KR20030005221A - 2-페닐피란-4-온 유도체 - Google Patents

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KR20030005221A KR1020027011875A KR20027011875A KR20030005221A KR 20030005221 A KR20030005221 A KR 20030005221A KR 1020027011875 A KR1020027011875 A KR 1020027011875A KR 20027011875 A KR20027011875 A KR 20027011875A KR 20030005221 A KR20030005221 A KR 20030005221A
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알미랄 프로데스파르마 에이쥐
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Abstract

본 발명의 다음 구조식의 2-(4-술포닐페닐)피란-4-온 유도체, 그것들의 제조 방법, 그것들을 포함하는 제약학적 조성물, 및 그것들의 의학적 사용에 관한 것이다.

Description

2-페닐피란-4-온 유도체{2-PHENYLPYRAN-4-ONE DERIVATIVES}
효소 시클로옥시게나제(COX)의 비-선택적 저해제는 시클로옥시게나제-2(COX-2)에 의해 매개되는 염증에 관련된 프로스타글란딘의 과생성을 방지하지만, 동시에시클로옥시게나제-1(COX-1)에 의해 주로 매개되는 어떤 조직의 건강에 필수적인 기초적 수준의 프로스타글란딘을 조직에서 빼앗는다는 것이 알려져 있다. 비-스테로이드성 항-염증성 약물이 COX의 비-선택적 저해제이며, 이런 이유 때문에 신장 혈류 감소, 혈소판 기능 감소, 소화불량 및 위궤양의 부작용을 가진다.
본 발명은 신규한 치료적으로 유용한 2-페닐피란-4-온 유도체, 그것들의 제조 방법, 및 그것들을 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
우리는 어떤 2-페닐피란-4-온 유도체가 COX-1에 우선하여 COX-2를 선택적으로 저해하며, 염증, 통증, 발열 및 천식과 같은 COX-2 매개 질환을 더 적은 부작용으로 치료하는데 유용하다는 것을 현재 발견했다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 -NR5R6기를 표시하며, 여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 표시하고;
R2는 알킬, C3-C7시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 또는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
R3은 알킬, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 알케닐옥시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기 또는 R7-COO-CH2- 기를 표시하며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시하고;
R4는 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 또는 할로겐 원자를 표시하고;
X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 표시한다.
화학식 I의 화합물에서, R3이 알케닐옥시메틸기일 때, 그것은 전형적으로 알케닐메톡시메틸기이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제공한다.
(화학식 I)
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 -NR5R6기를 표시하며, 여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 표시하고;
R2는 알킬, C3-C7시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 또는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
R3은 알킬, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 알케닐옥시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기 또는 R7-COO-CH2- 기를 표시하며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시하고;
R4는 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 또는 할로겐 원자를 표시하고;
X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 표시하며;
단, R4가 수소 원자일 때 R3은 알케닐메톡시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸 또는 R7-COO-CH2- 기이며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시한다.
이 바람직한 구체예에서, R3이 알케닐옥시메틸기일 때, 그것은 전형적으로 알케닐메톡시메틸기이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제공한다.
(화학식 I)
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 -NR5R6기를 표시하며, 여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 표시하고;
R2는 알킬, C3-C7시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 또는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
R3은 알킬, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 알케닐옥시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기 또는 R7-COO-CH2- 기를 표시하며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시하고;
R4는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 또는 할로겐 원자를 표시하고;
X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 표시한다.
이 더 이상의 바람직한 구체예에서, R3이 알케닐옥시메틸기일 때, 그것은 전형적으로 알케닐메톡시메틸기이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제공한다.
(화학식 I)
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 -NR5R6기를 표시하며, 여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 표시하고;
R2는 알킬, C3-C7시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 또는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
R3은 알케닐옥시메틸 또는 C3-C7시클로알킬메톡시메틸기 또는 R7-COO-CH2- 기를 표시하며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시하고;
R4는 수소 원자를 표시하고;
X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 표시한다.
이 더 이상의 바람직한 구체예에서, R3이 알케닐옥시메틸기일 때, 그것은 전형적으로 알케닐메톡시메틸기이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 메틸 또는 에틸기를 표시하고;
R2는 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
R3은 알킬, 히드록시메틸, 알콕시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기를 표시하며;
단, R3이 메틸일 때, R2는 (a) 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기로부터 선택된 적어도 1개의 치환기를 갖는 페닐기, (b) 3-위치에 할로겐 원자 또는 알킬기를 갖거나 또는 2-위치에 브롬 원자 또는 알킬기를 갖는 단일치환된 페닐기, (c) 2개 이상의 치환기를 가지며, 적어도 1개의 치환기는 브롬 원자이거나 또는 알킬기가 2- 또는 4-위치에 존재하는 페닐기, 또는 (d) 3-메틸-4-플루오로-페닐이다.
화학식 IA의 화합물에서, R1은 전형적으로 메틸기이다. 더 이상으로, R3이 메틸기일 때, R2는 전형적으로 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기로부터 선택된 적어도 1개의 치환기를 갖는 페닐기이며, 이 치환기는 바람직하게 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 화학식 IB의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 제공한다.
상기 식에서,
R2는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
R3은 알킬, 히드록시메틸, 알콕시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기를 표시한다.
화학식 IA 및 화학식 IB에서, R3은 전형적으로 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 디플루오로메틸, 히드록시카르보닐, 시클로프로폭시메틸 또는 시클로부톡시메틸기이다.
R1내지 R7기와 관련하여 언급된 알킬기 및 알콕시, 히드록시알킬, 모노- 또는 디알킬아미노기에 존재하는 것들과 같은 부분은 통상적으로 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 "저급" 알킬이며, 이 탄화수소 사슬은 분지쇄 또는직쇄이다. 바람직한 알킬기 및 관련된 알킬 부분은 메틸, 에틸, i-프로필을 포함하는 프로필, 및 n-부틸, t-부틸 및 sec-부틸을 포함하는 부틸을 포함한다.
1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로알킬, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환된 페닐기에서, 페닐 고리는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환기, 바람직하게 1, 2 또는 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 각 치환기는 독립적으로 상기 기재된 가능한 치환기들로부터 선택된다. 다시 말해서 페닐기(그것의 1-위치를 통해 X 또는 피란-4-온 고리에 부착된)는 남아 있는 위치들 중 어느 곳에서 치환될 수 있으며, 이것은 2, 3, 4, 5 또는 6-위치를 말한다. 1개 이상의 치환기를 갖는 페닐기는 어떤 조합된 위치에서 치환될 수 있다. 예를 들어, 2개의 치환기를 갖는 페닐기는 2 및 3, 2 및 4, 2 및 5, 2 및 6, 3 및 4 또는 3 및 5 위치에서 치환될 수 있다.
특히, R2가 분지된 알킬, C3-C7(바람직하게 C3, C5또는 C6) 시클로알킬, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 치환되지 않은 페닐기 또는 1개 이상의 할로겐 원자, 알킬기, 바람직하게 메틸기, 및/또는 알콕시기, 바람직하게 메톡시기에 의해 치환된 페닐기를 표시하는 것이 바람직하다. 할로겐 원자는 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬 원자로부터 선택된다.
R2는 바람직하게 치환되지 않거나 또는 1, 2 또는 3개 치환기, 더 바람직하게 1 또는 2개 치환기를 갖는 페닐기이다. 바람직하게, 이 치환기들은 독립적으로메틸기 및 염소, 브롬 및 불소 원자로부터 선택된다. R2가 1개 이상의 할로겐 원자 및/또는 알킬기에 의해 치환된 때, 바람직하게 치환기 중 1개는 페닐기의 2- 또는 3-위치에 있다.
화합물들의 한 바람직한 군에서, R2는 치환되지 않은 페닐기 또는 불소, 염소 또는 브롬으로부터 선택된 단일 할로겐 원자, 단일 메틸기, 또는 불소, 염소 또는 브롬으로부터 선택된 같거나 또는 다른 2개의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기이다.
R1은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 바람직하게 메틸과 같은 치환되지 않은 알킬기 또는 NH2기를 표시하는 것이 바람직하다(즉, 상기 화학식의 R5및 R6은 모두 독립적으로 H 원자를 표시한다).
또한, R3은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 n-프로필 또는 i-프로필과 같은 치환되지 않은 C1-3알킬기, 니트릴기, 히드록시메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로록시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 디플루오로메틸기, 프로페닐옥시메틸기, 히드록시카르보닐기, 시클로프로폭시메틸기, 시클로부톡시메틸기, 시클로프로필메톡시메틸기, 시클로부틸메틸옥시메틸기 또는 CH3-COO-CH2- 기를 표시하는 것이 바람직하다.
R4는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬기, 비닐과 같은 알케닐기, 에티닐과 같은 알키닐기, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 표시하는 것이 바람직하다.
X는 독립적으로 단일 결합, 산소 원자 또는 메틸렌기, 더 바람직하게 단일 결합 또는 산소 원자, 가장 바람직하게 산소 원자를 표시하는 것이 바람직하다.
본 발명의 2-페닐피란-4-온 유도체의 구체적인 예는 다음의 화합물들 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 포함한다.
특히 흥미로운 것은
3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(4-클로로-2-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(2-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(3-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(2,4-디브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-에탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(2-메틸페녹시)피란-4-온;
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(3-메틸페녹시)피란-4-온;
3-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-에틸-2-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸피란-4-온;
3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
3-클로로-5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
3-클로로-5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
3-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
3-브로모-5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
3-(2,4-디플루오로페녹시)-5,6-디에틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-5-비닐피란-4-온;
3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
3-(4-플루오로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
3-(4-클로로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
3-(2-플루오로-4-브로모페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온;
3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온;
3-(4-클로로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온;
아세트산 [5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르;
아세트산 [5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르;
아세트산 [5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르;
5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산;
5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산;
6-(1,1-디플루오로메틸)-3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
6-(1,1-디플루오로메틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
6-(1,1-디플루오로메틸)-2-(4-메탄술포닐페닐)-3-(4-메틸페녹시)피란-4-온;
3-브로모-2-(1,1-디플루오로메틸)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
2-(1,1-디플루오로메틸)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-3-메틸피란-4-온; 및
제약학적으로 허용되는 그것들의 염이다.
또한, 본 발명은 R3및 R4의 정의에 좌우되는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. R3이 알킬기이고 R4가 수소 원자 또는 알킬기인 때, 화학식 I의 화합물은 R1의 정의에 따라서 제조된다. 따라서, R3이 메틸기이고, R4가 수소 원자이고, R1이 알킬 또는 -NR5R6기이며, 여기에서 R5및 R6은 알킬기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 II의 2-페닐피란-4-온 유도체는
(상기 식에서, R1a는 알킬 또는 -NR5aR6a기이며, 여기에서 R5a및 R6a는 각각 독립적으로 알킬기이고, R2및 X는 상기 정의된 바와 같다)
화학식 III의 카르보닐 유도체와
(상기 식에서, R1a, R2및 X는 상기 정의된 바와 같다)
과량의 무수 아세트산 및 폴리인산을 90℃ 내지 150℃의 온도에서 반응시키는 단계를 포함한다.
또한, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 비닐 유도체와
(상기 식에서, R1a, R2및 X는 상기 정의된 바와 같다)
과량의 무수 아세트산 및 폴리인산을 80℃ 내지 120℃의 온도에서 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IV의 비닐 유도체는 화학식 III의 카르보닐 유도체와 무수 아세트산 및 메탄술폰산을 50℃ 내지 100℃의 온도에서 반응시킴에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 III의 카르보닐 유도체는 문헌(EP-A-714883; WO 96/06840; WO 96/315 09 및 DE-2064520)에 잘 공지된 방법에 의해 얻어지거나, 또는 X가 산소 또는 황 원자를 표시하는 때는 화학식 V의 페나실 유도체와
(상기 식에서, R1a은 상기 정의된 바와 같고, Y는 염소 또는 브롬 원자를 표시한다)
화학식 VI의 히드록시 또는 메르캅토 유도체를 반응시킴에 의해 얻어질 수있다
HXa- R2
(상기 식에서, R2는 상기 정의된 바와 같고, Xa는 산소 또는 황 원자이다).
화학식 V의 페나실 유도체와 화학식 VI의 알콜 또는 티올 간의 반응은 15℃ 내지 30℃의 온도에서 염화벤질트리에틸암모늄과 같은 상전이촉매의 존재하에 선택적으로 염화메틸렌, 벤젠 또는 톨루엔 및 물의 용매 혼합물 중에서 이들 두 출발 물질을 가열함에 의해 수행될 수 있다.
또한, X가 황 원자 이외의 다른 것인 화학식 III의 카르보닐 유도체는 화학식 VII의 티오 유도체와
(상기 식에서, R1a및 R2는 상기 정의된 바와 같고, Xb는 단일 결합, 산소 원자 또는 메틸렌기이다)
산화제, 바람직하게 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 또는 3-클로로퍼옥시벤조산을 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게 10℃ 내지 40℃의 온도에서 염화메틸렌과 메탄올 또는 에탄올의 혼합물과 같은 유기용매 중에서 수행된다.
또한, 본 발명은 R3및 R4가 알킬기이고, R1이 알킬 또는 -NR5R6기이며, 여기에서 R5및 R6은 알킬기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 VIII의 2-페닐피란-4-온 유도체의 제조 방법을 제공하며,
(상기 식에서, R4a는 알킬기이고, R3a는 CH2-R4a기를 표시하고, R1a, R2및 X는 상기 정의된 바와 같다)
이 방법은 화학식 III의 카르보닐 유도체와 과량의 화학식 IX의 무수물
(R4aCH2CO)2O
또는 화학식 X의 카르복실산
R4aCH2COOH
및 폴리인산을 90℃ 내지 150℃의 온도에서 반응시키는 단계를 포함한다.
또한, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 XI의 비닐 유도체와
(상기 식에서, R1a, R2, R4a및 X는 상기 정의된 바와 같다)
과량의 화학식 IX의 무수물 및 폴리인산을 90℃ 내지 150℃의 온도에서 반응시킴에 의해 얻어질 수 있다. 화학식 XI의 비닐 유도체는 화학식 III의 카르보닐 유도체와 화학식 IX의 무수물 및 메탄술폰산을 50℃ 내지 100℃의 온도에서 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 R3이 알킬기이고, R4가 수소 원자 또는 알킬기이고, R1이 알킬기이고, X가 황 원자 이외의 다른 것인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XII의 2-페닐피란-4-온 유도체의 제조 방법을 제공하며,
(상기 식에서, R1b는 알킬기이고, R3b는 메틸기 또는 R4bCH2기이고, R4b는 수소 원자 또는 알킬기이고, R2및 Xb는 상기 정의된 바와 같다)
이 방법은 화학식 XIII의 메르캅토 유도체와
(상기 식에서, R1b, R3b, R4b, R2및 Xb는 상기 정의된 바와 같다)
산화제, 바람직하게 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 또는 3-클로로퍼옥시벤조산을 반응시킴에 의한다.
화학식 XIII의 메르캅토 유도체와 산화제 간의 반응은 바람직하게 10℃ 내지 40℃의 온도에서 염화메틸렌과 메탄올 또는 에탄올의 혼합물과 같은 유기용매 중에서, 화학식 VII의 화합물에 대해 앞에 개시된 바와 같이 수행된다.
본 발명은 추가적으로 R1이 -NR5R6기이고, R3이 알킬기이고, R4가 수소 원자 또는 알킬기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XIV의 2-페닐피란-4-온 유도체의 제조 방법을 제공하며,
(상기 식에서, R2, R3b, R4b, R5, R6및 X는 상기 정의된 바와 같다)
이 방법은 화학식 XV의 클로로술포닐 유도체와
(상기 식에서, R2, R3b, R4b및 X는 상기 정의된 바와 같다)
화학식 XVI의 아민을 반응시킴에 의한다
R5-NH-R6
(상기 식에서, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같다).
이 반응은 바람직하게 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
화학식 XV의 클로로술포닐 유도체는, 예를 들어 화학식 XVII의 화합물과
(상기 식에서, R2, R3b, R4b및 X는 상기 정의된 바와 같다)
클로로술폰산을 바람직하게 80℃ 내지 120℃의 온도에서 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 더 이상으로 R3이 알킬기이고, R4가 수소 원자 또는 알킬기이고, R1이 -NR5R6기이며, 여기에서 R5및 R6은 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XVIII의 2-페닐피란-4-온 유도체의 제조 방법을 제공하며,
(상기 식에서, R2, R3b, R4b및 X는 상기 정의된 바와 같다)
이 방법은 화학식 XIX의 상응하는 N,N-디벤질 유도체의 탈벤질화에 의한다
(상기 식에서, R2, R3b, R4b및 X는 상기 정의된 바와 같다).
탈벤질화는 바람직하게 과량의 트리플루오로아세트산, 황산 또는 메탄술폰산을 사용하여 0℃ 내지 120℃의 온도에서 수행된다.
화학식 XIX의 중간체는 R5및 R6(또는 R5a및 R6a)이 모두 벤질기를 표시하는 적합한 출발 물질을 사용하여 상기 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 V 및 화학식 VII의 중간체는 문헌, 예를 들어 M. F. Saettone, J. Org. Chem. 31, p. 1959 (1996) 및 WO 96/06840에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XIII 및 화학식 XVII의 중간체 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여, 화학식 II 및 화학식 VIII의 화합물의 제조에 대해 개시된 것과 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
R3이 알킬기 이외의 다른 것이고, R4가 수소 원자인 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체, 즉 화학식 XX의 2-페닐피란-4-온 유도체가
(상기 식에서, R3c는 히드록시메틸, 알콕시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, 알케닐메톡시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸기, 또는 CH2OCOR7기이며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기이고, R1, X 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
다음 반응식으로 표시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식
반응식에서 볼 수 있는 대로, 화학식 XX의 2-페닐피란-4-온 유도체는 R3이 메틸기이고 R4가 수소 원자인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XXI의 화합물로부터 제조되며, 이 제조 방법은 상기 개시되었다. 제 1 단계로 화학식 XXI의 화합물이 압력용기에서 100℃ 내지 190℃의 온도에서, 테트라히드로푸란 또는 디옥산인 유기용매 중에서 이산화셀레늄인 산화제로 처리된다. 화학식 XXII의 상응하는 알데히드가 얻어지며, 이것을 출발 물질로 사용하여 화학식 XX의 화합물을 얻는다.
R3c가 히드록시카르보닐기인 화학식 XX의 화합물, 즉 화학식 XXIII의 화합물은 -5℃ 내지 35℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올 또는 아세톤/황산과 같은 유기용매 중에서 피리디늄 디크로메이트 또는 산화크롬(IV)인 산화제와의 반응에 의해 상응하는 알데히드(화학식 XXII)로부터 제조될 수 있다. 얻어진 화합물 XXIII을 출발 물질로 사용하여 R3c가 트리플루오로메틸기인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XXIV의 화합물을 얻는다. 이 반응은 압력용기에서 20℃ 내지 140℃의 온도에서, 선택적으로 염화메틸렌과 같은 유기용매의 존재하에 화합물 XXIII와 사불화황 및 불화수소의 혼합물을 반응시킴에 의해 수행된다.
R3c가 히드록시메틸기를 표시하는 화학식 XX의 화합물, 즉 화학식 XXV의 화합물은 10℃ 내지 40℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올인 용매 중에서 화학식 XXII의 화합물과 보론 또는 알루미늄 히드리드, 바람직하게 나트륨 보로히드리드를 반응시킴에 의해 제조된다. 화학식 XXV의 화합물과 화학식 XXVI의 적합한 할로겐화물의 더 이상의 반응은
Z - R8
(상기 식에서, Z는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 표시하고, R8은 알킬, C3-C7시클로알킬, 알케닐메틸, C3-C7시클로알킬메틸 또는 벤질기를 표시한다)
R3c가 알콕시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, 알케닐메톡시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸 또는 벤질옥시메틸기인 화학식 XX의 화합물, 즉 화학식 XXVII의 화합물을 제공한다. 이 반응은 20℃ 내지 120℃의 온도에서 나트륨 또는 칼륨 히드리드 또는 아미드의 존재하에 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란인 유기용매 중에서 수행된다.
더 이상으로, 화학식 XXV의 화합물과 화학식 XXVIII의 적합한 할로겐화 아실의 반응은 화학식 XXIX의 화합물을 제공한다
R7COCl
(상기 식에서, R7은 알킬 또는 페닐기를 표시한다).
이 반응은 20℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디옥산과 같은 유기용매 중에서 수행된다.
또한, 화학식 XXII의 알데히드를 출발 물질로 사용하여 R3c가 니트릴기인 화학식 XX의 화합물, 즉 화학식 XXX의 화합물을 얻는다. 이 반응은 80℃ 내지 120℃의 온도에서 히드록실아민 염산염 및 포름산으로 알데히드(화학식 XXII)를 처리함에 의해 제 1 단계에서 수행된다. 결과의 옥심 유도체가 분리되고, 100℃ 내지 180℃의 온도에서 과량의 무수 아세트산과 함께 가열된다.
R3c가 디플루오로메틸기를 표시하는 화학식 XX의 화합물, 즉 화학식 XXXI의 화합물은 0℃ 내지 130℃의 온도에서, 선택적으로 염화메틸렌, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유기용매의 존재하에 삼불화디에틸아미노황 또는 사불화황-불화수소의 혼합물인 불화된 시약과 반응시킴에 의해 화학식 XXII의 알데히드로부터 제조된다.
또한, 본 발명은 R4가 수소 원자 이외의 다른 것인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 XXXII의 2-페닐피란-4-온 유도체의 제조 방법을 제공하며,
(상기 식에서, R4c는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이고, R1, R2, R3및 X는 상기 정의된 바와 같다)
이 방법은 화학식 XXXIII의 화합물과
(상기 식에서, R4d는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게 브롬 원자이고, R1, R2, R3및 X는 상기 정의된 바와 같다)
화학식 XXXIV의 주석 유도체를 반응시키는 것을 포함한다
R4cSn (R9)3
(상기 식에서, R4c는 상기 정의된 바와 같고, R9는 알킬기이다).
이 반응은 20℃ 내지 150℃의 온도에서 트리-o-톨릴포스핀 및 팔라듐(II) 아세테이트와 함께 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 수행된다.
R4d가 바람직하게 브롬 원자인 화학식 XXXIII의 유도체는 압력용기에서 20℃ 내지 180℃의 온도에서, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 유기용매 중에서 화학식 XX의 유도체 또는 화학식 XXI의 유도체와 브롬 또는 피리디늄 트리브로마이드를 반응시킴에 의해 얻어질 수 있다.
염기성 기가 존재하는 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체는 이미 공지된 방법에 의해, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산 또는 염산인 유기산 또는 무기산으로 처리함에 의해 제약학적으로 허용되는 염, 바람직하게 산부가염으로 전환될 수 있다. 또한, R3이 히드록시카르보닐기를 표시하는 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체는, 예를 들어 알칼리금속 수산화물과 반응시킴에 의해 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속을 가지는 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
다음의 생물학적 시험 및 데이타가 본 발명을 더 예시한다.
사람 전혈에서 COX-1 및 COX-2 활성
혈액을 적출하기 전 적어도 7일 동안 어떤 비-스테로이드성 항-염증성 약물도 복용하지 않은 건강한 지원자로부터의 신선한 혈액을 헤파린 튜브(ml 당 헤파린 20 유니트)에 수집했다. COX-1 활성 측정을 위해서, 혈액 500㎕ 알리쿼트를 비히클(디메틸술폭시드) 5㎕ 또는 시험 화합물 5㎕과 함께 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션했다. 칼슘 이오노포 A23187(25μM)을 인큐베이션을 중지하기 20분 전에 첨가했다. 원심분리(13000rpm에서 10분)하여 혈장을 분리했고, TXB2레벨을 효소면역분석 키트(ELISA)를 사용하여 측정할 때까지 -30℃에 유지시켰다.
화합물의 효과를 5 내지 6개의 상이한 농도에서 각 화합물을 인큐베이션함에 의해 평가했으며 3번 측정했다. IC50값을 IBM 컴퓨터 상에서 InPlot, GraphPad 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀에 의해 얻었다.
COX-2 활성 측정을 위해서, 혈액 500㎕ 알리쿼트를 LPS(10㎍/ml)의 존재하에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하여 COX-2 발현을 유도했다(Patriagnani 등, J. Pharm. Exper. Ther. 271:1705-1712 (1994)). 원심분리(13000rpm에서 10분)하여 혈장을 분리했고, PGE2레벨을 효소면역분석 키트(ELISA)를 사용하여 측정할 때까지 -30℃에 유지시켰다. 저해제의 효과를 24시간 동안 LPS의 존재하에 5 내지 6개의 상이한 농도에서 각 화합물(5㎕ 알리쿼트)을 인큐베이션함에 의해 연구했으며, 3번 측정했다. IC50값을 IBM 컴퓨터 상에서 InPlot, GraphPad 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀에 의해 얻었다.
생물학적 분석으로부터 얻어진 결과를 표 1에 나타낸다.
인도메타신은 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌-3-아세트산이다.
표 1에 나타낸 대로, 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체는 효능있는 선택적인 COX-2 저해제인 반면, 기준 화합물인 인도메타신은 COX-2 및 COX-1 저해제로서 동등한 효능을 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 바람직하게 포유류 COX-2, 예를 들어 사람 COX-2의 선택적 저해제이다.
또한, 본 발명의 화합물은 바람직하게 포유류 COX-1, 예를 들어 사람 COX-1에 대해 낮은 억제 활성을 가진다. 억제 활성은 전형적으로, 예를 들어 상기 설명된 바와 같이 시험관내 분석에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 COX-2에 대해 5μM 미만, 바람직하게 3μM 미만, 더 바람직하게 2.5μM 미만의 IC50값을 가진다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 COX-1에 대해 10μM 이상, 바람직하게 20μM 이상의 IC50값을 가진다. COX -1에 비하여 COX-2의 저해에 대해 선택성이라는 표시에 따라, COX-1/COX-2 IC50값의 비는 바람직하게 20, 30 또는 50 이상, 더 바람직하게 60, 100 또는 200 이상이다.
본 발명은, 특히 통증, 발열 또는 염증의 치료를 위한, 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 저해하기 위한, 또는 결직장암 또는 신경변성질환, 예를 들어 알쯔하이머병의 예방 또는 치료를 위한 치료법에 의해 사람 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물을 더 제공한다.
본 발명은 더 이상으로 통증, 발열 또는 염증의 치료를 위한, 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 저해하기 위한, 또는 결직장암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물의 사용을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 류마티스열, 인플루엔자 또는 다른 바이러스성 감염에 관련된 증상, 감기, 요통 및 경부통, 월경곤란증, 두통, 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활막염, 활액낭염, 건염, 상해, 외과 및 치과 과정 후, 및 류마티스성관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 척추관절병증, 전신성 홍반성 루프스 및 연소성 관절염을 포함하는 관절염을 포함하는 여러 가지 상태의 통증, 발열 및 염증의 경감에 유용하다. 또한, 그것들은 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부 염증 장애의 치료에 사용할 수 있다. 게다가, 그러한 화합물은 결직장암 또는 신경변성질환, 예를 들어 알쯔하이머병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 저해할 것이며, 따라서 월경곤란증, 조기진통, 천식 및 기관지염에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 특히 소화성 궤양, 위염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 크론병, 염증성 장증후군 및 과민성 장증후군, 위장관 출혈 및 응고 장애를 포함하는 위장 장애를 갖는 환자, 신장 질환(예를 들어, 손상된 신기능)을 갖는 환자, 수술 또는 항응고제를 복용하기 전의 환자, 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물 유발 천식으로 의심되는 환자의 치료에서와 같이 그러한 비-스테로이드성 항-염증성 약물이 금기일 수 있는 경우 종래의 비-스테로이드성 항-염증성 약물 대신 사용될 수 있다.
본 화합물은 더 이상으로 혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호즈킨병, 피부경화증, 제I형 당뇨병, 중증근무력증, 사르코이드증, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성 근염, 과민증, 결막염, 치은염 및 심근허혈과 같은 질환에서 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시클로옥시게나제-2 효소의 저해제이며, 따라서 상기 기재된 시클로옥시게나제-2 매개 질환을 치료하는데 유용하다.
따라서, 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 및 그러한 화합물 및/또는 그것의 염을 포함하는 제약학적 조성물은 사람 신체의 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 이 방법은 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염의 유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 담체 또는 희석제와 같은 제약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 활성 성분으로서 적어도 화학식 I의 2-페닐피란-4-온 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 활성 성분은 조제물의 성질 및 사용 전에 더 희석되는지의 여부에 따라 조성물 중 0.001중량% 내지 99중량%, 바람직하게 0.01중량% 내지 90중량%로 포함될 수 있다.
바람직하게, 조성물은 경구, 국부, 비강, 흡입, 직장, 경피 또는 주사 투여에 적합한 형태로 만들어진다.
본 발명의 조성물을 형성하기 위해 활성 화합물 또는 그러한 화합물의 염과 혼합되는 제약학적으로 허용되는 부형제는 이미 잘 공지되어 있으며, 사용되는 실제 부형제는 특히 조성물을 투여하는 의도된 방법에 좌우된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 주사 및 경구적인 투여에 적합하게 된다. 이 경우, 경구 투여용 조성물은 정제, 지연정, 설하정, 캡슐 또는 혼합물, 엘리시르, 시럽 또는 현탁액과 같은 액체 제조물의 형체를 취할 수 있으며, 이것은 모두 본 발명의 화합물을 함유하고, 그러한 제조물은 본 분야에 잘 공지된 방법에 의해 만들어질 수 있다.
조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는, 바람직하다면 착색제 또는 향미제와 함께, 활성 성분과 양립가능한 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 편리하게 2 내지 500mg의 활성 성분 또는 등량의 그것의 염을 함유할 수 있다.
경구 사용에 적합하게 된 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은 예를 들어 시럽을 형성하기 위한 수크로스와 조합된 활성 성분의 가용성염 또는 다른 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 현탁제 또는 향미제와 함께 물과 조합된 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 가용성염으로부터 제조될 수 있으며, 이것은 동결건조되거나 또는 그렇지 않을 수 있고, 발열인자 무함유 수성 배지 또는 다른 적합한 비경구 주사액에 용해될 수 있다.
효과적인 용량은 보통 1일 당 활성 성분 10 내지 600mg의 범위이다. 1일 투약량은 1일 당 1회 이상의 치료, 바람직하게 1 내지 4회 치료로 투여될 수 있다.
본 발명은 다음의 제조 및 실시예에 의해 예시되며, 이것은 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
제조 1
2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
a) 염화메틸렌(50ml) 중의 2,4-디플루오로페놀(3.71g, 29mmol) 및 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온(7.00g, 29mmol) 용액에 물(20ml) 중의 탄산칼륨(5.91g , 43mmol) 및 테트라부틸암모늄 황산수소염(0.48g, 1.4mmol) 용액을 가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 물(100ml)을 가하고 유기상을 따라내고 염기상을 염화메틸렌(2x100ml)으로 추출했다. 유기용액을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 고체를 에틸에테르로 세척했다. 회색이 도는 흰색고체로서 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메탄술파닐페닐)에탄온(6.60g, 76%)을 얻었다.
b) 물(20ml) 중의 80% 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물(15.26g, 25mmol) 용액을 염화메틸렌(100ml) 중의 상기 화합물(6.60g, 22mmol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액(200ml)에 붓고 염화메틸렌(3x100ml)으로 추출했다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온(4.97g, 89%)을 얻었다.
제조 2
2-(4-플루오로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 4-플루오로페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 72%)로서 얻었다.
제조 3
2-(4-클로로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 4-클로로페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 89%)로서 얻었다.
제조 4
2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 4-플루오로-2-메틸페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 75%)로서 얻었다.
제조 5
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 4-클로로-2-메틸페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 77%)로서 얻었다.
제조 6
2-(2-클로로-4-메틸페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 2-클로로-4-메틸페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 84%)로서 얻었다.
제조 7
2-(2-브로모페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 2-브로모페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 72%)로서 얻었다.
제조 8
2-(3-브로모페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 3-브로모페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 57%)로서 얻었다.
제조 9
2-(4-브로모페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 4-브로모페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 81%)로서 얻었다.
제조 10
2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 4-브로모-2-플루오로페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 78%)로서 얻었다.
제조 11
2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 4-브로모-2-클로로페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 68%)로서 얻었다.
제조 12
2-(2,4-디브로모페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-메틸술파닐페닐)에탄온 및 2,4-디브로모페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 85%)로서 얻었다.
제조 13
2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-에탄술포닐페닐)에탄온
제조 1에 설명된 과정에 의해 2-브로모-1-(4-에틸술파닐페닐)에탄온 및 2,4-디플루오로페놀로부터 회색이 도는 흰색 고체(전체 69%)로서 얻었다.
제조 14
3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
제조 2의 표제 화합물(0.75g, 2.43mmol)을 95 내지 100℃에서 예열된 아세트산(11ml) 중의 폴리인산(7.5g) 현탁액에 가했다. 혼합물을 4시간 동안 140℃에서 가열했다. 냉각 후 반응물을 얼음물에 붓고 에틸아세테이트(2x100ml)로 추출하고 유기용액을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 잔류한 오일을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(0.26g, 11%)을 얻었다.
제조 15
3-(4-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
제조 14에 설명된 과정에 의해 제조 9의 표제 화합물 및 아세트산으로부터회색이 도는 흰색 고체(19%)로서 얻었다.
제조 16
아세트산 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)비닐 에스테르
메탄술폰산(7.41g, 77mmol)을 80℃에서 예열된 제조 1의 표제 화합물(10.0g, 30.7mmol)과 무수 아세트산(20.0g, 0.196mol)의 혼합물에 가했다. 2시간 후 반응물을 냉각하고 30℃ 이하의 온도를 유지하면서 물(50ml)을 서서히 가했다. 혼합물을 30분간 교반했다. 결과의 고체를 물로 세척하고 감압하에 45℃에서 건조시켰다. 흰색 고체로서 아세트산 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)비닐 에스테르(10.2g, 90%)를 얻었다.
제조 17
아세트산 2-(4-클로로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)비닐 에스테르
제조 16에 설명된 과정에 의해 제조 3의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 회색이 도는 흰색 고체(49%)로서 얻었다.
제조 18
프로피온산 2-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(4-메탄술포닐페닐)비닐 에스테르
제조 16에 설명된 과정에 의해 제조 1의 표제 화합물 및 무수 프로피온산으로부터 흰색 고체(55%)로서 얻었다.
제조 19
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
제조 16의 표제 화합물(10.0g, 27mmol)을 95 내지 100℃에서 예열된 무수 아세트산(10.0g, 98mmol) 중의 폴리인산(75g) 용액에 가했다. 40분 후 반응물을 40 내지 50℃로 냉각했다. 80℃ 이하의 온도를 유지하면서 메탄올/물(1:2)(113ml)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 결과의 고체를 여과하고 2시간 동안 메탄올(45ml) 중에서 환류시켰다. 냉각 후 고체를 여과하고 메틸에틸케톤으로부터 재결정하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(3.86g, 36%)을 얻었다.
제조 20
3-(4-클로로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
제조 19에 설명된 과정에 의해 제조 17의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(3:2)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(4-클로로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(32%)을 얻었다.
제조 21
5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드
이산화셀레늄(7.0g, 63mmol)을 디옥산(55ml) 중의 제조 19의 표제 화합물( 5.0g, 12.7mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 60분간 180℃로 가열했다. 냉각 후 미정제 물질을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 오일을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(2:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드(2.93g, 57%)를 회색이 도는 흰색 고체로서 얻었다.
제조 22
5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드
제조 21에 설명된 과정에 의해 제조 14의 표제 화합물로부터 갈색 오일(순도70%, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용됨)로서 얻었다.
제조 23
5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드
제조 21에 설명된 과정에 의해 제조 20의 표제 화합물로부터 갈색 오일(순도 70%, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용됨)로서 얻었다.
제조 24
5-(4-브로모페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드
제조 21에 설명된 과정에 의해 제조 15의 표제 화합물로부터 갈색 오일(순도 80%, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용됨)로서 얻었다.
제조 25
5-(2-플루오로-4-브로모페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르보알데히드
제조 21에 설명된 과정에 의해 실시예 6의 표제 화합물로부터 갈색 오일(순도 65%, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용됨)로서 얻었다.
실시예 1
3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
제조 4의 표제 화합물(11.15g, 35mmol)을 95 내지 100℃에서 예열된 무수 아세트산(48.7g, 0.48mmol) 중의 폴리인산(115g) 용액에 가했다. 혼합물을 1.5시간 동안 동일한 온도에서 가열했다. 냉각 후 반응물을 얼음물에 붓고 에틸아세테이트 (3x200ml)로 추출하고 유기용액을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 잔류한 오일을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(3:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(2.29g, 17%)을 얻었다.
실시예 2
3-(4-클로로-2-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
실시예 1에 설명된 과정에 의해 제조 5의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 회색이 도는 흰색 고체(15%)로서 얻었다.
실시예 3
3-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
실시예 1에 설명된 과정에 의해 제조 6의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 회색이 도는 흰색 고체(28%)로서 얻었다.
실시예 4
3-(2-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
실시예 1에 설명된 과정에 의해 제조 7의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 회색이 도는 흰색 고체(32%)로서 얻었다.
실시예 5
3-(3-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
실시예 1에 설명된 과정에 의해 제조 8의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 회색이 도는 흰색 고체(15%)로서 얻었다.
실시예 6
3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
실시예 1에 설명된 과정에 의해 제조 10의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 회색이 도는 흰색 고체(31%)로서 얻었다.
실시예 7
3-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
실시예 1에 설명된 과정에 의해 제조 11의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 회색이 도는 흰색 고체(43%)로서 얻었다.
실시예 8
3-(2,4-디브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
실시예 1에 설명된 과정에 의해 제조 12의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 회색이 도는 흰색 고체(17%)로서 얻었다.
실시예 9
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-에탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
실시예 1에 설명된 과정에 의해 제조 13의 표제 화합물 및 무수 아세트산으로부터 회색이 도는 흰색 고체(18%)로서 얻었다.
실시예 10
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(2-메틸페녹시)피란-4-온
디메틸포름아미드(16ml) 중의 실시예 4의 표제 화합물(1.40g, 3.21mmol)의 용액에 테트라메틸틴(2.40ml, 17.3mmol), 트리-o-톨릴포스핀(0.23g, 0.77mmol), 팔라듐 아세테이트(0.043g, 0.19mmol) 및 트리에틸아민(1.45mo, 10.3mmol)을 가했다. 혼합물을 90시간 동안 105℃에서 가열했다. 냉각 후 미정제 물질을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 오일을 에틸아세테이트(50ml)에 용해했다. 유기용액을 물(2x50ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 오일을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(2:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(2-메틸페녹시)피란-4-온(0.77g, 65%)을 얻었다.
실시예 11
2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(3-메틸페녹시)피란-4-온
실시예 10에 설명된 과정에 의해 실시예 5의 표제 화합물로부터 얻었다. 에탄올/물(1:2)로부터 재결정하여 회색이 도는 흰색 고체로서 2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(3-메틸페녹시)피란-4-온(0.28g, 29%)을 얻었다.
실시예 12
3-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
실시예 10에 설명된 과정에 의해 실시예 6의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(3:2)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 3-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(64%)을 얻었다.
실시예 13
3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-에틸-2-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸피란-4-온
제조 19에 설명된 과정에 의해 제조 18의 표제 화합물 및 무수 프로피온산으로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:2)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-에틸-2-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸피란-4-온(21%)을 얻었다.
실시예 14
3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온
드라이 피리딘(10ml) 중의 제조 19의 표제 화합물(0.5g, 1.28mmol)의 용액에 염화술푸릴(0.21ml, 2.56mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 미정제 반응물을 얼음/2N 염산(75ml)에 붓고 에틸아세테이트(2x100ml)로 추출했다. 유기상을 물(2x50ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:2)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 흰색 고체로서 3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온(0.22g, 40%)을 얻었다.
실시예 15
3-클로로-5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온
실시예 14에 설명된 과정에 의해 제조 14의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 염화메틸렌/에틸아세테이트(9:1)를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-클로로-5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온(20%)을 얻었다.
실시예 16
3-클로로-5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온
실시예 14에 설명된 과정에 의해 제조 20의 표제 화합물로부터 얻었다. 에탄올로부터 재결정하여 흰색 고체로서 3-클로로-5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온(45%)을 얻었다.
실시예 17
3-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온
클로로포름(100ml) 중의 제조 19의 표제 화합물(5.0g, 12.7mmol)의 용액에 피리딘(1.10g, 14.0mmol) 및 피리디늄 트리브로마이드(10.0g, 28.0mmol)를 가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 92시간 동안 환류시켰다. 미정제 반응물을 클로로포름(100ml)으로 희석하고 2N 염산(2x75ml) 및 물(2x75ml)로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 흰색 고체로서 3-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온을얻었다(1.10g, 18%).
실시예 18
3-브로모-5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온
실시예 17에 설명된 과정에 의해 제조 20의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(2:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-브로모-5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온(10%)을 얻었다.
실시예 19
3-(2,4-디플루오로페녹시)-5,6-디메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온
디메틸포름아미드(10ml) 중의 실시예 17의 표제 화합물(0.50g, 1.1mmol)의 용액에 테트라메틸틴(0.87ml, 6.3mmol), 트리-o-톨릴포스핀(0.20g, 0.68mmol), 팔라듐 아세테이트(0.038g, 0.17mmol) 및 트리에틸아민(0.30ml, 2.2mmol)을 가했다. 혼합물을 120시간 동안 100℃에서 가열했다. 냉각 후 미정제 물질을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 오일을 에틸아세테이트(50ml)에 용해했다. 유기용액을 2N 염산(2x50ml) 및 물(2x50ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 재결정하여 정제했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(2,4-디플루오로페녹시)-5,6-디메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(0.25g, 58%)을 얻었다.
실시예 20
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-5-비닐피란-4-온
디메틸포름아미드(10ml) 중의 실시예 17의 표제 화합물(0.50g, 1.1mmol)의 용액에 트리부틸비닐틴(1.24ml, 4.24mmol), 트리-o-톨릴포스핀(0.10g, 0.34mmol), 팔라듐 아세테이트(0.019g, 0.084mmol) 및 트리에틸아민(0.15ml, 1.1mmol)을 가했다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열했다. 냉각 후 미정제 물질을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸아세테이트(50ml)로 희석했다. 유기용액을 2N 염산(2x50ml) 및 물(2 x50ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 잔류물을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(2:3)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 흰색 고체로서 3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-5-비닐피란-4-온(0.25g, 57%)을 얻었다.
실시예 21
3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온
에틸아세테이트(25ml) 및 메탄올(50ml) 중의 실시예 20의 표제 화합물(0.14g , 0.33mmol) 용액에 챠콜상의 팔라듐(14mg, 10%)을 가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온 및 30psi에서 수소화시켰다. 미정제 물질을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 잔류물을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(2:3)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(0.063g, 45%)을 회색이 도는 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 22
3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온
메탄올(20ml) 중의 제조 21의 표제 화합물(1.36g, 3.3mmol)의 용액에 나트륨보로히드리드(0.19g, 5.2mmol)를 0℃에서 서서히 가했다. 결과의 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해했다. 유기층을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 잔류물을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(2:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 흰색 고체로서 3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(0.65g, 48%)을 얻었다.
실시예 23
3-(4-플루오로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온
실시예 22에 설명된 과정에 의해 제조 22의 표제 화합물로부터 얻었다. 에탄올로부터 재결정하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(4-플루오로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(30%)을 얻었다.
실시예 24
3-(4-클로로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온
실시예 22에 설명된 과정에 의해 제조 23의 표제 화합물로부터 얻었다. 에탄올로부터 재결정하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(4-클로로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(49%)을 얻었다.
실시예 25
3-(2-플루오로-4-브로모페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온
실시예 22에 설명된 과정에 의해 제조 24의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 에틸아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(2-플루오로-4-브로모페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(34%)을 얻었다.
실시예 26
3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온
염화메틸렌(30ml) 및 테트라히드로푸란(20ml) 중의 실시예 22의 표제 화합물 (0.64g, 1.6mmol)의 용액에 메틸요디드(0.29ml, 4.7mmol) 및 물(1ml) 중의 수산화나트륨(0.50g, 12.5mmol) 및 염화테트라부틸암모늄(50mg) 용액을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 유기층을 염화메틸렌(30ml)으로 희석하고 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 고체를 실리카겔 및 용출액으로서 염화메틸렌/에틸아세테이트/아세트산(78:10:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온(0.09g, 14%)을 얻었다.
실시예 27
3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온
메탄올(50ml) 중의 실시예 23의 표제 화합물(0.74g, 0.9mmol)의 용액에 메틸요디드(0.36ml, 5.8mmol) 및 신선하게 제조된 산화은(1.75g, 7.59mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 미정제 물질을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올(3x25ml)로 세척했다. 유기용액을 희석된 수산화암모늄(2x50ml) 및 물(2x50ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 잔류물을 실리카겔 및 용출액으로서 염화메틸렌/에틸아세테이트/아세트산(78:10:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온(0.40g, 52%)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 28
3-(4-클로로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온
실시예 27에 설명된 과정에 의해 실시예 24의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 염화메틸렌/에탄올/수산화암모늄(100:8:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-(4-클로로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온(49%)을 얻었다.
실시예 29
아세트산 [5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르
염화메틸렌(10ml) 중의 실시예 22의 표제 화합물(0.75g, 1.8mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.28ml, 2.0mmol) 및 염화아세틸(0.14ml, 2.02mmol)을 가했다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 미정제 물질을 얼음에 붓고 염화메틸렌(50ml )으로 희석했다. 유기용액을 중탄산나트륨(4%, 2x50ml) 및 물(2x50ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 잔류물을 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(2:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 흰색 고체로서 아세트산 [5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르(0.39g, 47%)를 얻었다.
실시예 30
아세트산 [5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르
실시예 29에 설명된 과정에 의해 실시예 23의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(3:2)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 아세트산 [5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르(47%)를 얻었다.
실시예 31
아세트산 [5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르
실시예 29에 설명된 과정에 의해 실시예 24의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 아세트산 [5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르(47%)를 얻었다.
실시예 32
5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산
아세톤(6ml) 중의 제조 21의 표제 화합물(1.50g, 3.69mmol)의 냉각 용액에 물(3ml) 중의 산화크롬(VI)(0.41g, 4.1mmol) 및 황산(3.5ml) 용액을 가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트(50ml)에 용해했다. 유기용액을 물 및 2N 수산화나트륨(2x50ml)으로 세척했다. 염기상을 2N 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트(2x50ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(2x50ml)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 고체를 에탄올로부터 재결정하여 흰색 고체로서 5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(0.20g, 13%)을 얻었다.
실시예 33
5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산
실시예 32에 설명된 과정에 의해 제조 23의 표제 화합물로부터 얻었다. 에틸아세테이트로부터 재결정하여 회색이 도는 흰색 고체로서 5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(25%)을 얻었다.
실시예 34
6-(1,1-디플루오로메틸)-3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온
염화메틸렌(15ml) 중의 제조 21의 표제 화합물(1.0g, 2.5mmol)의 냉각 용액에 삼불화(디에틸아미노)황(0.39ml, 2.9mmol)을 가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 염화메틸렌(50ml)으로 희석했다. 유기용액을 물(2x50ml)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 용매를 제거했다. 결과의 고체를 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(2:3)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 회색이 도는 흰색 고체로서 6-(1,1-디플루오로메틸)-3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(0.20g, 18%)을 얻었다.
실시예 35
6-(1,1-디플루오로메틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온
실시예 34에 설명된 과정에 의해 제조 24의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:1)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 6-(1,1-디플루오로메틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(0.58g, 48%)을 얻었다.
실시예 36
6-(1,1-디플루오로메틸)-2-(4-메탄술포닐페닐)-3-(4-메틸페녹시)피란-4-온
실시예 10에 설명된 과정에 의해 실시예 35의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(2:3)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 6-(1,1-디플루오로메틸)-2-(4-메탄술포닐페닐)-3-(4-메틸페녹시)피란-4-온(0.20g, 18%)을 얻었다.
실시예 37
3-브로모-2-(1,1-디플루오로메틸)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온
실시예 17에 설명된 과정에 의해 실시예 34의 표제 화합물로부터 얻었다. 실리카겔 및 용출액으로서 에틸아세테이트/n-헥산(1:2)을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로서 3-브로모-2-(1,1-디플루오로메틸)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(13%)을 얻었다.
실시예 38
2-(1,1-디플루오로메틸)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-3-메틸피란-4-온
실시예 19에 설명된 과정에 의해 실시예 37의 표제 화합물로부터 얻었다. 에탄올로부터 재결정하여 회색이 도는 흰색 고체로서 2-(1,1-디플루오로메틸)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-3-메틸피란-4-온(86%)을 얻었다.
실시예 39 및 실시예 40은 본 발명에 따르는 제약학적 조성물 및 그것들의 제조 과정을 예시한다.
실시예 39
캡슐
각각 100mg의 3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온(활성 성분)을 함유하는 25,000개 캡슐을 다음 조제식에 따라서 제조했다.
활성 성분 2.5Kg
락토스 1수화물 5Kg
콜로이드상 이산화규소 0.05Kg
콘스타치 0.5Kg
마그네슘 스테아레이트 0.1Kg
과정
상기 성분들을 60메시 체를 통해 체질하고 적합한 믹서기에 로딩하고 25,000개의 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 40
정제
각각 50mg의 3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온(활성 성분)을 함유하는 100,000개 정제를 다음 조제식에 따라서 제조했다.
활성 성분 5Kg
분무건조된 락토스 19.9Kg
미세결정 셀룰로스 3.9Kg
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.2Kg
콜로이드상 이산화규소 0.2Kg
카르복시메틸 스타치 0.8Kg
과정
모든 가루를 0.6mm의 구멍을 갖는 스크린을 통해 통과시킨 후, 적합한 혼합기에서 20분간 혼합하고 9mm 디스크 및 평평한 사면 펀치를 사용하여 300mg 정제로 압축했다. 정제의 붕해시간은 약 3분이었다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1은 알킬 또는 -NR5R6기를 표시하며, 여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 표시하고;
    R2는 알킬, C3-C7시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 또는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
    R3은 알킬, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 알케닐옥시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기 또는 R7-COO-CH2- 기를 표시하며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시하고;
    R4는 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 또는 할로겐 원자를 표시하고;
    X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 표시한다.
  2. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1은 알킬 또는 -NR5R6기를 표시하며, 여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 표시하고;
    R2는 알킬, C3-C7시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 또는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노,히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
    R3은 알킬, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 알케닐옥시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기 또는 R7-COO-CH2- 기를 표시하며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시하고;
    R4는 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 또는 할로겐 원자를 표시하고;
    X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 표시하며;
    단, R4가 수소 원자일 때 R3은 알케닐메톡시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸 또는 R7-COO-CH2- 기이며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시한다.
  3. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1은 알킬 또는 -NR5R6기를 표시하며, 여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 표시하고;
    R2는 알킬, C3-C7시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 또는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
    R3은 알킬, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 알케닐옥시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, C3-C7시클로알킬메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기 또는 R7-COO-CH2- 기를 표시하며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시하고;
    R4는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 또는 할로겐 원자를 표시하고;
    X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 표시한다.
  4. 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    R1은 알킬 또는 -NR5R6기를 표시하며, 여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 표시하고;
    R2는 알킬, C3-C7시클로알킬, 피리딜, 티에닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 또는 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
    R3은 알케닐옥시메틸 또는 C3-C7시클로알킬메톡시메틸기 또는 R7-COO-CH2- 기를 표시하며, 여기에서 R7은 알킬 또는 페닐기를 표시하고;
    R4는 수소 원자를 표시하고;
    X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌기를 표시한다.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환되지 않은 알킬기 또는 NH2를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1이 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소 원자를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, R3이 치환되지 않은 C1-3알킬, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 디플루오로메틸, 프로페닐옥시메틸, 히드록시카르보닐, 시클로프로폭시메틸, 시클로부톡시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 시클로부틸메톡시메틸 또는 CH3-COO-CH2- 기를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 2 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 프로페닐옥시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 시클로부틸메톡시메틸 또는 CH3-COO-CH2- 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 2 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, R4가 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸, 에틸, 에테닐 또는 에티닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 분지 알킬, C3-C7시클로알킬, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인단일기, 치환되지 않은 페닐기 또는 1개 이상의 할로겐 원자, 알킬기 및/또는 알콕시기에 의해 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환되지 않은 페닐기 또는 할로겐 원자, 메톡시기 또는 메틸기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 원자 및 메틸기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐기를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 2 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 2,4-디플루오로페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 2 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-에틸-2-(4-메탄술포닐페닐)-5-메틸피란-4-온;
    3-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
    3-클로로-5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
    3-클로로-5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
    3-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
    3-브로모-5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-2-메틸피란-4-온;
    3-(2,4-디플루오로페녹시)-5,6-디메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
    3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-5-비닐피란-4-온;
    3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-브로모-2-(1,1-디플루오로메틸)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
    2-(1,1-디플루오로메틸)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-3-메틸피란-4-온;
    아세트산 [5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르;
    아세트산 [5-(4-플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르;
    아세트산 [5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-일]메틸 에스테르; 또는
    제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 화학식 IA의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    (화학식 IA)
    상기 식에서,
    R1은 메틸 또는 에틸기를 표시하고;
    R2는 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 페닐기를 표시하고;
    R3은 알킬, 히드록시메틸, 알콕시메틸, C3-C7시클로알콕시메틸, 벤질옥시메틸, 히드록시카르보닐, 니트릴, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기를 표시하며;
    단, R3이 메틸일 때, R2는 (a) 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 메틸티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 히드록시알킬 또는 히드록시카르보닐기로부터 선택된 적어도 1개의 치환기를 갖는 페닐기, (b) 3-위치에 할로겐 원자 또는 알킬기를 갖거나 또는 2-위치에 브롬 원자 또는 알킬기를 갖는 단일치환된 페닐기, (c) 2개 이상의 치환기를 가지며, 적어도 1개의 치환기는 브롬 원자이거나 또는 알킬기가 2- 또는 4-위치에 존재하는 페닐기, 또는 (d) 3-메틸-4-플루오로-페닐이다.
  17. 제 16 항에 있어서, R3이 에틸, 프로필, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 디플루오로메틸, 히드록시카르보닐, 시클로프로폭시메틸 또는 시클로부톡시메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, R3이 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 히드록시카르보닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, R2가 치환되지 않은 페닐기, 또는 불소, 염소 또는 브롬으로부터 선택된 단일 할로겐 원자, 단일 메틸기 또는 불소, 염소또는 브롬으로부터 선택된 같거나 또는 다른 2개의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기인 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R2가 다음 구조식의 기를 표시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd및 Re는 다음과 같이 정의된다.
  21. 제 16 항에 있어서, R3이 메틸기이고, R2가 다음 구조식의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
    상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd및 Re는 다음과 같이 정의된다.
  22. 제 16 항에 있어서,
    3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-(4-클로로-2-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-(2-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-(3-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-(2,4-디브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-에탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(2-메틸페녹시)피란-4-온;
    2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸-3-(3-메틸페녹시)피란-4-온;
    3-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메틸피란-4-온;
    3-(2,4-디플루오로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
    3-(4-플루오로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
    3-(4-클로로페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
    3-(2-플루오로-4-브로모페녹시)-6-히드록시메틸-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
    3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온;
    3-(4-플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온;
    3-(4-클로로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)-6-메톡시메틸피란-4-온;
    5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산;
    5-(4-클로로페녹시)-6-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산;
    6-(1,1-디플루오로메틸)-3-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
    6-(1,1-디플루오로메틸)-3-(4-브로모페녹시)-2-(4-메탄술포닐페닐)피란-4-온;
    6-(1,1-디플루오로메틸)-2-(4-메탄술포닐페닐)-3-(4-메틸페녹시)피란-4-온; 또는
    제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제 16 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 IA의 화합물의 제조 방법으로서, 이 방법은
    (a) R1이 알킬 또는 -NR5R6기이며, 여기에서 R5및 R6은 각각 독립적으로 알킬기이고, R3이 메틸기이고, R4가 수소 원자이고, R2및 X가 전술한 청구항에 정의된 바와 같은 경우
    ai) 화학식 III의 카르보닐 유도체와
    (화학식 III)
    (상기 식에서, R1a는 알킬 또는 -NR5aR6a기이며, 여기에서 R5a및 R6a는 각각독립적으로 알킬기이고, R2및 X는 전술한 청구항에 정의된 바와 같다)
    과량의 무수 아세트산 및 폴리인산을 90℃ 내지 150℃의 온도에서 반응시키는 단계; 또는
    aii) 화학식 IV의 비닐 유도체와
    (화학식 IV)
    (상기 식에서, R1a, R2및 X는 상기 정의된 바와 같다)
    과량의 무수 아세트산 및 폴리인산을 80℃ 내지 120℃의 온도에서 반응시키는 단계,
    (b) R1이 알킬 또는 -NR5R6기이며, 여기에서 R5및 R6은 알킬기이고, R4가 알킬기이고, R3이 일반식 CH2-R4의 알킬기이고, R2및 X가 전술한 청구항에 정의된 바와 같은 경우
    bi) 화학식 III의 카르보닐 유도체와 과량의 화학식 IX의 무수물
    (화학식 IX)
    (R4aCH2CO)2O
    또는 화학식 X의 카르복실산
    (화학식 X)
    R4aCH2COOH
    및 폴리인산을 90℃ 내지 150℃의 온도에서 반응시키는 단계; 또는
    bii) 화학식 XI의 비닐 유도체와
    (화학식 XI)
    (상기 식에서, R1a, R2, R4a및 X는 상기 정의된 바와 같다)
    과량의 화학식 IX의 무수물 및 폴리인산을 90℃ 내지 150℃의 온도에서 반응시키는 단계,
    (c) R1이 알킬기이고, R3이 알킬기이고, R4가 수소 원자 또는 알킬기이고, X는 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 항에 정의된 바와 같으며, 단 황 원자 이외의 다른 것이고, R2가 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 경우
    화학식 XIII의 메르캅토 유도체와
    (화학식 XIII)
    (상기 식에서, R1b는 알킬기이고, R3b는 메틸기 또는 R4bCH2기이고, R4b는 수소 원자 또는 알킬기이고, Xb는 제 1 항 내지 제 22항 중 어느 한 항에서 X에 대해 정의된 바와 같으며, 단 황 원자 이외의 다른 것이고, R2는 상기 정의된 바와 같다)
    산화제를 반응시키는 단계,
    (d) R1이 -NR5R6기이고, R3이 알킬기이고, R4가 수소 원자 또는 알킬기이고, R2, R5, R6및 X가 제 1 항 내지 제 22 항에 정의된 바와 같은 경우
    화학식 XV의 클로로술포닐 유도체와
    (화학식 XV)
    (상기 식에서, R2, R3b, R4b및 X는 상기 정의된 바와 같다)
    화학식 XVI의 아민을 반응시키는 단계
    (화학식 XVI)
    R5-NH-R6
    (상기 식에서, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같다),
    (e) R1이 -NR5R6기이며, 여기에서 R5및 R6은 수소이고, R3이 알킬기이고, R4가 수소 원자 또는 알킬기인 경우,
    화학식 XIX의 상응하는 N,N-디벤질 유도체의 탈벤질화 단계
    (화학식 XIX)
    (상기 식에서, R2, R3b, R4b및 X는 상기 정의된 바와 같다),
    (f) R4가 수소 원자 이외의 다른 것인 경우,
    화학식 XXXIII의 화합물과
    (화학식 XXXIII)
    (상기 식에서, R4d는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게 브롬 원자이고, R1, R2, R3및 X는 전술한 청구항에 정의된 바와 같다)
    화학식 XXXIV의 주석 유도체를 반응시키는 단계
    (화학식 XXXIV)
    R4cSn (R9)3
    (상기 식에서, R4c는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이고, R9는 알킬기이다)
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 제 1 항 또는 제 22 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 포함하는 제약학적 조성물.
  25. 치료법에 의해 사람 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 22 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제 24 항에 따르는 조성물.
  26. 통증, 발열 또는 염증의 치료에 사용하거나, 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 저해하거나, 또는 결직장암 또는 신경변성질환을 예방 또는 치료하는 의약의제조를 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제 24 항에 따르는 조성물의 사용.
  27. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제 24 항에 따르는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 사람 또는 동물 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 통증, 발열 또는 염증을 치료하거나, 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 저해하거나, 또는 결직장암 또는 신경변성질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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