají vodík, R³ znamená methylovou skupinu a R² a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, debenzylaci odpovídajícího Ν,Ν-d i benzylderivátu obecného vzorce XIV:

kde R² a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.

8. Použití sloučeniny obecného vzorce III:

kde R^la znamená Ci-Ců alkylovou skupinu nebo skupinu -NR^4aR^5a, kde R^4a a R^5a každý nezávisle 10 znamená Ci-C₆ alkylovou skupinu a R² a X mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I definované v kterémkoli z nároků 1 až 6.

9, Použití podle nároku 8, sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R^la znamená methylovou 15 skupinu, X znamená atom kyslíku a R² znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl,
4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-chlorfenyi, 2-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-methylfenyl, 2,4—difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-dÍfluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 4chlor-3-methylfenyl, 2,3,6-trichlorfenyl a 2,4,6-trichlorfenyl.

20 10. Použití sloučeniny obecného vzorce VI:

kde R^la znamená Ci-C6 alkylovou skupinu nebo skupinu -NR^4aR^5a, kde R^4a a R^5a každý nezávisle znamená Ci-C6 alkylovou skupinu, X^b má význam uvedený pro X podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 s tou výhradou, že neznamená atom síry a R² má význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I definované v kterémkoli z nároků l až 6.

-27CZ 300357 B6 '5

11. Použití podle nároku 10, sloučeniny obecného vzorce VI, kde R^la znamená methylovou skupinu, X znamená atom kyslíku a R² znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-difluor5 fenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-dífluorfenyl, 3,4—dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 4chlor-3-methylfenyl, 2,3,6-trichlorfenyl a2,4,6-trichlorfenyl.

io kde R¹ a R² mají význam podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků l až 5, ve kterém R³ májíný význam než methylovou skupinu.

13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle 15 kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo kompozice podle nároku 1.3 pro použití pro léčbu organismu člověka nebo zvířete.

15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo kompozice podle nároku 13 pro výrobu léčiva pro léčbu bolesti, horečky nebo zánětu, k inhibiei kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy nebo pro prevenci kolorektálních zhoubných nádorových onemocnění nebo neurodegenerativních chorob.