ES2223830T3 - Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. - Google Patents

Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.

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ES2223830T3
ES2223830T3 ES01927742T ES01927742T ES2223830T3 ES 2223830 T3 ES2223830 T3 ES 2223830T3 ES 01927742 T ES01927742 T ES 01927742T ES 01927742 T ES01927742 T ES 01927742T ES 2223830 T3 ES2223830 T3 ES 2223830T3
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alkyl
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methyl
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Maria Isabel Crespo Crespo
Juan Miguel Jimenez Mayorga
Josep Lluis Matallana Julia
Joan Feixas Gras
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Almirall Prodesfarma AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (I) en donde: R1 representa un grupo alquilo o un grupo ¿NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un grupo alquilo, cicloalquilo C3-C7, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; R3 representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoxi C3-C7-metilo, cicloalquil C3-C7-metoximetilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo R7-COO-CH2- en donde R7 representa un grupo alquilo o un grupo fenilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o un átomo de halógeno; y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre oun grupo metileno; con la condición de que cuando R4 es un átomo de hidrógeno R3 es un grupo alqueniloximetilo, cicloaquil C3-C7-metoximetilo o un grupo R7-COO-CH2- en donde R7 representa un grupo alquilo o fenilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2-fenilpiran-4-ona terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Se sabe que la inhibición no selectiva de la enzima ciclooxigenasa (COX) evita la superproducción de prostaglandinas asociadas con inflamación, las cuales están mediadas por ciclooxigenasa-2 (COX-2) pero, al mismo tiempo, priva a los tejidos de contenidos basales de prostaglandinas necesarias para la salud de ciertos tejidos, mediados ampliamente por ciclooxigenasa-1 (COX-1). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos son inhibidores no selectivos de COX y por esta razón, tienen efectos secundarios de disminución del flujo sanguíneo renal, disminución de la función plaquetaria, dispepsia y ulceración gástrica.
La solicitud de patente internacional WO 00/18753 (publicada el 6 de Abril de 2000 y por lo tanto citable solamente bajo las disposiciones del Artículo 54(3) del Convenio de la Patente Europea (CPE) describe derivados de 2-fenilpiran-4-ona que son inhibidores activos de COX-2.
Nosotros hemos encontrado ahora que ciertos derivados de 2-fenilpiran-4-ona inhiben selectivamente la 
\hbox{COX-2,}
con preferencia a la COX-1, y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la COX-2, tales como inflamación, dolor, fiebre, y asma con menores efectos secundarios.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I):
1
en donde:
R^{1} representa un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}-metilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-metoximetilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo
R^{7}-COO-CH_{2}- en donde R^{7} representa un grupo alquilo o un grupo fenilo;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o un átomo de halógeno; y
X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; con la condición de que cuando R^{4} es un átomo de hidrógeno R^{3} es un grupo alqueniloximetilo, cicloaquil C_{3}-C_{7}-metoximetilo o un grupo R^{7}-COO-CH_{2}- en donde R^{7} representa un grupo alquilo o fenilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En esta realización, cuando R^{3} es un grupo alqueniloximetilo, es típicamente un grupo alquenilmetoximetilo.
En otra realización la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
2
en donde:
R^{1} representa un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}-metilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-metoximetilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo R^{7}-COO-CH_{2}- en donde R^{7} representa un grupo alquilo o un grupo fenilo;
R^{4} representa un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o un átomo de halógeno; y
X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En esta realización adicional, cuando R^{3} es un grupo alqueniloximetilo, típicamente es un grupo alquenilmetoximetilo.
En otra realización la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
3
en donde:
R^{1} representa un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo alqueniloximetilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-metoximetilo, o un grupo R^{7}-COO-CH_{2}- en donde R^{7} representa un grupo alquilo o un grupo fenilo;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno; y
X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En esta realización adicional, cuando R^{3} es un grupo alqueniloximetilo, típicamente es un grupo alquenilmetoximetilo.
En otra realización la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IA):
4
en donde:
R^{1} representa un grupo metilo o etilo;
R^{2} representa un grupo fenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos sustituyentes seleccionados de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}-metilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo;
con la condición de que cuando R^{3} es metilo, R^{2} es: (a) un grupo fenilo que tiene al menos un sustituyente seleccionado de grupos trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; (b) un grupo fenilo monosustituido que tiene un átomo de halógeno o un grupo alquilo en la posición 3 o que tiene un átomo de bromo o un grupo alquilo en la posición 2; (c) un grupo fenilo que tiene dos o más sustituyentes en donde al menos un sustituyente es un átomo de bromo o en donde está presente un grupo alquilo en la posición 2 ó 4, o (d) 3-metil-4-fluoro-fenilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En los compuestos de fórmula (IA), R^{1} es típicamente un grupo metilo. Además, cuando R^{3} es un grupo metilo, R^{2} es típicamente fenilo que tiene al menos un sustituyente seleccionado de grupos trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo; seleccionándose el sustituyente preferiblemente de grupos hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (IB):
5
en donde:
R^{2} representa un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}-metilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En las fórmulas (IA) y (IB), R^{3} es típicamente un grupo hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, difluorometilo, hidroxicarbonilo, ciclopropoximetilo o ciclobutoximetilo.
Los grupos alquilo y restos como los presentes en los grupos alcoxi, hidroxialquilo, mono- o di-alquilamino, mencionados en relación con los grupos R^{1} a R^{7} son normalmente alquilo "inferior", es decir que contienen de 1 a 6, particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, siendo la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada. Los grupos alquilo preferidos y cuando sean relevantes los restos alquilo, incluyen metilo, etilo, propilo incluyendo i-propilo, y butilo incluyendo n-butilo, t-butilo y sec-butilo.
En un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluoroalquilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquil-amino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo, el anillo de fenilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, siendo cada uno independientemente seleccionados de los posibles sustituyentes mencionados anteriormente. Es decir, el grupo fenilo (unido a X o al anillo piran-4-ona a través de su posición 1) puede estar sustituido en cualquiera de las posiciones restantes, es decir las posiciones 2, 3, 4, 5 ó 6. Un grupo fenilo que tenga más de un sustituyente puede estar sustituido en cualquier combinación de posiciones. Por Ejemplo un grupo fenilo que tenga dos sustituyentes puede estar sustituido en las posiciones 2 y 3, 2 y 4, 2 y 5, 2 y 6, 3 y 4 ó 3 y 5.
En particular, se prefiere que R^{2} represente un grupo alquilo ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{7} (preferiblemente C_{3}, C_{5} o C_{6}), naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo, preferiblemente grupos metilo, y/o grupos alcoxi, preferiblemente grupos metoxi. Los átomos de halógeno se seleccionan preferiblemente de átomos de flúor, cloro o bromo.
R^{2} es preferiblemente un grupo fenilo que está no sustituido o tiene preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes. Preferiblemente los sustituyentes se seleccionan independientemente de grupos metilo y átomos de cloro, bromo y flúor. Cuando R^{2} es un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos alquilo, preferiblemente una de las sustituciones está en la posición 2 ó 3 del grupo fenilo.
En un grupo preferido de compuestos, R^{2} es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con un solo átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro o bromo, un solo grupo metilo o dos átomos de halógeno iguales o diferentes y seleccionados de flúor, cloro o bromo.
Se prefiere que R^{1} represente independientemente un grupo alquilo no sustituido, tal como un grupo metilo, etilo, propilo o butilo, preferiblemente un grupo metilo o un grupo NH_{2} (es decir R^{5} y R^{6} en la fórmula anterior ambos independientemente representan un átomo de hidrógeno).
También se prefiere que R^{3} independientemente represente un grupo alquilo C_{1-3} no sustituido como un grupo metilo, etilo, o n-propilo o i-propilo, un grupo nitrilo, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo propoxi-metilo, un grupo isopropoximetilo, un grupo difluorometilo, un grupo propeniloximetilo, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo ciclopropoximetilo, un grupo ciclobutoximetilo, un grupo ciclopropilmetoximetilo, un grupo ciclobutilmetiloximetilo o un grupo CH_{3}-COO-CH_{2}-.
Se prefiere que R^{4} represente un grupo alquilo, tal como metilo o etilo, un grupo alquenilo, tal como vinilo, un grupo alquinilo, tal como etinilo, un átomo de halógeno tal como átomos de cloro o bromo o un átomo de hidrógeno.
Se prefiere que X independientemente represente un enlace sencillo o un átomo de oxígeno o un grupo metileno y más preferiblemente un enlace sencillo o un átomo de oxígeno.
Ejemplos específicos de los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de la presente invención incluyen:
6
7
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9
10
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12
13
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15
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18
19
20
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de especial interés son:
3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(4-cloro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2-cloro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(3-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
3-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2,4-dibromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-etanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-3-(2-metilfenoxi)piran-4-ona;
2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-3-(3-metilfenoxi)piran-4-ona;
3-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-etil-2-(4-metanosulfonilfenil)-5-metilpiran-4-ona;
3-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-cloro-5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-cloro-5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-bromo-5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-5,6-dimetil-2-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-5-vinilpiran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-5-etil-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-5-piran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-piran-4-ona;
3-(4-fluorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)-piran-4-ona;
3-(4-clorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)-piran-4-ona;
3-(2-fluoro-4-bromofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)-piran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona;
3-(4-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona;
3-(4-clorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona;
éster metílico del ácido [5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-il]metil-acético;
éster metílico del ácido [5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-il]metil-acético;
éster metílico del ácido [5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-il]metil-acético;
ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico,
ácido 5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico;
6-(1,1-difluorometil)-3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona;
6-(1,1-difluorometil)-3-(4-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona
6-(1,1-difluorometil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(4-metilfenoxi)piran-4-ona
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que dependen de la definición de R^{3} y R^{4}. Cuando R^{3} es un grupo alquilo y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, los compuestos de fórmula (I) se preparan de acuerdo con la definición de R^{1}. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) en donde R^{3} es un grupo metilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6} en donde R^{5} y R^{6} son grupos alquilo, es decir un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (II)
21
en donde R^{1a} es un grupo alquilo o un grupo -NR^{5a}R^{6a} en que R^{5a} y R^{6a} cada uno independientemente son grupos alquilo, y R^{2} y X son como se ha definido anteriormente, comprende hacer reaccionar un derivado carbonílico de fórmula (III):
22
en donde R^{1a}, R^{2} y X son como se ha definido anteriormente con un exceso de ácido acético anhidro o anhídrido acético y ácido polifosfórico, a una temperatura de 90ºC a 150ºC.
El compuesto de fórmula (II) también se puede preparar haciendo reaccionar un derivado vinílico de fórmula (IV):
23
en donde R^{1a}, R^{2} y X son como se ha definido anteriormente, con un exceso de anhídrido acético y ácido polifosfórico a una temperatura de 80ºC a 120ºC.
El derivado vinílico de fórmula (IV) se puede obtener haciendo reaccionar un derivado carbonílico de fórmula (III) con anhídrido acético y ácido metanosulfónico a una temperatura de 50ºC a 100ºC.
El derivado carbonílico de fórmula (III) se puede obtener por métodos bien conocidos en la bibliografía (EP-A-714883; WO 96/06840; WO 96/31509 y DE-2064520) o cuando X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, haciendo reaccionar un derivado de fenacilo de fórmula (V):
24
en donde R^{1a} es como se ha definido anteriormente y Y representa un átomo de cloro o bromo, con un derivado hidroxi o mercapto de fórmula (VI):
(VI)HX^{a} - R^{2}
en donde R^{2} es como se ha definido anteriormente y X^{a} es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
La reacción entre un derivado de fenacilo de fórmula (V) y el alcohol o tiol de fórmula (VI) se puede llevar a cabo por calentamiento de una mezcla de estos dos productos de partida, opcionalmente en una mezcla de disolventes, tales cloruro de metileno, benceno o tolueno y agua, a una temperatura de 15ºC a 30ºC y en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de benciltrietilamonio.
El derivado carbonílico de fórmula (III) en la cual X es distinto de un átomo de azufre, también se puede preparar haciendo reaccionar un tioderivado de fórmula (VII):
25
en donde R^{1a} y R^{2} son como se ha definido anteriormente, y X^{b} es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno o un grupo metileno, con un agente oxidante, preferiblemente monoperoxiftalato de magnesio o ácido 3-cloroperoxibenzoico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como una mezcla de cloruro de metileno con metanol o etanol, a una temperatura de 10ºC a 40ºC.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R^{3} y R^{4} son grupos alquilo y R^{1} es un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6} en donde R^{5} y R^{6} son grupos alquilo, es decir un derivado 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (VIII):
26
en donde R^{4a} es un grupo alquilo, R^{3a} representa un grupo CH_{2}-R^{4a} y R^{1a}, R^{2} y X son como se ha definido anteriormente, que comprende hacer reaccionar un derivado carbonílico de fórmula (III) con un exceso de un anhídrido de fórmula (IX):
(IX)(R^{4a}CH_{2}CO)_{2}O
o un ácido carboxílico de fórmula (X):
(X)R^{4a}CH_{2}COOH
y ácido polifosfórico a una temperatura de 90ºC a 150ºC.
El compuesto de fórmula (VIII) también se puede obtener haciendo reaccionar un derivado vinílico de fórmula (XI):
27
en donde R^{1a}, R^{2}, R^{4a} y X son como se ha definido anteriormente con un exceso de un anhídrido de fórmula (IX) y ácido polifosfórico a una temperatura de 90ºC a 150ºC. El derivado vinílico de fórmula (XI) se puede preparar haciendo reaccionar un derivado carbonílico de fórmula (III) con un anhídrido de fórmula (IX) y ácido metanosulfónico a una temperatura de 50ºC a 100ºC.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R^{3} es un grupo alquilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R^{1} es un grupo alquilo, y X es distinto de un átomo de azufre, es decir un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (XII):
28
en donde R^{1b} es un grupo alquilo, R^{3b} es un grupo metilo o un grupo R^{4b}CH_{2}, R^{4b} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R^{2} y X^{b} son como se ha definido anteriormente, haciendo reaccionar un mercaptoderivado de fórmula (XIII):
29
en donde R^{1b}, R^{3b}, R^{4b}, R^{2} y X^{b} son como se ha definido anteriormente con un agente oxidante, preferiblemente con monoperoxiftalato de magnesio o ácido 3-cloroperoxibenzoico.
La reacción entre el mercaptoderivado de fórmula (XIII) y el agente oxidante se lleva a cabo preferiblemente, tal como se ha descrito anteriormente para el compuesto de fórmula (VII), en un disolvente orgánico, tal como una mezcla de cloruro de metileno con metanol o etanol, a una temperatura de 10ºC a 40ºC.
La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R^{1} es un grupo -NR^{5}R^{6}, R^{3} es un grupo alquilo y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, es decir un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (XIV):
30
en donde R^{2}, R^{3b}, R^{4b}, R^{5}, R^{6} y X son como se ha definido anteriormente, haciendo reaccionar un derivado de clorosulfonilo de fórmula (XV):
31
en donde R^{2}, R^{3b}, R^{4b} y X son como se ha definido anteriormente con una amina de fórmula (XVI):
(XVI)R^{5}-NH-R^{6}
en donde R^{5} y R^{6} son como se ha definido anteriormente.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 10ºC a 40ºC.
El derivado de clorosulfonilo de fórmula (XV) se prepara, por Ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII):
32
en donde R^{2}, R^{3b}, R^{4b} y X son como se ha definido anteriormente, con ácido clorosulfónico, preferiblemente a una temperatura de 80ºC a 120ºC.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde R^{3} es un grupo alquilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo y R^{1} es un grupo -NR^{5}R^{6} en donde R^{5} y R^{6} son átomos de hidrógeno, es decir el derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (XVIII):
33
en donde R^{2}, R^{3b}, R^{4b} y X son como se ha definido anteriormente, por desbencilación del correspondiente derivado de N,N-dibencilo de fórmula (XIX):
34 
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en donde R^{2}, R^{3b}, R^{4b} y X son como se ha definido anteriormente.
La desbencilación se lleva a cabo preferiblemente con un exceso de ácido trifluoroacético, sulfúrico o metanosulfónico a una temperatura de 0ºC a 120ºC.
El producto intermedio de fórmula (XIX) se puede preparar de acuerdo con los procedimientos anteriores utilizando materiales de partida apropiados en donde R^{5} y R^{6} (o R^{5a} y R^{6a}) ambos representan grupos bencilo.
Los productos intermedios de fórmula (V) y (VII) utilizados en la preparación de los compuestos de la invención se preparan por métodos descritos en la bibliografía, por Ejemplo, en M. F. Saettone, J. Org. Chem. 31, p. 1959 (1966) y WO 96/06840.
Los productos intermedios de fórmula (XIII) y (XVII) se preparan por los mismos procedimientos descritos para la preparación de los compuestos de fórmula (II) y (VIII), con los materiales de partida apropiados.
Los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) en donde R^{3} es distinto de un grupo alquilo y R^{4} es un átomo de hidrógeno, es decir derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (XX):
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en donde R^{3c} es un grupo hidroximetilo, alcoximetilo, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}-metilo, alquenilmetoximetilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-metoximetilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo, difluorometilo, o un grupo CH_{2}OCOR^{7}, en donde R^{7} es un grupo alquilo o fenilo, y R^{1}, X y R^{2} son como se ha definido anteriormente, se preparan por procedimientos que están representados en el siguiente esquema:
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Esquema
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Como se puede ver en el esquema, los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula general (XX), se preparan a partir de compuestos de fórmula (I) en donde R^{3} es un grupo metilo y R^{4} es un átomo de hidrógeno, es decir compuestos de fórmula (XXI), cuyos procedimientos de preparación han sido descritos anteriormente. En una primera etapa, los compuestos de fórmula (XXI) se tratan con un agente oxidante, como dióxido de selenio, en un disolvente orgánico como tetrahidrofurano o dioxano, en un reactor a presión y a una temperatura de 100ºC a 190ºC. Se obtiene el correspondiente aldehído de fórmula (XXII), el cual se usa como producto de partida para obtener los compuestos de fórmula general (XX).
Los compuestos de fórmula (XX) en donde R^{3c} es un grupo hidroxicarbonilo, es decir compuestos de fórmula (XXIII), se preparan a partir del correspondiente aldehído (XXII) haciéndolo reaccionar con un agente oxidante, como dicromato de piridinio u óxido de cromo (IV), en un disolvente orgánico, tal como N,N-dimetilformamida, etanol o acetona/ácido sulfúrico, a una temperatura entre -5ºC y 35ºC. Los compuestos obtenidos (XXIII) se utilizan como materiales de partida para obtener los compuestos de fórmula (I) en donde R^{3c} es un grupo trifluorometilo, es decir compuestos de fórmula (XXIV). La reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar compuestos (XXIII) con una mezcla de tetrafluoruro de azufre y fluoruro de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico, como cloruro de metileno, en un reactor a presión, y a una temperatura de 20ºC a 140ºC.
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Los compuestos de fórmula (XX) en donde R^{3c} representa un grupo hidroximetilo, es decir compuestos de fórmula (XXV) se preparan reduciendo los compuestos de fórmula (XXII) con hidruro de boro o de aluminio anhidro, preferiblemente con borohidruro de sodio en un disolvente como metanol o etanol y a una temperatura de 10ºC a 40ºC. Una reacción posterior de los compuestos de fórmula (XXV) con un haluro apropiado de fórmula (XXVI):
(XXVI)Z - R^{8}
en donde Z representa un átomo de cloro, bromo o yodo y R^{8} representa un grupo alquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquenilmetilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-metilo o bencilo, proporciona los compuestos de fórmula (XX) en donde R^{3c} es un grupo alcoximetilo, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}-metilo, alquenilmetoximetilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-metoximetilo o benciloximetilo, es decir compuestos de fórmula (XXVII). La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico como acetona, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano en presencia de hidruro o amiduro de sodio o potasio, a una temperatura entre 20ºC y 120ºC.
Además, la reacción de compuestos de fórmula (XXV) con un haluro de acilo apropiado de fórmula (XXVIII):
(XXVIII)R^{7}COCl
en donde R^{7} representa un grupo alquilo o un grupo fenilo proporciona compuestos de fórmula (XXIX). La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o dioxano en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, a una temperatura de 20ºC a la temperatura de ebullición del disolvente.
También los aldehídos de fórmula (XXII) se utilizan como productos de partida para obtener compuestos de fórmula (XX) en donde R^{3c} es un grupo nitrilo, es decir compuestos de fórmula (XXX). La reacción se lleva a cabo en una primera etapa por tratamiento de los aldehídos (XXII) con hidrocloruro de hidroxilamina y ácido fórmico a una temperatura de 80ºC a 120ºC. El derivado de oxima resultante se aísla y se calienta con un exceso de anhídrido acético a una temperatura entre 100ºC y 180ºC.
Los compuestos de fórmula (XX) en donde R^{3c} representa un grupo difluorometilo, es decir compuestos de fórmula (XXXI), se preparan a partir de aldehídos de fórmula (XXII) haciéndolos reaccionar con un reactivo fluorado como trifluoruro de dietilaminoazufre o una mezcla de tetrafluoruro de azufre-fluoruro de hidrógeno, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico como cloruro de metileno, benceno o tolueno y a una temperatura de 0ºC a 130ºC.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde R^{4} es diferente de un átomo de hidrógeno, es decir derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (XXXII):
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en donde R^{4c} es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo y R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como se ha definido anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIII):
38
en donde R^{4d} es un átomo de cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de bromo y R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como se ha definido anteriormente, con un derivado de estaño de fórmula (XXXIV):
(XXXIV)R^{4c} \ Sn \ (R^{9})_{3}
en donde R^{4c} es como se ha definido anteriormente y R^{9} es un grupo alquilo. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, con tri-o-tolilfosfina y acetato de paladio (II), y a una temperatura de 20ºC a 150ºC.
Los derivados de fórmula (XXXIII), en donde R^{4d} es preferiblemente un átomo de bromo, pueden obtenerse haciendo reaccionar un derivado de fórmula (XX) o un derivado de fórmula (XXI) con bromo o tribromuro de piridina, en un disolvente orgánico tal como 1,1,2,2-tetracloroetano, cloruro de metileno o cloroformo, en un reactor a presión, y a una temperatura de 20ºC a 180ºC.
Los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) en los cuales existe un grupo básico, se pueden convertir por métodos conocidos per se, en sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales de adición de ácidos por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico como fumárico, tartárico, succínico o clorhídrico. También, los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) en los cuales R^{3} representa un grupo hidroxicarbonilo, pueden ser transformados en sus sales farmacológicamente aceptables con, por Ejemplo, metales alcalinos como sodio o potasio por reacción con un hidróxido de metal alcalino.
Los siguiente ensayos biológicos y datos ilustran la siguiente invención.
Actividades de COX-1 y COX-2 en sangre total humana
Sangre recién extraída de voluntarios sanos que no habían tomado ningún fármaco antiinflamatorio no esteroideo durante al menos 7 días antes de la extracción de la sangre, se recogió en tubos que contenían heparina sódica (20 unidades/ml). Para la determinación de la actividad de COX-1, se incubaron partes alícuotas de 500 \mul de sangre con 5 \mul de vehículo (dimetilsulfóxido) o 5 \mul de un compuesto de ensayo durante 1 hora a 37ºC. Se añadió ionóforo de calcio A23187 (25 \muM) 20 minutos antes de finalizar la incubación. El plasma se separó por centrifugación (10 min. a 13000 rpm) y se mantuvo a -30ºC hasta que se midieron los niveles de TXB2 utilizando un kit de inmunoensayo enzimático (ELISA).
El efecto de los compuestos se evaluó por incubación de cada compuesto a cinco/seis diferentes concentraciones con determinaciones por triplicado. Los valores CI_{50} se obtuvieron por regresión no lineal utilizando el programa InPlot, GraphPad en un ordenador IBM.
Para la determinación de actividad COX-2, se incubaron partes alícuotas de 500 \mul de sangre en presencia de LPS (10 \mug/ml) durante 24 horas a 37ºC con objeto de inducir la expresión COX-2 (Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994)). El plasma se separó por centrifugación (10 min. a 13000 rpm) y se mantuvo a -30ºC hasta que se midieron los niveles de PGE_{2} utilizando un kit de inmunoensayo con enzimas ligadas (ELISA). Los efectos de los inhibidores se estudiaron por incubación de cada compuesto (partes alícuotas de 5 \mul) a cinco/seis concentraciones diferentes con determinaciones por triplicado en presencia de LPS durante 24 horas. Los valores CI_{50} se obtuvieron por regresión no lineal utilizando el programa InPlot, GraphPad en un ordenador IBM.
Los resultados obtenidos de los ensayos biológicos se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1 Inhibición de COX-1 y COX-2
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Indometacina es el ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético.
Como se observa en la Tabla 1, los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) son inhibidores potentes y selectivos de COX-2, mientras que el compuesto de referencia indometacina, es equipotente como inhibidor de COX-2 y COX-1. Así los compuestos de la invención son preferiblemente inhibidores selectivos de COX-2 de mamíferos, por Ejemplo COX-2 humana.
Los compuestos de la invención también tienen preferiblemente una baja actividad inhibidora hacia la COX-1 de mamíferos, por Ejemplo COX-1 humana. La actividad inhibidora puede ser medida típicamente por ensayos in vitro, por Ejemplo como el que se describe anteriormente.
Los compuestos preferidos de la invención tienen un valor de CI_{50} para COX-2 inferior a 5 \muM, preferiblemente inferior a 3, más preferiblemente inferior a 2,5 \muM. Los compuestos preferidos de la invención también tienen un valor CI_{50} para COX-1 superior a 10 \muM, preferiblemente superior a 20 \muM. Como un indicador de la selectividad para la inhibición de COX-2 sobre COX-1, la relación de COX-1/COX-2 en valores de CI_{50} es preferiblemente superior a 20, 30 ó 50, más preferiblemente superior a 60, 100 ó 200.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento terapéutico humano o animal, en particular para el tratamiento del dolor, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides, o para la prevención o tratamiento del cáncer colorectal o enfermedades neurodegenerativas, por Ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, fiebre o inflamación, para inhibir la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides o para la prevención del cáncer colorectal.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para aliviar el dolor, fiebre e inflamación de una variedad de estados entre los que se incluyen fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de la zona inferior de la espalda y de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor dental, torceduras y estiramientos, miositis, neuralgia, sinovitis, bursitis, tendinitis, heridas, después de intervenciones quirúrgicas y extracciones dentales y artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, espondiloartropatías, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. También pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Además, tales compuestos se pueden usar para la prevención o tratamiento de cáncer colorectal o enfermedades neurodegenerativas, por Ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de fórmula (I) también inhiben la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides y, por lo tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y bronquitis.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar como alternativa a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, particularmente cuando están contraindicados los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, como en el tratamiento de pacientes con trastornos gastrointestinales que incluyen úlcera péptica, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino inflamado y síndrome del intestino irritado, hemorragia gastrointestinal y trastornos de la coagulación, enfermedad renal (función renal disminuida), o en estados previos a cirugía o tratamientos con anticoagulantes, y los estados susceptibles de asma inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
Los compuestos pueden utilizarse también para tratar la inflamación en enfermedades, tales como enfermedades vasculares, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, diabetes tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrítico, síndrome de Behcet, polimiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis e isquemia de miocardio.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 y, por lo tanto, son útiles para tratar las enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 enumeradas anteriormente.
En consecuencia, los derivados de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y/o sus sales, se pueden usar en un método para tratar trastornos del cuerpo humano, que comprende administrar a un paciente que requiere tal tratamiento una cantidad efectiva de un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos un derivado de 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable o un diluyente. El ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de una composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si posteriormente se tiene que efectuar alguna dilución antes de su aplicación.
Preferiblemente las composiciones se completan en una forma apropiada para la administración oral, tópica, nasal, inhalación, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o sales de tal compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes reales utilizados dependen del método pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para la administración inyectable o por vía oral. En este caso, las composiciones para la administración por vía oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas o preparaciones líquidas, como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas ellas el compuesto de la invención; tales preparaciones se realizan con los métodos bien conocidos en la bibliografía.
Los diluyentes que se pueden utilizar en la preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y sólidos los cuales son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o edulcorantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
Las composiciones líquidas adaptadas para el uso oral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser acuosas de una sal u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por Ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o un agente saborizante.
Las composiciones para inyección parenteral se preparan a partir de sales solubles, las cuales pueden o no estar liofilizadas y las cuales se pueden disolver en medios acuosos exentos de pirógenos u otros fluidos apropiados para la inyección parenteral.
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Las dosis efectivas están normalmente en el intervalo de 10 a 600 mg de ingrediente activo por día. La dosis diaria se puede administrar en uno o varios tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
La invención se ilustra con los siguientes Ejemplos, los cuales de ningún modo limitan el objeto de la invención.
Preparación 1
2-(2,4-Difluorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
a) A una solución de 2,4-difluorofenol (3,71 g; 29 mmoles) y 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona (7,00 g; 29 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (5,91 g; 43 mmoles) y hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,48 g; 1.4 mmoles) en agua (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (100 ml), se decantó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se lavó con éter etílico. Se obtuvo 2-(2,4-difluorofenoxi)-1- (4-metilsulfanilfenil)etanona (6,60 g, 76%) en forma de un sólido blancuzco.
b) Una solución del 80% de monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (15,26 g; 25 mmoles) en agua (20 ml) se añadió a una solución del compuesto anterior (6,60 g; 22 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo 2-(2,4-difluorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona (4,97 g, 89%) en forma de un sólido blancuzco.
\Delta (DMSO): 3,31 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 6,93-7,05 (m, 1H), 7,15-7,36 (m, 2H), 8,12 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Preparación 2
2-(4-Fluorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 72%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 4-fluorofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO): 3,32 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,05-7,17 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J=8,0 Hz, 2H).
Preparación 3
2-(4-Clorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 89%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 4-clorofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO): 3,30 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Preparación 4
2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 75%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 4-fluoro-2-metilfenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO): 2,22 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,89-7,06 (m, 3H), 8,08 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,21 (d, J=8,0 Hz, 2H)
Preparación 5
2-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 77%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 4-cloro-2-metilfenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO): 2,23 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,96 (d ,J=8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,12 (d,J=8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,5 Hz, 2H).
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Preparación 6
2-(2-Cloro-4-metilfenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 84%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 2-cloro-4-metilfenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO): 2,23 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,24 (s, H), 8,12 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,22 (d, J=8,1 Hz, 2H).
Preparación 7
2-(2-Bromofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 72%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 2-bromofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 3,07 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,80-6,94 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,53 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J =9,0 Hz, 2H), 8,23 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Preparación 8
2-(3-Bromofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 57%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 3-bromofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 3,33 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,32 (S, 1H), 8,13 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,0 Hz, 2H).
Preparación 9
2-(4-Bromofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 81%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 4-bromofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1
\delta (CDCl_{3}): 3,33 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 7,00 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,46 (d,J=9,0 Hz, 2H), 8,12 (J=9,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,Hz, 2H).
Preparación 10
2-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 78%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 4-bromo-2-fluorofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 3,32 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,10 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,5 Hz, 1H), 60 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J =9,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Preparación 11
2-(4-Bromo-2-clorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 68%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 4-bromo-2-clorofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 3,13 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,12 (d, J =7,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J=7,5 Hz, 2H).
Preparación 12
2-(2,4-Dibromofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 85%) a partir de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)etanona y 2,4-dibromofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\newpage
\delta (CDCl_{3}): 3,09 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,73 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,08 (d, J =7,5 Hz, 2H), 8,23 (d, J=7,5 Hz, 2H).
Preparación 13
2-(2,4-Difluorofenoxi)-1-(4-etanosulfonilfenil)etanona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 69%) a partir de 2-bromo-1-(4-etilsulfanilfenil)etanona y 2,4-difluorofenol por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (CDCl_{3}): 1,31 (t, J=9,0 Hz, 3H) , 3,15 (q, J=9,0 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,70-7,03 (m, 3H), 8,03 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J=8,0 Hz, 21H).
Preparación 14
3-(4-Fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
El compuesto del epígrafe de la Preparación 2 (0,75 g, 2.43 mmoles) se añadió a una suspensión de ácido polifosfórico (7,5 g) en ácido acético (11 ml) precalentada a 95-100ºC. La mezcla se calentó a 140ºC durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se vertió sobre agua-hielo, se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), la solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente. Se obtuvo 3-(4-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona (0,26 g, 11%) en forma de un sólido blancuzco.
\delta (DMSO): 2,40 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 8,04 (s, 4H).
Preparación 15
3-(4-Bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (rendimiento total 19%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 9 y ácido acético por el procedimiento descrito en la Preparación 14.
\delta (CDCl_{3}): 2,44 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,36 (s, 1H), 6,89 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,00 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Preparación 16
Éster vinílico del ácido 2-(2,4-difluorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)acético
Se añadió ácido metanosulfónico (7,41 g, 77 mmoles) a una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (10,0 g, 30,7 mmoles) y anhídrido acético (20,0 g, 0,196 mol), precalentada a 80ºC. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (50 ml) lentamente, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se lavó con agua y se secó a 45ºC bajo presión reducida. Se obtuvo el éster vinílico del ácido 2-(2,4-difluorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)acético (10,2 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
\delta (DMSO): 2,33 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,40-7,57 (m, 2H), 7,77 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H).
Preparación 17
Éster vinílico del ácido 2-(4-clorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)acético
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (49%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en la Preparación 16.
\delta (DMSO): 2,37 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H).
Preparación 18
Éster vinílico del ácido 2-(2,4-difluorofenoxi)-1-(4-metanosulfonilfenil)propiónico
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (55%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y anhídrido propiónico por el procedimiento descrito en la Preparación 16.
\delta (CDCl_{3}): 1,31 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,69 (q, J=7,5 Hz, 2H), 6,87-6,97 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 2H).
Preparación 19
3-(2,4-Difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se añadió el compuesto del epígrafe de la Preparación 16 (10,0 g, 27 mmoles) a una solución de ácido polifosfórico (75 g) en anhídrido acético (10,0 g, 98 mmoles), precalentada a 95-100ºC. Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 40-50ºC. Se añadió metanol/agua (1:2) (113 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 80ºC, y la mezcla se agitó 16 horas. El sólido resultante se filtró y se hirvió a reflujo en metanol (45 ml) durante 2 horas. Después de enfriar, el sólido se filtró y se recristalizó en metil-etil-cetona, dando 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona (3,86 g, 36%) en forma de un sólido blancuzco.
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,89-6,98 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 1H), 7,34-7,44 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Preparación 20
3-(4-Clorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 17 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en la Preparación 19. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (3:2) como eluyente dio 3-(4-clorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona (32%) como un sólido blancuzco.
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,20 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,06 (s, 4H).
Preparación 21
5-(2,4-Difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído
Se añadió dióxido de selenio (7,0 g, 63 mmoles) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 19 (5,0 g, 12,7 mmoles) en dioxano (55 ml), y la mezcla se calentó en un tubo cerrado a 180ºC durante 60 minutos. Después de enfriar, el material bruto se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente. Se obtuvo 5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído (2,93 g, 57%) en forma de un sólido blancuzco.
\delta (CDCl_{3}): 3,09 (s, 3H), 6,72-6,83 (m, 1H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,27 (d, J=8,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
Preparación 22
5-(4-Fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído
Se obtuvo en forma de un aceite pardo (70% de pureza, que se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 por el procedimiento descrito en la Preparación 21.
\delta (CDCl_{3}): 3,09 (s, 3H), 6,90-6,98 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J=8,5 Hz, 2H), 9,82 (s, 1H).
Preparación 23
5-(4-Clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído
Se obtuvo en forma de un aceite pardo (70% de pureza, que se utilizó en la próxima etapa sin posterior purificación) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 por el procedimiento descrito en la Preparación 21.
\delta (CDCl_{3}): 3,09 (s, 3H), 6,91 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,0 Hz, 2H), 9,83 (s, 1H).
Preparación24
5-(4-Bromofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído
Se obtuvo en forma de un aceite pardo (80% de pureza, que se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 15 por el procedimiento descrito en la Preparación 21.
\delta (CDCl_{3}): 3,71 (s, 3H), 6,92 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J=9,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
Preparación 25
5-(2-Fluoro-4-bromofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carbaldehído
Se obtuvo en forma de un aceite pardo (65% de pureza, que se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 6 por el procedimiento descrito en la Preparación 21.
\delta (CDCl_{3}): 3,09 (s, 3H), 6,80 (d, J=12,0 Hz, 1H), 7,08-7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,25-7,36 (m,1H), 8,09 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,22 (d, J=9,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
Ejemplo 1 3-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
El compuesto del epígrafe de la Preparación 4 (11,15 g, 35 mmoles) se añadió a una solución de ácido polifosfórico (115 g) en anhídrido acético (48,7 g, 0,48 mol), precalentada a 95-100ºC. La mezcla se calentó a la misma temperatura durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre agua-hielo, se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), la solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (3:1) como eluyente. Se obtuvo 3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona (2,29 g, 17%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 146ºC
\delta (DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,69-6,72 (m, 1H), 6,83-6,86 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Ejemplo 2 3-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (15%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 198ºC
\delta (DMSO): 2,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,72 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,08 (s, 4H).
Ejemplo 3 3-(2-Cloro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (28%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 6 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 159ºC
\delta (DMSO): 2,23 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,07 (s, 4H).
Ejemplo 4 3-(2-Bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (32%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 197-199ºC
\delta (CDCl_{3}): 2,46 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,43 (s, 1H), 6,67 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,92 (t, 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,18 (d, J=9,0 Hz 2H).
Ejemplo 5 3-(3-Bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (15%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
LRMS: m/z 454 (M+1)+.
\delta (CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 6,91-6,93 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 8,03 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Ejemplo 6 3-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (31%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 215ºC
\delta (CDCl_{3}): 2,45 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,34 (s, 1H), 6,74 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J=9,0 Hz 2H).
Ejemplo 7 3-(4-Bromo-2-clorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (43%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 11 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 214-215ºC
\delta (CDCl_{3}): 2,47 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,58 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J=7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 8 3-(2,4-Dibromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (17%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 12 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 231ºC
\delta (CDCl_{3}): 2,46 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,35 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 9 3-(2,4-Difluorofenoxi)-2-(4-etanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (18%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 13 y anhídrido acético por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 154-155ºC
\delta (CDCl_{3}): 1,30 ( t, J=7,5 Hz, 3H), 2,45(s, 3H), 3,15 (q, J=7,5 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,69-6,76 (m, 1H), 6,81 -6,93 (m, 2H), 8,00 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 10 2-(4-Metanosulfonilfenil)-6-metil-3-(2-metilfenoxi)piran-4-ona
A una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 4 (1,40 g, 3,21 mmoles) en dimetilformamida (13 ml) se añadieron tetrametilestaño (2,40 ml, 14 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0,23 g, 0,77 mmoles), acetato de paladio (0,043 g, 0,19 mmoles) y trietilamina (1,45 ml, 10,3 mmoles). La mezcla se calentó a 105ºC durante 90 horas. Después de enfriar, el producto bruto se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno/metanol (2:1) como eluyente. Se obtuvo 2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-3-(2-metilfenoxi)piran-4-ona (0,77 g, 65%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 168ºC
\delta (DMSO): 2,32 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,89 -6,94 (m,1H), 6,99- 7,02 (m, 1H)=, 7,22 (d, J=7,5 Hz, 1H) 8,06 (d, J=9,0 Hz, 2H) 8,11 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Ejemplo 11 2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-3-(3-metilfenoxi)piran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 5 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. La recristalización en etanol/agua (1:2) dio 2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-3-(3-metilfenoxi)piran-4-ona (0,28 g, 29%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 162ºC
\delta (DMSO): 2,25 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,73-6,85 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 8,07 (s, 4H).
Ejemplo 12 3-(2-Fluoro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-2-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 6 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. Se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (3:2) como eluyente dando 3-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-2-ona (64%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 171ºC
\delta (DMSO): 2,24 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,83-6,90 (m, 2H), 7,12 (d, J_{F-H}=12,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 4H).
Ejemplo 13 3-(2,4-Difluorofenoxi)-6-etil-2-(4-metanosulfonilfenil)-5-metilpiran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 18 y anhídrido propiónico por el procedimiento descrito en la Preparación 19. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:2) como eluyente dio 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-etil-2-(4-metanosulfonilfenil)-5-metilpiran-4-ona (21%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 200ºC
\delta (DMSO): 1,29 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,81 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 8,10 (s, 4H).
Ejemplo 14 3-Cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona
A una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 19 (0,5 g, 1,28 mmoles) en piridina seca (10 ml), se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (0,21 ml, 2,56 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se vertió en hielo/ácido clorhídrico 2 N (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano(1:2) como eluyente. Se obtuvo 3-Cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona (0,22 g, 40%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 210ºC
\delta (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 8,06-8,10 (m, 4H).
Ejemplo 15 3-Cloro-5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 14. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (9:1) como eluyente dió 3-cloro-5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona (20%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 279ºC
\delta (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,05-7,17 (m, 4H), 8,08 (s, 4H).
Ejemplo 16 3-Cloro-5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 14. La recristalización en etanol dió 3-cloro-5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona (45%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 274ºC
\delta (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,09 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J=6,7 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Ejemplo 17 3-Bromo-3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
A una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 19 (5,0 g, 12,7 mmoles) en cloroformo (100 ml), se añadieron piridina (1,10 g, 14,0 mmoles) y tribromuro de piridinio (10,0 g, 28,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante 92 horas. La mezcla de reacción bruta se diluyó con cloroformo (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2 N (2 x 75 ml) y agua (2 x 75 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (1:1) como eluyente. Se obtuvo 3-Bromo-3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona (1,10 g, 18%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 230ºC
\delta (DMSO): 2,67 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 6.92-6,99 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 8,07 (s, 4H).
Ejemplo 18 3-Bromo-5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente dió 3-bromo-5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona (10%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 251ºC
\delta (DMSO): 2,67 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Ejemplo 19 3-(2,4-Difluorofenoxi)-5,6-dimetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona
A una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 17 (0,50 g, 1,1 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se añadieron tetrametilestaño (0,87 ml, 6,3 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0,20 g, 0,68 mmoles), acetato de paladio (0,038 g, 0,17 mmoles) y trietilamina (0,30 ml, 2,2 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 120 horas. Después de enfriar, el material bruto se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N (2 x 50 ml) y con agua (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por recristalización en éter isopropílico. Se obtuvo 3-(2,4-Difluorofenoxi)-5,6-dimetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (0,25 g, 58%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 192ºC
\newpage
\delta (DMSO): 1,90 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,27 (s, 3 H), 6,89-6,94 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Ejemplo 20 3-(2,4-Difluorofenoxi)- 2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-5-vinilpiran-4-ona
A una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 17 (0,50 g, 1,1 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se añadieron tributilvinilestaño (1,24 ml, 4,24 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0,10 g, 0,34 mmoles), acetato de paladio (0,019 g, 0,084 mmoles) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC durante la noche. Después de enfriar, el material bruto se filtró a través de Celite® y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 N (2 x 50 ml) y con agua (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:3) como eluyente. Se obtuvo 3-(2,4-Difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-5-vinilpiran-4-ona (0,25 g, 57%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 184ºC
\delta (DMSO): 2,58 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,50 (dd, J=2,4 Hz, J=12,0 Hz, 1H), 6,24 (dd, J=2,4 Hz, J=17,7 Hz, 1H), 6,54 (dd, J=12,0 Hz, J=17,7 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,34-7,43 (m, 1h), 8,07-8,13 (m, 4H).
Ejemplo 21 3-(2,4-Difluorofenoxi)- 5-etil-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
A una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 20 (0,14 g, 0,33 mmoles) en acetato de etilo (25 ml) y metanol se añadió paladio sobre carbono (14 mg, 10%) . La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a 2,1092 Kg/cm^{2} (0,2068 MPa) durante 1 hora. El material bruto se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:3) como eluyente. Se obtuvo 3-(2,4-Difluorofenoxi)-5-etil-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona (0,063 g, 45%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 173ºC
\delta (CDCl_{3}): 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (J=27,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,81-6,91 (m, 2H), 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Ejemplo 22 3-(2,4-Difluorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona
A una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 (1,36 g, 3,3 mmoles) en metanol (20 ml), se añadió lentamente borohidruro sódico (0,19 g, 5,2 mmoles) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente. Se obtuvo 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (0,65 g, 48%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 205ºC
\delta (DMSO): 3,27 (s, 3H), 4,50 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,90 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Ejemplo 23 3-(4-Fluorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 22. La recristalización en etanol dió 3-(4-fluorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (30%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 206ºC
\delta (DMSO); 3,27 (s, 3H), 4,50 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,91 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,0 Hz, 2H).
Ejemplo 24 3-(4-Clorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 23 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 22. La recristalización en etanol dió 3-(4-clorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (49%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 227ºC
\delta (DMSO): 3,26 (s, 3H), 4,50 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,91 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J=7,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Ejemplo 25 3-(2-Fluoro-4-bromofenoxi)- 6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 24 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 22. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo dio 3-(2-Fluoro-4-bromofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (34%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 202-203ºC
\delta (DMSO): 3,08 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,74 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=1,5 Hz, J=8,9, 1H), 7,29 (dd, J=2,4 Hz, J=10,5, 1H), 8,02 (d, J=8,9 Hz, 2H), 8,08 (d,, J=8,9 Hz, 2H).
Ejemplo 26 3-(2,4-Difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona
A una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 22 (0,64 g, 1,6 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió yoduro de metilo (0,29 ml, 4,7 mmoles) y una solución de hidróxido sódico (0,50 g, 12,5 mmoles) y cloruro de tetrabutilamonio (50 mg) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La capa orgánica se diluyó con cloruro de metileno (30 ml), se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno/acetato de etilo/ácido acético (78:10:1) como eluyente. Se obtuvo 3-(2,4-Difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona (0,09 g, 14%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 124ºC
\delta (DMSO): 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,70-6,94 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Ejemplo 27 3-(4-Fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona
A una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 23 (0,74 g, 0,9 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió yoduro de metilo (0,36 ml, 5,8 mmoles) y óxido de plata recientemente preparado (1,75 g, 7,59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El material bruto se filtró a través de Celite® y se lavó con metanol (3 x 25 ml). La solución orgánica se lavó con hidróxido amónico diluido (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno/acetato de etilo/ácido acético (78:10:1) como eluyente. Se obtuvo 3-(4-Fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona (0,40 g, 52%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 165ºC
\delta (DMSO): 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,05-7,13 (m, 4H), 8,07 (s, 4H).
Ejemplo 28 3-(4-Clorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 24 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 27. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y cloruro de metileno/etanol/hidróxido sódico (100:8:1) como eluyente dió 3-(4-clorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona (49%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 156ºC
\delta (DMSO): 3,26 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,05 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Ejemplo 29 Éster metílico del ácido [5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-il]metil-acético
A una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 22 (0,75 g, 1,8 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmoles) y cloruro de acetilo (0,14 ml, 2,02 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El material bruto se vertió en hielo y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml). La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (4%, 2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:1) como eluyente. Se obtuvo el éster metílico del ácido [5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-il]metil-acético (0,39 g, 47%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 175ºC
\delta (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,94-6,97 (m,1H), 7,09- 7,16 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 8,06-8,12 (m, 4H).
Ejemplo 30 Éster metílico del ácido [5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-il]metil-acético
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 23 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 29. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/hexano (3:2) como eluyente dio el éster metílico del ácido [5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-il]metil-acético (47%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 180ºC
\delta (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,69 (s, 1H),7,01-7,06 (m,2H), 7,10- 7,16 (m, 2H), 8,0 (s, 4H).
Ejemplo 31 Éster metílico del ácido [5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-il]metil-acético
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 24 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 29. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente dio el éster metílico del ácido [5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-il]metil-acético (47%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 115ºC
\delta (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,69 (s, 1H),7,05 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Ejemplo 32 Ácido 5-(2,4-Difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
A una solución enfriada del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 (1,50 g, 3,69 mmoles) en acetona (6 ml) se añadió una solución de óxido de cromo (VI) (0,41 g, 4,1 mmoles) y ácido sulfúrico (3.5 ml) en agua (3 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica se lavó con agua y con hidróxido sódico 2 N (2 x 50 ml). La fase básica se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó en etanol dando el ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (0,20 g, 13%) en forma de un sólido blanco.
p.f.: 245ºC
\delta (DMSO): 3,28 (s, 3H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 8,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Ejemplo 33 Ácido 5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 23 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 32. La recristalización en acetato de etilo dió el ácido 5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (25%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 263ºC
\delta (DMSO): 3,27 (s, 3H), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,05-8,10 (m, 4H).
Ejemplo 34 6-(1,1-Difluorometil-3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona
A una solución enfriada del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 (1,o g, 2,5 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,39 ml, 2,9 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno(50 ml), La solución orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/n-hexano (2:3) como eluyente. Se obtuvo 6-(1,1-Difluorometil-3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (0,20 g)18%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 156ºC
\delta (DMSO): 3,28 (s, 3H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (t, J_{F-H}=54 Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 8,07 (d, J=9,o Hz,2H), 8,12 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Ejemplo 35 6-(1,1-Difluorometil-3-(4-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 24 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 34. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente dió 6-(1,1-Difluorometil-3-(4-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (0,58, 48%) en forma de un sólido blancuzco.
LRMS: m/z (M +1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 3,08 (s, 3H), 6,53 (t, J_{F-H}=78 Hz, 1H), 6,85 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,00-8,11 (m,4H).
Ejemplo 36 6-(1,1-Difluorometil-2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(4-metilfenoxi)piran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 35 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 10. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/hexano (2:3) como eluyente dió 6-(1,1-Difluorometil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (0,20, 18%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f. : 160ºC
\delta (DMSO): 2,23 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,93 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,09 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,11 (J_{F-H}=54 Hz, 1H), 8,04-8,11 (m, 4H).
Ejemplo 37 3-Bromo-2-(1,1-difluorometil)-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-piran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 34 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17. La purificación por cromatografía en columna con gel de sílice y acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente dio 3-Bromo-2-(1,1-difluorometil)-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (13%) en forma de un sólido blancuzco.
LRMS: m/z 507 (M+1)^{+}.
\delta (DMSO): 3,13 (s, 3H), 6,71-6,13 (m, 4H), 8,11 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J=9,0 Hz 2H).
Ejemplo 38 2-(1,1-Difluorometil)-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-3-metilpiran-4-ona
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 37 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 19. La recristalización en etanol dió 2-(1,1-difluorometil)-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-3-metilpiran-4-ona (86%) en forma de un sólido blancuzco.
p.f.: 187,8-188,6ºC
\delta (CDCl_{3}): 2,14 (s, 3H), 3,09 (m, 3H), 6,56-6-93 (m, 4H), 8,07 (d, J=8,7 Hz, 2H),8,19 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Los Ejemplos 39 y 40 ilustran las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y procedimientos para su preparación.
Ejemplo 39 Cápsulas
Se prepararon 25.000 cápsulas cada una de las cuales contenía 100 mg de 3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona (ingrediente activo), de acuerdo con la siguiente formulación:
Ingrediente activo 2,5 kg
Lactosa monohidrato 5 kg
Dióxido de silicio coloidal 0,05 kg
Almidón de maíz 0,5 kg
Estearato magnésico 0,1 kg
Procedimiento
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60, y se mezclaron en un mezclador adecuado y se llenaron en 25.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo 40 Comprimidos
Se prepararon 100.000 comprimidos cada uno de los cuales contenía 50 mg de 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona (ingrediente activo), a partir de la siguiente formulación:
Ingrediente activo \; 5 kg
Lactosa anhidra 19,9 kg
Celulosa microcristalina \; 3,9 kg
Estearil-fumarato sódico \; 0,2 kg
Dióxido de silicio coloidal \; 0,2 kg
Carboximetil-almidón \; 0,8 kg
Procedimiento
Se tamizaron todos los polvos a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm, después se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron en comprimidos de 300 mg utilizando un disco de 9 mm y punzones planos biselados. El tiempo de desintegración de los comprimidos fue aproximadamente 3 minutos.

Claims (28)

1. Un compuesto de fórmula (I):
55
en donde:
R^{1} representa un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetilo, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}-metilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-metoximetilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo
R^{7}-COO-CH_{2}- en donde R^{7} representa un grupo alquilo o un grupo fenilo;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o un átomo de halógeno; y
X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno; con la condición de que cuando R^{4} es un átomo de hidrógeno R^{3} es un grupo alqueniloximetilo, cicloaquil C_{3}-C_{7}-metoximetilo o un grupo R^{7}-COO-CH_{2}- en donde R^{7} representa un grupo alquilo o fenilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de fórmula (I):
40
en donde:
R^{1} representa un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, alqueniloximetoximetilo, cicloalcoxi C_{3}-C_{7}-metilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-metoximetilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo o un grupo R^{7}-COO-CH_{2}- en donde R^{7} representa un grupo alquilo o un grupo fenilo;
R^{4} representa un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o un átomo de halógeno; y
X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de fórmula (I):
41
en donde:
R^{1} representa un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o dialquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo alqueniloximetoximetilo, cicloalquil C_{3}-C_{7} -metoximetilo, o un grupo R^{7}-COO-CH_{2}- en donde R^{7} representa un grupo alquilo o un grupo fenilo;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno; y
X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo metileno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y/o R^{7} representa un grupo alquilo, y/o R^{2} representa una grupo fenilo sustituido con uno o más grupos alquilo, mono- o di-alquilamino o hidroxialquilo, dichos grupos o restos alquilo son independientemente grupos o restos alquilo de C_{1}-C_{6}; y cuando R^{2} representa un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos alcoxi y/o R^{3} representa una grupo alcoximetilo, dichos grupos o restos alcoxi son independientemente grupos o restos alcoxi C_{1} a C_{6}.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{4} representa un grupo alquilo de C_{1} a C_{6}, un grupo vinilo, un grupo etinilo o un átomo de halógeno.
6.Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{1} representa un grupo alquilo no sustituido o un NH_{2}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R^{1} es un grupo metilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X representa un átomo de oxígeno.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 4 a 8, en donde R^{3} representa un grupo alquilo C_{1-3} no sustituido, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, difluorometilo, propeniloximetilo, hidroxicarbonilo, ciclopropoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, ciclobutilmetoximetilo o CH_{3}-COO-CH_{2}-.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{3} es un grupo propeniloximetilo, ciclopropilmetoximetilo, ciclobutilmetoximetilo o CH_{3}-COO-CH_{2}-.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4 a 10, en donde R^{4} es un átomo de cloro o bromo o un grupo metilo, etilo, etenilo o etinilo.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{2} es un grupo alquilo ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo y/o grupos alcoxi.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R^{2} es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, grupos metoxi o grupos metilo.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R^{2} representa un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno y grupos metilo.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R^{2} es un grupo 2,4-difluorofenilo.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que es:
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-etil-2-(4-metanosulfonilfenil)-5-metilpiran-4-ona;
3-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-cloro-5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-cloro-5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-bromo-5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-5,6-dimetil-2 -(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)- 2 -(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-5-vinilpiran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-5-etil)-2 -(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-bromo-2-(1,1-difluorometil)-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-piran-4-ona;
2-(1,1-difluorometil)-5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-3-metilpiran-4-ona;
éster metílico del ácido [5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil]-acético;
éster metílico del ácido [5-(4-fluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil-acético; y
éster metílico del ácido [5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-ilmetil-acético;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de fórmula (IA):
42
en donde:
R^{1} representa un grupo metilo o etilo;
R^{2} representa un grupo fenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo alquilo, hidroximetilo, alcoximetilo, cicloalcoxi C_{3}-C_{7} -metilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo;
con la condición de que cuando R^{3} es metilo, R^{2} es: (a) un grupo fenilo que tiene al menos un sustituyente seleccionado de trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxicarbonilo, (b) un grupo fenilo monosustituido que tiene un átomo de halógeno o un grupo alquilo en la posición 3 que tiene un átomo de bromo o un grupo alquilo en la posición 2, (c) un grupo fenilo que tiene dos o más sustituyentes, en donde al menos un sustituyente es un átomo de bromo o en donde un grupo alquilo está presente en la posición 2 ó 4, o (d) 3-metil-4-fluoro-fenilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R^{2} representa un grupo fenilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, o grupos alquilo de C_{1} a C_{6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi de C_{1} a C_{6}, metilito, amino, mono- o di-alquil(de C_{1} a C_{6})amino, hidroxialquilo de C_{1} a C_{6} o hidroxicarbonilo; y R^{3} representa un grupo alquilo de C_{1} a C_{6}, hidroximetilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}-metilo, cicloalcoxi de C_{3}-C_{7}-metilo, benciloximetilo, hidroxicarbonilo, nitrilo, trifluorometilo o difluorometilo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, endonde R^{3} es un grupo etilo, propilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, difluorometilo, hidroxicarbonilo, ciclopropoximetilo o ciclobutoximetilo.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde R^{3} es un grupo hidroximetilo, metoximetilo o hidroxicarbonilo.
21. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 20, en donde R^{2} es un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con un solo átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro o bromo, un solo grupo metilo o dos átomos de halógeno los cuales son iguales o diferentes y seleccionados de flúor, cloro o bromo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde R^{2} representa un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son como se definen a continuación
44 
\newpage
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R^{3} es un grupo metilo y R^{2} es un grupo de fórmula
46
en donde R^{a}, R^{b}, Rc, R^{d} y R^{e} se definen como:
47
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, que es
3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(4-cloro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2-cloro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(3-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona
3-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2,4-dibromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-etanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-3-(2-metilfenoxi)piran-4-ona;
2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metil-3-(3-metilfenoxi)piran-4-ona;
3-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metilpiran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-piran-4-ona;
3-(4-fluorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)-piran-4-ona;
3-(4-clorofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)-piran-4-ona;
3-(2-fluoro-4-bromofenoxi)-6-hidroximetil-2-(4-metanosulfonilfenil)-piran-4-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona;
3-(4-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona;
3-(4-clorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoximetilpiran-4-ona;
ácido 5-(2,4-difluorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico,
ácido 5-(4-clorofenoxi)-6-(4-metanosulfonilfenil)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico;
6-(1,1-difluorometil)-3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona;
6-(1,1-difluorometil)-3-(4-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfonilfenil)piran-4-ona y
6-(1,1-difluorometil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(4-metilfenoxi)piran-4-ona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
25. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un compuesto de fórmula (IA), tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, comprendiendo dicho procedimiento:
a) cuando R^{1} es un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6} en que R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente grupos alquilo, R^{3} es un grupo metilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{2} y X son tal como se han definido en las reivindicaciones anteriores,
ai) hacer reaccionar un derivado carbonílico (III):
48
en donde R^{1a} es un grupo alquilo o un grupo -NR^{5a}R^{6a} en que R^{5a} y R^{6a} son cada uno independientemente grupos alquilo y R^{2} y X son como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, con un exceso de ácido acético anhidro o anhídrido acético y ácido polifosfórico, a una temperatura de 90ºC a 150ºC; o
aii) hacer reaccionar un derivado vinílico de fórmula (IV):
49
en donde R^{1a}, R^{2} y X son como se han definido anteriormente, con un exceso de anhídrido acético y ácido polifosfórico a una temperatura de 80ºC a 120ºC;
b) cuando R^{1} es un grupo alquilo o un grupo -NR^{5}R^{6} en que R^{5} y R^{6} son grupos alquilo, R^{4} es un grupo alquilo, R^{3} es un grupo alquilo de fórmula CH_{2}-R^{4} y R^{2} y X son como se ha definido en las reivindicaciones anteriores,
bi) hacer reaccionar un derivado carbonílico de fórmula (III) con un exceso de un anhídrido de fórmula (IX):
(IX)(R^{4a}CH_{2}CO)_{2}O
o un ácido carboxílico de fórmula (X):
(X)R^{4a}CH_{2}COOH
y ácido polifosfórico a una temperatura de 90ºC a 150ºC; o
bii) hacer reaccionar un derivado vinílico de fórmula (XI):
50
en donde R^{1a}, R^{2}, R^{4} y X son como se ha definido anteriormente, con un exceso de un anhídrido de fórmula (IX) y ácido polifosfórico a una temperatura de 90ºC a 150ºC;
c) cuando R^{1} es un grupo alquilo, R^{3} es un grupo alquilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y X es tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 con la condición de que es diferente de un átomo de azufre y R^{2} es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, hacer reaccionar un mercapto derivado de fórmula (XIII):
51
en donde R^{1b} es un grupo alquilo, R^{3b} es un grupo metilo o un grupo R^{4b}CH_{2}, R^{4b} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, X^{b} es tal como se define para X en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 con la condición de que es diferente de un átomo de azufre y R^{2} es tal como se ha definido anteriormente, con un agente oxidante;
(d) cuando R^{1} es un grupo -NR^{5}R^{6}, R^{3} es un grupo alquilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R^{2}, R^{5}, R^{6} y X son como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 24, hacer reaccionar un derivado de clorosulfonilo de fórmula (XV):
52
en donde R^{2}, R^{3b}, R^{4b} y X son como se ha definido anteriormente, con una amina de fórmula (XVI):
(XVI)R^{5}-NH-R^{6}
en donde R^{5} y R^{6} son como se ha definido anteriormente;
(e) cuando R^{1} es un grupo -NR^{5}R^{6} en donde R^{5} y R^{6} son hidrógeno, R^{3} es un grupo alquilo y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, desbencilar el correspondiente derivado N,N-dibencílico de fórmula (XIX):
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{3b}, R^{4b} y X son como se define anteriormente;
(f) cuando R^{4} es diferente de un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIII):
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4d} es un átomo de cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de bromo y R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como se ha definido en las reivindicaciones anteriores, con un derivado de estaño de fórmula (XXXIV):
(XXXIV)R^{4c} Sn (R^{9})_{3}
en donde R^{4c} es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo y R^{9} es un grupo alquilo.
26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable mezclado con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una composición de acuerdo con la reivindicación 26, para uso en un método de tratamiento terapéutico para el cuerpo humano o animal.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una composición de acuerdo con la reivindicación 26, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor, fiebre o inflamación mediante la inhibición de la contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la prevención o tratamiento del cáncer colorectal o enfermedades neurodegenerativas.
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