CZ20023058A3 - Deriváty 2-fenylpyran-4-onu - Google Patents

Deriváty 2-fenylpyran-4-onu Download PDF

Info

Publication number
CZ20023058A3
CZ20023058A3 CZ20023058A CZ20023058A CZ20023058A3 CZ 20023058 A3 CZ20023058 A3 CZ 20023058A3 CZ 20023058 A CZ20023058 A CZ 20023058A CZ 20023058 A CZ20023058 A CZ 20023058A CZ 20023058 A3 CZ20023058 A3 CZ 20023058A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
methanesulfonylphenyl
formula
methylpyran
Prior art date
Application number
CZ20023058A
Other languages
English (en)
Inventor
Crespo Maria Isabel Crespo
Mayorga Juan Miguel Jimenez
Julia Josep Lluis Matallana
Gras Joan Feixas
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma Ag filed Critical Almirall Prodesfarma Ag
Publication of CZ20023058A3 publication Critical patent/CZ20023058A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Tento vynález se týká nových terapeuticky užitečných derivátů 2-fenylpyran-4-onu, způsobů jejich výroby a farmaceutických kompozic, které je obsahuji.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že neselektivni inhibice enzymu cyklooxygenázy (COX) zabraňuje nadprodukci prostaglandinů spojenou se zánětem, které jsou zprostředkovány cyklooxygenázou-2 (COX-2), ale současně zbavuje tkáně základních hladin prostaglandinů, nezbytných pro zdraví určitých tkání, zprostředkovaných cyklooxygenázou-1 (COX1). Nesteroidní protizánětlivá léčiva jsou neselektivni inhibitory COX a z toho důvodu mají vedlejší účinky, jako menší renální průtok krve, zhoršená funkce destiček, dyspepsie a žaludeční vředy.
Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty 2-fenylpyran-4onu selektivně inhibují COX-2 spíše než COX-1 a jsou vhodné pro léčení chorob zprostředkovaných COX-2, jako je zánět, bolest, horečka a astma, s menším množstvím vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
V souladu s tím tento vynález poskytuje sloučeniny 2fenylpyran-4-onu vzorce (I):
• ·· ·
kde:
R1 přestavuje alkylovou skupinu nebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R2 představuje alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, pyridylovou, thienylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, které mohou být nesubstituované nebo substituované jedním.nebo více atomy halogenu nebo alkylovou, trifluomethylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou nebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 představuje alkylovou, hydroxymethylovou, alkoxymethylovou, alkenyloxymethylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylovou, benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu nebo skupinu R7—C00—CH2~, kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo atom halogenu; a
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
« · • · · · · · • · · · *9 ···· · · · • 9 · · · · · 9 · 9 • _ ♦ · 9 · · 9 9 · » • 9 9 · · · 9 9·· ···· 9* 99 ··· 99 ··
Ve sloučeninách vzorce (I), kde R3 představuje alkenyloxymethylovou skupinu, jedná se typicky o alkenylmethoxymethylovou skupinu.
Ve výhodném provedení tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I)
kde
R1 přestavuje alkylovou skupinu nebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R2 představuje alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, pyridylovou, thienylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, které mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou, trifluomethylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou nebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 představuje alkylovou, hydroxymethylovou, alkoxymethylovou, alkenyloxymethylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylovou, benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu nebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
• · • · ··· ·· ·· ··· ·· ··
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo atom halogenu; a
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu; s podmínkou, že když R4 je atom vodíku, R3 je alkenylmethoxymethylová, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylová skupina nebo skupina R7-COO-CH2kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
V tomto výhodném provedení, když R3 je alkenyloxymethylová skupina, jedná se typicky o alkenylmethoxymethylovou skupinu.
V jiném výhodném provedení tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I)
kde
R1 přestavuje alkylovou skupinu nebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R2 představuje alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, pyridylovou, thienylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které mohou být nesubstítuované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou, trifluomethylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, mono-nebo dialkylaminoskupinou, hydroxylalkylovou nebo hydroxykarbonylovou skupinou;
• * · · · ·· ···· • · ··· · • · · · · · · · · • · ····· · · · • · · · · β · · · * .· ·· ·· · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
R3 představuje alkylovou, hydroxymethylo.vou, alkoxymethylovou, alkenyloxymethylovou, C3-C7 cykloa^koxymethylovou, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylovou, benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu nebo skupinu R7-COO-CH2~, kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
R4 představuje alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo atom halogenu; a
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
V tomto výhodném provedení, když R3 je alkenyloxymethylová skupina, jedná se typicky o alkenylmethoxymethylovou skupinu.
V jiném výhodném provedení tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I)
kde
R1 přestavuje alkylovou skupinu nebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R2 představuje alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, pyridylovou, thienylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, které • · • · · ·· · » · · · ···· · • · · » · · · · ·· ·· ··· ·· ·· mohou být nesubstituované nebo stubstituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou, trifluomethylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou nebo hydroxykarbonylovou skupinou;
-R3 představuje alkenyloxymethylovou nebo C3-C7 cykloalkylmethoxymethylovou skupinu nebo skupinu R7-COO-CH2~, kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
R4 představuje atom vodíku; a
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
V tomto dalším výhodném provedení když R3 je alkenyloxymethylová skupina, jedná se typicky o alkenylmethoxymethylovou skupinu.
V jiném výhodném provedení tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce (IA)
kde
R1 přestavuje methylovou nebo ethylovou skupinu;
R2 představuje fenylovou skupinu, která může být nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z atomů halogenu nebo alkylové, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, methylthioskupíny, aminoskupiny, mono- nebo • · • ♦ · · ·· ··»· • · · · · · • · ·«··· · • · · * · · · · • · · · · · · ··· ·# · · ··· • ·
dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylové nebo hydroxykarbonylové skupiny;
R3 představuje alkylovou, hydroxymethylovou, alkoxymethylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou, benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu; za podmínky, že když R3 je methyl, R2 je buď (a) fenylová skupina mající alespoň jeden substituent vybraný z trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, methylthioskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylové nebo hydroxykarbonylové skupiny, (b) monosubstituovaná fenylová skupina mající atom halogenu nebo alkylovou skupinu v pozici 3 nebo mající atom bromu nebo alkylovou skupinu v pozici 2 nebo (c) fenylová skupina mající dva nebo více substituenty, kde alespoň jeden substituent je atom bromu nebo kde alkylová skupina je přítomna v pozici 2- nebo 4-, nebo (d) 3-methyl-4-fluorfenyl;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ve sloučenině vzorce (IA) je R1 typicky methylová skupina. Dále pokud je R3 methylová skupina, R2 je typicky fenyl mající alespoň jeden substituent vybraný z trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, methylthioskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylové nebo hydroxykarbonylové skupiny; přičemž substituent je výhodně vybrán z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, methylthioskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylové nebo hydroxykarbonylové skupiny.
Tento vynález také poskytuje sloučeninu vzorce (IB) ·· ···· • · · · · · //
/
Me
X
H
R2 0 * · · • ·
(IB) kde
R2 představuje fenylovou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovými, trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami, methylthioskupinami, aminoskupinami, mono- nebo dialkylaminoskupinami, hydroxyalkylovými nebo hydroxykarbonylovými skupinami;
R3 představuje alkylovou, hydroxymethylovou, alkoxymethylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou, benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve vzorcích (IA) a (IB) je R3 typicky hydroxymethylová, methoxymethylová, ethoxymethylová, propoxymethylová, isopropoxymethlyová, difluormethylová, hydroxykarbonylová, cyklopropoxymethylová nebo cyklobutoxymethylová skupina.
Alkylové skupiny a jednotky, jako jsou ty přítomné v alkoxylových, hydroxyalkylových, mono- nebo dialkylaminových skupinách uvedených ve vztahu ke skupinách R1 až R7 jsou obvykle „nižší alkyly, to je skupiny obsahující od 1 do 6, zvláště od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž uhlovodíkový řetězec může být rozvětvený nebo přímý. Výhodné alkylové skupiny, a kde je to relevantní ·· ···· «· ···· ·· ··*· ·· ···· · · · • · · · · · · · · · η · · · · · · · · · · — y — · · · ·· · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· alkylové jednotky, zahrnují methyl, ethyl, propyl včetně ipropylu, a butyl včetně n-butylu, t-butylu a sek.butylu.
Ve fenylové skupině substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více alkylovou, trifluoralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, mononebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou nebo hydroxykarbonylovou skupinou, může být fenylový kruh substituovaný 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty, výhodně 1, 2 nebo 3 substituenty, přičemž každý je nezávisle vybrán z výše uvedených možných substituentů. Je třeba říci, že fenylová skupina (napojená na X nebo na pyran-4-onový kruh přes svoji pozici 1) může být substituována v jakékoli ze zbývajících pozic, to je v pozicích 2, 3, 4, 5 nebo 6. Fenylová skupina mající více než jeden substituent může být substituovaná v jakékoli kombinaci pozic. Například fenylová skupina mající dva substituenty může být substituována v pozicích 2a 3, 2a 4, 2a 5, 2a 6, 3a4 nebo 3 a 5.
Zvláště je výhodné, když R2 představuje rozvětvenou alkylovou, C3-C7 (výhodně C3, C5 nebo Οθ) cykloalkylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, jednou nebo více alkylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami, a/nebo alkoxyskupinami, výhodně methoxyskupinami.
Halogenové atomy jsou výhodně vybrány z atomů fluoru, chloru nebo bromu.
R2 je výhodně fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo má 1, 2 nebo 3 substituenty, výhodně 1 nebo 2 substituenty. Výhodně jsou substituenty vybrány nezávisle z methylových skupin a atomů chloru, bromu a fluoru. Když R2 je fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu a/nebo alkylovými skupinami, •· ···· • · ··· · ·» ···· • · • · ♦ · ··· · · · · ···· · · · · ·
- 1U * ♦· ·· · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ·· výhodně je jeden ze substituentů v pozici 2 nebo 3 fenylové skupiny.
V jedné výhodné skupině sloučenin je R2 nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním atomem halogenu vybraného z fluoru, chloru nebo bromu a jedné methylové skupiny nebo dvou atomů halogenu, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z fluoru, chloru nebo bromu.
Je výhodné, když R1 nezávisle představuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl, propyl nebo butyl, výhodně methyl nebo skupina NH2 (tj. R5 a R6 ve výše uvedených vzorcích oba nezávisle představují atom H).
Je také výhodné, když R3 nezávisle představují nesubstituovanou Cý-3 alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl nebo n-propyl nebo i-propyl, nitrilovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, propoxymethylovou skupinu, isopropoxymethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, propenyloxymethylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, cyklopropoxymethylovou skupinu, cyklobutoxymethylovou skupinu, cyklopropylmethoxymethylovou skupinu, cyklobutylmethyloxymethylovou skupinu nebo skupinu
CH3-COO-CH2-.
Je výhodné, když R4 představuje alkylovou skupinu, jako je methylová nebo ethylová skupina, alkenylovou skupinu, jako je vinyl, alkinylovou skupinu, jako je ethinyl, atom halogenu, jako je atom chloru nebo bromu, nebo atom vodíku.
Je výhodné, když X nezávisle představuje jednoduchou vazbu, atom.kyslíku nebo methylenovou skupinu, zvláště výhodně jednoduchou vazbu nebo atom kyslíku a nejvýhodněji atom kyslíku.
·· ·**· ·« ····
11.
• · · · · · • · · · ·· · · «·· · · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ··
Konkrétní příklady derivátů
·· ····
2-fenylpyran-4-onu podle
R3 R4 Ra Rb R° Re R®
Me H ' H Br : H H H
Me H Br H Ή H H
Me H H Me H H H
Me H Me · H H H H
Me H Me H F H H
Me H Me H Cl H H
Me H F H Me H H
Me H Cl H Me H H
Me H H Me F H H
Me H H F Me H H
Me H H Cl Me H H
Me H F H Br H H
Me H Cl H Br H H
Me H Br H Br Ή H
Me . Cl H H H H H
Me Cl H H F' H H
Me Cl H F H H H
Me Cl F H H H H
Me Cl H H Cl H H
Me Cl - H Cl H H H
Me Cl Cl H H H H
Me Cl H H ' Br H H
Me Cl H Br H H H
Me Cl Br H H H H
Me Cl H H Me H H
Me Cl H Me H H H
Me Cl Me H H H H
Me Cl F H F H H
Me Cl F H H F H
«· ···· «··· • · · · · · ♦ · · • · · · ··· · · · « · · · · · « · · · · · · · « · · · · . · ···· ·· *· ··« ·· ·· - 12-
- - - tóe Cl H F F H H
Me Cl F H H H F
Me Cl Cl H . Cl , . H H
Me Cl' Cl H Ή .Cl H
Me Cl H Cl Cl H H
Me Cl Cl H H H Cl
Me Cl F H Cl H H
Me Cl Cl H F H H
Me Cl F H Br H H
Me Cl Br H F H H
Me Cl H Cl F H H
Me Cl ' H F Cl H H
Me Cl F H Me H •H
Me Cl Cl H Me H ' H
Me Cl Me H F H H
Me Cl Me H Cl H H
Me Cl H Me F H. H
Me Cl H Me Cl H fí
Me Cl H F Me H H
Me Cl H • ci Me H H
Me Br H H H H H
Me Br H H F H H
Me Br H F H H H
Me Br F H H H H
Me Br H H Cl H . H
Me Br H Cl H H H '
Me Br Cl H H H H
Me Br H H Br H H
Me Br H Br fí H fl
Me Br Br H H H H
Me Br H H Me H H
Me Br H Me H H H
Me Br Me H H H H
Me Br F H F H H
Me Br F H H F H
Me Br H F F H H
Me Br F H H H F
Me Br Cl H Cl H H
Me Br Cl H H Cl H
Me Br K Cl Cl H fí
Me . Br Cl H H H Cl
Me Br F H Cl H fí
99·· • « · • 9 • 9 9 • 9 ·
9999 »9
9« ·»9· • 9 * • 9 9 · · • · · · * 9 9 «9 999 •9 *«99
9 9 »99 • 9 9
9 9 9
9«
Me Br Cl H F H H
Me Br F H Br H H
Me Br Br H F H H
Me. Br’ H Cl ’F H H
Me Br H F Cl H H
Me Br F H Me H H
Me Br Cl H Me H H
Me Br Me H F H H
Me Br Me H Cl H H
Me Br H Me F H H
Me Br H Me Cl H H ·
Me Br H F Me H H
Me Br H Cl Me H H
Me Me H H H H H
Me Me H H F H H
Me Me H F H H H
Me Me F H H H H
Me Me H H Cl H H
Me Me H Cl Ή H H
Me Me Cl H H H H
Me Me H H Br H H
Me Me H Br H H H
Me Me Br H H H H
Me Me H H Me H H
Me Me H Me H H H
Me Me Me H H ' H H
Me Me F H F H H
Me Me F H H F H
Me Me H F F H H
Me Me F H H H F
Me Me Cl H Cl H H
Me Me Cl H H Cl H
Me Me H . Cl Cl H H '
Me Me Cl H H H Cl
Me Me F H Cl H H
Me Me Cl H F H H
Me Me F H Br H H
Me Me Br H F H H
Me Me H Cl F H H
Me Me H F Cl H H
Me Me F H Me H H
Me Me Cl H Me · H H
• · • · · · · · • β * · · · · • * · * » « • · · · ·· ·· · ©·
Me Me Me H F H K
Me Me Me H Cl H H
Me Me H Me F H H
Me Me' H Me Cl H H
Me Me H F Me H H
Me Me H Cl Me H H
Me ch=ch2 H H H H H
Me ch=ch2 H H F H H
Me ch=ch2 H F ' H H H
Me ch=ch2 F H H H H
Me ch=ch2 H H Cl H H
Me ch=ch2 H Cl H H H
Me ch=ch2 Cl H H H H
Me ch=ch2 H H Br H H
Me ch=ch2 H Br H H H
Me ch=ch2 Br H H H H
Me ch=ch2 H H Me H H
Me ch=ch2 H Me H H H
Me ch=ch2 Me H H H H
Me ch=ch2 F H F H H
Me ch=ch2 F H H F H
Me ch=ch2 H F F H H
Me ch=ch2 F H H H F
Me ch=ch2 Cl H Cl H fí
Me ch=ch2 Cl H H Cl H
Me ch=ch2 H Cl Cl ' H H
Me ch=ch2 Cl H H H Cl
Me ch=ch2 F H Cl H H
Me gh=ch2 Cl H F H H
Me ch=ch2 F H Br H H
Me ch=ch2 Br H F H H
Me ch=ch2 H Cl F H K
Me ch=ch2 H F Cl H H
Me ch=ch2 F H Me H H
Me ch=ch2 Cl H Me H H
Me ch=ch2 ' Me H F H H
Me ch=ch2 Me H Cl H H
Me ch=ch2 H Me F H H
Me ch=ch2 H Me Cl H H
Me ch=ch2 H F Me H H
Me ch=ch2 H Cl Me H H
Me Et H H H '· H H
»· ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · ·· « • * · · · · · · « 3 • .··· · .·'«· * >
• · · · · 9 · · · « ··»· ·« ·· ··· ·· ·»
Me Et H - H F H H
Me Et H F H H H
Me Et F H H H H
Me Eť H H Cl H H
Me Et H Cl H H H
Me Et Cl fi H fi H
Me Et H H Br H H
Me Et H Br H H H
— Me Et Br H H H H
Me Et H H Me H H
Me Et H Me H H H
Me Et Me H H H H
Me .Et F H F H H
Me Et F H H F H
Me Et H F F H H·
Me Et F H H H F
Me Et Cl H Cl H H
Me Et Cl H H Cl . H
Me Et H Cl Cl H H
Me Et Cl H H , H Cl
Me Et F H Cl H H
Me Et Cl H F ' H · H .
Me Et F H Br H H
Me Et Br H F H H
Me Et H Cl F H H
Me Et H F Cl ' H H
Me Et F H Me H H
Me Et Cl H Me H H
Me Et Me H F H H
Me Et Me H Cl H H
Me Et H Me F H H
Me Et H Me Cl H H
Me Et H F Me H H
Me Et H Cl Me H H
Me CsCH H H· H H H
Me CsCH H H F fi H
Me CsCH H F H H H
Me CsCH F H H H H
Me C=CH H H Cl H H
Me OCH H Cl H H H
Me C=CH Cl H H H H
Me CsCH H H Br '· H H
·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · ··· · · * • · » · · · · · a · • · · · · e · · > » • A · · *» · ···· «••a ·· *· ··· *· «·
- 16. -
Me CsCH . · H Br H H H
Me CsCH Br H H H H
Me CsCH H H Me H H
Me. CsCH H Me H H H
Me CsCH Me H H H H
Me CsCH F H F H H
Me CsCH F H H. F H
Me CsCH H F F H H
Me CsCH F H H H F
Me CsCH Cl H Cl H H
Me CsCH Cl H H Cl H
Me CsCH H Cl Cl H H
Me CsCH Cl H H H Cl
Me CsCH F H Cl H H
Me C=Cn Cl H F H H
Me CsCH F H Br H H
Me CsCH Br H F H H
Me CsCH H Cl F fí H
Me CsCH H F Cl H H
Me CsCH F H Me H H
Me CsCH Cl H Me H H
Me CsCH Me H F H H
Me CsCH Me H Cl H H
Me CsCH H ' Me F H H
Me CsCH H Me Cl H H
Me CsCH H F Me H H
Me CsCH H Cl Me H H
Et Me H ' H .H H H
Et Me H H F H H
Et Me H F H H H
Et Me F H H H H
Et Me H H Cl H H
Et Me H Cl H H H
Et Me Cl H H H H
Et Me H H Br H H
Et Me H Br H H H
Et Me Br H H H H
Et Me H H Me H H
Et Me H Me H H H
Et Me Me H H H H
Et Me F H F H H
Et Me F H H F H
• · · · · · • · • · « * • · · · · · • · ···· * · · • · · ···.« · · · • «««» e · · · · ·> <ύ * · · · · ·· * ···· «· β· *·* « $ ·<
Et Me H F F H H
Et Me F H H H F
•Et Me Cl . H Cl H H
Et- Me Cl H H Cl H
Et Me H Cl Cl H H
Et Me Cl H H H Cl
Et Me F H Cl H H
Et ' Me Cl H F H H
Et Me F H Br H H
Et Me Br H F H H
Et Me H Cl F H H
Et Me H F Cl H H
Et Me F H Me H H
Et Me Cl- H Me H H
Et Me Me H F H H
Et Me Me H Cl H H
Et Me H Me F H H
Et Me H Me Cl H H
Et Me H F Me H H
Et Me H Cl Me H ,H
Pr Et H H H H H
Pr Et H H F ' H H
Pr Et H F H H H
Pr Et F H H H H
Pr Et H H Cl H H
Pr Et H Cl H H H
Pr Et Cl Ή H H H
Pr Et H H Br H ' H
Pr Et H Br H H H
Pr Et Br H H H H
Pr Et H H Me H H
Pr Et H Me H H H
Pr Et Me H H H H
Pr Et F H F H H
Pr Et F H H F H
Pr Et H F F H H
Pr Et F H H H F
Pr Et Cl H Cl H H
Pr Et Cl H H Cl H
Pr Et H Cl Cl H H
Pr Et Cl H H H Cl
Pr Et F H Cl H H
• · · · • 'Λ · « · · • · «»·· ♦ · · • · ·»·«· » · Ο f · · » · » » · · · • · · a « · a · · 4» ···· ·» ·· ··« ·« ♦·
Pr Et Cl H F H H
Pr Et F H Br H H
Pr Et Br H F H H
Pr. Et' H Cl F H H
Pr Et H F Cl H H
Pr Et F H Me H H
Pr Et Cl H Me H H
Pr Et Me H ' F H H
Pr Et Me H Cl H fí
Pr Et H Me F H H
Pr Et H Me Cl H H
Pr Et H F Me H H
Pr Et H Cl Me H H
CH2OH H B H H H H
ch2oh H H H F H H
ch2oh fí H F H H fí
ch2oh H F H H H H '
ch2oh H H H Cl H H
ch2oh fí H Cl H H H
ch2oh H Cl H H H H
ch2oh H H. H Br H H
ch2oh H H Br H fí H
ch2oh H Br H H H H
ch2oh H H H Me H •fí
ch2oh H H Me H H H
ch2oh H Me H H ' H H.
ch2oh - H F H F H H
ch2oh H F H H F H
ch2oh H H F F H H
ch2oh H F H H H F
ch2oh H Cl H Cl H H
ch2oh H Cl H fí Cl H
ch2oh H H Cl Cl H H
ch2oh H ci. H H H Cl
ch2oh H F H Cl H B
ch2oh H Cl H F fí' H
ch2oh H F B Br H H
ch2oh H Br fí F H ' H
ch2oh Η' H Cl F H H
ch2oh H H F Cl H H
CH2OH H F H Me H H
ch2oh H Cl H Me H H
• · · · • · · · • · · · · * ♦ · • · · ♦ · · ·· • · ····· · » • « · · · · * · * «·· · » *
ch2oh H Me H F H H
ch2oh H Me H Cl H H
. ch2oh H H Me F H H
ch2o.h H ' H Me Cl H H
ch2oh H H F Me H H
ch2oh H ' H Cl Me H H
ch2och3 H . H H H H H
ch2och3 H H H F H H
ch2och3 H H . F H H . H
ch2och3. H F H H H H
CH2OCH3 H H H Cl H ,.H
ch2och3 H H Cl H H H
ch2och3 H Cl H H H H
ch2och3 H H H Br H H
ch2och3 H H Br H H • H
ch2och3 H Br H H H H
ch2och3 H H H Me H H
ch2och3 H H Me H H H
.CH2OCH3 H Me H H H H
ch2och3 H F H F H H
ch2och3 H F H H F H
ch2och3 H H F F H H
ch2och3 H F H H H F
ch2och3 H Cl H Cl H H
ch2och3 H Cl H H - Cl H
ch2och3 H H Cl Cl ' H H
ch2och3 H Cl H H H Cl
ch2och3 H F H Cl H H
ch2och3 H Cl H F H H
ch2och3 H F H Br . H H
ch2och3 H Br H F H H
ch2och3 H H Cl F H H
ch2och3 H H F Cl H H
ch2och3 H F H Me H· H
ch2och3 H Cl H Me H H
ch2och3 H Me H F H H
ch2och3 H Me H Cl H H
ch2och3 H H Me F H H
ch2och3 H H Me Cl H. H
ch2och3 H H F Me H H
ch2och3 H H Cl Me H H
cf2h H H H H H H
• · · β » ·
9 9 . 9
9 9 · 9 *9 9 9 Ο - 20 • 9 9 9 «
9 9 9 9 · · • 9 y 9 9 ·
9 9 9 9 ·
999 99 ··
cf2h H H H F H H
cf2h H H F H H H
cf2h H F H H H H
cf2h H ' H H Cl H H
cf2h H H Cl H H H
cf2h H Cl H H H H
cf2h H H H Br H H
cf2h H H Br H H H
CF^H H Br H H H H
cf2h H H H Me H H
cf2h H H Me H H H
cf2h H Me H H H H
cf2h . H F H F H H
cf2h H F H H F H
cf2h H H F F H H
cf2h H F H H H F
cf2h H Cl H Cl H H
cf2h H Cl H H Cl H
cf2h H H Cl Cl H H
cf2h H Cl H H H Cl
cf2h H F H Cl H ' H
cf2h . H Cl H F H H
cf2h H F H Br H H
cf2h H Br H . F H H
cf2h H H Cl F H H
cf2h H H F Cl H H
cf2h H F H Me H H
cf2h H Cl H Me H H
cf2h H Me H F H H
cf2h H Me H Cl H H
cf2h H H Me F H H
cf2h H H Me Cl H H
cf2h- H H F Me H H
cf2h H H Cl Me H H
cf2h Br F H F H H
cf2h Me F H F H H
ch2och2ch3 H H H F H H
ch2och2ch3 H H H Cl H H
ch2och2ch3 H F H F H H
ch2och,ch2ch3 H H H F H H
ch2och2ch2ch3 H H H Cl H H
ch2och2ch2ch3 H F H F '' H H
• * · · » <t • · · · • · · » « · «· * # · » * w • · · · · · · · · * • - · · · » ·· · · ·
- · c · · · · · · » · ···· ·» «· ·»* ·· ·*
CH2OCH (CH3)2 H H H F H H
ch2och (CH3)2 H H H Cl H H
CH2OCH(CH3)2 H F H F H H
ch2och2ch=ch2 H ' H H F H H
ch2och2ch=ch2 H H H Cl H H
ch2och2ch=ch2 H F H F H H
H H H F H H
H H H Cl H H
H F H F H H
fl H H F H H
/ o b H H H Cl H H
b o / fl F H F H H
A,;- H H H F H H
H H H Cl H H
H F H F H H
CH2OCOCH3 H H H H H H
ch2ococh3 H H H F H H
ch2ococh3 H H F H H H
ch2ococh3 H F H H H H
ch2ococh3 H H H Cl H H
ch2ococh3 H H Cl H H H
ch2ococh3 H Cl H H H H
ch2ococh3 H H H Br H H
ch2ococh3 H H Br H H H
ch2ococh3 H Br H H H H
ch2ococh3 H Me H H H H
ch2ococh3 H F H F H H
ch2ococh3 H F H H F H
ch2ococh3 fl H F F H H
ch2ococh3 H F H' H H F
• « · ··* ·· · · · « • · · · · ♦ • ♦ · · · · · » ♦ « · · « • · · · · « ··· · ♦» ·· ··· • · · · · « • ♦ « * · ♦ » « · • · · ♦ « · - « «
CH2OCOCH3 H Cl H Cl H H
ch2ococh3 H Cl H H Cl H
CH2OCOCH3 H H Cl Cl H H
ch2ococh3 H ’ Cl H H H Cl
ch2ococh3 H F H Cl H H
ch2ococh3 H Cl H F H H
ch2ococh3 H F H Br H H
ch2ococh3 H Br H F H H
ch2ococh3 -H- H Cl F H H
ch2ococh3 H H F Cl H H.
ch2ococh3 H Me H F H H
ch2ococh3 H Me H Cl H H
COOH H H H H H H
COOH H H H F H H
COOH H H F H H fí
COOH H F H H H H
COOH H H H . Cl H H
COOH H H Cl H H H
COOH H Cl H H H H
COOH H H H Br H H
COOH H H Br H H H
COOH H Br H H H H
COOH H Me H H H H
COOH H F H F H H
COOH H F H H F H
COOH H H F F ' H H
COOH H F H H H F
COOH H Cl H ' Cl H H
COOH H Cl H H Cl H
COOH H H Cl Cl H H
COOH H Cl H H H Cl
COOH H F H Cl H H
COOH H Cl H F H H
COOH H F H Br H H
COOH H Br H F H H
COOH H H Cl F H H
COOH H H F Cl H H
COOH H Me H F H H
COOH H Me . H Cl H H
23., • · ····
RJ R* R“ Ř5- Rc R“ R®
Me H F H F H H
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště velký význam má:
3-(4-fluor-2-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(4-chlor-2~methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(2-chlor-4-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(2-bromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4 on;
3-(3-bromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4 on;
3-(4-brom-2-fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(4-brom-2-chlorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
·· ···· ···· • · · • · ♦ « · · * » · ·· · ·
3-(2,4-dibromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3- (2,4-dífluorfenoxy)-2-(4-ethansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-(2-methylfenoxy)pyran
4- on;
2- (4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-(3-methylfenoxy)pyran
4-on;
3- (2-fluor-4-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(2,4-diluorfenoxy)-6-ethyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-5methylpyran-4-on;
3-chlor-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
3-chlor-5-(4-fluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
3-chlor-5-(4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
3-brom-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
3-brom-5-(4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-5,6-dimethyl-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-5 vinylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-5-ethyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
·· ···· ···· ·· » · · · · » · · • * · ♦ · · · » · · • ««·· · · · · · ος·_ < · ·· · ··»·
3-(4-fluorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
3-(4-chlorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
3-(2-fluor-4-bormfenoxy)-6-hydroxymethyl-2~(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methoxymethylpyran-4-on;
3-(4-fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methoxymethylpyran-4-on;
3-(4-chlorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methoxymethylpyran-4-on;
[5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-yl]methylester kyseliny octové;
[5-(4-fluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-yl]methylester kyseliny octové;
[5-(4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-yl]methylester kyseliny octové;
5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-karboxylová kyselina;
5- (4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran2- karboxylová kyselina;
6- (1,1-difluormethyl)-3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
6-(1,1-difluormethyl)-3-(4-bromfenoxy)-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
6-(1,1-difluormethyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-2-(4methylfenoxy)pyran-4-on;
3- brom-2-(1,1-difluormethyl)-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
• · ···· • · • ·
• · ··· · · « · · · · ·
2-(1, 1-difluormethyl)-5- 02,4-difluorfenoxy)-6-(4methansulfonylfenyl)-3-methylpyran-4-on; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tento vynález také poskytuje způsoby přípravy sloučeniny vzorce (I), které závisí na definici R3 a R4.
Když je R3 alkylová skupina a R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina, sloučeniny vzorce (I) se připravují podle definice R1. Sloučeniny vzorce (I), kde R3 je methylová skupina, R4 je atom vodíku a R1 je alkylová -NR5R6 skupina kde R5 a R6 jsou alkylové skupiny, viz 2-fenylpyran-4-onové deriváty vzorce (II)
kde Rla je alkylová nebo -NR5aR6a skupina, kde R5a a R6a jsou každá nezávisle alkylová skupina a R2 a X jsou definovány stejně jako výše, který zahrnuje reakci karbonylového derivátu vzorce (III) (III)
kde Rla, R2 a X jsou definovány stejně jako výše s přebytkem bezvodé kyseliny octové nebo anhydridu kyseliny octové a polyfosforečnou kyselinou při teplotě od 90 °C do 150 °C.
Sloučenina vzorce (II) může být také připravena reakcí vinylového derivátu vzorce (IV), « ··· (IV) ·» ·«<·
Λ ·· ♦ · • 9 · · · · • · *··· · · · • « · · » · · · · ·· · · · · · · · ·« ··· ·· · ·
kde Rla, R2 a X jsou definovány stejně jako výše, s přebytkem anhydridu kyseliny octové a polyfosforečné kyseliny při teplotě od 80 °C do 120 °C.
Vinylové deriváty vzorce (IV) mohou být získány rekcí karbonylových derivátů vzorce (III) s anhydrídem kyseliny octové a kyseliny methynsulfonové při teplotě od 50 °C do
100 °C.
Karbonylové deriváty vzorce (III) mohou být připraveny metodami dobře známými z literatury (EP-A-714883; WO 96/06840; WO 96/31509 a DE-2064520) nebo když X představuje atom kyslíku nebo síry, reakcí fenacylového derivátu vzorce (V) :
kde Rla je definována stejně jako výše a Y představuje atom chloru nebo bromu, s hydroxy nebo merkaptoderiváty vzorce (VI) :
(VI) HXa - R2 kde R2 je definována stejně jako výše, a Xa je atom kyslíku nebo síry.
Reakce mezi fenacylovým derivátem vzorce (V) a alkoholem nebo thiolem vzorce (VI) může být provedena zahřátím směsi těchto dvou výchozích látek, případně ve ·· ···· ·« ···· • ·
- 2δ· - · · *4 ·· * · * směsi rozpouštědel methylenchloridu, benzenu nebo toluenu a vody, při teplotě od 15 °C až 30 °C a v přítomnosti katalyzátoru transferu fáze , jako je benzyltriethylamoniumchlorid.
Karbonylový derivát vzorce (III), kde X je jiná než atom síry, mohou být také připraveny reakcí thioderivátu vzorce (VII):
(VII)·
kde Rla a R2 jsou definovány stejně jako výše, a Xb je jednoduché vazba, atom kyslíku nebo methylenová skupina, s oxidačním činidlem, výhodně monoperoxyftalátem hořečnatým nebo kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle, jako je směs methylenchloridu s methanolem nebo ethanolem, při teplotě od 10 °C do 40 °C.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), kde R3 a R4 jsou alkylové skupiny a R1 je alkylová skupina nebo skupina-NR5R6, kde R5 a R6 jsou alkylové skupiny, viz deriváty 2-fenylpyran-4-onu vzorce (VIII):
O ·· ····
··· · ·« ♦ * ···· • · · • · · ·· • · · · • · · ·· »·· ·· ··· · • · · • · ·
kde R4a je alkylová skupina, R3a představuje CH2-R4a skupinu a Rla, R2 a X jsou definovány stejně jako výše, který zahrnuje reakci karbonylového derivátu vzorce (III) s přebytkem anhydridu vzorce (IX):
(IX) (R4aCH2CO)2O nebo karboxylové kyseliny vzorce (X):
(X) R4aCH2COOH a kyseliny polyfosforečné při teplotě od 90 °C do 150 °C.
Sloučenina vzorce (VIII) může být také získána rekcí vinylového derivátu vzorce (XI) :
(XI)
kde Rla, R2, R4a a X jsou definovány stejně jako výše,' s přebytkem anhydridu vzorce (IX) a kyseliny polyfosforečné při teplotě od 90 °C do 150 °C. Vinylový derivát vzorce (XI) může být připraven reakcí karbonylového derivátu (III) s anhydridem vzorce (IX) a kyselinou methansulfonovou při teplotě od 50 °C do 100 °C.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), kde R3 je alkylová skupina, R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina, R1 je alkylová skupina, a X je jiná než atom síry, jinak řečeno derivátu. 2fenylpyran-4-onu vzorce (XII):
(XII)
»<···· ·· · · · · • · · · « · • · ··· · · · • · · · · · · • · · 9 9 9 9
999 9 9 ·9
kde Rlb je alkylová skupina, R3b je methylová, skupina nebo skupina R4bCH2, R4b je atom vodíku nebo alkylová skupina a R2 a Xb jsou definovány stejně jako výše, reakcí merkaptoderivátu vzorce (XIII):
(XIII)
kde Rlb, R3b, R4b, R2 a Xb jsou definovány stejně jako výše, s oxidačním činidlem, výhodně s monoperoxyftalátem horečnatým nebo kyselinou chlorperoxybenzoovou.
Reakce mezi merkaptoderivátem vzorce (XIII) a oxidačním činidlem je výhodně prováděna, jak je dříve popsáno pro sloučeninu vzorce (VII), v organickém rozpouštědle, jako je směs methylenchloridu s methanolem nebo ethanolem, při teplotě od 10 do 40 °C.
Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), kde R1 je skupina -NR5R6, R3 je alkylová skupina a R4 je atom vodíku, nebo alkylová skupina, jinak řečeno derivátu 2-fenylpyran-4~onu vzorce (XIV):
(XIV) ·· ···· ·« ···· ·· ··«>
• · · · · · · · · • · ♦ · · · · · · ·
3i.·- . : ·: í : ·: i. í ···· ·» ·· ··· ·· ··
kde R2, R3b, R4b, R5, R6 a X jsou definovány stejně jako výše, reakcí chlorsulfonylových derivátů vzorce (XV):
(XV)
kde R2, R3b, R4b a X jsou definovány stejně jako výše, s aminem vzorce (XVI):
(XVI) R5-NH-R6 kde R5 a R6 jsou definovány stejně jako výše.
Tato reakce se výhodně provádí při teplotě od 10 do 40 °C.
Chlorsulfonylové deriváty vzorce (XV) může být například připraveny reakcí sloučeniny vzorce (XVII):
o (XVII) ·· ····
- 32’ ···« ·» ·*·· • · * • · ··· « · · · • ♦ · «» ··· ···* kde R2, R3b, R4b a X jsou definovány stejně jako výše, s kyselinou chlorsulfonovou, výhodně při teplotě od 8Q °C do 120 °C.
Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), kde R3 je alkylová skupina, R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina, a R1 je skupina -NR5R6, kde R5 a R6 jsou vodík, jinak řečeno derivátu 2-fenylpyran4-onu vzorce (XVIII):
(XVIII)
kde R2, R3b, R4b a X jsou definovány stejně jako výše, debenzylací odpovídajícího N,N-dibenzylového derivátu vzorce (XIX):
(XIX)
kde R2, R3b, R4b a X jsou definovány stejně jako výše.
Debenzylace je výhodně prováděna v přebytku kyseliny trifluoroctové, sírové nebo methansulfonové, při teplotě od 0 °C do 120 °C.
·· ··«·
- 33.- .
« · · • 0 ··« • 40 · • · · ·« ··* * · · • · · • · r · « · · · »t ··
Meziprodukt vzorce (XIX) může být připraven výše uvedeným způsobem za použiti vhodného výchozího materiálu, kde R5 a R6 (nebo R5a a R6a) obě představují benzylové skupiny.
Meziprodukty vzorce (V) a (VII) použité při přípravě sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny způsoby popsanými v literatuře, například v M. F. Saettone, J. Org. Chem. 31, str. 1959 (1966) a WO 96/06840.
Meziprodukty vzorce (XIII) a (XVII) mohou být připraveny stejným způsobem, jako je popsán pro přípravu sloučenin vzorce (II) a (VIII), s odpovídajícími výchozími látkami.
Deriváty 2-fenylpyran-4-onu vzorce (I), kde R3 je jiná než alkylová skupina a R4 je atom vodíku, jinak řečeno deriváty 2-fenylpyran-4-onu vzorce (XX):
kde R3c je hydroxymethylová, alkoxymethylová, C3-C7 cykoalkoxymethylová, alkenylmethoxymethylová, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylová, benzyloxymethylová, hydroxykarbonylová, nitrilová, trifluormethylová, difluormethylová skupina nebo skupina CH2OCOR7, kde R7 je alkylová nebo fenylová skupina, a R1, X a R2 jsou definovány stejně, mohou být připraveny způsoby, které jsou uvedeny v následujícím schématu:
·· ·»·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · · · · _ A · · · ···· ♦ · · — 34 — · ♦ · ♦ ♦ · * * ♦ · λ ·*< · · · ···· ···· «· fc · · 6> * ·· ·«
(XXVII) (XXIX)
Jak je patrné z tohoto schématu, deriváty 2fenylpyran-4-onu obecného vzorce (XX). se připravují ze sloučenin vzorce (I), kde R3 je methylová skupina a R4 je atom vodíku, jinak řečeno sloučenin·.; vzorce (XXI),. přičemž způsoby přípravy byly popsány výše. V první fázi jsou sloučeniny vzorce (XXI) podrobeny reakci s oxidačním činidlem, jako je oxid seleničitý, v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, v tlakové nádobě a při teplotě od 100 °C do 190 °C. Získává se odpovídající aldehyd vzorce (XXII), který se používá jako výchozí látka pro získání sloučen obecného vzorce (XX) ·
Sloučeniny vzorce (XX), kde R3c je hydroxykarbonylová skupina, jinak řečeno sloučeniny vzorce (XXIII), se připravují z odpovídajícího aldehydu (XXII) reakcí s oxidačním činidlem, jako je pyridiniumdichromat nebo oxid chromičitý v organickém rozpouštědle, jako je N,Ndimethylformamid, ethanol nebo aceton/kyselina sírová, při teplotě mezi -5 °C a 35 °C. Získané sloučeniny (XXIII) se • · · · používají jako výchozí látky pro získání sloučenin vzorce (I) , kde R3c je trifluormethylová skupina, jinak řečeno sloučenina vzorce (XXIV). Tato reakce se provádí reakcí sloučenin (XXIIII) se směsí fluoridu siřičitého a fluorovodíku, případně v přítomnosti organického rozpouštědla, jako je methyienchlorid, v tlakové nádobě, a při teplotě od 20 °C do 140 °C.
Sloučeniny vzorce (XX), kde R3C představuje hydroxymethylovou skupinu, jinak řečeno sloučeniny vzorce (XXV), se připravují redukcí sloučenin vzorce (XXII) hydridem boru nebo hliníku, výhodně tetrahydridoboritenem sodným v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, a při teplotě do 10 °C do 40 °C. Další reakce sloučenin vzorce (XXV) s vhodným halidem vzorce (XXVI) (XXVI) Z - R8 kde Z představuje atom chloru, bromu nebo jodu a R8 představuje alkylovou, C3-C7 cykloalkylmethylovou nebo benzylovou skupinu, poskytuje sloučeniny vzorce (XX), kde R3c představuje alkoxymethylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou, alkenylmethoxymethylovou, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylovou nebo beznyloxymethylovou skupinu, jinak řečeno sloučeniny vzorce (XXVII). Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je aceton, N,Ndimethylformamid nebo tetrahydrofuran v přítomnosti hydridu sodného nebo draselného nebo amidu a při teplotě mezi 20 °C a 120 °C.
Kromě toho reakce sloučenin vzorce (XXV) s odpovídajícím acylhalidem vzorce (XXVIII):
R7COC1 (XXVIII) • · ···* ·· • · · · · « · · · · * · α · · · · · • · · · · · •» ♦ ’i · · * kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skpinu, poskytuje sloučeniny vzorce (XXIX). Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform nebo dioxan v přítomností terciárního aminu, jako je triethylamin, při teplotě od 20 °C do teploty varu rozpouštědla.
Jako výchozí látka k získání sloučenin vzorce (XX), kde R3c je nitrílová skupina, jinak řečeno sloučenin vzorce XXX), se také používá aldehydu vzorce (XXII). Reakce se provádí v první fázi reakcí aldehydů (XXII) s hydrochloridem hydroxylaminu a kyselinou mravenčí při teplotě od 80 °C do 120 °C. Výsledný oximový derivát se izoluje a zahřívá s přebytkem acetanhydritu při teplotě mezi 100 °C a 180 °C.
Sloučeniny vzorce (XX), kde R3c představuje difluormethylovou skupinu, jinak řečeno sloučeniny vzorce (XXXI), se připravují z aldehydů vzorce (XXII) reakcí ,s fluorovaným reagentem, jako je trifluorid diethylaminosiřičitý, nebo směs hydrogenfluoridu fluoridu siřičitého, případně v přítomnosti organického rozpouštědla., jako je methylenchlorid, benzen nebo toluen a při teplotě od 0 °C do 130 °C.
Tento vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I), kde R4 je jiný než atom vodíku, jinak řečeno 2-fenylpyran-4-onového derivátu vzorce (XXXII) :
(XXXII)
kde R4c je alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina a R1, R2, R3 a X jsou definovány stejně jako výše, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (XXXIII) (XXXIII)
kde R4d je atom chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom bromu, a R1, R2, R3 a X jsou definovány stejně jako výše, s cínovým derivátem vzorce (XXXIV):
(XXXIV) R4c SN (R9)3 kde R4c je definována stejně jako výše, a R9 je alkylová skupina. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dioxan, v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin, s tri-o-tolylfosfinem a octanem palladnatým, a při teplotě od 20 °C do 150 °C.
Derivát vzorce (XXXIII), kde R4d je výhodně atom brom, může být připraven reakcí derivátu vzorce (XX) nebo derivátu vzorce (XXI) s bromem nebo pyridiniumtribromidem v organickém rozpouštědle, jako je 1,1,2,2-tetrachlorethan, methylenchlorid nebo chloroform, v talkové nádobě a při teplotě od 20 °C do 180 °C.
Deriváty 2-fenylpyran-4-onu vzorce (I), kde je přítomna bazická skupina, mohou být převedeny o sobě známými způsoby
- 38 • · · ·· na farmaceuticky přijatelné soli, výhodně adični soli s kyselinami reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako je kyselina mravenčí, vinná, šťavelová nebo chlorovodíková. 2-fenylpyran-4-onové deriváty mohou být také převedeny na farmaceuticky přijatelné soli s například alkalickými kovy, jako je sodík nebo draslík, reakcí s hydroxidem alkalického kovu.
Následující biologické testy a data dále ilustrují tento vynález.
Aktivita COX-1 a COX-2 v lidské kompletní krvi
Čerstvá krev od zdravých dobrovolníků, kteří nepobírali žádná nesteroidní protizánětlivá léčiva po dobu alespoň 7 dnů před odebráním krve byla shromážděna v heparinizovaných zkumavkách (20 jednotek heparinu na ml) . Pro stanovení aktivity COX-1 bylo inkubováno 500 μΐ alikvotních dílů krve s buď 5 μΐ vehikula (dimethylsulfoxid) nebo 5 μΐ testované sloučeniny po dobu 1 h při 37 °C. Kalciový ionofor A23187 (25 μΜ) byl přidán 20 min před ukončením inkubace. Plazma byla oddělena odstředěním (10 min při 13 000 ot./min) a udržována při -30 °C dokud nebyly měřeny hladiny TXB2 za použití enzymové soupravy pro imunozkoušky (ELISA).
Účinek každé sloučeniny byl vyhodnocen inkubací každé sloučeniny v pěti až šesti různých koncentracích v trojnásobném stanovení. Hodnoty IC50 byly získány nelineární regresí za použití software InPlot GraphPad na počítači IBM.
Pro stanovení aktivity COX-2 bylo inkubováno 500 μΐ alikvotních dílů krve v přítomnosti LPS (10 pg/ml) po dobu 24 h při 37 °C za účelem indukování exprese COX-2 (Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705 1712 (1994).
• 9 • · · · · ·
9 » • · • » · · ·· 9 99 9
- 39 . i
99 99
Plazma byla oddělena odstředěním (10 min při 13 000 ot./min) a udržována při -30 °C dokud nebyly měřeny hladiny PGE2 za použití enzymové soupravy pro imunozkoušky (ELISA). Účinek inhibitorů byl stanoven inkubací každé sloučeniny (5μ1 alikvotní díly) v pěti až šesti různých koncentracích v trojnásobném stanovení v přítomnosti LPS po dobu 24 hodin. Hodnoty IC50 byly získány nelineární regresí za použití software InPlot GraphPad na počítači IBM.
Výsledky získané v biologických zkouškách jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Inhibice COX-1 a COX-2
Příklad COX-1 IC50 (μΜ) COX-2 IC50 (μΜ) Poměr COX-l/COX-2
1 21,2 0, 18 11,8
2 38,5 0,13 296
3 16, 3 0,24 68
6 40,2 0,15 268
7 33,4 0,21 ' 159
8 57,5 1, 13 51
10 19, 9 0,086 231
11 14,2 0, 30 47
16 26, 0 0, 53 74
17 20,0 0,78 27
18 76, 7 0, 82 93
19 14,6 0,082 178
20 31,2 1,43 22
21 35, 6 0,58 62
22 53,0 0,19 279
23 2% při 100 μΜ 1,44 >70
24 13% při 100 μΜ 0,60 >150
·· · ·· · ····
- 40 τ· • · · • ♦ · «9 · · ·
26 21,1 0, 17 124
27 86, 3 0,32 270
28 91,9 0,44 209
30 50,3 0, 14 356
31 17% při 100 μΜ 1, 10 >90
32 450 0,42 1070
36 28,5 0,097 294
Indomethacin 0,19 0,22 0,86
Indomethacin je kyselina 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2methylindol-3-octová.
Jak je ukázáno v tabulce 1, deriváty 2-fenylpyran-4onu vzorce (I) jsou silné a selektivní inhibitory COX-2, přičemž referenční sloučenina indomethacin je stejně silná jako inhibitor COX-2 i COX-1. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak výhodně selektivní inhibitory savčí COX-2, například lidské COX-2.
Sloučeniny podle vynálezu také výhodně mají nízkou inhibiční aktivitu k savčí COX-1, například lidské COX-1. Inhibiční aktivita může být typicky měřena zkouškami in vitro, například výše popsaným způsobem.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají hodnotu IC50 pro COX-2 méně než 5 μΜ, výhodně méně než 3 a zvláště výhodně méně než 2,5 μΜ. Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají také hodnotu IC50 pro COX-1 vyšší než 10 μΜ, výhodně větší než 20 μΜ. Jako indikátor selektivity inhibice COX-2 oproti COX-1 jsou hodnoty IC50 COX-l/COX-2 výhodně vyšší než 20, 30 nebo 50, zvláště výhodně vyšší než 60, 100 nebo 200.
Tento vynález dále poskytuje sloučeninu vzorce (I) pro použití při způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla terapií, zvláště pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidy indukované kontrakce hladkých • · · · v · · · • * • · · •τ·· ♦· svalů nebo pro prevenci nebo léčeni kolorektálniho karcinomu nebo neurodegenerativních chorob, například Alzheimerovy choroby.
Tento vynález dále poskytuje použití sloučenin vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčení bolesti, horečky nebo zánětu, pro inhibici prostanoidy indukované kontrakce hladkých svalů nebo pro prevenci nebo léčení kolorektálniho karcinomu.
Sloučeniny vzorce (I) jsou užitečné pro ulehčení od bolesti, horečky a zánětu u různých stavů včetně revmatické horečky, symptomů spojených s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, běžného nastuzení, bolesti zad a krku, dysmenorey, bolesti hlavy, bolesti zubů, vymknutí a otlačení, myositidy, neuralgie, synovitidy, burzitidy, tendinitidy, zranění, po chirurgických a dentálních procedurách, artritidy včetně revmatické artritidy, osteoartritidy, pakostnicové artritidy, spondyloarthropatie, systemického lupus erythematosus a juvenilní arthritidy. Mohou být také použity při léčení zánětlivých chorob kůže, jako je lupenka, ekzem, zanícení a dermatitida. Kromě toho mohou být tyto sloučeniny použity při prevenci nebo léčení kolorektálniho karcinomu nebo neurodegenerativních chorob, například Alzheimerovy choroby.
Sloučeniny vzorce (I) budou také inhibovat prostanoidy indukované kontrakce hladkého svalstva a tak mohou být použity pro léčení dysmenorey, předčasných porodních stahů, astmatu a bronchitidy.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být použity jako alternativa k běžným nesteroidním protizánětlivým léčivům, zvláště když tato nesteroidní protizánětlivá léčiva mohou být kontraindikovány, jako při léčení pacientů s gastrointestínálními poruchami včetně peptických vředů, ···* gastritidy, regionální enteritidy, vředové kolitidy, divertikulitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého střevního syndromu a dráždivého střevního syndromu, gastrointestinálního krvácení a poruch koagulace, chorob ledvin (např. zhoršená renální funkce), pacientů před chirurgickým zákrokem nebo požitím antikoagulantů, a pacientů náchylných k astmatu vyvolanému nesteroidními protizánětlivými léčivy.
Sloučeniny mohou být dále použity pro léčení zánětů u chorob, jako jsou vaskulární choroby, migrénové bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, skleroderma, diabetes typu I, myastenia gravis, sarkoidosa, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositida, hypersensitivita, konjunktivitida, gingivitida a myokardiální ischemie.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také inhibitory enzymu cyklooxygenáza-2 a jsou proto vhodné pro léčení výše uvedených chorob zprostředkovaných cyklooxygenázou-2.
2-Fenylpyran-4-onové deriváty vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické kompozice, které obsahují tyto sloučeniny a/nebo jejich soli, mohou být použity při způsobu léčení chorob lidského těla, který zahrnuje podávání účinného množství derivátu 2-fenylpyran4-onu vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, který vyžaduje takové léčení.
Tento vynález také poskytuje farmaceutické kompozice, které obsahují jako aktivní složku alespoň derivát 2fenylpyran-4-onu vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako je nosič nebo ředidlo. Aktivní složka může zahrnovat 0,001 % až 99 % hmotn., výhodně 0,01 % až 90 % hmot. kompozice v závislosti na povaze kompozice a zda se má před aplikací provést další zředění.
- 43 V
Výhodně jsou kompozice vyrobeny ve formě vhodné pro orální, topické, nazální, inhalační, rektální, perkutánní nebo injekční podávání.
Farmaceuticky přijatelná vehikula, která jsou smíchána s aktivní sloučeninou nebo solemi této sloučeniny pro vytvoření kompozic podle tohoto vynálezu jsou dobře známá a konkrétní použitá vehikula závisí mezi jinými na zamýšlené metodě podávání kompozic.
Kompozice podle tohoto vynálezu jsou výhodně přizpůsobeny pro injekční podávání nebo podávání per os.
V tomto případě může mít kompozice pro orální podávání formu tablet, tablet se zpomaleným uvolňováním, sublinguálních tablet, kapslí nebo kapalných přípravků, jako jsou směsi, elixíry, sirupy nebo suspenze, přičemž všechny obsahují sloučeniny podle vynálezu; tyto přípravky mohou být připraveny způsoby známými ze stavu techniky.
Ředidla, která mohou být použita při přípravě kompozic, zahrnují ta kapalná a pevná ředidla, která jsou kompatibilní se aktivní složkou, spolu s barvivý nebo ochucovacími činidly, pokud je to žádoucí. Tablety nebo kapsle mohou běžně obsahovat mezi 2 a 500 mg aktivní složky nebo ekvivalentní množství její soli.
Kapalná kompozice přizpůsobená pro orální podávání může být ve formě roztoků nebo suspenzí. Roztoky mohou být vodné roztoky rozpustné soli nebo jiných derivátů aktivní sloučeniny ve spojení s například sacharózou pro vytvoření sirupu. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou aktivní sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s vodou, spolu se suspenzním činidlem nebo ochucovadlem.
Kompozice pro parenterální injekci mohou být připraveny z rozpustných solí, které mohou nebo nemusí být • · · · · ♦ • · · • · ··· lyofilizovány a které mohou být rozpuštěny v bezpyrogenním vodném médiu nebo jiné parenterálni injekční kapalině.
Účinné dávky jsou normálně v rozmezí 10 - 600 mg aktivní složky denně. Denní dávka může být podávána při jednom nebo více ošetřeních, výhodně při od 1 do 4 ošetřeních denně.
Vynález je dále ilustrován následujícími přípravami a příklady, které neomezují žádným způsobem rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
2-(2,4-Difluorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
a) K roztoku 2,4-difluorfenol (3,71 g; 29 mmol) a 2-brom-l(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu (7,00 g; 29 mmol) v methylenchloridu (50 ml) byl přidán roztok uhličitanu draselného (5,91 g; 43 mmol) a tetrabutylamoniumhydrogensulfatu (0,48 g; 1,4 mmol) ve vodě (20 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě 16- hodin. Byla přidána voda (100 ml). Organická fáze byla oddekantována a zásaditá fáze byla extrahována methylenchloridem (2 x 100 ml). Organicky roztok byl vysušen (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla promyta ethyletherem. Byl získán 2-(2,4difluorfenoxy)-1-(4-methansulfanylfenyl)ethanon (6,60 g,
%) jako bělavá pevná látka.
b) Roztok hexahydátu monoperoxyftalátu hořečnatého (15,26 g; 25 mmol) ve vodě (20 ml) byl přidán k roztoku výše uvedené sloučeniny (6,60 g; 22 mmol) v methylenchloridu (100 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs byla nalita do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a byla extrahována ·· ·*·· ·· *··· ♦ · • *·· methylenchloridem (3 x 100 ml). Organická fáze byla vysušena (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Byl získán 2-(2,4-difluorfenoxy)-1-(4methansulfonylfenyl)ethanon (4,97 g, 89 %) jako bělavá pevná látka.
δ (DMSO): 3,31 (s, 3H), 5,72 (s, 2H) , 6,93 - 7,05 (m, 1H), 7,15 - 7,36 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 8,22 (d, J =
8,5 Hz, 2H).
Příprava 2
2-(4-Fluorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
Byl získán jako bělavá.pevná látka (celkový výtěžek 72 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 4fluorfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (DMSO): 3,32 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,01 - 7,04 (m, 2H), 7,05 - 7,17 (m, 2H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,25 (d, 8,0 Hz, 2H).
Příprava 3
2-(4-Chlorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl) ethanon
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 89 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 4chlorfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (DMSO): 3,30 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
·· ·♦··
Příprava 4
2-(4-Fluor-2-methylfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 75 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 4-fluor-2methylfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (DMSO): 2,22 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 5,63 (s, 2H) , 6,89 7,06 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Příprava 5
2-(4-Chlor-2-methylfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 77 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 4-chlor-2methylfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (DMSO): 2,23 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,25 (s,
1H), 8,12 (d, J - 8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Příprava 6
2-(2-Chlor-4-methylfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 72
%) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 2-chlor-4methylfenolu způsobem popsaným v přípravě 1. δ (DMSO): 2,23 (s, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 5,74 (s, 2H),.7,02 7,04 (m, 2H), 7,24 (s, H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
9999
9999 ► 9 9 » 9 999 »9 9 • 9 9
9999
9 ·
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
Příprava 7
2-(2-Bromfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 84 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 2bromfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (CDC13) : 3,07 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,80 - 6,94 (m,
2H), 7,20 - 7,26 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Příprava 8
2-(3-Bromfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 57 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 3bromfenolu způsobem popsaným v přípravě 1. δ (CDCla) : 3,33 (d, 3H), 5,72 (d, 2H) , 7,03 - 7,06 (m,
1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J =8,0 Hz, 2H).
Příprava 9
2-(4-Bromfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 81 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 4bromfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (CDCls) : 3,33 (s, 3H) , 5,66 (s, 2H) , 7,00 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,12 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Příprava 10
2-(4-Brom-2-fluorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon • · · * · · ·· ·«·· ·· ♦ ··· • · · · · • · · · ···
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 78 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 4-brom-2fluorfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (DMSO): 3,32 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,4 (d, J = 9,0 Hz, 2H) .
Příprava 11
2-(4-Brom-2-chlorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 68 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 4-brom-2chlorfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (CDC13) : 3,13 (d, 3H) , 5,32 (s, 2H) , 6,77 (d, J= 9,0
Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Příprava 12
2-(2,4-Dibromfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 85 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 2,4dibromfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (CDCls) : 3,09 (s, 3H) , 5,31 (s, 2H) , 6,73 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 8,08 (s, J = 7,5 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
49.
·· ♦«·· • · ····
Příprava 13
2-(2,4-Difluorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)ethanon
Byl získán jako bělavá pevná látka (celkový výtěžek 69 %) z 2-brom-l-(4-methylsulfanylfenyl)ethanonu a 2,4difluorfenolu způsobem popsaným v přípravě 1.
δ (CDC13) : 1,31 (d, J = 9,0 Hz, 3H, 3,15 (q, J = 9,0 Hz,
2H), 5,31 (s, 2H), 6,70 - 7,03 (d, 3H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Příprava 14
3- (4-Fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl) -6-methylpyran4- on
Titulní sloučenina z přípravy 2 (0,75 g, 2,43 mmol) byla přidána k suspenzi kyseliny polyfosforečné (7,5 g) v kyselině octové (11 ml) předehřáté na 95 až 100 °C. Směs byla zahřáta na 140 °C na 4 hodiny. Po ochlazení byla reakční směs nalita do ledové vody, extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml), organický .roztok byl vysušen (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbylý olej byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/n-hexan (1 : 1) jako elučního činidla. Byl získán 3-(4-fluorfenoxyj-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on (0,26 g, 11 %) jako bělavá pevná látka.
δ (DMSO): 2,40 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,42 (s, 1H) , 6,94 7,04 (m, 2H), 7,06 - 7,14 (dm, 2H),-8,04 (s, 4H).
Příprava 15
3- (4-Fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl) -6-methylpyran4- on
Byl získán jako bělavá pevná látka (19 %) z titulní sloučeniny z přípravy 9 a kyseliny octové způsobem popsaným v přípravě 14.
δ (CDCls) : 2,44 (s, 3H) , 3,06 (s, 3H) , 6,36 (s, 1H) , 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (s, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,07 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) .
Příprava 16
2-(2,4-Difluorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)vinylester kyseliny octové
Kyselina methansulfonová (7,41 g, 77 mmol) byla přidána ke směsi titulní sloučeniny z přípravy 1 (10,0 g,
30.7 mmol) a acetanhydridu (20,0 g, 0,196 mol) předehřátých na 80 °C. Po 2 hodinách byla reakční směs ochlazena a pomalu byla přidána voda (50 ml) za udržování teploty pod 30 °C. Směs byla míchána 30 minut. Výsledná pevná látka byla promyta vodou a vysušena při 45 °C za sníženého tlaku. Byl získán 2-(2,4-difluorfenoxy)-1-(4methansulfonylfenyl)vinylester kyseliny octové (10,2 g, 90 %) jako bílá pevná látka.
δ (DMSO): 2,33 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 7,08 - 7,16 (m, 1H), 7,40 - 7,57 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,88 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H).
Příprava 17
2-(4-Chlorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)vinylester kyseliny octové
Byl získán jako bělavá pevná látka (49 %) z titulní sloučeniny z přípravy 3 a anhydridu kyseliny octové způsobem popsaným v přípravě 16.
·«·« «4 <·0· «· ···· • · · · · · · * · _ · · · · »·· # · · • « · · · * · · * · « · · · · ··· · · ······ ·· ··· · · · · δ (DMSO): 2,37 (s, 3Η), 3,24 (s, 3Η), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H).
Příprava 18
2- (2,4-Difluorfenoxy)-1-(4-methansulfonylfenyl)vinylester kyseliny propionové
Byl získán jako bílá pevná látka (55 %) z titulní sloučeniny z .přípravy 1 a anhydridu kyseliny propionové způsobem popsaným v přípravě 16.
δ (CDC13) : 1,31 (t, 7,5 Hz, 2H) , 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ,
6,87 - 6, 97 (m, 2H), 7,04 (s, 1H) , 7,14 - 7,24 (m, 1H),
7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Příprava 19
3- (2,4-Difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on
Titulní sloučenina z přípravy 16 (10,0 g, 2,7 mmol) byla přidána k roztoku kyseliny polyfosforečné (75 g) v anhydridu kyseliny octové (10,0 g, 98 mmol) předehřátému na 95 až 100 °C. Po 40 minutách byla reakční směs ochlazena na 40 až 50 °C. Byla přidána směs methanol/voda (1 : 2) (113 ml) za udržování teploty pod 80 °C, směs byla míchána 16 hodin. Výsledná pevná látka byla odfiltrována a vařena pod zpětným chladičem v methanolu (45 ml) po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla pevná látka odfiltrována a překrystalizována z methylethylketonu, čímž byl získán 3(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on (3,86 g, 36 %) jako bělavá pevná látka.
It }··· ·«·· »· «·Μ· • · <··* · ♦ · • · · t ♦·· · · ·
-· ···» · · · · · • ♦ * · · · «··« • •II ·· ·· ··♦ »· ·· δ (DMSO): 2,44 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,89 6,98 (m, 1H), 7,04 - 7,14 (m, 1H), 7,34 - 7,44 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Příprava 20
3- (4-Chlorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran4- on
Byl získán z titulní sloučeniny z přípravy 17 a anhydridu kyseliny octové způsobem popsaným v přípravě 19. Přečištění kolonovou chromatografií se silikagelem a směsí ethylacetát/n-hexan (3 : 2) jako elučním činidlem dalo 3(4-chlorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4on (32 %) jako bělavou pevnou látku.
δ (DMSO): 2,44 (s,. 3H) , 3,26 (s, 3H) , 6,48 (s, 1H) , 7,20 (s, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,06 (s,
4H) .
Příprava 21
5-(2,4-Difluorfenoxy)—6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-karbaldehyd
K roztoku titulní sloučeniny z přípravy 19 (5,0 g,
12,7 mmol) v dioxanu byl přidán oxid seleničitý (7,0 g, 63 mmol) a směs byla zahřívána v zatavené zkumavce při 180 °C po dobu 60 minut. Po ochlazení byl surový materiál přefiltrován přes Celíte® a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný olej byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za použití směsí ethylacetát/n-hexan (2 : 1) jako elučního činidla. Byl získán 5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4oxo-4H-pyran-2-karbaldehyd (2,93 g, 57 %) jako bělavá pevná látka.
• · ··· · ···· • · · ·
δ (CDCls) : 3,09 (s, 3H) , 6,72 - 6, 83 (m, 1H) , 6,88 - 6,96 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,27 (d, J =8,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
Příprava 22
5-(4-Fluorfenoxy)—6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran2-karbaldehyd
Byl získán jako hnědý olej (čistota 70 %, použit v dalším kroku bez dalšího přečištění) z titulní sloučeniny z přípravy 14 způsobem popsaným v přípravě 21.
δ (CDCls) : 3,09 (s, 3H) , 6, 90 - 6, 98 (m, 4H) , 7,01 (s,
1H), 8,07 (d, J =’8,5 Hz, 2H) , 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ,
9,82 (s, 1H) .
Příprava 23
5-(4-Chlorfenoxy)—6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran2-karbaldehyd
Byl získán jako hnědý olej (čistota 70 %, použit v dalším kroku bez dalšího přečištění) z titulní sloučeniny z přípravy 20 způsobem popsaným v přípravě 21.
δ (CDC13) : 3,09 (s, 3H) , 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,15 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz,
2H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 9,83 (s, 1H).
Příprava 24
5-(4-Bromfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran2-karbaldehyd
Byl získán jako hnědý olej (čistota 80 %, použit v dalším kroku bez dalšího přečištění) z titulní sloučeniny z přípravy 15 způsobem popsaným v přípravě 21.
• · · · • · · · • · · β · · · · · • © ····· · · · • ·©·· · ♦ · · «
• · · · · · • © · · · • · · ·
δ (CDC13) : 3, 71 (š, 3H) , 6, 92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16
(s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8 ,05 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 8,20 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) , 9,80 (s, 1H).
Příprava 25
5-(2-Fluor-4-bromfenoxy) —6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo4H-pyran-2-karbaldehyd
Byl získán jako hnědý olej (čistota 65 %, použit v dalším kroku bez dalšího přečištění) z titulní sloučeniny z příkladu 6 způsobem popsaným v přípravě 21.
δ (CDC13) : 3,09 (s, 3H) , 6,80 (t, J = 12,0 Hz, 1H) , 7,08 7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
Příklad 1
5-(4-Fluor-2-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on
Titulní sloučenina z přípravy 4 (11,15 g, 35 mmol) byla přidána k roztoku kyseliny polyfosforečné (115 g) v anhydridu kyseliny octové (48,7 g, 0,48 mol) předehřátému na 95 až 100 °C. Směs byla zahřívána na stejnou teplotu po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení byla reakční směs nalita do ledové vody, extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml), organický roztok byl vysušen (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo. odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný olej byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/n-hexan )3 : 1) jako elučního činidla. Byl získán 5-(4-fluor-2-mechylfenoxy)—2-(4methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on (2,29 g, 17 %) jako bílá pevná látka.
t. t.: 146 °C ·· ···· ·· ···· • · ···· · · · • · · · · · · · · · • · · · » ···· · • · · ·· · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ·· δ (DMSO) (s, 1H), 7,13 (m,
2,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,46 6, 69 - 6,72 (m, 1H) , 6, 83 - 6, 86 (m, 1H) , 7,10 1H), 8,09 (s, 4H).
Příklad 2
3- (4-Chlor-2-methylfenoxy)—2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on
Byl získán 'jako bělavá pevná látka (15 %) z titulní sloučeniny z přípravy 5 a acetanhydridu způsobem popsaným v příkladu 1.
t. t.: 198 °C δ (DMSO): 2,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H) , 6,47 (s, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,32 (s, 1H), 8,08 (s, 4H).
Příklad 3
3-(2-Chlor-4-methylfenoxy)—2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on
Byl získán jako bělavá pevná látka (28 %) z titulní sloučeniny z přípravy 6 a acetanhydridu způsobem popsaným v příkladu 1.
t. t.: 159 °C δ (DMSO): 2,23 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,32 (s, 1H), 8,07 (s, 4H).
Příklad 4
3-(2-Bromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4 on • · · · ·· » ·· ·
Byl získán jako bělavá pevná látka (32 %) z. titulní sloučeniny z přípravy 7 a acetanhydridu způsobem popsaným v příkladu 1.
t. t.: 1987 - 199 °C δ (CDC13) : 2,46 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H) , 6,43 (s, 1H) , 6,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,92 (s, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,18 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz 2H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Příklad 5
3-(3-Bromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4 on
Byl získán jako bělavá pevná látka (15 %) z titulní sloučeniny z přípravy 8 a acetanhydridu způsobem popsaným v příkladu 1.
LRMS: m/z 434 (M + 1)+.
δ (CDC13) : 2,45 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) , 6,40 (s, 1H) , 6,91 - 6,93 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 8,03 (s J = 8,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Příklad 6
3-(3-Brom-2-fluorfenoxy)—2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on
Byl získán jako bělavá pevná látka (31 %) z titulní sloučeniny z přípravy 10 a acetanhydridu způsobem popsaným v příkladu 1.
t.t.: 215 °C δ (CDC13) : 2,45 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6,34 (s, 1H) , 6,74 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J ·· ···· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · · · · __ · · ····· · · ·
-5/- · ·♦·♦ · ♦ · · · ···· ·· ·· ··· ·* ··
9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,10 (d, J = 9,0 Hz 2H)’.
Příklad 7
3-(4-Brom-2-chlorfenoxy)—2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on
Byl získán jako bšlavá pevná látka (43 %) z titulní sloučeniny z přípravy 11 a acetanhydridu způsobem popsaným v příkladu 1.
t.t.: 214 až 215 °C δ (CDC13) : 2,47 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6,37 (s, 1H) , 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s,
1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Příklad 8
3-(2,4-Dibromfenoxy)—2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on
Byl získán jako bělavá pevná látka (17 %) z titulní sloučeniny z přípravy 12 a acetanhydridu způsobem popsaným v příkladu 1.
t. t.: 231 °C δ (CDC13) : 2,46 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6,37 (s, 1H) , 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,25 (’d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,73 (s,
1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
Příklad 9
3-(2,4-Difluorfenoxy)—2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on ·« ···· ·· ···· » · · · · · • · · · ···
- 58 - :
Byl získán jako bělavá pevná látka (18 %) z titulní sloučeniny z přípravy 13 a acetanhydridu způsobem popsaným v příkladu 1.
t. t.: 154 až 155 °C
δ (CDCls) : 1, 30 (d, J = 7, 5 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H) , 3, 15
(q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H ), 6,69 - 6, 76 (m, 1H) ,
6,81 - 6,93 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,12 (d, J
8,7 Hz, 2H)
Příklad 10
3- (4-Methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-(2-methylfenoxy)pyran4- on
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 4 (1,40 g,
3,21 mmol) v dimethylformamidu (16 ml) byl přidán tetramethylcín (2,40 ml, 17,3 mmol)', tri-o-tolylfosfin (0,23 g, 0,77 mmol), palladiumacetát (0,043 g, 0,19 mmol) a triethylamin (1,45 ml, 10,3 mmol). Směs byla zahřáta na 109 °C po dobu 90 hodin. Po ochlazení byla surová látka odfiltrována přes Celíte® a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml). Organický roztok byl promyt vodou (2 x 50 ml), vysušen (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný olej byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu a za použití -systému ethylacetát/n-hexan (2 : 1) jako elučního činidla. Byl získán 2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-(2methylfenoxy)pyran-4-on (0,77 g, 65 %) jako bělavá pevná látka.
δ (DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,94 (m, 1H),
6, 99 - 7,02 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H) .
• · ···· • to to · · to • · • · · ·
Příklad 11
2-(4-Methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-(3-methylfenoxy)pyran4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z příkladu 5 způsobem popsaným v příkladu 10. Rekrystalizace ze systému ethanol/voda (1 : 2) dala 2-(4-methansulfonylfenyl)-6methyl-3-(3-methylfenoxy)pyran-4-on jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 162 °C δ (DMSO): 2,25 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,73 - 6,85 (m, 3H), 7,13 - 7,19 (m, 1H), 8,07 (s, 4H) .
Příklad 12
3-(2-Fluor-4-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on . Byl získán z titulní sloučeniny z příkladu 6 způsobem popsaným v příkladu 10. Přečištění kolonovou chromatografií na silikagelu a za použití systému ethylacetát/n-hexan (3 : 2) jako elučního činidla dalo 3-(2—fluor-4-methylfenoxy)-2(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on (64 %) jako bílou pevnou látku.
t. t.: 171 °C δ (DMSO): 2,24 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 6,47 (s, 1H), 6,83 - 6,90 (m, 2H), 7,12 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 4H).
Příklad 13 ·· ··«· ·· ···· ···· ··
3-(2,4-Difluorfenoxy)-6-ethyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-5methylpyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z přípravy 18 a anhydridu kyseliny propionové způsobem popsaným v přípravě 19. Přečištění kolonovou chromatografií na silikagelu a za použití systému ethylacetát/n-hexan (1 : 2) jako elučního činidla dalo 3-(2,4-difluorfenoxy)-6-ethyl-2-(4methansulfonylfenyl)-5-methylpyran-4-on (21 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 200 °C δ (DMSO): 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,92 (s, 3H) , 2,81 (q,
J = 7,5 Hz, 2H) , 3,27 (s, 3H), 6,90 - ž,96 (m, 1H) , 7,02 7,08 (m, 1H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 8,10 (s, 4H).
Příklad 14
3-Chlor-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on
K roztoku titulní sloučeniny z přípravy 19 (0,5 g,
1,28 mmol) v bezvodém pyridinu (10 ml) byl po kapkách přidán sulfurylchlorid (0,21 ml, 2,56 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Surová reakční směs byla nalita do směsi led/2N kyselina chlorovodíková (75 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 100 1). Organická fáze byla promyta vodou (2 x 50 ml) a vysušena (síranem sodným). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (1 : 2) jako elučního činidla. Byl získán 3-chlor-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4methansulfonylfenyl)-2-methylpyran-4-on (0,22 g, 40 %) jako bílá pevná látka.
• · ···* • · · • · • · · • · · ···· ·· »« ···· • · ♦ • · · · · • · · • · · ·· ···
δ (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,28 (s, 3H) , 6,93 - 6,99 (m, 1H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 1H) , 8,06 - 8,10 (m, 4H) .
Příklad 15
3-Chlor-5-(4-fluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z přípravy 14 způsobem popsaným v příkladu 14. Přečištění kolonovou chromatografií na silikagelu a za použití systému methylenchlorid/ethylacetát (9 : 1) jako elučního činidla dalo 3-chlor-5-(4fluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2-methylpyran-4-on (20 %) jako bělavou pevnou látku.
δ (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,05 - 7,17 (m, 4H), 8,08 (s, 4H).
Příklad 16
3-Chlor-5-(4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z přípravy 20 způsobem popsaným v příkladu 14. Rekrystalizace z ethanolu dala 3chlor-5-(4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on (45 %) jako bílou pevnou látku.
t. t.: 274 °C δ (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,09 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Příklad 17
3-Brom-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on
• · • · ·· ···· • · • · * · • · ♦ ·· • · · · · · • · . · ·
K roztoku titulní sloučeniny z přípravy 19 (5,0 g,
12,7 mmol) v chloroformu (100 ml) byl přidán pyridin (1,10 g, 14,0 mmol) a pyridiniumtribromidu (10,0 g, 28,.0 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut a poté byla vařena pod zpětným chladičem 92 hodin. Surová reakční směs byla zředěna chloroformem (100 ml), promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 75 ml) a vodou (2 x 75 ml) a vysušena (síranem sodným). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/n-hexan (1 : 1) jako elučního činidla. Byl získán 3-brom-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4methansulfonylfenyl)-2-methylpyran-4-on (1,10 g, 18 %) jako bílá pevná látka.
t. t.: 230 °C δ (DMSO): 2,67 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 6,92 - 6,99 (m, 1H),
7,12 - 7,19 (m, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 1H) , 8,07 (s, 4H) .
Příklad 18
3-Brom-5-(4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z přípravy 20 způsobem popsaným v příkladu 17. Přečištění kolonovou chromatografií na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (2 :
1) jako elučního činidla dalo 3-brom-5-(4-chlorfenoxy)-6(4-methansulfonylfenyl)-2-methylpyran-4-on (10 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 251 °C δ (DMSO): 2,67 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 7,08 (s, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Příklad 19
3-(2,4-Difluorfenoxy)-5,6-dimethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 17 (0,50 g,
1,1 mmol) v dimethylformamídu (10 ml) byl přidán tetramethylcín (0,87 ml, 6,3 mmol), tri-o-tolylfosfin (0,20 g, 0,68 mmol), palladiumacetát (0,038 g, 0,17 mmol) a triethylamin (0,30 ml, 2,2 mmol). Směs byla zahřáta na 100 °C na 120 hodin. Po ochlazení byla surová látka přefiltrována přes Celíte® a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný olej byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml). Organický roztok byl promyt 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml), vysušen (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl přečištěn krystalizací z isopropyletheru. Byl získán 3-(2,4-difluorfenoxy)-5,6dimethyl-2-(4-methansulfonylfenyl)pyran-4-on (0,25 g, 58 %) jako bělavá pevná látka.
t. t.: 192 °C δ (DMSO) 6, 94 (m,
1,90 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 6,89 1H), 7,00 - 7,08 (m, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 1H),
8, 09 (s, 4H) .
Příklad 20
3-(2,4-Difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-5vinylpyran-4-on
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 17 (0,50 g,
1,1 mmol) v dimethylformamídu (10 ml) byl přidán tributylvinylcín (1,24 ml, 4,24 mmol), tri-o-tolylfosfin (0,10 g, 0,34 mmol), palladiumacetát (0,019 g, 0,084 mmol) a tritethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol). Směs byla zahřáta na 100 °C přes noc. Po ochlazení byla surová látka ·· ··♦· •v >·*· » · ··»· *> · « • · · 9 Ml · · · • ♦ · · · · · · · · ··· » · · * · · · ·<·· ·» ·· »»» ·» ·· přefiltrována přes Celíte® a rozpuštěna v ethylacetátu (50 ml). Organický roztok byl promyt 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml), vysušen (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za použití systému ethylacetát/n-hexan (2 : 3) jako elučního činidla. Byl získán 3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methyl-5-vinylpyran-4-on (0,25 g, 57 %) jako bělavá pevná látka.
t. t.: 184 °C δ (DMSO): 2,58 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,50 (dd, J= 2,4 Hz, J = 12,0 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 2,4 Hz, J = 17,7 Hz,
1H) , 6,54 (dd, J = 12,0 Hz, J = 17,7 Hz, 1H) , 6,90 - 6,96 (m, 1H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 7,34 - 7,43 (m, 1H), 8,07 8,13 (m, 4H).
Příklad 21
3-(2,4-Difluorfenoxy)-5-ethyl—2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 20 (0,14 g, 0,33 mmol) v ethylacetátu (25 ml) a methanolu (50 ml) bylo přidáno palladium na aktivním uhlí (14 mg, 10%). Směs byla hydrogenována při pokojové teplotě a při 30 psi po dobu 1 hodiny. Surová látka byla přefiltrována na Celíte® a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/n-hexan (2 : 3) jako elučního činidla. Byl získán 3-(2,4-difluorfenoxy)-5-ethyl-2-(4methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4-on (0,063 g, 45 %) jako bělavá pevná látka.
t. t.: 173 °C • · · · δ (CDC13) : 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,49 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H) , 6,72 - 6,75 (m, 1H), 6,81 6,91 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Příklad 22
3-(2,4-Difluorfenoxy)-6~hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on
K roztoku titulní sloučeniny z přípravy 21 (1,36 g,
3,3 mmol) v methanolu (20 ml) byl přidán pomalu při 0 °C tetrahydroboritan sodný (0,19 g, 5,2 mmol). Výsledná směs byla míchána 30 minut při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/n-hexan (2 : 1) jako elučního činidla. Byl získán 3-(2,4-difluorfenoxy)-6hydroxymethyl-2-(4-methansulfonylfenyl)pyran-4-on (0,65 g, 48 %) jako bílá pevná látka.
t. t.: 205 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,90 (t,
J = 6,0 Hz, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,61 - 6,67 (m, 1H) , 7,07 7,14 (m, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
Příklad 23
3-(4-Fluorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z přípravy 22 způsobem popsaným v příkladu 22. Rekrystalizace z ethanolu dala 3(4-fluorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(466 « · ·*· · ···· « ·
methansulfonylfenyl)pyran-4-on (30 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 206 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,91 (t,
J = 6,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 7,10 7,16 (m, 2H), 8,06 (s, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Příklad 24
3-(4-Chlorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z přípravy 23 způsobem popsaným v příkladu 22. Rekrystalizace z ethanolu dala 3(4-chlorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on (49 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 227 °C δ (DMSO): 3,26 (s, 3H) , 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 5,91. (t,
J = 6,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
Příklad 25
3-(2-Fluor-4-bromfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z přípravy 24 způsobem popsaným v příkladu 22. Přečištění kolonovou chromatografií pomocí silikagelu a ethylacetátu dalo 3-(2-fluor-4bromfenoxy)—6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on (34 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 202 - 203 °C δ (CDC13) : 3,08 (s, 3H) , 4,64 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 6,74 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,12 (dd, J = 12,5 Hz, .J = 8,9 Hz,
1H) , 7,2 9 (dd, J = 2,4 Hz, J = 10,5, 1H) , 8,02 (d, J = 8,9 Hz, -2H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H) .
Příklad 26
3-(2,4-Difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methoxymethylpyran-4-on
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 22 (0,64 g,
1,6 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a tetrahydrufuranu (20 ml) byl přidán methyljodid (0,29 ml, 4,7 mmol) a roztok hydroxidu sodného (0,50 g, 12,5 mmol) a tetrabutylamoniumchloridu (50 mg) ve vodě (1 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Organická vrstva byla zředěna methylenchloridem (30 ml), promyta vodou, vysušena (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla přečištěna kolonovou chromatografií na silikagelu za použití systému methylenchlorid/ethylacetát/kyselina octová (78 : 10 : 1) jako elučního činidla. Byl získán 3-(2,4difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methoxymethylpyran-4-on (0,09 g, 14 %) jako bělavá pevná látka.
t. t.: 124 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,57 (s, 1H) , 6, 70 - 6, 94 (m, 1H) , 7,10 - 7,18 (m, 1H),7,39 7,43 (m, 1H) , 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H) .
♦ · · « « · ··· • » · · · · · · · J • ···* · · · · « » · · · · · ·««· • * · · » * * · ··· « · $9
Příklad 27
3-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl) -6methoxymethylpyran-4-on
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 23 (0,74 g,
0,9 mmol) v methanolu (50 ml) byl přidán methyljodid (0,36 ml, 5,8 mmol) a čerstvě připravený oxid stříbrný (1,75 g, 7,59 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Surový materiál byl přefiltrován přes Celíte® a byl promyt methanolem (3 x 25 ml). Organický roztok byl promyt zředěným hydroxidem amonným (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml), vysušen (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatográfií na silikagelu za použití systému methylenchloríd/ethylacetát/kyselina octová (78 ;
: 1) jako elučního činidla. Byl získán 3-(4fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methoxymethylpyran-4-on (0,40 g, 52 %) jako bílá pevná látka.
t. t.: 165 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 8,07 (s, 4H).
Příklad 28
3-(4-chlorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl ) -6methoxymethylpyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z příkladu 24 způsobem popsaným v příkladu 27. Přečištění kolonovou chromátografií na silikagelu za použití systému methylenchlorid/ethanol/hydroxid amonný (100 : 8 : 1) jako elučního činidla dalo 3-(4-chlorfenoxy)-2-(4methansulfonylfenyl)-6-methoxymethylpyran-4-on (49 %) jako bělavou pevnou látku.
• · 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 * «9 9 9 • · » 9 9 9 9 * 99999 99 9 » * * · · 9999 9 • ·» 9 · φ 9 9 9 9
9999 9 9 99 999 99 · *
t. t.: 156 °C
Ó (DMSO): 3,26 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (s, 1H) , 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 7,5 Hz,
2H) , 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H) .
Příklad 29 [5-(2,4-Difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl) -4-oxo-4Hpyran-2-yl)methylester kyseliny octové
K roztoku titulní sloučeniny z příkladu 22 (0,75 g,
1,8 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán triethylamin (0,28 ml, 20 mmol) a acetylchlorid (0,14 ml, 2,02 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu. 4 hodin. Surový materiál byl nalít na led a zředěn methylenchloridem (50 ml). Organický roztok byl promyt hydrogenuhlíčítanem sodným (4%, 2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml), vysušen síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií pomocí silikagelu a systému ethylacetát/nhexan (2 : 1) jako elučního činidla. Byl získán [5-(2,4difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2yl]methylester kyseliny octové (0,39 g, 47 %) jako bílá pevná látka.
t. t.: 175 °C δ (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,28 (s, 3H) , 5,14 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,94 - 6,9 (m, 1H) , 7,09 - 7,16 (m, 1H) 7,36 7,44 (m, 1H), 8,06 - 8,12 (m, 4H).
Příklad 30 [5-(4-Fluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-yl]methylester kyseliny octové ·« ·«·· ·· ··»· a«aa • · « a · » · a · _ 7f) _ · » ·· ··» » » a <v * · 4 · · · a » a · * · · a« · * a a · ···· aa e· ··· ·· ·«
Byl získán z titulní sloučeniny z příkladu 23 způsobem popsaným v příkladu 29. Přečištění kolonovou chromatografií pomocí silikagelu a systému ethylacetát/n-hexan (3 : 2) jako elučního činidla dalo [5-(4-fluorfenoxy)-6-(4-. methansulfony1feny1)-4-oxo-4H-pyran-2-yl]methýlester kyseliny octové (47 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 180 °C δ (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,14 (s, 2H) , 6,69 (s, 1H), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 7,10 - 7,16 (m, 2H), 8,08 (m, 4H) .
Příklad 31 [5-(4-Chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-yl]methylester kyseliny octové
Byl získán z titulní sloučeniny z příkladu 24 způsobem popsaným v příkladu 29. Přečištění kolonovou chromatografií pomocí silikagelu a systému ethylacetát/n-hexan (1 : 1) jako elučního činidla dalo [5-(4-chlorfenoxy)-6-(4methansulfony!feny1)-4-oxo-4H-pyran-2-yl]methylester kyseliny octové (47 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 115 °C δ (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 9,0 Hz,
2H) , 8,07 (s, 4H) .
Příklad 32
5-(2,4-Difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-karboxylová kyselina
K chlazenému roztoku titulní sloučeniny z přípravy 21 (1,50 g, 3,69 mmol) v acetonu (6 ml) byl přidán roztok oxidu chromového (0,41 g, 4,1 mmol) a kyseliny sírové (3,5 ·· ···· ·· ·«·· «· ···· • · · · · · « » * π q « · ······«« ~ / 1 “ · » · · · * » · » « • · · · · « « · « · • · · > ·· · Λ · « 9 «47 · · ml) ve vodě (3 ml). Směs byla míchána při 0 °C 1 hodinu a při pokojové teplotě 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v'ethylacetátu (50 ml). Organický roztok byl promyt vodou a 2 N hydroxidem sodným (2 x 50 1). Zásaditá fáze byla okyselena 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 50 ml), vysušeny (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu, čímž byla získána 5-(2,4difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2karboxylová kyselina (0,20 g, 13 %) jako bílá pevná látka.
t. t.: 245 °C (DMSO): 3,28 (s, 3H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 7,12 (s, 1H),7,14 - 7,24 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 1H) , 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Příklad 33
5- (4-Chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran2-karboxylová kyselina
Byla získána z titulní sloučeniny z přípravy 23 způsobem popsaným v příkladu 32. Rekrystalizace z ethylacetátu dala 5-(4-chlorfenoxy)-6-(4methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylovou kyselinu (25 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 263 °C δ (DMSO): 3,27 (s, 3H) , 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,12 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,05 - 8,10 (m, 4H).
• · «·«· «* · ··· • · * · · • · · · · · ♦ • t · · t <
··*·
Příklad 34
6-(1,1-Difluormethyl)-3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on
K chlazenému roztoku titulní sloučeniny z přípravy 21 (1,0 g, 2,5 mmol) v methylenchloridu (15 ml) byl přidán trifluorid (diethylamino)siřičitý (0,39 ml, 2,9 mmol). Směs byla míchána při 0 °C 1 h a při pokojové teplotě 16 hodin. Směs byla zředěna methylenchloridem (50 ml). Organický roztok byl promyt vodou (2 x 50 ml), vysušen (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií pomocí silikagelu a systému ethylacetát/n-hexan (2 : 3) jako elučního činidla. Byl získán 6-(1,1-difluormethyl)-3(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)pyran-4-on (0,20 g, 18 %) jako bělavá pevná látka.
t. t.: 156 °C (DMSO): 3,28 (s, 3H), 6,93 - 6,99 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (t, Jf-h = 5 Hz, 1H) , 7,22 - 7,30 (m, 1H) , 7,38 - 7,46 (m, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz,
2H) .
Příklad 35
6- (1,1-Difluormethyl)-3-(4-bromfenoxy)-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z příkladu 24 způsobem popsaným v příkladu 34. Přečištění kolonovou chromatografií pomocí silikagelu a systému ethylacetát/n-hexan (1 : 1) jako elučního činidla dalo 6-(1,1-difluormethyl)-3-(4bromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)pyran-4-on (0,58, 48 %) jako bělavou pevnou látku.
LRMS: m/z 471 (M + 1)+ • ··· · · · ·· • · · « » • · · · ·«· ♦ ♦ · · ·· · * * · · « · • * * * · · · · «« «· δ (CDC13) : 3,08 (s, 3H) , 6,53 (t, JF.H = 78 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 8,00 - 8,11 (m, 4H).
Příklad 36
6-(1,1-Difluormethyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-2-(4methylfenoxy)pyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z příkladu 35 způsobem popsaným v příkladu 10. Přečištění kolonovou chromátografií pomocí silikagelu a systému ethylacetát/n-hexan (2 : 3) jako elučního činidla dalo 6-(1,1-difluormethyl)-2-(4methansulfonylfenyl)-2-(4-methylfenoxy)pyran-4-on (0,20, 18 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 160 °C δ (DMSO) : 2,23 (s, 3H), 3,26 (s, 3H) , 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,11 (t, JF-H = 54 Hz, 1H), 8,04 - 8,11 (m, 4H).
Příklad 37
3-Brom-2-(1,1-difluormethyl)-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z příkladu 34 způsobem popsaným v příkladu 17. Přečištění kolonovou chromátografií pomocí silikagelu a systému ethylacetát/n-hexan (1 : 2) jako elučního činidla dalo 3-brom-2-(1,1-difluormethyl)-5(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)pyran-4-on (13 %) jako bělavou pevnou látku.
LRMS: m/z 507 (M + 1)+ δ (DMSO): 3,13 (s, 3H), 6,71 - 7,13 (m, 4H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H) .
- 74 «« · · · · ·· • · · · · * · • 9 · · · · 9 » « « ♦ · · · · · · ···» ·· ·«« « «
Příklad 38
2-(1,1-Difluormethyl)-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4methansulfonylfenyl)-3-methylpyran-4-on
Byl získán z titulní sloučeniny z příkladu 37 způsobem popsaným v příkladu 19. Rekrystalizace z ethanolu dala 2(1,1-difluormethyl)-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4methansulfonylfenyl)-3-methylpyran-4-on (86 %) jako bělavou pevnou látku.
t. t.: 187,8 - 188,6 °C δ (CDC13) : 2,14 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) , 6,56 - 6,93 (m, 4H) , 8,07 (d, J 8,7 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Příklady 39 a 40 ilustrují farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu a způsob jejích přípravy
Příklad 39
Kapsle
Bylo připraveno 25 000 kapslí, každá obsahující 100 mg 3-(4-fluor-2-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on (aktivní složka) z následující směsi:
Aktivní složka 2,5 kg
Monohydrát laktózy 5 kg
Koloidní oxid křemičitý 0,05 kg
Kukuřičný škrob 0,5 kg
Stearát hořečnatý 0,1 kg
Postup
Výše uvedené složky byly přesáty přes síta 60 mesh a byly naplněny do vhodného směšovače a naplněny do 25 000 želatinových kapslí.
·· · to·· ·· ··· · toto ···· toto · • · ····· ·· · • ···· ·*·· · to··· ·· ·· ··· ·· ··
Příklad 40
Tablety
Bylo připraveno 100 000 tablet, každá obsahující 50 mg 3-(2,4-difluorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylf enyl) pyran-4-on (aktivní složka), z následující směsi:
Aktivní složka 5 kg
Sprejově sušená laktóza 19,9 kg
Mikrokrystalická celulóza 3,9 kg
Stearylfumarát sodný 0,2 kg
Koloidní oxid křemičitý 0,2 kg
Karboxymethylškrob 0,8 kg
Postup
Všechny prášky byly protlačeny sítem s otvory 0,6 mm, poté byly míchány ve vhodném směšovači 20 minut a lisovány do 300mg tablet za použití 9mm diskovitých raznic. Doba rozpadu tablet byla asi 3 minuty.
JUDr. Petr Kabns advokát
-..v a aftKrryeRt ί ' - 'Sikova z k-K -fva íteK-uOÍIKa
- 76- • ··· ···· « · ··· · «··«·· · · · • · · · · · · · · · • ♦ · · · · · · · · • 9 » 9 · « 9 · * ·
9··· ·· ·· ··· ·*
PATENTOVÉ

Claims (27)

1. Sloučenina vzorce (I):
kde:
R1 přestavuje alkylovou skupinu nebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R2 představuje alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, pyridylovou, thienylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, které mohou být nesubstítuované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou, trifluomethylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou nebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 představuje alkylovou, hydroxymethylovou, alkoxymethylovou, alkenyloxymethylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylovou, benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu nebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo atom halogenu; a
00 0000
00 0000
00 0000 • 0 0 0 0«
0 0000 0000 0 0 00 00 0 0000 0000 «· 00 000 00 0·
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina vzorce (I) kde
R1 přestavuje alkylovou skupinu nebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R2 představuje alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, pyridylovou, thienylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, které mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou, trifluomethylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou nebo .hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 představuje alkylovou, hydroxymethylovou, alkoxymethylovou, alkenyloxymethylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylovou, benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu nebo skupinu R7-COO-CH2-, kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
«9 ·999 • 9 9 · · · 9 9 · • 9 · · 9 · · ·· * • 9 9 9 9 9 · · · · • · 9 9 9 · 9 · · 9 •999 99 ·· ··· 9 9 9 ·
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo atom halogenu; a
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu; s podmínkou, že když R4 je atom vodíku, R3 je alkenylmethoxymethylová, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylová skupina nebo skupina R7-COO-CH2kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina vzorce (I) kde
R1 přestavuje alkylovou skupinu nebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R2 představuje alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, pyridylovou, thienylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou, trifluomethylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, mono-nebo dialkylaminoskupinou, hydroxylalkylovou nebo hydroxykarbonylovou skupinou;
R3 představuje alkylovou, hydroxymethylovou, alkoxymethylovou, alkenyloxymethylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou, C3-C7 cykloalkylmethoxymethylovou,
- 7 9
99 9999 ·· 9999 99 9999
9 9 9999 99 9
9 9 99999 99 9
9 9999 9999 9
999 99 9 9999
9999 9 9 99 999 99 99 benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo. difluormethylovou skupinu nebo skupinu R7—COO—CH2—, kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
R4 představuje alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo atom halogenu; a
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina vzorce (I) kde
R1 přestavuje alkylovou skupinu nebo skupinu -NR5R6, kde R5 a R6 každá nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R2 představuje alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, pyridylovou, thienylovou, naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo indanylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, které mohou být nesubstituované nebo stubstituované jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou, trifluomethylovou, hydroxylovou, alkoxylovou skupinou, methylthioskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou, hydroxyalkylovou nebo hydroxykarbonylovou skupinou;
• · ··· · • · ···· ·« ···· • · · · · · ·· * • · ····· · * · • · · · · < · · · · • « · · · · · · · · ··«· ·· ·· ··· ·· ·*
R3 představuje alkenyloxymethylovou nebo C3-C7 cykloalkylmethoxymethylovou skupinu nebo skupinu R7-COOCH2-, kde R7 představuje alkylovou nebo fenylovou skupinu;
R4 představuje atom vodíku; a
X představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, kde R1 představuje nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo NH2.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde R1 je methylová skupina.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, kde X představuje atom kyslíku.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2, 3, 5, 6 nebo 7, kde R3 představuje nesubstituovanou C1-3 alkylovou, hydroxymethylovou, methoxymethylovou, ethoxymethylovou, propoxymethylovou, isopropoxymethylovou, difluormethylovou, propenyloxymethýlovou, hydroxykarbony1ovou, cyklopropoxymethýlovou, cyklobutoxymethýlovou, cyklopropylmethoxymethýlovou, cyklobutylmethoxymethýlovou skupinu nebo skupinu CH3-COO-CH2-.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 8, kde R3 je propenyloxymethylová, cyklopropylmethoxymethylová, cyklobutylmethoxymethylová skupina nebo skupina CH3-COOCH2-.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2, 3, 5, 6, 7, 8 nebo 9, kde R4 je atom chloru nebo bromu nebo methylová, ethylová, ethenylová nebo ethinylová skupina.
• ·· 9 •9 9999
9 9 9 9 9 999 9 9
9 99 99 9 9999
9999 «9 99 999 99 99
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 10, kde R2 je rozvětvená alkylová, C3-C7 cykloalkylová, naftylová, tetrahydronaftylová nebo indanylová skupinu, nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, alkylovými skupinami a/nebo alkoxyskupinami.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 11, kde R2 je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z atomů halogenu, methoxyskupiny nebo methylových skupin.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, kde R2 představuje fenylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými z atomů halogenu a methylových skupin.
14. S1 oučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 13, kde R2 je 2,4-difluorfenylová skupina.
15. S1 oučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 14, kterou je:
3-(2,4-difluorfenoxy)-6-ethyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-5methylpyran-4-on;
3-chlor-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
3-chlor-5-(4-fluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
3-chlor-5-(4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
3-brom-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
·· ···· ·· ···· ·· ···· • · ···· · · · • · · · ··· · · · • ···· · · · · · • · » · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··
3-brom-5-(4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-2methylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-5,6-dimethyl-2-(4methansulonylfenyl)pyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansulonylfenyl)-6-methyl-5 vinylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-5-ethyl-2-(4-methansulonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-brom-2-(1,1-difluormethyl)-5-(2,4-difluorfenoxy) -6-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
2-(1,1-difluormethyl)-5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4methansulfonylfenyl)-3-methylpyran-4-on;
[5-(2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H pyran-2-yl]methylester kyseliny octové;
[5-(4-fluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-yl]methylester kyseliny octové;
[5-(4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-OXO-4Hpyran-2-yl]methylester kyseliny octové; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Sloučenina vzorce (IA) kde
R1 přestavuje methylovou nebo ethylovou skupinu;
R2 představuje fenylovou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z atomů halogenu nebo alkylové, ·· ···· ti titt ·« ···· • · · · · · ····· · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ·♦· ·· *· trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, methylthioskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkýlové nebo hydroxykarbonylové skupiny;
R3 představuje alkylovou, hydroxymethylovou, alkoxymethylovou, C3-C7 cykloalkoxymethylovou, benzyloxymethylovou, hydroxykarbonylovou, nitrilovou, trifluormethylovou nebo difluormethylovou skupinu; za podmínky, že když R3 je methyl, R2 je buď (a) fenylová skupina mající alespoň jeden substituent vybraný z trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, methylthioskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny, hydroxyalkylové nebo hydroxykarbonylové skupiny, (b) monosubstituovaná fenylová skupina mající atom halogenu nebo alkylovou skupinu v pozici 3 nebo mající atom bromu nebo alkylovou skupinu v pozici 2, (c) fenylová skupina mající dva nebo více substituenty, kde alespoň jeden substituent je atom bromu nebo kde alkylová skupina je přítomna v pozici 2- nebo 4-, nebo (d) 3-methyl-4-fluorfenyl;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde R3 je ethylová, propylová, hydroxymethylová, methoxymethylová, ethoxymethylová, propoxymethylová, ísopropoxymethylová, difluormethylové, hydroxykarbonylové, cyklopropoxymethylová nebo cyklobutoxymethylová skupina.
18. Sloučenina podle nároku 16 nebo 17, kde R3 je hydroxymethylová, methoxymethylová nebo hydroxykarbonylové skupina.
·· ···· ·· «·«· *· ···* • · » a · · ♦ · · • · · a ··· · · · a a · a a ···· * • · · a a · a a · a a»·· aa ·· ··· aa ·*
19. Sloučenina podle nároku 17 nebo 18, kde R2 je nesubstituované fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním atomem halogenu vybraným z fluoru, chloru nebo bromu, jednou methylovou skupinou nebo dvěma atomy halogenu, které jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z fluoru, chloru nebo bromu.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde R2 představuje skupinu vzorce kde Ra, Rb, Rc, Rd a Re jsou definovány následovně:
Ra RĎ Rc Rd Re H H H H H H H F H H H F H H H F H H H H H H Cl H H H Cl H H H Cl H H H H H H Br H H H Br H H H Br H H H H H H Me H H H Me H H H Me H H H H F H F H H F H H F H H F F H H
• 9 4999
99 999»
99 4··· • · · 4 9 9' r φ 9 » · 4 · 999 4 4 · • 94 4 4 999 4 4
9·· 9 » 9 9 · 4 9
9 499 99 49 494 99 49
F H H H F Cl H Cl H H Cl H H Cl H H Cl Cl H H Cl H H H Cl F H Cl H H Cl H F H H F H Br H H Cl H Br H H Br H Br H H Br H F H H H Cl F H H H F Cl H H F H Me H H Cl H Me H H Me H F H H Me H Cl H H H Me F H H H Me Cl H H H F Me H H H Cl Me H H
21. Sloučenina podle nároku 16, kde R3 je methyl a R2 je skupina vzorce kde Ra, Rb, Rc, Rd a Re jsou definovány následovně:
Ra Rb Rc Rd Re H Br H H H
• · · ·
- 86 Λ
Br H H H H H Me H H H Me H H H H Me H F H H Me H Cl H H F H Me H H Cl H Me H H H Me F H H H F Me H H H Cl Me H H F H Br H H ci - H Br H H Br H Br H H
22. Sloučenina podle nároku 16, kterou je
3-(4-fluor-2-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(4-chlor-2-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(2-chlor-4-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(2-bromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4on;
3-(3-bromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6-methylpyran-4on;
3-(4-brom-2-fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(4-brom-2-chlorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(2,4-dibromfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-ethansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
• · · · · ·
2- (4-methans.ulfonylfenyl) -6-methyl-3- (2-methylfenoxy)pyran
4-on;
2- (4-methansulfonylfenyl)-6-methyl-3-(3-methylfenoxy)pyran
4- on;
3- (2—fluor-4-methylfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
3-(4-fluorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
3-(4-chlorfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
3-(2—fluor-4-bromfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methoxymethylpyran-4-on;
3-(4-fluorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl) -6methoxymethylpyran-4-on;
3-(4-chlorfenoxy)-2-(4-methansulfonylfenyl)-6methoxymethylpyran-4-on;
5- (2,4-difluorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4Hpyran-2-karboxylová kyselina;
5- (4-chlorfenoxy)-6-(4-methansulfonylfenyl)-4-oxo-4H-pyran 2-karboxylová kyselina;
6- (1,1-difluormethyl)-3-(2,4-difluorfenoxy)-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
6-(1,1-difluormethyl)-3-(4-bromfenoxy)-2-(4methansulfonylfenyl)pyran-4-on;
6-(1,1-difluormethyl)-2-(4-methansulfonylfenyl)-3-(4methylfenoxy)pyran-4-on;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
23. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 nebo sloučeniny vzorce (IA) • ··· • · ·
8s·’-. : · * a·· ·· · * podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) kde R1 je alkylová skupina nebo -NR5aR6a skupina, kde R5a a R6a jsou každá nezávisle alkylová skupina, R3 je methylová skupina, R4 je atom vodíku, a R2 a X jsou definovány stejně jako v předcházejících nárocích, ai) reakci derivátu karbonylu vzorce (III):
kde Rla je alkylová nebo -NR5aR6a skupina, kde R5a a R6a jsou každá nezávisle alkylová skupina a R2 a X jsou definovány stejně jako v předcházejících nárocích, s přebytkem bezvodé kyseliny octové nebo anhydridu kyseliny octové a polyfosforečnou kyselinou, při teplotě od 90 °C do 150 °C; nebo aíi) reakcí vinylového derivátu vzorce (IV):
kde Rla, R2 a X jsou definovány stejně jako výše, s přebytkem anhydridu kyseliny octové a polyfosforečné kyseliny při teplotě od 80 °C do 120 °C;
b) kde R1 je alkylová nebo -NR5R6 skupina, kde R5 a R6 jsou alkylové skupiny, R4 je alkylová skupina, R3 je alkylová skupina vzorce CH2-R4 a R2 a X jsou definovány stejně jako v předcházejících nárocích, • · · · · · ·· ····
- 82* -. : *:
··· · ·· bi) reakci derivátu karbonylu vzorce (III) s přebytkem anhydridu vzorce (IX):
(IX) (R4aCH2CO)2O nebo karboxylové kyseliny vzorce (X):
(X) R4aCH2COOH a kyseliny polyfosforečné při teplotě od 90 °C do 150 °C; nebo bii) reakcí vinylového derivátu vzorce (XI);
(XI) kde Rla, R2, R4a a X jsou definovány stejně jako výše, s přebytkem anhydridu vzorce (IX) a kyseliny polyfosforečné při teplotě od 90 °C do 150 °C;
c) kde R1 je alkylová skupina, kde R3 je alkylová skupina, R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina a X je definována stejně jako v kterémkoli z nároku 1 až 22 s podmínkou, že je jiná než atom síry, a R2 je definována stejně jako v kterémkoli z nároků 1 až 22, reakci merkaptoderivátu vzorce (XIII): ...
O • · ·· ····
- 9Q·-.
···· ·· kde Rlb je alkylová skupina, R3b je methylová skupina nebo skupina R4bCH2, R4b je atom vodíku nebo alkylová skupina Xb je definována stejně jako X v kterémkoli z nároků 1 až 22 s podmínkou, že je jiná než atom síry a R2 je definována stejně jako výše, s oxidačním činidlem;
d) kde R1 je skupina -NR5R6, R3 je alkylová skupina a R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina, R2, R5, R6 a X jsou definovány stejně jako v nárocích 1 až 22, reakci chlorsulfonylových derivátů vzorce (XV):
kde R2, R3b, R4b a X jsou definovány stejně jako výše, s aminem vzorce (XVI):
(XVI) R5-NH-R6 kde R5 a R6 jsou definovány stejně jako výše;
e) kde R1 je skupina -NR5R6, kde R5 a R6 jsou vodík, kde R3 je alkylová skupina a R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina, debenzylaci odpovídajícího N,N-dibenzylového derivátu vzorce (XIX):
O (XIX) ·· ····
- 9J* τ
9· ···· • · • ··· ···· ·· kde R2, R3b, R4b a X jsou definovány stejně jako výše;
f) kde R4 je jiná než atom vodíku, reakci sloučeniny vzorce (XXXIII):
(XXXIII) kde R4d je atom chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom bromu, a R1, R2, R3 a X jsou definovány stejně jako v předchozích nárocích, s cínovým derivátem vzorce (XXXIV):
(XXXIV) R4cSn(R9)3 kde R4c je alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, a R9 je alkylová skupina.
24. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo kompozice podle nároku 24 pro použití při způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla terapií.
26. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo kompozice podle nároku 24 pro výrobu léčiva pro použití při léčení bolesti, horečky nebo zánětu pro inhibici prostanoidy indukované kontrakce hladkého svalstva • · • ••9 9 nebo pro prevenci nebo léčení kolorektálního karcinomu nebo neurodegenerativních chorob.
27. Způ sob léčení bolesti, horečky nebo zánětu, inhibice prostanoidy indukované kontrakce hladkého svalstva nebo léčení nebo prevence kolorektálního karcinomu nebo neurodegenerativních chorob, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo kompozice podle nároku 24 lidskému nebo zvířecímu subjektu, který to potřebuje.
CZ20023058A 2000-03-16 2001-03-16 Deriváty 2-fenylpyran-4-onu CZ20023058A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200000637 2000-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023058A3 true CZ20023058A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=8492732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023058A CZ20023058A3 (cs) 2000-03-16 2001-03-16 Deriváty 2-fenylpyran-4-onu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7354936B2 (cs)
EP (1) EP1263751B1 (cs)
JP (1) JP2003527389A (cs)
KR (1) KR20030005221A (cs)
CN (1) CN1429221A (cs)
AR (1) AR030410A1 (cs)
AT (1) ATE269316T1 (cs)
AU (1) AU2001254692A1 (cs)
BG (1) BG107101A (cs)
BR (1) BR0109252A (cs)
CA (1) CA2403149A1 (cs)
CZ (1) CZ20023058A3 (cs)
DE (1) DE60103859T2 (cs)
EE (1) EE200200528A (cs)
ES (1) ES2223830T3 (cs)
HK (1) HK1048117A1 (cs)
HU (1) HUP0301696A2 (cs)
IL (1) IL151598A0 (cs)
MX (1) MXPA02009016A (cs)
NO (1) NO20024393L (cs)
NZ (1) NZ521187A (cs)
PE (1) PE20011333A1 (cs)
PL (1) PL358062A1 (cs)
RU (1) RU2002127728A (cs)
SK (1) SK12832002A3 (cs)
WO (1) WO2001068633A1 (cs)
ZA (1) ZA200207184B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
CN102731456B (zh) * 2011-04-01 2014-07-09 华中科技大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH523257A (de) 1969-12-31 1972-05-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
IL59748A (en) 1979-04-05 1983-11-30 Lilly Industries Ltd 5-substituted pyranone derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4304728A (en) * 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
US6048850A (en) * 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
EE9600044A (et) * 1993-11-19 1996-10-15 Parke, Davis & Company Püranooni derivaadid kui proteaasi inhibiitorid ja viirusevastased toimeained
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
JPH11501049A (ja) 1995-04-04 1999-01-26 グラクソ、グループ、リミテッド イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
ES2324126T3 (es) 1997-11-19 2009-07-30 Kowa Co., Ltd. Derivados de piridazina y medicamentos que los contienen como ingrediente activo.
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024393D0 (no) 2002-09-13
HUP0301696A2 (hu) 2003-09-29
CA2403149A1 (en) 2001-09-20
EP1263751B1 (en) 2004-06-16
CN1429221A (zh) 2003-07-09
ZA200207184B (en) 2003-12-08
US20030232880A1 (en) 2003-12-18
DE60103859T2 (de) 2005-07-21
PL358062A1 (en) 2004-08-09
SK12832002A3 (sk) 2003-11-04
AU2001254692A1 (en) 2001-09-24
NO20024393L (no) 2002-11-13
JP2003527389A (ja) 2003-09-16
NZ521187A (en) 2004-03-26
BR0109252A (pt) 2002-12-24
EE200200528A (et) 2004-04-15
EP1263751A1 (en) 2002-12-11
AR030410A1 (es) 2003-08-20
IL151598A0 (en) 2003-04-10
DE60103859D1 (de) 2004-07-22
PE20011333A1 (es) 2002-01-16
US7354936B2 (en) 2008-04-08
RU2002127728A (ru) 2004-03-20
BG107101A (bg) 2003-07-31
HK1048117A1 (zh) 2003-03-21
ES2223830T3 (es) 2005-03-01
MXPA02009016A (es) 2004-10-15
ATE269316T1 (de) 2004-07-15
KR20030005221A (ko) 2003-01-17
WO2001068633A1 (en) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001199954A (ja) Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
SK14512001A3 (sk) 4,5-Diaryl-3(2H)-furanónové deriváty ako inhibítory cyclooxygenázy 2
EP1115716B1 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
HUT75225A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JPH09509159A (ja) 炎症の治療のための置換スピロ化合物
EP1263751B1 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
US5149834A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives
EP1592680B1 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives as selective cox-2 inhibitors
WO2004072057A1 (en) 3-phenylfuran-2-one derivatives as cox-2 inhibitor
WO2003006451A1 (en) 4-phenylpyran-2-one derivatives
US5258399A (en) Sulphonamide derivatives