SK12832002A3 - Deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu - Google Patents

Deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu Download PDF

Info

Publication number
SK12832002A3
SK12832002A3 SK1283-2002A SK12832002A SK12832002A3 SK 12832002 A3 SK12832002 A3 SK 12832002A3 SK 12832002 A SK12832002 A SK 12832002A SK 12832002 A3 SK12832002 A3 SK 12832002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
methanesulfonyl
formula
Prior art date
Application number
SK1283-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Crespo Maria Isabel Crespo
Mayorga Juan Miguel Jimenez
Julia Josep Lluis Matallana
Gras Joan Feixas
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma Ag filed Critical Almirall Prodesfarma Ag
Publication of SK12832002A3 publication Critical patent/SK12832002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových terapeuticky užitočných derivátov 2fenylpyrán-4-ónu, spôsobov ich výroby a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Je známe, že neselektívna inhibícia enzýmu cyklooxygenázy (COX) zabraňuje nadprodukcii prostaglandínov spojenú so zápalom, ktoré sú sprostredkované cyklooxygenázou-2 (COX-2), ale súčasne zbavuje tkaniva základných hladín prostaglandínov, nevyhnutných pre zdravie určitých tkanív, sprostredkovaných cyklooxygenázou-1 (COX-1). Nesteroidné protizápalové liečivá sú neselektívne inhibítory COX a z toho dôvodu majú vedľajšie účinky, ako menší renálny prietok krvi, zhoršená funkcia doštičiek, dyspepsia a žalúdočné vredy.
Teraz sa zistilo, že určité deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu selektívne inhibujú COX-2 skôr ako COX-1 a sú vhodné na liečenie chorôb sprostredkovaných COX-2, ako je zápal, bolesť, horúčka a astma, s menším množstvom vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
V súlade s tým tento vynález poskytuje zlúčeniny 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (I): o o
(D
kde:
R1 predstavuje alkylóvú skupinu alebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylóvú skupinu;
R2 predstavuje alkylóvú, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou alebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 predstavuje alkylóvú, hydroxymetylovú, alkoxymetylovú, alkenyloxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu alebo skupinu R7-COO-CH2l kde R7 predstavuje alkylóvú alebo fenylovú skupinu;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylóvú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu alebo atóm halogénu; a
X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V zlúčeninách vzorca (I), kde R3 predstavuje alkenyloxymetylovú skupinu, ide typicky o alkenylmetoxymetylovú skupinu.
Vo výhodnom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I)
R1 predstavuje alkylovú skupinu alebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R2 predstavuje alkylovú, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou alebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 predstavuje alkylovú, hydroxymetylovú, alkoxymetylovú, alkenyloxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxy karbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu alebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu alebo atóm halogénu; a
X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu; s podmienkou, že keď R4 je atóm vodíka, R3 je alkenylmetoxymetylová, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylová skupina alebo skupina R7-COO-CH2- kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
V tomto výhodnom uskutočnení, keď R3 je alkenyloxymetylová skupina, ide typicky o alkenylmetoxymetylovú skupinu.
V inom výhodnom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I)
kde
R1 predstavuje alkylovú skupinu alebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R2 predstavuje alkylovú, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou, hydroxylalkylovou alebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 predstavuje alkylovú, hydroxymetylovú, alkoxymetylovú, alkenyloxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu alebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu;
R4 predstavuje alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu alebo atóm halogénu; a
X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
V tomto výhodnom uskutočnení, keď R3 je alkenyloxymetylová skupina, ide typicky o alkenylmetoxymetylovú skupinu.
V inom výhodnom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I)
kde
R1 predstavuje alkylovú skupinu alebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R2 predstavuje alkylovú, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou alebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 predstavuje alkenyloxymetylovú alebo C3-C7 cykloalkylmetoxymetylovú skupinu alebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu;
R4 predstavuje atóm vodíka; a
X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
V tomto ďalšom výhodnom uskutočnení keď R3 je alkenyloxymetylová skupina, ide typicky o alkenylmetoxymetylovú skupinu.
V inom výhodnom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (IA) o
/
R
R
O (IA) kde
R1 predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu;
R2 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómov halogénu alebo alkylovej, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, metyltioskupiny, aminoskupiny, mono- alebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylovej alebo hydroxykarbonylovej skupiny;
R3 predstavuje alkylovú, hydroxymetylovú, alkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu;
za podmienky, že keď R3 je metyl, R2 je buď (a) fenylová skupina majúca aspoň jeden substituent vybraný z trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, metyltioskupiny, aminoskupiny, monoalebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylovej alebo hydroxykarbonylovej skupiny, (b) monosubstituovaná fenylová skupina majúca atóm halogénu alebo alkylovú skupinu v pozícii 3 alebo majúca atóm brómu alebo alkylovú skupinu v pozícii 2 alebo (c) fenylová skupina majúca dva alebo viac substituentov, kde aspoň jeden substituent je atóm brómu alebo kde alkylová skupina je prítomná v pozícii 2alebo 4- alebo (d) 3-metyl-4-fluórfenyl;
alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
V zlúčenine vzorca (IA) je R1 typicky metylová skupina. Ďalej pokiaľ je R3 metylová skupina, R2 je typicky fenyl majúci aspoň jeden substituent vybraný z trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, metyltioskupiny, aminoskupiny, mono- alebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylovej alebo hydroxykarbonylovej skupiny pričom substituent je výhodne vybraný z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, metyltioskupiny, aminoskupiny, mono- alebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylovej alebo hydroxykarbonylovej skupiny.
Tento vynález tiež poskytuje zlúčeninu vzorca (IB)
R2 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkylovými, trifluórmetylovými skupinami, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami, metyltioskupinami, aminoskupinami, mono- alebo dialkylaminoskupinami, hydroxyalkylovými alebo hydroxykarbonylovými skupinami;
R3 predstavuje alkylóvú, hydroxymetylovú, alkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vo vzorcoch (IA) a (IB) je R3 typicky hydroxymetylová, metoxymetylová, etoxymetylová, propoxymetylová, izopropoxymetylová, difluórmetylová, hydroxykarbonylová, cyklopropoxymetylová alebo cyklobutoxymetylová skupina.
Alkylové skupiny a jednotky, ako sú tie prítomné v alkoxylových, hydroxyalkylových, mono- alebo di- alkylamínových skupinách uvedených vo vzťahu ku skupinám R1 až R7 sú zvyčajne „nižšie“ alkyly, to sú skupiny obsahujúce od 1 do 6, najmä od 1 do 4 atómov uhlíka, pričom uhľovodíkový reťazec môže byť rozvetvený alebo priamy. Výhodné alkylové skupiny a kde je to relevantné alkylové jednotky, zahŕňajú metyl, etyl, propyl vrátane izopropylu a butyl vrátane n-butylu, t-butylu a sek-butylu.
Vo fenylovej skupine substituovanej jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo jednou alebo viac alkylovou, trifluóralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, monoalebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou alebo hydroxykarbonylovou skupinou, môže byť fenylový kruh substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentami, výhodne 1, 2 alebo 3 substituentami, pričom každý je nezávisle vybraný z vyššie uvedených možných substituentov. Je potrebné povedať, že fenylová skupina (napojená na X alebo na pyrán-4-ónový kruh cez svoju pozíciu 1) môže byť substituovaná v akejkoľvek zo zvyšných pozícií, to je v pozíciách 2, 3, 4, 5 alebo 6. Fenylová skupina majúca viac ako jeden substituent môže byť substituovaná v akejkoľvek kombinácii pozícií. Napríklad fenylová skupina majúca dva substituenty môže byť substituovaná v pozíciách 2a 3, 2a 4, 2a 5, 2a 6, 3a4 alebo 3 a 5.
Predovšetkým je výhodné, keď R2 predstavuje rozvetvenú alkylovú, C3C7 (výhodne, C3, C5 alebo C6) cykloalkylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu, nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, výhodne metylovými skupinami, a/alebo alkoxyskupinami, výhodne metoxyskupinami. Halogénové atómy sú výhodne vybrané z atómov fluóru, chlóru a brómu.
R2 je výhodne fenylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo má 1, 2 alebo 3 substituenty, výhodne 1 alebo 2 substituenty. Výhodne sú substituenty vybrané nezávisle z metylových skupín a atómov chlóru, brómu a fluóru. Keď R2 je fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu a/alebo alkylovými skupinami, výhodne je jeden zo substituentov v pozícii 2 alebo 3 fenylovej skupiny.
V jednej výhodnej skupine zlúčenín je R2 nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným atómom halogénu vybraného z fluóru, chlóru alebo brómu a jednej metylovej skupiny alebo dvoch atómov halogénu, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z fluóru, chlóru alebo brómu.
Je výhodné, keď R1 nezávisle predstavuje nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako je metyl, etyl, propyl alebo butyl, výhodne metyl alebo skupina NH2 (t.j. R5 a R6 vo vyššie uvedených vzorcoch obidva nezávisle predstavujú atóm H).
Je tiež výhodné, keď R3 nezávisle predstavuje nesubstituovanú Cm alkylovú skupinu, ako je metyl, etyl alebo n-propyl alebo i-propyl, nitrilovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, etoxymetylovú skupinu, propoxymetylovú skupinu, izopropoxymetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, propenyloxymetylovú skupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, cyklopropoxymetylovú skupinu, cyklobutoxymetylovú skupinu, cyklopropylmetoxymetylovú skupinu, cyklobutylmetyloxymetylovú skupinu, alebo skupinu CH3-COO-CH2-.
Je výhodné, keď R4 predstavuje alkylovú skupinu, ako je metylová alebo etylová skupina, alkenylovú skupinu, ako je vinyl, alkinylovú skupinu, ako je etinyl, atóm halogénu, ako je atóm chlóru alebo brómu alebo atóm vodíka.
Je výhodné, keď X nezávisle predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu, najmä výhodne jednoduchú väzbu alebo atóm kyslíka a najvýhodnejšie atóm kyslíka.
Konkrétne príklady derivátov 2-fenylpyrán-4-ónu podľa tohto vynálezu zahŕňajú:
Rd -Ŕ* Ra RD Rc R° R®
Me H H Br H H H
Me H Br H H H H
Me H H Me H H H
Me H Me H H H H
Me H Me H F H H
Me H Me H Cl H H
Me H F H Me H H
Me H Cl H Me H H
Me H H Me F H H
Me H H F Me H H
Me H H Cl Me H H
Me H F H Br H H
Me H Cl H Br H H
Me H Br H Br H H
Me Cl H H H H H
Me Cl H H F H H
Me Cl H F H H H
Me Cl F H H H H
Me Cl H H Cl H H
Me Cl H Cl H H H
Me Cl Cl H H H H
Me Cl H H Br H H
Me Cl H Br H H H
Me Cl Br H H H H
Me Cl H H Me H H
Me Cl H Me H H H
Me Cl Me H H H H
Me Cl F H F H H
Me Cl F H H F H
Me Cl H F F H H
Me Cl F H H H F
Me Cl Cl H Cl H H
Me Cl Cl H H Cl H
Me Cl H Cl Cl H H
Me Cl Cl H H H Cl
Me Cl F H Cl H H
Me Cl Cl H F H H
Me Cl F H Br H H
Me Cl Br H F H H
Me Cl H Cl F H H
Me Cl H F Cl H H
Me Cl F H Me H H
Me Cl Cl H Me H H
Me Cl Me H F H H
Me Cl Me H Cl H H
Me Cl H Me F H H
Me Cl H Me Cl H H
Me Cl H F Me H H
Me Cl H Cl Me H H
Me Br H H H H H
Me Br H H F H H
Me Br H F H H H
Me Br F H H H H
Me Br H H Cl H H
Me Br H Cl H H H
Me Br Cl H H H H
Me Br H H Br H H
Me Br H Br H H H
Me Br Br H H H H
Me Br H H Me H H
Me Br H Me H H H
Me Br Me H H H H
Me Br F H F H H
Me Br F H H F H
Me Br H F F H H
Me Br F H H H F
Me Br Cl H Cl H H
Me Br Cl H H Cl H
Me Br H Cl Cl H H
Me Br Cl H H H Cl
Me Br F H Cl H H
Me Br Cl H F H H
Me Br F H Br H H
Me Br Br H F H H
Me Br H Cl F H H
Me Br H F Cl H H
Me Br F H Me H H
Me Br Cl H Me H H
Me Br Me H F H H
Me Br Me H Cl H H
Me Br H Me F H H
Me Br H Me Cl H H
Me Br H F Me H H
Me Br H Cl Me H H
Me Me H H H H H
Me Me H H F H H
Me Me H F H H H
Me Me F H H H H
Me Me H H Cl H H
Me Me H Cl H H H
Me Me Cl H H H H
Me Me H H Br H H
Me Me H Br H H H
Me Me Br H H H H
Me Me H H Me H H
Me Me H Me H H H
Me Me Me H H H H
Me Me F H F H H
Me Me F H H F H
Me Me H F F H H
Me Me F H H H F
Me Me Cl H Cl H H
Me Me Cl H H Cl H
Me Me H Cl Cl H H
Me Me Cl H H H Cl
Me Me F H Cl H H
Me Me Cl H F H H
Me Me F H Br H H
Me Me Br H F H H
Me Me H Cl F H H
Me Me H F Cl H H
Me Me F H Me H H
Me Me Cl H Me H H
Me Me Me H F H H
Me Me Me H Cl H H
Me Me H Me F H H
Me Me H Me Cl H H
Me Me H F Me H H
Me Me H Cl Me H H
Me ch=ch2 H H H H H
Me ch=ch2 H H F H H
Me ch=ch2 H F H H H
Me ch=ch2 F H H H H
Me ch=ch2 H H Cl H H
Me ch=ch2 H Cl H H H
Me ch=ch2 Cl H H H H
Me ch=ch2 H H Br H H
Me ch=ch2 H Br H H H
Me ch=ch2 Br H H H H
Me ch=ch2 H H Me H H
Me ch=ch2 H Me H H H
Me ch=ch2 Me H H H H
Me ch=ch2 F H F H H
Me ch=ch2 F H H F H
Me ch=ch2 H F F H H
Me ch=ch2 F H H H F
Me ch=ch2 Cl H Cl H H
Me ch=ch2 Cl H H Cl H
Me ch=ch2 H Cl Cl H H
Me ch=ch2 Cl H H H Cl
Me ch=ch2 F H Cl H H
Me ch=ch2 Cl H F H H
Me ch=ch2 F H Br H H
Me ch=ch2 Br H F H H
Me ch=ch2 H Cl F H H
Me ch=ch2 H F Cl H H
Me ch=ch2 F H Me H H
Me ch=ch2 Cl H Me H H
Me ch=ch2 Me H F H H
Me ch=ch2 Me H Cl H H
Me ch=ch2 H Me F H H
Me ch=ch2 H Me Cl H H
Me ch=ch2 H F Me H H
Me ch=ch2 H Cl Me H H
Me Et H H H H H
Me Et H H F H H
Me Et H F H H H
Me Et F H H H H
Me Et H H Cl H H
Me Et H Cl H H H
Me Et Cl H H H H
Me Et H H Br H H
Me Et H Br H H H
Me Et Br H H H H
Me Et H H Me H H
Me Et H Me H H H
Me Et Me H H H H
Me Et F H F H H
Me Et F H H F H
Me Et H F F H H
Me Et F H H H F
Me Et Cl H Cl H H
Me Et Cl H H Cl H
Me Et H Cl Cl H H
Me Et Cl H H H Cl
Me Et F H Cl H H
Me Et Cl H F H H
Me Et F H Br H H
Me Et Br H F H H
Me Et H Cl F H H
Me Et H F Cl H H
Me Et F H Me H H
Me Et Cl H Me H H
Me Et Me H F H H
Me Et Me H Cl H H
Me Et H Me F H H
Me Et H Me Cl H H
Me Et H F Me H H
Me Et H Cl Me H H
Me OCH H H H H H
Me OCH H H F H H
Me OCH H F H H H
Me OCH F H H H H
Me OCH H H Cl H H
Me OCH H Cl H H H
Me OCH Cl H H H H
Me OCH H H Br H H
Me OCH H Br H H H
Me OCH Br H H H H
Me OCH H H Me H H
Me OCH H Me H H H
Me OCH Me H H H H
Me OCH F H F H H
Me C=CH F H H F H
Me C=CH H F F H H
Me OCH F H H H F
Me C=CH Cl H Cl H H
Me OCH Cl H H Cl H
Me C=CH H Cl Cl H H
Me OCH Cl H H H Cl
Me OCH F H Cl H H
Me OCH Cl H F H H
Me C=CH F H Br H H
Me OCH Br H F H H
Me OCH H Cl F H H
Me C=CH H F Cl H H
Me C=CH F H Me H H
Me OCH Cl H Me H H
Me CeCH Me H F H H
Me OCH Me H Cl H H
Me OCH H Me F H H
Me OCH H Me Cl H H
Me OCH H F Me H H
Me OCH H Cl Me H H
Et Me H H H H H
Et Me H H F H H
Et Me H F H H H
Et Me F H H H H
Et Me H H Cl H H
Et Me H Cl H H H
Et Me Cl H H H H
Et Me H H Br H H
Et Me H Br H H H
Et Me Br H H H H
Et Me H H Me H H
Et Me H Me H H H
Et Me Me H H H H
Et Me F H F H H
Et Me F H H F H
Et Me H F F H H
Et Me F H H H F
Et Me Cl H Cl H H
Et Me Cl H H Cl H
Et Me H Cl Cl H H
Et Me Cl H H H Cl
Et Me F H Cl H H
Et Me Cl H F H H
Et Me F H Br H H
Et Me Br H F H H
Et Me H Cl F H H
Et Me H F Cl H H
Et Me F H Me H H
Et Me Cl H Me H H
Et Me Me H F H H
Et Me Me H Cl H H
Et Me H Me F H H
Et Me H Me Cl H H
Et Me H F Me H H
Et Me H Cl Me H H
Pr Et H H H H H
Pr Et H H F H H
Pr Et H F H H H
Pr Et F H H H H
Pr Et H H Cl H H
Pr Et H Cl H H H
Pr Et Cl H H H H
Pr Et H H Br H H
Pr Et H Br H H H
Pr Et Br H H H H
Pr Et H H Me H H
Pr Et H Me H H H
Pr Et Me H H H H
Pr Et F H F H H
Pr Et F H H F H
Pr Et H F F H H
Pr Et F H H H F
Pr Et Cl H Cl H H
Pr Et Cl H H Cl H
Pr Et H Cl Cl H H
Pr Et Cl H H H Cl
Pr Et F H Cl H H
Pr Et Cl H F H H
Pr Et F H Br H H
Pr Et Br H F H H
Pr Et H Cl F H H
Pr Et H F Cl H H
Pr Et F H Me H H
Pr Et Cl H Me H H
Pr Et Me H F H H
Pr Et Me H Cl H H
Pr Et H Me F H H
Pr Et H Me Cl H H
Pr Et H F Me H H
Pr Et H Cl Me H H
CH2OH H H H H H H
CH2OH H H H F H H
ch2oh H H F H H H
ch2oh H F H H H H
ch2oh H H H Cl H H
ch2oh H H Cl H H H
ch2oh H Cl H H H H
ch2oh H H H Br H H
CHzOH H H Br H H H
ch2oh H Br H H H H
ch2oh H H H Me H H
ch2oh H H Me H H H
ch2oh H Me H H H H
ch2oh H F H F H H
ch2oh H F H H F H
ch2oh H H F F H H
ch2oh H F H H H F
ch2oh H Cl H Cl H H
ch2oh H Cl H H Cl H
ch2oh H H Cl Cl H H
ch2oh H Cl H H H Cl
CH2OH H F H Cl H H
ch2oh H Cl H F H H
CH2OH H F H Br H H
CH2OH H Br H F H H
CH2OH H H Cl F H H
CH2OH H H F Cl H H
CH2OH H F H Me H H
ch2oh H Cl H Me H H
ch2oh H Me H F H H
ch2oh H Me H Cl H H
ch2oh H H Me F H H
ch2oh H H Me Cl H H
ch2oh H H F Me H H
ch2oh H H Cl Me H H
CH2OCH3 H H H H H H
CH2OCH3 H H H F H H
CH2OCH3 H H F H H H
CH2OCH3 H F H H H H
CH2OCH3 H H H Cl H H
CH2OCH3 H H Cl H H H
CH2OCH3 H Cl H H H H
CH2OCH3 H H H Br H H
CH2OCH3 H H Br H H H
CH2OCH3 H Br H H H H
CH2OCH3 H H H Me H H
CH2OCH3 H H Me H H H
CH2OCH3 H Me H H H H
CH2OCH3 H F H F H H
CH2OCH3 H F H H F H
CH2OCH3 H H F F H H
CH2OCH3 H F H H H F
CH2OCH3 H Cl H Cl H H
CH2OCH3 H Cl H H Cl H
CH2OCH3 H H Cl Cl H H
CH2OCH3 H Cl H H H Cl
CH2OCH3 H F H Cl H H
CH2OCH3 H Cl H F H H
CH2OCH3 H F H Br H H
CH2OCH3 H Br H F H H
CH2OCH3 H H Ci F H H
CH2OCH3 H H F Cl H H
CH2OCH3 H F H Me H H
CH2OCH3 H Cl H Me H H
CH2OCH3 H Me H F H H
ch2och3 H Me H Cl H H
ch2och3 H H Me F H H
ch2och3 H H Me Cl H H
CH2OCH3 H H F Me H H
CH2OCH3 H H Cl Me H H
cf2h H H H H H H
cf2h H H H F H H
cf2h H H F H H H
cf2h H F H H H H
cf2h H H H Cl H H
cf2h H H Cl H H H
cf2h H Cl H H H H
cf2h H H H Br H H
cf2h H H Br H H H
cf2h H Br H H H H
cf2h H H H Me H H
cf2h H H Me H H H
cf2h H Me H H H H
cf2h H F H F H H
cf2h H F H H F H
cf2h H H F F H H
cf2h H F H H H F
cf2h H Cl H Cl H H
cf2h H Cl H H Cl H
cf2h H H Cl Cl H H
cf2h H Cl H H H Cl
cf2h H F H Cl H H
cf2h H Cl H F H H
cf2h H F H Br H H
cf2h H Br H F H H
cf2h H H Cl F H H
cf2h H H F Cl H H
cf2h H F H Me H H
cf2h H Cl H Me H H
cf2h H Me H F H H
cf2h H Me H Cl H H
cf2h H H Me F H H
cf2h H H Me Cl H H
cf2h H H F Me H H
cf2h H H Cl Me H H
cf2h Br F H F H H
cf2h Me F H F H H
ch2och2ch3 H H H F H H
ch2och2ch3 H H H Cl H H
ch2och2ch3 H F H F H H
ch2och2ch2ch3 H H H F H H
ch2och2ch2ch3 H H H Cl H H
ch2och2ch2ch3 H F H F H H
CH2OCH(CH3)2 H H H F H H
CH2OCH(CH3)2 H H H Cl H H
CH2OCH(CH3)2 H F H F H H
ch2och2ch=ch2 H H H F H H
ch2och2ch=ch2 H H H Cl H H
ch2och2ch=ch2 H F H F H H
H H H F H H
H H H Cl H H
H F H F H H
H H H F H H
''ο'^ H H H Cl H H
H F H F H H
H H H F H H
H H H Cl H H
/θχΥ H F H F H H
CH2OCOCH3 H H H H H H
ch2ococh3 H H H F H H
ch2ococh3 H H F H H H
ch2ococh3 H F H H H H
ch2ococh3 H H H Cl H H
ch2ococh3 H H Cl H H H
ch2ococh3 H Cl H H H H
ch2ococh3 H H H Br H H
ch2ococh3 H H Br H H H
ch2ococh3 H Br H H H H
CH2OCOCH3 H Me H H H H
ch2ococh3 H F H F H H
ch2ococh3 H F H H F H
ch2ococh3 H H F F H H
ch2ococh3 H F H H H F
ch2ococh3 H Cl H Cl H H
ch2ococh3 H Cl H H Cl H
ch2ococh3 H H Cl Cl H H
ch2ococh3 H Cl H H H Cl
ch2ococh3 H F H Cl H H
ch2ococh3 H Cl H F H H
ch2ococh3 H F H Br H H
ch2ococh3 H Br H F H H
ch2ococh3 H H Cl F H H
ch2ococh3 H H F Cl H H
ch2ococh3 H Me H F H H
ch2ococh3 H Me H Cl H H
COOH H H H H H H
COOH H H H F H H
COOH H H F H H H
COOH H F H H H H
COOH H H H Cl H H
COOH H H Cl H H H
COOH H Cl H H H H
COOH H H H Br H H
COOH H H Br H H H
COOH H Br H H H H
COOH H Me H H H H
COOH H F H F H H
COOH H F H H F H
COOH H H F F H H
COOH H F H H H F
COOH H Cl H Cl H H
COOH H Cl H H Cl H
COOH H H Cl Cl H H
COOH H Cl H H H Cl
COOH H F H Cl H H
COOH H Cl H F H H
COOH H F H Br H H
COOH H Br H F H H
COOH H H Cl F H H
COOH H H F Cl H H
COOH H Me H F H H
COOH H Me H Cl H H
RJ R4 Ra RD Rc Ra R®
Me H F H F H H
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Najmä veľký význam má:
3-(4-fluór-2-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(4-chlór-2-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(2-chlór-4-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(2-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(3-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(4-bróm-2-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(4-bróm-2-chlórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(2,4-dibrómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-etánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(2-metylfenoxy)pyrán-4-ón;
2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(3-metylfenoxy)pyrán-4-ón;
3- (2-fluór-4-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón; 3-(2,4-difluórfenoxy)-6-etyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-5-metylpyrán-4-ón; 3-chlór-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón; 3-chlór-5-(4-fluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón; 3-chlór-5-(4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón; 3-bróm-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón; 3-bróm-5-(4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón; 3-(2,4-difluórfenoxy)-5,6-dimetyl-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón; 3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-5-vinylpyrán-4-ón; 3-(2,4-difluórfenoxy)-5-etyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón; 3-(2,4-difluórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón; 3-(4-fluórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón; 3-(4-chlórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón; 3-(2-fluór-4-brómfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón 3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón; 3-(4-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón;
3-(4-chlórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón;
[5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej;
[5-(4-fluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej;
[5-(4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej;
5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karboxylová kyselina;
5- (4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karboxylová kyselina;
6- (1,1 -difluórmetyl)-3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón;
6-(1,1 -difluórmetyl)-3-(4-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón;
6-(1,1 -difluórmetyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-2-(4-metylfenoxy)pyrán-4-ón;
3- bróm-2-(1,1-difluórmetyl)-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán4- ón;
2-(1,1-d ífluórmetyl)-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metylpyrán4-ón;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tento vynález tiež poskytuje spôsoby prípravy zlúčeniny vzorca (I), ktoré závisia od definície R3 a R4. Keď je R3 alkylová skupina a R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, zlúčeniny vzorca (I) sa pripravujú podľa definície R1. Zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je metylová skupina, R4 je atóm vodíka a Ŕ1 je alkylová -NR5R6 skupina kde R5 a R6 sú alkylové skupiny, pozri 2-fenylpyrán-4ónové deriváty vzorca (II)
(II) o
kde R1a je alkylová alebo NR5aR6a skupina, kde R5a a R6a sú každá nezávisle alkylová skupina a R2 a X sú definované rovnako ako vyššie, ktorý zahŕňa reakciu karbonylového derivátu vzorca (III)
kde R1a, R2 a X sú definované rovnako ako vyššie, s nadbytkom bezvodej kyseliny octovej alebo anhydridu kyseliny octovej a polyfosforečnou kyselinou pri teplote od 90 °C do 150 °C.
Zlúčenina vzorca (II) môže byť tiež pripravená reakciou vinylového derivátu vzorca (IV),
kde R1a, R2 a X sú definované rovnako ako vyššie, s nadbytkom anhydridu kyseliny octovej a polyfosforečnej kyseliny pri teplote od 80 °C do 120 °C.
Vinylové deriváty vzorca (IV) môžu byť získané reakciou karbonylových derivátov vzorca (III) s anhydridom kyseliny octovej a kyseliny metánsulfónovej pri teplote od 50 °C do 100 °C.
Karbonylové deriváty vzorca (III) môžu byť pripravené metódami dobre známymi z literatúry (EP-A-714883; WO 96/06840; WO 96/31509 a DE2064520) alebo keď X predstavuje atóm kyslíka alebo síry, reakciou fenacylového derivátu vzorca (V):
(V)
1a kde R je definovaný rovnako ako vyššie a Y predstavuje atóm chlóru alebo brómu, s hydroxy alebo merkaptoderivátmi vzorca (VI):
HXa - R2 (VI) kde R2 je definovaná rovnako ako vyššie a Xa je atóm kyslíka alebo síry.
Reakcia medzi fenacylovým derivátom vzorca (V) a alkoholom alebo tiolom vzorca (VI) môže byť uskutočnená zahriatím zmesi týchto dvoch východiskových látok, prípadne v zmesi rozpúšťadiel metylénchloridu, benzénu alebo toluénu a vody, pri teplote od 15 °C až 30 °C a v prítomnosti katalyzátora transferu fázy, ako je benzyltrietylamóniumchlorid.
Karbonylový derivát vzorca (III), kde X je iná ako atóm síry, môžu byť tiež pripravené reakciou tioderivátu vzorca (VII):
kde R1a a R2 sú definované rovnako ako vyššie a Xb je jednoduchá väzba, atóm kyslíka alebo metylénová skupina, s oxidačným činidlom, výhodne monoperoxyftalátom horečnatým alebo kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je zmes metylénchloridu s metanolom alebo etanolom, pri teplote od 10 °C do 40 °C.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), kde R3 a R4 sú alkylové skupiny a R1 je alkylová skupina alebo skupina -NR5R6, kde R5 a R6 sú alkylové skupiny, pozri deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (VIII):
kde R4a je alkylová skupina, R3a predstavuje CH2-R4a skupinu a R1a, R2 a X sú definované rovnako ako vyššie, ktorý zahŕňa reakciu karbonylového derivátu vzorca (III) s nadbytkom anhydridu vzorca (IX):
(R4aCH2CO)2O (IX) alebo karboxylovej kyseliny vzorca (X):
R4aCH2COOH (X) a kyseliny polyfosforečnej pri teplote od 90 °C do 150 °C.
Zlúčenina vzorca (VIII) môže byť tiež získaná reakciou vinylového derivátu vzorca (Xl):
kde R1a, R2, R4a a X sú definované rovnako ako vyššie, s nadbytkom anhydridu vzorca (IX) a kyseliny polyfosforečnej pri teplote od 90 °C do 150 °C. Vinylový derivát vzorca (XI) môže byť pripravený reakciou karbonylového derivátu (III) s anhydridom vzorca (IX) a kyselinou metánsulfónovou pri teplote od 50 °C do 100 °C.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je alkylová skupina, R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, R1 je alkylová skupina a X je iná ako atóm síry, inak povedané derivátu 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (XII):
kde R1b je alkylová skupina, R3b je metylová skupina alebo skupina R4bCH2l R4b je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R2 a Xb sú definované rovnako ako vyššie, reakciou merkaptoderivátu (XIII):
(XIII) kde R1b, R3b, R4b, R2 a Xb sú definované rovnako ako vyššie, s oxidačným činidlom, výhodne s monoperoxyftalátom horečnatým alebo kyselinou chlórperoxybenzoovou.
Reakcia medzi merkaptoderivátom vzorca (XIII) a oxidačným činidlom je výhodne uskutočnená, ako je skôr opísané pre zlúčeninu vzorca (VII), v organickom rozpúšťadle, ako je zmes metylénchloridu s metanolom alebo etanolom, pri teplote od 10 °C do 40 eC.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je skupina -NR5R6, R3 je alkylová skupina a R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, inak povedané derivátu 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (XIV):
kde R2, R3b, R4b, R5, R6 a X sú definované rovnako ako vyššie, reakciou chlórsulfonylových derivátov vzorca (XV):
kde R2, R3b, R4b a X sú definované rovnako ako vyššie, s amínom vzorca (XVI):
R5-NH-R6 (XVI) kde R5 a R6 sú definované rovnako ako vyššie.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote od 10 do 40 ’C.
Chlórsulfonylové deriváty vzorca (XV) môžu byť napríklad pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XVII):
kde R2, R3b, R4b a X sú definované rovnako ako vyššie, s kyselinou chlórsulfónovou, výhodne pri teplote od 80 ’C do 120 ’C.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je alkylová skupina, R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R1 je skupina -NR5R6, kde R5 a R6 sú vodík, inak povedané derivátu 2-fenylpyrán-436 ónu vzorca (XVIII):
(XVIII) kde R2, R3b, R4b a X sú definované rovnako ako vyššie, debenzyláciou zodpovedajúceho Ν,Ν-dibenzylového derivátu vzorca (XIX):
(XIX) kde R2, R3b, R4b a X sú definované rovnako ako vyššie.
Debenzylácia je výhodne uskutočnená v nadbytku kyseliny trifluóroctovej, sírovej alebo metánsulfónovej, pri teplote od 0 °C do 120 °C.
Medziprodukt vzorca (XIX) môže byť pripravený vyššie uvedeným spôsobom s použitím vhodného východiskového materiálu, kde R5 a R6 (alebo r53 g R63) Qbidya predstavujú benzylové skupiny.
Medziprodukty vzorca (V) a (VII) použité na prípravu zlúčenín podľa vynálezu môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v literatúre, napríklad v M. F. Saettone, J. Org. Chem. 31, str. 1959 (1966) a WO 96/06840.
Medziprodukty vzorca (XIII) a (XVII) môžu byť pripravené rovnakým spôsobom, ako je opísané na prípravu zlúčenín vzorca (II) a (VIII), so zodpovedajúcimi východiskovými látkami.
Deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (I), kde R3 je iná ako alkylová skupina a R4 je atóm vodíka, inak povedané deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (XX):
(XX) kde R3c je hydroxymetylová, alkoxymetylová, C3-C7 cykloalkoxymetylová, alkenylmetoxymetylová, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylová, benzyloxymetylová, hydroxykarbonylová, nitrilová, trifluórmetylová, difluórmetylová skupina alebo skupina CH2OCOR7, kde R7 je alkylová alebo fenylová skupina a R1, X a R2 sú definované rovnako, môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú uvedené v nasledujúcej schéme:
Ako je zrejmé z tejto schémy, deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu všeobecného vzorca (XX) sa pripravujú zo zlúčenín vzorca (I), kde R3 je metylová skupina a R4 je atóm vodíka, inak povedané zlúčenín vzorca (XXI), pričom spôsoby prípravy boli opísané vyššie. V prvej fáze sú zlúčeniny vzorca (XXI) podrobené reakcii s oxidačným činidlom, ako je oxid seleničitý, v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, v tlakovej nádobe a pri teplote od 100 °C do 190 eC. Získava sa zodpovedajúci aldehyd vzorca (XXII), ktorý sa používa ako východisková látka na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (XX).
Zlúčeniny vzorca (XX), kde R3c je hydroxykarbonylová skupina, inak povedané zlúčeniny vzorca (XXIII), sa pripravujú zo zodpovedajúceho aldehydu (XXII) reakciou s oxidačným činidlom, ako je pyridíniumchromát alebo oxid chromičitý v organickom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, etanol alebo acetón/kyselina sírová, pri teplote medzi -5 °C a 35 °C. Získané zlúčeniny (XXIII) sa používajú ako východiskové látky na získanie zlúčenín vzorca (I), kde R3c je trifiuórmetylová skupina, inak povedané zlúčenín vzorca (XXIV). Táto reakcia sa uskutočňuje reakciou zlúčenín (XXIIII) so zmesou fluoridu siričitého a fluorovodíka, prípadne v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, v tlakovej nádobe a pri teplote od 20 °C do 140°C.
Zlúčeniny vzorca (XX), kde R3c predstavuje hydroxymetylovú skupinu, inak povedané zlúčeniny vzorca (XXV), sa pripravujú redukciou zlúčenín vzorca (XXII) hydridom boru alebo hliníka, výhodne tetrahydridoboritanom sodným v rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol a pri teplote od 10 °C do 40 °C. Ďalšia reakcia zlúčenín vzorca (XXV) s vhodným halogenidom vzorca (XXVI)
Z - R8 (XXVI) kde Z predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu a R8 predstavuje alkylovú, C3C7 cykloalkylmetylovú alebo benzylovú skupinu, poskytuje zlúčeniny vzorca (XX), kde R3c predstavuje alkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, alkenylmetoxymetylovú, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylovú alebo benzyloxymetylovú skupinu, inak povedané zlúčeniny vzorca (XXVII). Reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je acetón, N,N-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán v prítomnosti hydridu sodného alebo draselného alebo amidu a pri teplote medzi 20 °C a 120 °C.
Okrem toho reakcia zlúčenín vzorca (XXV) so zodpovedajúcim acylhalogenidom vzorca (XXVIII):
R7COCI (XXVIII) kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu, poskytuje zlúčeniny vzorca (XXIX). Reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform alebo dioxán v prítomnosti terciárneho amínu, ako je trietylamín, pri teplote od 20 °C do teploty varu rozpúšťadla.
Ako východisková látka na získanie zlúčenín vzorca (XX), kde R3c je nitrilová skupina, inak povedané zlúčenín vzorca (XXX), sa tiež používa aldehyd vzorca (XXII). Reakcia sa uskutočňuje v prvej fáze reakciou aldehydov (XXII) s hydrochloridom hydroxylamínu a kyselinou mravčou pri teplote od 80 °C do 120 °C. Výsledný oxímový derivát sa izoluje a zahrieva s nadbytkom acetanhydridu pri teplote medzi 100 °C a 180 °C.
Zlúčeniny vzorca (XX), kde R3c predstavuje difluórmetylovú skupinu, inak povedané zlúčeniny vzorca (XXXI), sa pripravujú z aldehydov vzorca (XXII) reakciou s fluórovaným reagentom, ako je trifluorid dietylaminosiričitý alebo zmes hydrogenfluoridu fluoridu siričitého, prípadne v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, benzén alebo toluén a pri teplote od 0 °C do 130 °C.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), kde R4 je iný ako atóm vodíka, inak povedané 2-fenylpyrán-4-ónového derivátu vzorca (XXXII):
kde R4c je alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina a R1, R2, R3 a X sú definované rovnako ako vyššie, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (XXXIII)
kde R4d je atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne atóm brómu a R1, R2, R3 a X sú definované rovnako ako vyššie, s cínovým derivátom vzorca (XXXIV):
R4cSn(R9)3 (XXXIV) kde R4c je definovaná rovnako ako vyššie a R9 je alkylová skupina. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo dioxán, v prítomnosti terciárneho amínu, ako je trietylamín, s tri-o-tolylfosfínom a octanom paládnatým a pri teplote od 20 °C do 150 °C.
Derivát vzorca (XXXIII), kde R4d je výhodne atóm brómu, môže byť pripravený reakciou derivátu vzorca (XX) alebo derivátu vzorca (XXI) s brómom alebo pyridíniumtribromidom v organickom rozpúšťadle, ako je 1,1,2,2tetrachlóretán, metylénchlorid alebo chloroform, v tlakovej nádobe a pri teplote od 20 °C do 180 °C.
Deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (I), kde je prítomná bázická skupina, môžu byť prevedené známymi spôsobmi na farmaceutický prijateľné soli, výhodne adičné soli s kyselinami, reakciou s organickými alebo anorganickými kyselinami, ako je kyselina mravčia, vínna, šťavelová alebo chlorovodíková. 2fenylpyrán-4-ónové deriváty môžu byť tiež prevedené na farmaceutický prijateľné soli s napríklad alkalickými kovmi, ako je sodík alebo draslík, reakciou s hydroxidom alkalického kovu.
Nasledujúce biologické testy a dáta ďalej ilustrujú tento vynález.
Aktivita COX-1 a COX-2 v ľudskej kompletnej krvi
Čerstvá krv od zdravých dobrovoľníkov, ktorí nepoberali žiadne nesteroidné protizápalové liečivá počas aspoň 7 dní pred odobratím krvi sa zhromaždila v heparinizovaných skúmavkách (20 jednotiek heparínu na ml). Na stanovenie aktivity COX-1 sa inkubovalo 500 μΙ alikvotných dielov krvi s buď 5 μΙ vehikula (dimetylsulfoxid) alebo 5 μΙ testovanej zlúčeniny počas 1 h pri 37 °C. Kalciový ionofor A23187 (25 μΜ) sa pridal 20 min pred ukončením inkubácie. Plazma sa oddelila odstredením (10 min pri 13 000 ot./min) a udržiavala sa pri 30 °C pokiaľ neboli merané hladiny TXB2 s použitím enzýmovej súpravy na imunoskúšky (ELISA).
Účinok každej zlúčeniny bol vyhodnotený inkubáciou každej zlúčeniny v piatich až šiestich rôznych koncentráciách v trojnásobnom stanovení. Hodnoty IC50 sa získali nelineárnou regresiou s použitím Software InPlot GraphPad na počítači IBM.
Na stanovenie aktivity COX-2 sa inkubovalo 500 μΙ alikvotných dielov krvi v prítomnosti LPS (10 μρ/ι~η!) počas 24 h pri 37 °C s cieľom indukovania expresie COX-2 (Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705 - 1712 (1994).
Plazma sa oddelila odstredením (10 min pri 13 000 ot./min) a udržiavala sa pri -30 °C pokiaľ neboli merané hladiny PGE2 s použitím enzýmovej súpravy na imunoskúšky (ELISA). Účinok inhibítorov bol stanovený inkubáciou každej zlúčeniny (5 μΙ alikvotné diely) v piatich až šiestich rôznych koncentráciách v trojnásobnom stanovení v prítomnosti LPS počas 24 hodín. Hodnoty IC50 sa získali nelineárnou regresiou s použitím softvéru InPlot GraphPad na počítači IBM.
Výsledky získané v biologických skúškach sú uvedené v tabuľke 1
Tabuľka 1: Inhibícia COX-1 a COX-2
Príklad COX-1 IC50 (μΜ) COX-2 IC50 (μΜ) Pomer COX-1/COX-2
1 21,2 0,18 11,8
2 38,5 0,13 296
3 16,3 0,24 68
6 40,2 0,15 268
7 33,4 0,21 159
8 57,5 1,13 51
10 19,9 0,086 231
11 14,2 0,30 47
16 26,0 0,53 74
17 20,0 0,78 27
18 76,7 0,82 93
19 14,6 0,082 178
20 31,2 1,43 22
21 35,6 0,58 62
22 53,0 0,19 279
23 2 % pri 100 μΜ 1,44 >70
24 13 % pri 100 μΜ 0,60 >150
26 21,1 0,17 124
27 86,3 0,32 270
28 91,9 0,44 209
30 50,3 0,14 356
31 17 % pri 100 μΜ 1,10 >90
32 450 0,42 1070
36 28,5 0,097 294
Indometacín 0,19 0,22 0,86
Indometacín je kyselina 1-(4-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-octová.
Ako je ukázané v tabuľke 1, deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (I) sú silné a selektívne inhibítory COX-2, pričom referenčná zlúčenina indometacín je rovnako silná ako inhibítor COX-2 aj COX-1. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tak výhodne selektívne inhibítory cicavčej COX-2, napríklad ľudskej COX-2.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú výhodne nízku inhibičnú aktivitu k cicavčej COX-1, napríklad ľudskej COX-1. Inhibičná aktivita môže byť typicky meraná skúškami in vitro, napríklad vyššie opísaným spôsobom.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnotu IC50 pre COX-2 menej ako 5 μΜ, výhodne menej ako 3 a najmä výhodne menej ako 2,5 μΜ. Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež hodnotu IC50 pre COX-1 vyššiu ako 10 μΜ, výhodne väčšiu ako 20 μΜ. Ako indikátor selektivity inhibície COX-2 oproti COX-1 sú hodnoty IC50 COX-1/COX-2 výhodne vyššie ako 20, 30 alebo 50, najmä výhodne vyššie ako 60, 100 alebo 200.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca (I) na použitie pri spôsobe liečenia ľudského alebo zvieracieho tela terapiou, najmä na liečenie bolesti, horúčky alebo zápalu, na inhibíciu prostanoidmi indukovanej kontrakcie hladkých svalov alebo na prevenciu alebo liečenie kolorektálneho karcinómu alebo neurodegeneratívnych chorôb, napríklad Alzheimerovej choroby.
Tento vynález ďalej poskytuje použitie zlúčenín vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie bolesti, horúčky alebo zápalu, na inhibíciu prostanoidmi indukovanej kontrakcie hladkých svalov alebo na prevenciu alebo liečenie kolorektálneho karcinómu.
Zlúčeniny vzorca (I) sú užitočné pri uľahčení bolesti, horúčky a zápalu pri rôznych stavoch vrátane reumatickej horúčky, symptómov spojených s chrípkou alebo inými vírusovými infekciami, bežného nachladnutia, bolesti chrbta a krku, dysmenorey, bolesti hlavy, bolesti zubov, vyvrtnutí a otlačení, myozitídy, neuralgie, synovitídy, burzitídy, tendinitídy, zranení, po chirurgických a dentálnych procedúrach, artritídy vrátane reumatickej artritídy, osteoartritídy, pakostnicovej artritídy, spondyloartropatie, systemického lupus erythematosus a juvenilnej artritídy. Môžu byť tiež použité pri liečení zápalových chorôb kože, ako je psoriáza, ekzém, zapálenie a dermatitída. Okrem toho môžu byť tieto zlúčeniny použité pri prevencii alebo liečení kolorektálneho karcinómu alebo neurodegeneratívnych chorôb, napríklad Alzheimerovej choroby.
Zlúčeniny vzorca (I) budú tiež inhibovať prostanoidmi indukované kontrakcie hladkého svalstva a tak môžu byť použité na liečenie dysmenorey, predčasných pôrodných sťahov, astmy a bronchitídy.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť použité ako alternatíva k bežným nesteroidným protizápalovým liečivám, najmä keď tieto nesteroidné protizápalové liečivá môžu byť kontraindikované, ako pri liečení pacientov s gastrointestinálnymi poruchami vrátane peptických vredov, gastritídy, regionálnej enteritídy, vredovej kolitídy, divertikulitídy, Crohnovej choroby, zápalového črevného syndrómu a dráždivého črevného syndrómu, gastrointestinálneho krvácania a porúch koagulácie, chorôb obličiek (napr. zhoršená renálna funkcia), pacientov pred chirurgickým zákrokom alebo požitím antikoagulantov a pacientov náchylných na astmu vyvolanú nesteroidnými protizápalovými liečivami.
Zlúčeniny môžu byť ďalej použité na liečenie zápalov pri chorobách, ako sú vaskulárne choroby, migrénové bolesti hlavy, nodózna periarteriitída, tyroiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, skleroderma, diabetes typu 1, myastenia gravis, sarkoidóza, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polymyozitída, hypersenzitivita, konjunktivitída, gingivitída a myokardiálna ischémia.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež inhibitory enzýmu cyklooxygenáza-2 a sú preto vhodné na liečenie vyššie uvedených chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-2.
2-Fenylpyrán-4-ónové deriváty vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a/alebo ich soli, môžu byť použité pri spôsobe liečenia chorôb ľudského tela, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva derivátu 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý vyžaduje také liečenie.
Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku aspoň derivát 2-fenylpyrán-4-ónu vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v spojení s farmaceutický prijateľným vehikulom, ako je nosič alebo riedidlo. Aktívna zložka môže zahŕňať 0,001 % až 99 % hmotn., výhodne 0,01 % až 90 % hmôt. kompozície v závislosti od povahy kompozície a či sa má pred aplikáciou uskutočniť ďalšie zriedenie.
Výhodne sú kompozície vyrobené vo forme vhodnej na orálne, topické, nazálne, inhalačné, rektálne, perkutánne alebo injekčné podávanie.
Farmaceutický prijateľné vehikulá, ktoré sú zmiešané s aktívnou zlúčeninou alebo soľami tejto zlúčeniny na vytvorenie kompozícií podľa tohto vynálezu sú dobre známe a konkrétne použité vehikulá závisia okrem iného od zamýšľanej metódy podávania kompozícií.
Kompozície podľa tohto vynálezu sú výhodne prispôsobené na injekčné podávanie alebo podávanie per os. V tomto prípade môže mať kompozícia na orálne podávanie formu tabliet, tabliet so spomaleným uvoľňovaním, sublinguálnych tabliet, kapsúl alebo kvapalných prípravkov, ako sú zmesi, elixíry, sirupy alebo suspenzie, pričom všetky obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu; tieto prípravky môžu byť pripravené spôsobmi známymi zo stavu techniky.
Riedidlá, ktoré môžu byť použité pri príprave kompozícií, zahŕňajú tie kvapalné a pevné riedidlá, ktoré sú kompatibilné s aktívnou zložkou, spolu s farbivami alebo ochucovacími činidlami, pokiaľ je to žiaduce. Tablety alebo kapsuly môžu bežne obsahovať medzi 2 a 500 mg aktívnej zložky alebo ekvivalentné množstvo jej soli.
Kvapalná kompozícia prispôsobená na orálne podávanie môže byť vo forme roztokov alebo suspenzií. Roztoky môžu byť vodné roztoky rozpustnej soli alebo iných derivátov aktívnej zlúčeniny v spojení s napríklad sacharózou na vytvorenie sirupu. Suspenzie môžu obsahovať nerozpustnú aktívnu zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v spojení s vodou, spolu so suspenzným činidlom alebo ochucovadlom.
Kompozície na parenterálnu injekciu môžu byť pripravené z rozpustných solí, ktoré môžu alebo nemusia byť lyofilizované a ktoré môžu byť rozpustené v bezpyrogénnom vodnom médiu alebo inej parenterálnej injekčnej kvapaline.
Účinné dávky sú normálne v rozmedzí 10 - 600 mg aktívnej zložky denne. Denná dávka môže byť podávaná pri jednom alebo viacerých ošetreniach, výhodne pri od 1 do 4 ošetreniach denne.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi prípravami a príkladmi, ktoré neobmedzujú žiadnym spôsobom rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
2-(2,4-Difluórfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyi)etanón
a) K roztoku 2,4-difluórfenol (3,71 g; 29 mmol) a 2-bróm-1-(4metylsulfanylfenyl)etanónu (7,00 g; 29 mmol) v metylénchloride (50 ml) bol pridaný roztok uhličitanu draselného (5,91 g; 43 mmol) a tetrabutylamóniumhydrogensulfátu (0,48 g; 1,4 mmol) vo vode (20 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Bola pridaná voda (100 ml). Organická fáza bola oddekantovaná a zásaditá fáza sa extrahovala metylénchloridom (2 x 100 ml). Organický roztok sa vysušil (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa premyla etyléterom. Bol získaný 2(2,4-difluórfenoxy)-1-(4-metánsulfanylfenyl)etanón (6,60 g, 76 %) ako šedobiela pevná látka.
b) Roztok hexahydrátu monoperoxyftalátu horečnatého (15,26 g; 25 mmol) vo vode (20 ml) sa pridal k roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny (6,60 g; 22 mmol) v metylénchloride (100 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahovala sa metylénchloridom (3 x 100 ml). Organická fáza bola vysušená (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Bol získaný 2-(2,4-difluórfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón (4,97 g, 89 %) ako šedobiela pevná látka.
δ (DMSO): 3,31 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 6,93 - 7,05 (m, 1H), 7,15 - 7,36 (m, 2H),
8.12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Príprava 2
2-(4-Fluórfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 72 %) z 2-bróm1-(4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 4-fluórfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (DMSO): 3,32 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,01 - 7,04 (m, 2H), 7,05 - 7,17 (m, 2H),
8.13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,25 (d, 8,0 Hz, 2H).
Príprava 3
2-(4-Chlórfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 89 %) z 2-bróm1- (4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 4-chlórfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (DMSO): 3,30 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Príprava 4
2- (4-Fluór-2-metylfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 75 %) z 2-bróm1- (4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 4-fluór-2-metylfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (DMSO): 2,22 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,89 - 7,06 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Príprava 5
2- (4-Chlór-2-metylfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 77 %) z 2-bróm1-(4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 4-chlór-2-metylfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (DMSO): 2,23 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Príprava 6
2-(2-Chlór-4-metylfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 72 %) z 2-bróm1- (4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 2-chlór-4-metylfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (DMSO): 2,23 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,02 - 7,04 (m, 2H), 7,24 (s, H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Príprava 7
2- (2-Brómfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 84 %) z 2-bróm1- (4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 2-brómfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (CDCI3): 3,07 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,80 - 6,94 (m, 2H), 7,20 - 7,26 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príprava 8
2- (3-Brómfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 57 %) z 2-bróm1-(4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 3-brómfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (CDCI3): 3,33 (d, 3H), 5,72 (d, 2H), 7,03 - 7,06 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Príprava 9
2-(4-Brómfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 81 %) z 2-bróm1- (4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 4-brómfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (CDCI3): 3,33 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príprava 10
2- (4-Bróm-2-fluórfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 78 %) z 2-bróm1- (4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 4-bróm-2-fluórfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (DMSO): 3,32 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,4 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príprava 11
2- (4-Bróm-2-chlórfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 68 %) z 2-bróm1-(4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 4-bróm-2-chlórfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (CDCI3): 3,13 (d, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Príprava 12
2-(2,4-Dibrómfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 85 %) z 2-bróm1- (4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 2,4-dibrómfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (CDCI3): 3,09 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,08 (s, J = 7,5 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Príprava 13
2- (2,4-Difluórfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)etanón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (celkový výťažok 69 %) z 2-bróm1-(4-metylsulfanylfenyl)etanónu a 2,4-difluórfenolu spôsobom opísaným v príprave 1.
δ (CDCI3): 1,31 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 3,15 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,70 7,03 (d, 3H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Príprava 14
3- (4-Fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Titulná zlúčenina z prípravy 2 (0,75 g, 2,43 mmol) bola pridaná k suspenzii kyseliny polyfosforečnej (7,5 g) v kyseline octovej (11 ml) predhriatej na 95 až 100 °C. Zmes sa zahriala na 140 °C na 4 hodiny. Po ochladení bola reakčná zmes naliata do ľadovej vody, extrahovaná etylacetátom (2 x 100 ml), organický roztok bol vysušený (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/n-hexán (1:1) ako elučného činidla. Bol získaný 3(4-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón (0,26 g, 11 %) ako šedobiela pevná látka.
δ (DMSO): 2,40 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,94 - 7,04 (m, 2H), 7,06 7,14 (dm, 2H), 8,04 (s, 4H).
Príprava 15
3-(4-Fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (19 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 9 a kyseliny octovej spôsobom opísaným v príprave 14.
δ (CDCI3): 2,44 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,36 (s, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (s, J = 9,0 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príprava 16
2-(2,4-Difluórfenoxy)-1 -(4-metánsulfonylfenyl)vinylester kyseliny octovej
Kyselina metánsulfónová (7,41 g, 77 mmol) bola pridaná k zmesi titulnej zlúčeniny z prípravy 1 (10,0 g, 30,7 mmol) a acetanhydridu (20,0 g, 0,196 mol) predhriatej na 80 °C. Po 2 hodinách bola reakčná zmes ochladená a pomaly sa pridávala voda (50 ml) pri udržiavaní teploty pod 30 °C. Zmes sa miešala 30 minút. Výsledná pevná látka sa premyla vodou a vysušila pri 45 °C pri zníženom tlaku. Bol získaný 2-(2,4-difluórfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)vinylester kyseliny octovej (10,2 g, 90 %) ako biela pevná látka.
δ (DMSO): 2,33 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 7,08 - 7,16 (m, 1H), 7,40 - 7,57 (m, 2H)
7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H).
Príprava 17
2-(4-Chlórfenoxy)-1-(4-metánsulfonylfenyl)vinylester kyseliny octovej
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (49 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 3 a anhydridu kyseliny octovej spôsobom opísaným v príprave 16.
δ (DMSO): 2,37 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H).
Príprava 18
2- (2,4-Difluórfenoxy)-1 -(4-metánsulfonylfenyl)vinylester kyseliny propionovej
Bol získaný ako biela pevná látka (55 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 1 a anhydridu kyseliny propionovej spôsobom opísaným v príprave 16.
δ (CDCI3): 1,31 (t, 7,5 Hz, 2H), 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,87 - 6,97 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,14 - 7,24 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Príprava 19
3- (2,4-Difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Titulná zlúčenina z prípravy 16 (10,0 g, 2,7 mmol) bola pridaná k roztoku kyseliny polyfosforečnej (75 g) v anhydride kyseliny octovej (10,0 g, 98 mmol) predhriatemu na 95 až 100 °C. Po 40 minútach bola reakčná zmes ochladená na 40 až 50 °C. Bola pridaná zmes metanol/voda (1:2) (113 ml) pri udržiavaní teploty pod 80 °C, zmes sa miešala 16 hodín. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala a varila pod spätným chladičom v metanole (45 ml) počas 2 hodín. Po ochladení sa pevná látka odfiltrovala a rekryštalizovala z metyletylketónu, čím sa získal 3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón (3,86 g, 36 %) ako šedobiela pevná látka.
δ (DMSO): 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,89 - 6,98 (m, 1H), 7,04 7,14 (m, 1H), 7,34 - 7,44 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Príprava 20
3-(4-Chlórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 17 a anhydridu kyseliny octovej spôsobom opísaným v príprave 19. Prečistenie kolónovou chromatografiou so silikagélom a zmesou etylacetát/n-hexán (3:2) ako elučným činidlom dalo 3-(4chlórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón (32 %) ako šedobielu pevnú látku.
δ (DMSO): 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,20 (s, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,06 (s, 4H).
Príprava 21
5-(2,4-Difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karbaldehyd
K roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 19 (5,0 g, 12,7 mmol) v dioxáne bol pridaný oxid seleničitý (7,0 g, 63 mmol) a zmes sa zahrievala v zatavenej skúmavke pri 180 °C počas 60 minút. Po ochladení bol surový materiál prefiltrovaný cez Celíte® a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/n-hexán (2:1) ako elučného činidla. Bol získaný 5-(2,4difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karbaldehyd (2,93 g,
%) ako šedobiela pevná látka.
δ (CDCIs): 3,09 (s, 3H), 6,72 - 6,83 (m, 1H), 6,88 - 6,96 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
Príprava 22
5-(4-Fluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karbaldehyd
Bol získaný ako hnedý olej (čistota 70 %, použitý v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia) z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 spôsobom opísaným v príprave 21.
δ (CDCI3): 3,09 (s, 3H), 6,90 - 6,98 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H).
Príprava 23
5-(4-Chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karbaldehyd
Bol získaný ako hnedý olej (čistota 70 %, použitý v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia) z titulnej zlúčeniny z prípravy 20 spôsobom opísaným v príprave 21.
δ (CDCI3): 3,09 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,83 (s, 1H).
Príprava 24
5-(4-Brómfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karbaldehyd
Bol získaný ako hnedý olej (čistota 80 %, použitý v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia) z titulnej zlúčeniny z prípravy 15 spôsobom opísaným v príprave 21.
δ (CDCI3): 3,71 (s, 3H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
Príprava 25
5-(2-Fluór-4-brómfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2karbaldehyd
Bol získaný ako hnedý olej (čistota 65 %, použitý v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia) z titulnej zlúčeniny z príkladu 6 spôsobom opísaným v príprave 21.
δ (CDCIs): 3,09 (s, 3H), 6,80 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 7,08 - 7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
Príklad 1
5-(4-Fluór-2-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Titulná zlúčenina z prípravy 4 (11,15 g, 35 mmol) sa pridala k roztoku kyseliny polyfosforečnej (115 g) v anhydride kyseliny octovej (48,7 g, 0,48 mol) predhriatemu na 95 eC až 100 °C. Zmes sa zahrievala na rovnakú teplotu počas 1,5 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes naliala do ľadovej vody, extrahovala etylacetátom (3 x 200 ml), organický roztok sa vysušil (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/n-hexán (3:1) ako elučného činidla. Bol získaný 5-(4-fluór-2-metylfenoxy)-2-(4metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón (2,29 g, 17 %) ako biela pevná látka.
t.t.: 146 °C δ (DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,69 - 6,72 (m, 1H), 6,83 - 6,86 (m, 1H), 7,10 - 7,13 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Príklad 2
3-(4-Chlór-2-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (15 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 5 a acetanhydridu spôsobom opísaným v príklade 1.
t.t.: 198 °C δ (DMSO): 2,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,08 (s, 4H).
Príklad 3
3-(2-Chlór-4-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (28 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 6 a acetanhydridu spôsobom opísaným v príklade 1.
t.t.: 159 °C δ (DMSO): 2,23 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,07 (s, 4H).
Príklad 4
3-(2-Brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (32 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 7 a acetanhydridu spôsobom opísaným v príklade 1.
t.t.: 198- 199 °C δ (CDCIs): 2,46 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,43 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (s, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príklad 5
3-(3-Brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný ako Šedobiela pevná látka (15 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 8 a acetanhydridu spôsobom opísaným v príklade 1.
LRMS: m/z 434 (M + 1)+.
δ (CDCI3): 2,45 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 6,91 - 6,93 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 8,03 (s, J = 8,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Príklad 6
3-(3-Bróm-2-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (31 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 10 a acetanhydridu spôsobom opísaným v príklade 1.
t.t.: 215 °C δ (CDCI3): 2,45 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,34 (s, 1H), 6,74 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príklad 7
3-(4-Bróm-2-chlórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (43 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 11a acetanhydridu spôsobom opísaným v príklade 1.
t.t.: 214 až 215 °C δ (CDCb): 2,47 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Príklad 8
3-(2,4-Dibrómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (17 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 12 a acetanhydridu spôsobom opísaným v príklade 1.
t.t.: 231 °C δ (CDCb): 2,46 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Príklad 9
3-(2,4-Difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný ako šedobiela pevná látka (18 %) z titulnej zlúčeniny z prípravy 13 a acetanhydridu spôsobom opísaným v príklade 1.
t.t.: 154 až 155 °C δ (CDCIs): 1,30 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,69 - 6,76 (m, 1H), 6,81 - 6,93 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Príklad 10
3-(4-Metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(2-metylfenoxy)pyrán-4-ón
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 4 (1,40 g, 3,21 mmol) v dimetylformamide (16 ml) bol pridaný tetrametylcín (2,40 ml, 17,3 mmol), tri-otolylfosfín (0,23 g, 0,77 mmol), paládiumacetát (0,043 g, 0,19 mmol) a trietylamín (1,45 ml, 10,3 mmol). Zmes sa zahriala na 109 °C počas 90 hodín. Po ochladení sa surová látka odfiltrovala cez Celíte® a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný olej bol rozpustený v etylacetáte (50 ml). Organický roztok sa premyl vodou (2 x 50 ml), vysušil (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný olej bol prečistený kolónovou chromatografiou na silikagéli a s použitím systému etylacetát/nhexán (2:1) ako elučného činidla. Bol získaný 2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl3-(2-metylfenoxy)pyrán-4-ón (0,77 g, 65 %) ako šedobiela pevná látka.
δ (DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,94 (m, 1H), 6,99 - 7,02 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príklad 11
2-(4-Metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(3-metylfenoxy)pyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 5 spôsobom opísaným v príklade 10. Rekryštalizácia zo systému etanol/voda (1:2) dala 2-(4metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(3-metylfenoxy)pyrán-4-ón ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 162 °C δ (DMSO): 2,25 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,73 - 6,85 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1 H), 8,07 (s, 4H).
Príklad 12
3-(2-Fluór-4-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 6 spôsobom opísaným v príklade 10. Prečistenie kolónovou chromatografiou na silikagéli a s použitím systému etylacetát/n-hexán (3:2) ako elučného činidla dalo 3-(2-fluór-4metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón (64 %) ako bielu pevnú látku.
t.t.: 171 °C δ (DMSO): 2,24 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,47 (s, 1 H), 6,83 - 6,90 (m, 2H), 7,12 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 4H).
Príklad 13
3-(2,4-Difluórfenoxy)-6-etyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-5-metylpyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 18 a anhydridu kyseliny propiónovej spôsobom opísaným v príprave 19. Prečistenie kolónovou chromatografiou na silikagéli a s použitím systému etylacetát/n-hexán (1:2) ako elučného činidla dalo 3-(2,4-difluórfenoxy)-6-etyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-5metylpyrán-4-ón (21 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 200 °C δ (DMSO): 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 6,90 - 6,96 (m, 1H), 7,02 - 7,08 (m, 1H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 8,10 (s, 4H).
Príklad 14
3-Chlór-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón
K roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 19 (0,5 g, 1,28 mmol) v bezvodom pyridine (10 ml) bol po kvapkách pridaný sulfurylchlorid (0,21 ml, 2,56 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. Surová reakčná zmes sa naliala do zmesi ľad/2N kyselina chlorovodíková (75 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml). Organická fáza sa premyla vodou (2 x 50 ml) a vysušila (síranom sodným). Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému etylacetát/n-hexán (1:2) ako elučného činidla. Bol získaný 3-chlór-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón (0,22 g, 40 %) ako biela pevná látka.
t.t.: 210 °C δ (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 6,93 - 6,99 (m, 1H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 1H), 8,06 - 8,10 (m, 4H).
Príklad 15
3-Chlór-5-(4-fluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 14 spôsobom opísaným v príklade 14. Prečistenie kolónovou chromatografiou na silikagéli a s použitím systému metylénchlorid/etylacetát (9:1) ako elučného činidla dalo 3-chlór-5-(4fluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón (20 %) ako šedobielu pevnú látku.
δ (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,05 - 7,17 (m, 4H), 8,08 (s, 4H).
Príklad 16
3-Chlór-5-(4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 20 spôsobom opísaným v príklade 14. Rekryštalizácia z etanolu dala 3-chlór-5-(4-chlórfenoxy)-6-(4metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón (45 %) ako bielu pevnú látku.
t.t.: 274 °C δ (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,09 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Príklad 17
3-Bróm-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón
K roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 19 (5,0 g, 12,7 mmol) v chloroforme (100 ml) bol pridaný pyridín (1,10 g, 14,0 mmol) a pyridíniumtribromidu (10,0 g, 28,0 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 30 minút a potom sa varila pod spätným chladičom 92 hodín. Surová reakčná zmes sa zriedila chloroformom (100 ml), premyla 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 75 ml) a vodou (2 x 75 ml) a vysušila (síranom sodným). Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etyiacetát/n-hexán (1:1) ako elučného činidla. Bol získaný 3-bróm-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón (1,10 g, 18 %) ako biela pevná látka.
t.t.: 230 °C δ (DMSO): 2,67 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 6,92 - 6,99 (m, 1H), 7,12 - 7,19 (m, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 1H), 8,07 (s, 4H).
Príklad 18
3-Bróm-5-(4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 20 spôsobom opísaným v príklade 17. Prečistenie kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému etylacetát/n-hexán (2:1) ako elučného činidla dalo 3-bróm-5-(4chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón (10 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 251 °C δ (DMSO): 2,67 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,08 (s, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Príklad 19
3-(2,4-Difluórfenoxy)-5,6-dimetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 17 (0,50 g, 1,1 mmol) v dimetylformamide (10 ml) bol pridaný tetrametylcín (0,87 ml, 6,3 mmol), tri-otolylfosfín (0,20 g, 0,68 mmol), paládiumacetát (0,038 g, 0,17 mmol) a trietylamín (0,30 ml, 2,2 mmol). Zmes sa zahriala na 100 °C na 120 hodín. Po ochladení sa surová látka prefiltrovala cez Celíte® a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný olej sa rozpustil v etylacetáte (50 ml). Organický roztok sa premyl 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml), vysušil (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa prečistil kryštalizáciou z izopropyléteru. Bol získaný 3-(2,4difluórfenoxy)-5,6-dimetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón (0,25 g, 58 %) ako šedobiela pevná látka.
t.t.: 192 °C δ (DMSO): 1,90 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,89 - 6,94 (m, 1H), 7,00 7,08 (m, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Príklad 20
3-(2,4-Difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-5-vinylpyrán-4-ón
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 17 (0,50 g, 1,1 mmol) v dimetylformamide (10 ml) bol pridaný tributylvinylcín (1,24 ml, 4,24 mmol), tri-otolylfosfín (0,10 g, 0,34 mmol), paládiumacetát (0,019 g, 0,084 mmol) a trietylamín (0,15 ml, 1,1 mmol). Zmes sa zahriala na 100 °C cez noc. Po ochladení sa surová látka prefiltrovala cez Celíte® a rozpustila v etylacetáte (50 ml). Organický roztok sa premyl 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml), vysušil (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému etylacetát/n-hexán (2:3) ako elučného činidla. Bol získaný 3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-5-vinylpyrán-4-ón (0,25 g, 57 %) ako šedobiela pevná látka.
t.t.: 184 °C δ (DMSO): 2,58 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,50 (dd, J = 2,4 Hz, J = 12,0 Hz, 1H)
6,24 (dd, J = 2,4 Hz, J = 17,7 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 12,0 Hz, J = 17,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,96 (m, 1H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 7,34 - 7,43 (m, 1H), 8,07 - 8,13 (m, 4H).
Príklad 21
3-(2,4-Difluórfenoxy)-5-etyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 20 (0,14 g, 0,33 mmol) v etylaeetáte (25 ml) a metanole (50 ml) sa pridalo paládium na aktívnom uhlí (14 mg, 10 %). Zmes sa hydrogenovala pri izbovej teplote a pri 30 psi počas 1 hodiny. Surová látka sa prefiltrovala na Celite® a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/n-hexán (2:3) ako elučného činidla. Bol získaný 3-(2,4-difluórfenoxy)-5-etyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón (0,063 g, 45 %) ako šedobiela pevná látka.
t.t.: 173 °C δ (CDCI3): 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 6,72 - 6,75 (m, 1H), 6,81 - 6,91 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Príklad 22
3-(2,4-Difluórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenylpyrán)-4-ón
K roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 21 (1,36 g, 3,3 mmol) v metanole (20 ml) bol pridaný pomaly pri 0 °C tetrahydroboritan sodný (0,19 g, 5,2 mmol). Výsledná zmes sa miešala 30 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparila a zvyšok sa rozpustil v etylaeetáte. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/n-hexán (2:1) ako elučného činidla. Bol získaný 3(2,4-difluórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón (0,65 g, 48 %) ako biela pevná látka.
t.t.: 205 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1 H), 6,61 - 6,67 (m, 1H), 7,07 - 7,14 (m, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Príklad 23
3-(4-Fluórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 22 spôsobom opísaným v príklade 22. Rekryštalizácia z etanolu dala 3-(4-fluórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón (30 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 206 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,91 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 7,10 - 7,16 (m, 2H), 8,06 (s, J = 8,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Príklad 24
3-(4-Chlórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 23 spôsobom opísaným v príklade 22. Rekryštalizácia z etanolu dala 3-(4-chlórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón (49 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 227 °C δ (DMSO): 3,26 (s, 3H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,91 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Príklad 25
3-(2-Fluór-4-brómfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z prípravy 24 spôsobom opísaným v príklade 22. Prečistenie kolónovou chromatografiou pomocou silikagélu a etylacetátu dalo 3-(2-fluór-4-brómfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón (34 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 202-203 °C δ (CDCI3): 3,08 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,74 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 12,5 Hz, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,4 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
Príklad 26
3-(2,4-Difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 22 (0,64 g, 1,6 mmol) v metylénchloride (30 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridal metyljodid (0,29 ml,
4,7 mmol) a roztok hydroxidu sodného (0,50 g, 12,5 mmol) a tetrabutylamóniumchloridu (50 mg) vo vode (1 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 18 hodín. Organická vrstva sa zriedila metylénchloridom (30 ml), premyla vodou, vysušila (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa prečistila kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému metylénchlorid/etylacetát/kyselina octová (78:10:1) ako elučného činidla. Bol získaný 3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón (0,09 g, 14 %) ako šedobiela pevná látka.
1.1.: 124 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,70 - 6,94 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príklad 27
3-(4-Fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 23 (0,74 g, 0,9 mmol) v metanole (50 ml) sa pridal metyljodid (0,36 ml, 5,8 mmol) a čerstvo pripravený oxid strieborný (1,75 g, 7,59 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 18 hodín. Surový materiál sa prefiltroval cez Celíte® a premyl metanolom (3 x 25 ml). Organický roztok sa premyl zriedeným hydroxidom amónnym (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml), vysušil (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa prečistil kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému metylénchlorid/etylacetát/ kyselina octová (78:10:1) ako elučného činidla. Bol získaný 3-(4-fluórfenoxy)-2(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón (0,40 g, 52 %) ako biela pevná látka.
t.t.: 165 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 4H), 8,07 (s, 4H).
Príklad 28
3-(4-chlórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 24 spôsobom opísaným v príklade 27. Prečistenie kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému metylénchlorid/etanol/hydroxid amónny (100:8:1) ako elučného činidla dalo 3-(4-chlórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón (49 %) ako šedobieiu pevnú látku.
t.t: 156 °C δ (DMSO): 3,26 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príklad 29 [5-(2,4-Difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej
K roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 22 (0,75 g, 1,8 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa pridal trietylamín (0,28 ml, 20 mmol) a acetylchlorid (0,14 ml, 2,02 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 4 hodín. Surový materiál sa nalial na ľad a zriedil metylénchloridom (50 ml). Organický roztok sa premyl hydrogenuhličitanom sodným (4 %, 2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml), vysušil (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa prečistil kolónovou chromatografiou pomocou silikagélu a systému etylacetát/n-hexán (2:1) ako elučného činidla. Bol získaný [5-(2,4difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej (0,39 g, 47 %) ako biela pevná látka.
t.t.: 175 °C δ (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,94 - 6,9 (m, 1H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 1H), 8,06 - 8,12 (m, 4H).
Príklad 30 [5-(4-Fluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 23 spôsobom opísaným v príklade 29. Prečistenie kolónovou chromatografiou pomocou silikagélu a systému etylacetát/n-hexán (3:2) ako elučného činidla dalo [5-(4-fluórfenoxy)-6(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej (47 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 180 °C δ (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 7,10 - 7,16 (m, 2H), 8,08 (m, 4H).
Príklad 31 [5-(4-Chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 24 spôsobom opísaným v príklade 29. Prečistenie kolónovou chromatografiou pomocou silikagélu a systému etylacetát/n-hexán (1:1) ako elučného činidla dalo [5-(4-chlórfenoxy)6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej (47 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 115 °C δ (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Príklad 32
5-(2,4-Difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karboxylová kyselina
Ku chladenému roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 21 (1,50 g, 3,69 mmol) v acetóne (6 ml) bol pridaný roztok oxidu chrómového (0,41 g, 4,1 mmol) a kyseliny sírovej (3,5 ml) vo vode (3 ml). Zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu a pri izbovej teplote 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (50 ml). Organický roztok sa premyl vodou a 2N hydroxidom sodným (2 x 50 ml). Zásaditá fáza bola okyslená 2N kyselinou chlorovodíkovú a extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou (2 x 50 ml), vysušili (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledná pevná látka sa rekryštalizovala z etanolu, čím sa získala 5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyrán-2-karboxylová kyselina (0,20 g, 13 %) ako biela pevná látka.
t.t.: 245 °C δ (DMSO): 3,28 (s, 3H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,14 - 7,24 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Príklad 33
5-(4-Chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karboxylová kyselina
Bola získaná z titulnej zlúčeniny z prípravy 23 spôsobom opísaným v príklade 32. Rekryštalizácia z etylacetátu dala 5-(4-chlórfenoxy)-6-(475 metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karboxylovú kyselinu (25 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t: 263 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,05-8,10 (m, 4H).
Príklad 34
6-(1,1-Difluórmetyl)-3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón
Ku chladenému roztoku titulnej zlúčeniny z prípravy 21 (1,0 g, 2,5 mmol) v metylénchloride (15 ml) sa pridal trifluorid(dietylamino) siričitý (0,39 ml, 2, 9 mmol). Zmes sa miešala pri 0 °C 1h a pri izbovej teplote 16 hodín. Zmes sa zriedila metylénchloridom (50 ml). Organický roztok sa premyl vodou (2 x 50 ml), vysušil (síranom sodným) a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa prečistil kolónovou chromatografiou pomocou silikagélu a systému etylacetát/n-hexán (2:3) ako elučného činidla. Bol získaný 6-(1,1difluórmetyl)-3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón (0,20 g, 18 %) ako šedobiela pevná látka.
tt.: 156 °C δ (DMSO): 3,28 (s, 3H), 6,93 - 6,99 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (t, JF.H = 5 Hz, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príklad 35
6-(1,1 -Difluórmetyl)-3-(4-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 24 spôsobom opísaným v príklade 34. Prečistenie kolónovou chromatografiou pomocou silikagélu a systému etylacetát/n-hexán (1:1) ako elučného činidla dalo 6-(1,1-difluórmetyl)3-(4-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón (0,58, 48 %) ako šedobielu pevnú látku.
LRMS: m/z 471 (M + 1)+ δ (CDCIs): 3,08 (s, 3H), 6,53 (t, JF-h = 78 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,00 - 8,11 (m, 4H).
Príklad 36
6-(1,1-Difluórmetyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-2-(4-metylfenoxy)pyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 35 spôsobom opísaným v príklade 10. Prečistenie kolónovou chromatografiou pomocou silikagélu a systému etylacetát/n-hexán (2:3) ako elučného činidla dalo 6-(1,1-difluórmetyl)2-(4-metánsulfonylfenyl)-2-(4-metylfenoxy)pyrán-4-ón (0,20, 18 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 160 °C δ (DMSO): 2,23 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,11 (t, JF-h = 54 Hz, 1H), 8,04 - 8,11 (m, 4H).
Príklad 37
3-Bróm-2-(1,1-difluórmetyl)-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 34 spôsobom opísaným v príklade 17. Prečistenie kolónovou chromatografiou pomocou silikagélu a systému etylacetát/n-hexán (1:2) ako elučného činidla dalo 3-bróm-2-(1,1difluórmetyl)-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón (13 %) ako šedobielu pevnú látku.
LRMS: m/z 507 (M + 1)+ δ (DMSO): 3,13 (s, 3H), 6,71 - 7,13 (m, 4H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príklad 38
2-(1,1-Difluórmetyl)-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metylpyrán4-ón
Bol získaný z titulnej zlúčeniny z príkladu 37 spôsobom opísaným v príklade 19. Rekryštalizácia z etanolu dala 2-(1,1-difluórmetyl)-5-(2,4difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-3-metylpyrán-4-ón (86 %) ako šedobielu pevnú látku.
t.t.: 187,8- 188,6 °C δ (CDCI3): 2,14 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,56 - 6,93 (m, 4H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Príklady 39 a 40 ilustrujú farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu a spôsob ich prípravy
Príklad 39
Kapsuly
Pripravilo sa 25 000 kapsúl, každá obsahujúca 100 mg 3-(4-fluór-2metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón (aktívna zložka) z nasledujúcej zmesi:
Aktívna zložka 2,5 kg
Monohydrát laktózy 5 kg
Koloidný oxid kremičitý 0,05 kg
Kukuričný škrob 0,5 kg
Stearát horečnatý 0,1 kg
Postup
Vyššie uvedené zložky sa preosiali cez sitá 60 mesh a naplnili sa do vhodného zmiešavača a naplnili do 25 000 želatínových kapsúl.
Príklad 40
Tablety
Pripravilo sa 100 000 tabliet, každá obsahujúca 50 mg 3-(2,4difluórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón (aktívna zložka) z nasledujúcich zmesí:
Aktívna zložka 5 kg
Sprejovo sušená laktóza 19,9 kg
Mikrokryštalická celulóza 3,9 kg
Stearylfumarát sodný 0,2 kg
Koloidný oxid kremičitý 0,2 kg
Karboxymetylškrob 0,8 kg
Postup
Všetky prášky sa pretlačili sitom s otvormi 0,6 mm, potom sa miešali vo vhodnom zmiešavací 20 minút a lisovali do 300 mg tabliet s použitím 9 mm diskovitých razníc. Čas rozpadu tabliet bol asi 3 minúty.

Claims (26)

1. Zlúčenina vzorca (I):
d) kde:
R1 predstavuje alkylovú skupinu alebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R2 predstavuje alkylovú, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkylovou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, monoalebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou alebo hydroxy karbonylovou skupinou;
R3 predstavuje alkylovú, hydroxymetylovú, alkoxymetylovú, alkenyloxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylovú, benzy loxy metylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu alebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu alebo atóm halogénu; a
X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2. Zlúčenina vzorca (I) kde
R1 predstavuje alkylovú skupinu alebo skupinu -NRSR6, kde R5 a R6 každá nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R2 predstavuje alkylovú, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkylovou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, monoalebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou alebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 predstavuje alkylovú, hydroxymetylovú, alkoxymetylovú, alkenyloxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu alebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu alebo atóm halogénu; a
X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu;
s podmienkou, že keď R4 je atóm vodíka, R3 je alkenylmetoxymetylová, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylová skupina alebo skupina R7-COO-CH2- kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
3. Zlúčenina vzorca (I)
O // kde
R1 predstavuje alkylovú skupinu alebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R2 predstavuje alkylovú, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkylovou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, monoalebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou alebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 predstavuje alkylovú, hydroxymetylovú, alkoxymetylovú, alkenyloxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkylmetoxymetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu alebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu;
R4 predstavuje alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu alebo atóm halogénu; a
X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
4. Zlúčenina vzorca (I) o
/ n Ί (0 kde
R1 predstavuje alkylovú skupinu alebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R2 predstavuje alkylovú, C3-C7 cykloalkylovú, pyridylovú, tienylovú, naftylovú, tetrahydronaftylovú alebo indanylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo alkylovou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, monoalebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou alebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 predstavuje alkenyloxymetylovú alebo C3-C7 cykloalkylmetoxymetylovú skupinu alebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 predstavuje alkylovú alebo fenylovú skupinu;
R4 predstavuje atóm vodíka; a
X predstavuje jednoduchú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, kde R1 predstavuje nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo NH2.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R1 je metylová skupina.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 6, kde X predstavuje atóm kyslíka.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2, 3, 5, 6 alebo 7, kde R3 predstavuje nesubstituovanú C1.3 alkylovú, hydroxymetylová, metoxymetylovú, etoxymetylovú, propoxymetylovú, izopropoxymetylovú, difluórmetylová, propenyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, cyklopropoxymetylovú, cyklobutoxymetylovú, cyklopropylmetoxymetylovú, cyklobutylmetoxymetylovú skupinu alebo skupinu CH3-COO-CH2-.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 8, kde R3 je propenyloxymetylová, cyklopropylmetoxymetylová, cyklobutylmetoxymetylová skupina alebo skupina CH3-COO-CH2-.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2, 3, 5, 6, 7, 8 alebo 9, kde R4 je atóm chlóru alebo brómu alebo metylová, etylová, etenylová alebo etinylová skupina.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 10, kde R2 je rozvetvená alkylová skupina, C3-C7 cykloalkylová, naftylová, tetrahydronaftylová alebo indanylová skupina, nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami a/alebo alkoxyskupinami.
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 11, kde R2 je nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1,2 alebo 3 substituentami nezávisle vybranými z atómov halogénu, metóxyskupiny alebo metylovej skupiny.
13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 12, kde R2 predstavuje fenylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 substituentami nezávisle vybranými z atómov halogénu a metylovej skupiny.
14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 13, kde R2 je 2,4difluórfenylová skupina.
15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 14, ktorou je:
3-(2,4-difluórfenoxy)-6-etyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-5-metylpyrán-4-ón;
3-chlór-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón;
3-chlór-5-(4-fluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón;
3-chlór-5-(4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón;
3-bróm-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón;
3-bróm-5-(4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-2-metylpyrán-4-ón;
3-(2,4-difluórfenoxy)-5,6-dimetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón;
3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-5-vinylpyrán-4-ón;
3-(2,4-difluórfenoxy)-5-etyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-bróm-2-(1,1-difluórmetyl)-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón;
2-(1,1 -difluórmetyl)-5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-3metylpyrán-4-ón;
[5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2yljmetylester kyseliny octovej;
[5-(4-fluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej; alebo [5-(4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-yl]metylester kyseliny octovej;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
16. Zlúčenina vzorca (IA)
R1 predstavuje metylôvú alebo etylovú skupinu;
R2 predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómov halogénu alebo alkylovej, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, metyltioskupiny, aminoskupiny, mono- alebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylovej alebo hydroxykarbonylovej skupiny;
R3 predstavuje alkylovú, hydroxymetylovú, alkoxymetylovú, C3-C7 cykloalkoxymetylovú, benzyloxymetylovú, hydroxykarbonylovú, nitrilovú, trifluórmetylovú alebo difluórmetylovú skupinu;
za podmienky, že keď R3 je metyl, R2 je buď (a) fenylová skupina majúca aspoň jeden substituent vybraný z trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, metyltioskupiny, aminoskupiny, monoalebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylovej alebo hydroxykarbonylovej skupiny, (b) monosubstituovaná fenylová skupina majúca atóm halogénu alebo alkylovú skupinu v pozícii 3 alebo majúca atóm brómu alebo alkylovú skupinu v pozícii 2, (c) fenylová skupina majúca dva alebo viacej substituentov, kde aspoň jeden substituent je atóm brómu alebo kde alkylová skupina je prítomná v pozícii 2 alebo 4 alebo (d) 3-metyl-4-fluórfenyl;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde R3 je etylová, propylová, hydroxymetylová, metoxymetylová, etoxymetylová, propoxymetylová, izopropoxymetylová, difluórmetylová, hydroxykarbonylová, cyklopropoxymetylová alebo cyklobutoxymetylová skupina.
18. Zlúčenina podľa nároku 16 alebo 17, kde R3 je hyd roxymety lová, metoxymetylová alebo hydroxykarbonylová skupina.
19. Zlúčenina podľa nároku 17 alebo 18, kde R2 je nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným atómom halogénu vybraným z fluóru, chlóru a brómu, jednou metylovou skupinou alebo dvoma atómami halogénu, ktoré sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z fluóru, chlóru a brómu.
20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde R2 predstavuje skupinu vzorca kde Ra, Rb, Rc, Rd a Re sú definované následne:
Ra R° Rc Ra Re H H H H H H H F H H H F H H H F H H H H H H Cl H H H Cl H H H Cl H H H H H H Br H H H Br H H H Br H H H H H H Me H H H Me H H H Me H H H H F H F H H F H H F H H F F H H F H H H F Cl H Cl H H Cl H H Cl H H Cl Cl H H Cl H H H Cl F H Cl H H Cl H F H H F H Br H H Cl H Br H H Br H Br H H Br H F H H H Cl F H H
H F Cl H H F H Me H H Cl H Me H H Me H F H H Me H Cl H H H Me F H H H Me Cl H H H F Me H H H Cl Me H H
21. Zlúčenina podľa nároku 16, kde R3 je metyl a R2 je skupina vzorca kde Ra, Rb, Rc, Rd a Re sú definované následne:
Ra RD Rc R° R® H Br H H H Br H H H H H Me H H H Me H H H H Me H F H H Me H Cl H H F H Me H H Cl H Me H H H Me F H H
H F Me H H H Cl Me H H F H Br H H Cl H Br H H Br H Br H H
22. Zlúčenina podľa nároku 16, ktorou je
3-(4-fluór-2-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(4-chlór-2-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(2-chlór-4-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(2-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(3-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(4-bróm-2-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(4-bróm-2-chlórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(2,4-dibrómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-etánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón;
2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(2-metylfenoxy)pyrán-4-ón;
2- (4-metánsulfonylfenyl)-6-metyl-3-(3-metylfenoxy)pyrán-4-ón;
3- (2-fluór-4-metylfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metylpyrán-4-ón; 3-(2,4-difluórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón; 3-(4-fluórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón; 3-(4-chlórfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón; 3-(2-fluór-4-brómfenoxy)-6-hydroxymetyl-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4ón;
3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón; 3-(4-fluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón; 3-(4-chlórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-6-metoxymetylpyrán-4-ón; 5-(2,4-difluórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2karboxylová kyselina;
5-(4-chlórfenoxy)-6-(4-metánsulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyrán-2-karboxylová kyselina;
6-(1,1-difluórmetyl)-3-(2,4-difluórfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4ón;
6-(1,1-difluórmetyl)-3-(4-brómfenoxy)-2-(4-metánsulfonylfenyl)pyrán-4-ón; alebo
6-(1,1-difluórmetyl)-2-(4-metánsulfonylfenyl)-3-(4-metylfenoxy)pyrán-4-ón;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
23. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 alebo zlúčeniny vzorca (IA) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 22, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
a) kde R1 je alkylová skupina alebo -NR5R6 skupina, kde R5 a R6 sú každá nezávisle alkylová skupina, R3 je metylová skupina, R4 je atóm vodíka a R2 a X sú definované rovnako ako v predchádzajúcich nárokoch, ai) reakciu karbonylového derivátu vzorca (lll):
(III) kde
R1a je alkylová alebo -NR5aR6a skupina, kde R5a a R6a sú každá nezávisle alkylová skupina a
R2 a X sú definované rovnako ako v predchádzajúcich nárokoch, s nadbytkom bezvodej kyseliny octovej alebo anhydridu kyseliny octovej a polyfosforečnou kyselinou, pri teplote od 90 °C do 150 °C; alebo aii) reakciu vinylového derivátu vzorca (IV):
kde
R1a, R2 a X sú definované rovnako ako vyššie, s nadbytkom anhydridu kyseliny octovej a polyfosforečnej kyseliny pri teplote od 80 °Cdo120°C;
b) kde R1 je alkylová alebo -NR5R6 skupina, kde R5 a R6 sú alkylové skupiny, R4 je alkylová skupina, R3 je alkylová skupina vzorca CH2-R4 a R2 a X sú definované rovnako ako v predchádzajúcich nárokoch, bi) reakciu karbonylového derivátu vzorca (III) s nadbytkom anhydridu vzorca (IX):
(R4aCH2CO)2O (IX) alebo karboxylovej kyseliny vzorca (X):
R4aCH2COOH (X) a kyseliny polyfosforečnej pri teplote od 90 °C do 150 eC; alebo bii) reakciu vinylového derivátu vzorca (XI):
kde
R1a, R2, R4 a X sú definované rovnako ako vyššie, s nadbytkom anhydridu vzorca (IX) a kyseliny polyfosforečnej pri teplote od 90 °C do 150 °C;
c) kde R1 je alkylová skupina, kde R3 je alkylová skupina, R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a X je definovaná rovnako ako v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 22 s podmienkou, že je iná ako atóm síry a R2 je definovaná rovnako ako v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 22, reakciu merkaptoderivátu vzorca (XIII):
(XIII) kde
R1b je alkylová skupina,
R3b je metylová skupina alebo skupiná R4bCH2,
R4b je atóm vodíka alebo alkylová skupina,
Xb je definovaná rovnako ako X v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 22, s podmienkou, že je iná ako atóm síry a
R2 je definovaná rovnako ako vyššie, s oxidačným činidlom;
d) kde R1 je skupina -NR5R6, R3 je alkylová skupina a R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, R2, R5, R6 a X sú definované rovnako ako v nárokoch 1 až 22, reakciu chlórsulfonylového derivátu vzorca (XV):
(XV) kde
R2, R3b, R4b a X sú definované rovnako ako vyššie, s amínom vzorca (XVI):
r5-nh-r® (XVI) kde
R5 a R6 sú definované rovnako ako vyššie;
e) kde R1 je skupina -NR5R6, kde R5 a R6 sú vodík, kde R3 je alkylová skupina a R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina, debenzyláciu zodpovedajúceho Ν,Ν-dibenzylového derivátu vzorca (XIX):
(XIX) kde
R2, R3b, R4b a X sú definované rovnako ako vyššie;
f) kde R4 je iná ako atóm vodíka, reakciu zlúčeniny vzorca (XXXIII):
(XXXIII) kde
R4d je atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne atóm brómu a
R1, R2, R3 a X sú definované rovnako ako v predchádzajúcich nárokoch, s cínovým derivátom vzorca (XXXIV):
R4cSn(R9)3 (XXXIV) kde
R4cje alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina a R9 je alkylová skupina.
24. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
25. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo kompozícia podľa nároku 24 na použitie pri spôsobe liečenia ľudského alebo zvieracieho tela terapiou.
26. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo kompozície podľa nároku 24 na výrobu liečiva na použitie pri liečení bolesti, horúčky alebo zápalu na inhibíciu kontrakcie hladkého svalstva indukovanej prostanoidmi alebo na prevenciu alebo liečenie kolorektálneho karcinómu alebo neurodegeneratívnych chorôb.
SK1283-2002A 2000-03-16 2001-03-16 Deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu SK12832002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200000637 2000-03-16
PCT/EP2001/003042 WO2001068633A1 (en) 2000-03-16 2001-03-16 2-phenylpyran-4-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12832002A3 true SK12832002A3 (sk) 2003-11-04

Family

ID=8492732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1283-2002A SK12832002A3 (sk) 2000-03-16 2001-03-16 Deriváty 2-fenylpyrán-4-ónu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7354936B2 (sk)
EP (1) EP1263751B1 (sk)
JP (1) JP2003527389A (sk)
KR (1) KR20030005221A (sk)
CN (1) CN1429221A (sk)
AR (1) AR030410A1 (sk)
AT (1) ATE269316T1 (sk)
AU (1) AU2001254692A1 (sk)
BG (1) BG107101A (sk)
BR (1) BR0109252A (sk)
CA (1) CA2403149A1 (sk)
CZ (1) CZ20023058A3 (sk)
DE (1) DE60103859T2 (sk)
EE (1) EE200200528A (sk)
ES (1) ES2223830T3 (sk)
HK (1) HK1048117A1 (sk)
HU (1) HUP0301696A2 (sk)
IL (1) IL151598A0 (sk)
MX (1) MXPA02009016A (sk)
NO (1) NO20024393L (sk)
NZ (1) NZ521187A (sk)
PE (1) PE20011333A1 (sk)
PL (1) PL358062A1 (sk)
RU (1) RU2002127728A (sk)
SK (1) SK12832002A3 (sk)
WO (1) WO2001068633A1 (sk)
ZA (1) ZA200207184B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
CN102731456B (zh) * 2011-04-01 2014-07-09 华中科技大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH524612A (de) 1969-12-31 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
IL59748A (en) 1979-04-05 1983-11-30 Lilly Industries Ltd 5-substituted pyranone derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4304728A (en) * 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
US6048850A (en) * 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
AU682417B2 (en) * 1993-11-19 1997-10-02 Parke, Davis & Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
CZ313397A3 (cs) 1995-04-04 1998-03-18 Glaxo Group Limited Imidazo/1,2a/pyridinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
RU2209813C2 (ru) 1997-11-19 2003-08-10 Кова Ко., Лтд. Производные пиридазина, лекарственные средства на их основе и способ лечения артрита
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030005221A (ko) 2003-01-17
PE20011333A1 (es) 2002-01-16
WO2001068633A1 (en) 2001-09-20
MXPA02009016A (es) 2004-10-15
PL358062A1 (en) 2004-08-09
CN1429221A (zh) 2003-07-09
RU2002127728A (ru) 2004-03-20
JP2003527389A (ja) 2003-09-16
NO20024393L (no) 2002-11-13
CA2403149A1 (en) 2001-09-20
BR0109252A (pt) 2002-12-24
NZ521187A (en) 2004-03-26
NO20024393D0 (no) 2002-09-13
EP1263751A1 (en) 2002-12-11
ES2223830T3 (es) 2005-03-01
DE60103859T2 (de) 2005-07-21
EE200200528A (et) 2004-04-15
US7354936B2 (en) 2008-04-08
US20030232880A1 (en) 2003-12-18
AR030410A1 (es) 2003-08-20
DE60103859D1 (de) 2004-07-22
BG107101A (bg) 2003-07-31
EP1263751B1 (en) 2004-06-16
ZA200207184B (en) 2003-12-08
ATE269316T1 (de) 2004-07-15
HK1048117A1 (zh) 2003-03-21
CZ20023058A3 (cs) 2004-01-14
IL151598A0 (en) 2003-04-10
HUP0301696A2 (hu) 2003-09-29
AU2001254692A1 (en) 2001-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001199954A (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
EP1115716B1 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
JPH09509159A (ja) 炎症の治療のための置換スピロ化合物
EP1263751B1 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
JPH1067749A (ja) キサンテン及びアクリジン誘導体、並びにその使用
US20060189684A1 (en) 3-Phenylfuran-2-one derivatives as cox-2 inhibitor
EP1592680B1 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives as selective cox-2 inhibitors
US20060229338A1 (en) 2,3'-bipyridines derivatives as selective cox-2 inhibitors
WO2003006451A1 (en) 4-phenylpyran-2-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure