NO20024393L - 2-fenylpyran-4-on-derivater - Google Patents

2-fenylpyran-4-on-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO20024393L
NO20024393L NO20024393A NO20024393A NO20024393L NO 20024393 L NO20024393 L NO 20024393L NO 20024393 A NO20024393 A NO 20024393A NO 20024393 A NO20024393 A NO 20024393A NO 20024393 L NO20024393 L NO 20024393L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl
methanesulfonylphenyl
formula
pyran
Prior art date
Application number
NO20024393A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024393D0 (no
Inventor
Maria Isabel Crespo Crespo
Juan Miguel Jimenez Mayorga
Josep Lluis Matallana Julia
Joan Feixas Gras
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma Ag filed Critical Almirall Prodesfarma Ag
Publication of NO20024393D0 publication Critical patent/NO20024393D0/no
Publication of NO20024393L publication Critical patent/NO20024393L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

2- FENYLPYRAN- 4- ON- DERIVATER
Denne oppfinnelse vedrører nye terapeutisk nyttige 2-fenylpyran-4-on-derivater, fremgangsmåter ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Det er kjent at ikke-selektiv hemming av enzymet syklooksygenase (COX) forhindrer overproduksjonen av prostaglandiner assosiert med inflammasjon, som medieres av syklooksygenase-2 (COX-2), men berøver, på samme tid, vev for ba-salnivåer av prostaglandiner nødvendige for sunnheten til visse vev mediert for en stor del av syklooksygenase-1 (COX-1). Ikke-steroide antiinflammatoriske midler er ikke-selektive inhibitorer av COX og har av den grunn bieffekter med minsket renal blodstrøm, minsket platefunksjon,
dyspepsi og gastrisk ulcerasjon.
Vi har nå funnet at visse 2-fenylpyran-4-on-derivater se-lektivt hemmer COX-2 fremfor COX-1 og er nyttige i behandlingen av C0X-2-medierte sykdommer, slik som inflammasjon, smerte, feber og astma med færre bieffekter.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en 2-fenylpyran-4-on-forbindelse med formel (I):
hvori:
R<1>representerer en 'alkyl- eller -NR<5>R<6>-gruppe, hvoriR<5>og R<6>hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe;
R<2>representerer en alkyl-, C3-C7cykloalkyl-, pyridyl-, tienyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl- eller indanylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper;
R<3>representerer en alkyl-, hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, alkenyloksymetyl-, C3-C7cykloalkoksymetyl-, C3-C7cykloalkylmetoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl- eller difluormetylgruppe eller en R<7->COO-CH2-gruppe hvori R7 representerer en alkyl- eller fenylgruppe;
R<4>representerer et hydrogenatom, eller en alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe eller et halogenatom; og
X representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom eller en metylengruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I forbindelsene med formel (I), når R<3>er en alkenyloksy-metylgruppe, er den typisk en alkenylmetoksymetylgruppe.
I en foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I):
hvori: R1 representerer en alkyl- eller -NR<5>R<6>-gruppe, hvori R5 og R6 hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe;
R2 representerer en alkyl-, C3-C7cykloalkyl-, pyridyl-, tienyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl- eller indanylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper;
R3 representerer en alkyl-, hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, alkenyloksymetyl-, C3-C7cykloalkoksymetyl-, C3-C7cykloalkylmetoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl- eller difluormetylgruppe eller en R<7->COO-CH2-gruppe hvori R7 representerer en alkyl- eller fenylgruppe;
R4 representerer et hydrogenatom, eller en alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe eller et halogenatom; og
X representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom eller en metylengruppe; med det forbehold at når R<4>er et hydrogenatom er R3 en alkenylmetoksymetyl-, C3-C7cykloalkylmetoksymetyl- eller R<7->COO-CH2-gruppe hvori R<7>representerer en alkyl- eller fenylgruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I denne foretrukne utførelse, når R<3>er en alkenyloksy-metylgruppe, er den typisk en alkenylmetoksymetylgruppe.
I en annen foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I):
hvori:
R<1>representerer en alkyl- eller -NR<5>R<6>-gruppe, hvori R5 og R6 hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe;
R2 representerer en alkyl-, C3-C7cykloalkyl-, pyridyl-, tienyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl- eller indanylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper;
R3 representerer en alkyl-, hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, alkenyloksymetyl-, C3-C7cykloalkoksymetyl-, C3-C7cykloalkylmetoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl- eller difluormetylgruppe eller en R<7->COO-CH2-gruppe hvori R7 representerer en alkyl- eller fenylgruppe;
R4 representerer en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe eller et halogenatom; og
X representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom eller en metylengruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I denne ytterligere foretrukne utførelse, når R3 er en al-kenyloksymetylgruppe, er den typisk en alkenylmetoksymetylgruppe.
I en annen foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I):
hvori:
R<1>representerer en alkyl- eller -NR<5>R<6>-gruppe, hvori R5 og R6 hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe;
R2 representerer en alkyl-, C3-C7cykloalkyl-, pyridyl-, tienyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl- eller indanylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper;
R3 representerer en alkenyloksymetyl- eller C3-C7cykloalkylmetoksymetylgruppe eller en R<7->COO-CH2-gruppe hvori R<7>representerer en alkyl- eller fenylgruppe;
R4 representerer et hydrogenatom; og
X representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom eller en metylengruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I denne ytterligere foretrukne utførelse, når R<3>er en al-kenyloksymetylgruppe, er den typisk en alkenylmetoksymetylgruppe.
I en annen foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (IA):
hvori:
R<1>representerer en metyl- eller etylgruppe;
R2 representerer en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer eller alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper;
R3 representerer en alkyl-, hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, C3-C7 cykloalkoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl- eller difluormetylgruppe;
forutsatt at når R<3>er metyl, er R2 enten (a) en fenylgruppe med minst en substituent valgt fra trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper,
(b) en monosubstituert fenylgruppe med et halogenatom eller en alkylgruppe i 3-stillingen eller med et bromatom eller en alkylgruppe i 2-stillingen 1 eller (c) en fenylgruppe med to eller flere substituenter hvori minst en substituent er et bromatom eller hvori en alkylgruppe er til stede i 2-
eller 4-stillingen eller (d) 3-metyl-4-fluor-fenyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I forbindelsene med formel (IA), er R<1>typisk en metylgruppe. Videre, når R3 er en metylgruppe, er R2 typisk fe-nyl med minst en substituent valgt fra trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper; med substituenten fortrinnsvis valgt fra hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse med formel
(IB) :
hvori:
R<2>representerer en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper;
R<3>representerer en alkyl-, hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, C3-C7cykloalkoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl- eller difluormetylgruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I formlene (IA) og (IB) er R<3>typisk en hydroksymetyl-, metoksymetyl-, etoksymetyl-, propoksymetyl-, isopropoksyme tyl-, difluormetyl-, hydroksykarbonyl-, cyklopropoksymetyl-eller cyklobutoksymetylgruppe.
Alkylgruppene og enhetene slik som dem presentert i alkoksy-, hydroksyalkyl-, mono- eller dialkylaminogruppene, nevnt i relasjon til gruppene R<1>til R<7>er vanligvis "la-vere" alkyl som inneholder fra 1 til 6 spesielt fra 1 til 4 karbonatomer, hydrokarbonkjeden er forgrenet eller rett. Foretrukne alkylgrupper, og hvor relevant alkylenheter, inkluderer metyl, etyl, propyl inklusive i-propyl, og butyl inklusive n-butyl, t-butyl og sec-butyl.
I en fenylgruppe substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl-, trifluoralkyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper, kan fenylringen være substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter, fortrinnsvis 1, 2 eller 3 substituenter, hver er uavhengig valgt fra de mulige substituenter angitt over. Det vil si, fenylgruppen (bundet til X eller pyran-4-on-ringen gjennom dens 1-stilling) kan være substituert i enhver av de gjen-værende stillinger, det vil si 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene. En fenylgruppe med mer enn en substituent kan være substituert i enhver kombinasjon av stillinger. For eksempel kan en fenylgruppe med to substituenter være substituert i 2 og 3, 2 og 4, 2 og 5, 2 og 6, 3 og 4 eller 3 og 5 stillingene.
Spesielt er det foretrukket at R<2>representerer et forgrenet alkyl, C3-C7(fortrinnsvis C3, C5eller C6) cykloalkyl, naptyl, tetrahydronaftyl eller indanylgruppe, en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper, fortrinnsvis metylgrupper, og/eller alkoksygrupper, fortrinnsvis metok-sygrupper. Halogenatomer er fortrinnsvis valgt fra fluor-, klor- eller bromatomer.
R<2>er fortrinnsvis en fenylgruppe som er usubstituert eller har 1, 2 eller 3 substituenter, mer foretrukket 1 eller 2 substituenter. Fortrinnsvis er substituentene uavhengig valgt fra metylgrupper og klor-, brom- og fluoratomer. Når R2 er en fenylgruppe substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller alkylgrupper, er fortrinnsvis en av substitusjonene i 2- eller 3-stillingen på fenylgruppen.
I en foretrukket gruppe forbindelser er R<2>en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med et enkelt halogenatom valgt fra fluor, klor eller brom, en enkelt metylgruppe eller to halogenatomer som er like eller forskjellige og er valgt fra fluor, klor eller brom.
Det er foretrukket at R<1>uavhengig representerer en usubstituert alkylgruppe slik som metyl, etyl, propyl eller butyl, fortrinnsvis metyl eller en NH2~gruppe (dvs. R<5>og R<6>i formelen over representerer begge uavhengig et H-atom).
Det er også foretrukket at R<3>uavhengig representerer en usubstituert Ci_3alkylgruppe slik som metyl, etyl eller n-propyl eller i-propyl, en nitrilgruppe, en hydroksymetylgruppe, en metoksymetylgruppe, en etoksymetylgruppe, en propoksymetylgruppe, en isopropoksymetylgruppe, en difluormetylgruppe, en propenyloksymetylgruppe, en hydroksykarbonylgruppe, en cyklopropoksymetylgruppe, en cyklobutoksymetylgruppe, en cyklopropylmetoksymetylgruppe, en cyklobutylmetyloksymetylgruppe eller en CH3-COO-CH2-gruppe.
Det er foretrukket at R<4>representerer en alkylgruppe slik som metyl eller etyl, en alkenylgruppe slik som vinyl, en alkynylgruppe slik som etynyl, et halogenatom slik som et klor- eller bromatom eller et hydrogenatom.
Det er foretrukket at X uavhengig representerer en enkeltbinding, et oksygenatom eller en metylengruppe mer foretrukket en enkeltbinding eller et oksygenatom og mest foretrukket et oksygenatom.
Spesifikke eksempler på 2-fenylpyran-4-on-derivatene av den foreliggende oppfinnelse inkluderer:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Av fremtredende interesse er: 3-(4-fluor-2-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-me-tylpyran-4-on;
3-(4-klor-2-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-me-tylpyran-4-on;
3-(2-klor-4-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-me-tylpyran-4-on;
3-(2-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on ;
3-(3-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on;
3-(4-brom-2-fluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-me-tylpyran-4-on;
3-(4-brom-2-klorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on;
3-(2,4-dibromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on;
3- (2,4-difluorfenoksy)-2-(4-etansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on
2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-3-(2-metylfenoksy)pyran-4-on ;
2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-3-(3-metylfenoksy)pyran-4-on;
3-(2-fluor-4-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-me-tylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoksy)-6-etyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-5-metylpyran-4-on;
3-klor-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metylpyran-4-on;
3-klor-5-(4-fluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-me-tylpyran-4-on;
3-klor-5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metyl-pyran-4-on;
3-brom-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metylpyran-4-on;
3-brom-5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metyl-pyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoksy)-5,6-dimetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)pyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-5-vinylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoksy)-5-etyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl) pyran-4-on;
3-(4-fluorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl) pyran-4-on;
3-(4-klorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)pyran-4-on;
3-(2-fluor-4-bromfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfo-nylfenyl) pyran-4-on;
3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksy-metylpyran-4-on;
3-(4-fluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksyme-tylpyran-4-on;
3- (4-klorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksymetyl-pyran-4-on;
eddiksyre [5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4- okso-4H-pyran-2-ylJmetylester;
eddiksyre [5-(4-fluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-yl]metylester;
eddiksyre [5- (4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-yl]metylester;
5-(2, 4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karboksylsyre;
5- (4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2- karboksylsyre;
6- (1,1-difluormetyl)-3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansul-fonylfenyl) pyran-4-on;
6-(1,1-difluormetyl)-3-(4-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonyl-fenyl) pyran-4-on;
6-(1,1-difluormetyl)-2-(4-metansulfonylfenyl)-3-(4-metyl-fenoksy)pyran-4-on;
3- brom-2-(1,1-difluormetyl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)pyran-4-on;
2-(1,1-difluormetyl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metan-sulfonylfenyl )-3-metylpyran-4-on;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvilke avhenger av definisjonen av R3 og R<4>. Når R<3>er en alkylgruppe og R<4>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, fremstilles forbindelser med formel (I) i henhold til definisjonen av R<1>. Således, forbindelser med formel (I) hvor R<3>er en metylgruppe, R4 er et hydrogenatom og R<1>er en alkyl- eller -NR<5>R<6>-gruppe hvor R<5>ogR<6>er alkylgrupper, dvs. et 2-fenylpyran-4-on-derivat med formel (II):
hvori R<la>er en alkyl- eller -NR<5>aR6a-gruppe hvor R<5a>og R<6a>hver er uavhengig alkylgrupper, og R<2>og X er som definert
over, som omfatter å reagere et karbonylderivat med formel
(III):
hvori R<la>, R2 og X er som definert over med et overskudd av vannfri eddiksyre eller eddikanhydrid og polyfosforsyre, ved en temperatur fra 90 °C til 150 °C.
Forbindelsen med formel (II) kan også fremstilles ved å reagere et vinylderivat med formel (IV):
hvori R<la>, R2 og X er som definert over, med et overskudd av eddikanhydrid og polyfosforsyre ved en temperatur fra 80 °C til 120 °C.
Vinylderivatet med formel (IV) kan erholdes ved å reagere et karbonylderivat med formel (III) med eddikanhydrid og metansulfonsyre ved en temperatur fra 50 °C til 100 °C.
Karbonylderivatet med formel (III) kan erholdes ved metoder velkjente i litteraturen (EP-A-714883; WO 96/06840; WO 96/31509 og DE-2064520) eller når X representerer et oksygen- eller svovelatom, ved å reagere et fenacylderivat med formel (V): hvori R<la>er som definert over og Y representerer et klor-eller bromatom, med et hydroksy- eller merkaptoderivat med formel (VI):
hvori R2 er som definert over og X<a>er et oksygen- eller svovelatom.
Reaksjonen mellom fenacylderivatet med formel (V) og alko-holen eller tiolen med formel (VI) kan utføres ved å varme en blanding av disse to startmaterialer, eventuelt i en løsningsmiddelblanding av metylenklorid, benzen eller toluen og vann, ved en temperatur fra 15 °C til 30 °C og i nærvær av en faseoverføringskatalysator slik som ben-zyltrietylamoniumklorid.
Karbonylderivatet med formel (III) hvor X er forskjellig fra et svovelatom, kan også fremstilles ved å reagere et tioderivat med formel (VII):
hvori R<la>ogR<2>er som definert over, og X<b>er en enkeltbinding, et oksygenatom eller en metylengruppe, med et oksi-das j onsmiddel , fortrinnsvis magnesiummonoperoksyftalat eller 3-klorperoksybenzosyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel slik som en blanding
av metylenklorid med metanol eller etanol, ved en temperatur fra 10 °C til 40 °C.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelse med formel (I) hvori R3 og R<4>er alkylgrupper og R<1>er en alkyl- eller - NR<5>R<6->gruppe hvor R5 og R6 er alkylgruppe, dvs. 2-fenylpyran-4-on-derivat med formel (VIII):
hvori R<4a>er en alkylgruppe, R<3a>representerer en CH2-R<4a->gruppe og R<la>, R<2>og X er som definert over, som omfatter å reagere et karbonylderivat med formel (III) med et overskudd av et anhydrid med formel (IX): eller en karboksylsyre med formel (X):
og polyfosforsyre ved en temperatur fra 90 °C til 150 °C.
Forbindelsen med formel (VIII) kan også erholdes ved å reagere et vinylderivat med formel (XI):
hvori R<la>, R<2>, R<4a>og X er som definert over med et overskudd av et anhydrid med formel (IX) og polyfosforsyre ved en temperatur fra 90 °C til 150 °C. Vinylderivatet med formel (XI) kan fremstilles ved å reagere et karbonylderivat med formel (III) med et anhydrid med formel (IX) og metansulfonsyre ved en temperatur fra 50 °C til 100 °C.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) hvori R3 er en alkylgruppe, R4 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, R<1>er en alkylgruppe, og X er forskjellig fra et svovelatom dvs. 2-fenylpyran-4-on-derivat med formel
(XII):
hvori R<lb>er en alkylgruppe, R<3b>er en metylgruppe eller en R<4b>CH2-gruppe,R4<b>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R<2>og X<b>er som definert over ved å reagere et merkaptoderivat med formel (XIII):
hvori R<lb>, R<3>b, R413,R<2>og X<b>er som definert over med et ok-sidas j onsmiddel, fortrinnsvis med magnesiummonoperoksyftalat eller 3-klorperoksybenzosyre.
Reaksjonen mellom merkaptoderivatet med formel (XIII) og oksidasjonsmidlet utføres fortrinnsvis, som tideligere vist for forbindelsen med formel (VII), i et organisk løs-ningsmiddel slik som en blanding av metylenklorid med metanol eller etanol, ved en temperatur fra 10 °C til 40
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) hvori R<1>er en -NR<5>R<6>-gruppe, R3 er en alkylgruppe og R4 er et hydrogenatom, eller en alkylgruppe dvs. 2-fenylpyran-4-on-derivat med formel (XIV):
hvoriR2,R3b,R4b, R<6>, R<6>og X er som definert over ved å reagere et klorsulfonylderivat med formel (XV): hvoriR2,R3b, R<4b>og X er som definert over med et amin med formel (XVI):
hvoriR<5>og R6 er som definert over.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved en temperatur fra 10 °C til 40 °C.
Klorsulfonylderivatet med formel (XV) kan, for eksempel, fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (XVII):
hvoriR2,R3b, R<4b>og X er som definert over med klorsulfon-syre, fortrinnsvis ved en temperatur fra 80 °C til 120 °C.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) hvori R3 er en alkylgruppe, R4 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R<1>er en -NR<5>R<6>-gruppe hvoriR<5>og R6 er hydrogen, dvs. 2-fenylpyran-4-on-derivatet med formel
(XVIII):
hvoriR2,R3b,R4<b>og X er som definert over ved debenzylering av det tilsvarende N,N-dibenzylderivat med formel
(XIX):
hvoriR2,R3b,R4<b>og X er som definert over.
Debenzyleringen utføres fortrinnsvis med et overskudd av trifluoreddik-, svovel- eller metansulfonsyre ved en temperatur fra 0 °C til 120 °C.
Intermediatet med formel (XIX) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten over ved å anvende passende startmaterialer hvori R5 og R<6>(ellerR5a ogR6<a>) begge representerer benzylgrupper.
Intermediatet med formel (V) og (VII) anvendt i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen kan fremstilles ved metoder beskrevet i litteraturen, for eksempel, i M.F. Saettone, J. Org. Chem. 31, s. 1959 (1966) og WO 96/06840.
Intermediatforbindelsene med formel (XIII) og (XVII) kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formel (II) og (VIII), med de passende startmaterialer.
2-fenylpyran-4-on-derivatene med formel (I) hvori R3 er forskjellig fra en alkylgruppe og R4 er et hydrogenatom, dvs. 2-fenylpyran-4-on-derivater med formel (XX):
hvori R<3c>er en hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, C3-C7cykloalkoksymetyl-, alkenylmetoksymetyl-, C3-C7cykloalkylmetoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl-, difluormetylgruppe, eller en CH2OCOR<7->gruppe, hvori R<7>er et alkyl eller en fenylgruppe, og R<1>, X og R<2>er som definert over, kan fremstilles ved fremgangsmåter som er vist i det følgende skjema:
Som det kan ses i skjemaet, fremstilles 2-fenylpyran-4-on-derivater med generell formel (XX), fra forbindelser med formel (I) hvor R3 er en metylgruppe og R<4>er et hydrogenatom, dvs. forbindelse med formel (XXI), hvilke fremstil- lingsfremgangsmåter har blitt beskrevet over. I et første trinn behandles forbindelser med formel (XXI) med et oksi-das j onsmiddel som selendioksid i et organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dioksan, i et trykk-kar og ved en temperatur fra 100 °C til 190 °C. Det tilsvarende aldehyd med formel (XXII) erholdes, hvilket anvendes som startmateriale for å erholde forbindelsene med generell formel (XX).
Forbindelsene med formel (XX) hvori R<3c>er en hydroksykarbonylgruppe, dvs. forbindelse med formel (XXIII), fremstilles fra det tilsvarende aldehyd (XXII) ved reaksjon med et oksidasjonsmiddel som pyridiniumdikromat eller krom(IV)oksid i et organisk løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid, etanol eller aceton/svovelsyre, ved en temperatur mellom -5 °C og 35 °C. De erholdte forbindelser (XXIII) anvendes som startmaterialer for å erholde forbindelser med formel (I) hvori R<3c>er en trifluormetylgruppe, dvs. forbindelse med formel (XXIV). Reaksjonen utføres ved reaksjon av forbindelser (XXIII) med en blanding av svo-veltetrafluorid og hydrogenfluorid, eventuelt i nærvær av et organisk løsningsmiddel slik som metylenklorid, i et trykk-kar, og ved en temperatur fra 20 °C til 140 °C.
Forbindelsene med formel (XX) hvori R<3c>representerer en hydroksymetylgruppe, dvs. forbindelser med formel (XXV) fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel (XXII) med et bor- eller aluminiumhydrid, fortrinnsvis natriumborhydrid i et løsningsmiddel som metanol eller etanol og ved en temperatur fra 10 °C til 40 °C. Videre reaksjon av forbindelser med formel (XXV) med et passende halid med formel (XXVI):
hvori Z representerer et klor-, brom- eller jodatom og R<8>representerer en alkyl-, C3-C7cykloalkyl-, alkenylmetyl-, C3-C7cykloalkylmetyl-, eller benzylgruppe, gir forbindel-
sene med formel (XX) hvori R<3c>er en alkoksymetyl, C3-C7cykloalkoksymetyl-, alkenylmetoksymetyl-, C3-C7cykloalkylmetoksymetyl- eller benzyloksymetylgruppe, dvs. forbindelser med formel (XXVII). Reaksjonen utføres i et organisk løsningsmiddel som aceton, N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran i nærvær av natrium- eller kaliumhydrid eller amid, og ved en temperatur mellom 20 °C og 120 °C.
Videre gir reaksjonen av forbindelser med formel (XXV) med et passende acylhalid med formel (XXVIII):
hvori R<1>representerer et alkyl eller en fenylgruppe forbindelser med formel (XXIX). Reaksjonen utføres i et organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform eller dioksan i nærvær av et tertiært amin, slik som trietylamin, ved en temperatur fra 20 °C til løsningsmidlets kokepunkt.
I tillegg anvendes aldehyder med formel (XXII) som startmateriale for å erholde forbindelser med formel (XX) hvori R<3c>er en nitrilgruppe, dvs. forbindelser med formel (XXX). Reaksjonen utføres i et første trinn ved behandling av aldehyder (XXII) med hydroksylaminhydroklorid og maursyre ved en temperatur fra 80 °C til 120 °C. Det resulterende oksimderivat isoleres og varmes med et overskudd av eddikanhydrid ved en temperatur mellom 100 °C til 180 °C.
Forbindelsene med formel (XX) hvori R<3c>representerer en difluormetylgruppe, dvs. forbindelser med formel (XXXI), fremstilles fra aldehyder med formel (XXII) ved reaksjon med et fluorert reagens som dietylaminosvoveltrifluorid eller en blanding av svovel-tetrafluorid-hydrogenfluorid, eventuelt i nærvær av et organisk løsningsmiddel slik som metylenklorid, benzen eller toluen og ved en temperatur fra 0 °C til 130 °C.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelse med formel (I) hvori R<4>er forskjellig fra et hydrogenatom, dvs. 2-fenylpyran-4-on-derivat med formel (XXXII):
hvori R<4c>er en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe og R<1>,R<2>,R<3>og X er som definert over, som omfatter å reagere en forbindelse med formel (XXXIII): hvori R4d er et klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis et bromatom og R<1>, R<2>, R<3>og X er som definert over, med et tinnderivat med formel (XXXIV):
hvori R<4c>er som definert over og R9 er en alkylgruppe. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dioksan, i nærvær av et tertiært amin, slik som trietylamin, med tri-o-tolylfosfin og palladium(II)acetat, og ved en temperatur fra 20 °C til 150 °C.
Derivatet med formel (XXXIII), hvori R<4d>fortrinnsvis er et bromatom, kan erholdes ved å reagere et derivat med formel
(XX) eller et derivat med formel (XXI) med brom eller pyridiniumtribromid, i et organisk løsningsmiddel slik som 1,1,2,2-tetrakloretan, metylenklorid eller kloroform, i et trykk-kar, og ved en temperatur fra 20 °C til 180 °C.
2-fenylpyran-4-on-derivatene med formel (I) hvor det er tilstedeværelse av en basisk gruppe, kan omdannes ved metoder kjent per se til farmasøytisk akseptable salter, fortrinnsvis syreaddisjonssalter ved behandling med organiske eller uorganiske syrer som fumar-, vin-, rav- eller saltsyre. Også 2-fenylpyran-4-on-derivater med formel (I) hvorR<3>representerer en hydroksykarbonylgruppe, kan omdannes til farmakologisk akseptable salter med, for eksempel, alkalimetaller slik som natrium eller kalium ved reaksjon med et alkalimetallhydroksid.
De følgende biologiske tester og data illustrerer ytterligere denne oppfinnelse.
COX- 1- og COX- 2- aktiviteter i humant helblod
Friskt blod fra friske frivillige som ikke hadde tatt noen ikke-steroide antiinflammatoriske midler på minst 7 dager før bloduttrekking ble samlet i hepariniserte rør (20 enheter heparin per ml). For COX-l-aktivitetsbestemmelsen ble 500 ul alikvoter med blod inkubert med enten 5 ul vehikkel (dimetylsulfoksid) eller 5 ul av en testforbin-delse i 1 time ved 37 °C. Kalsium-ionofor A23187 (25 uM) ble tilsatt 20 min før stansing av inkubasjonen. Plasma ble separert ved sentrifugering (10 min ved 13000 rpm) og holdt ved -30 °C inntil TXB2~nivåer ble målt ved å anvende et enzym-immunoassay-kit (ELISA).
Effekten av forbindelsene ble evaluert ved å inkubere hver forbindelse ved fem til seks forskjellige konsentrasjoner med triplikat-bestemmelser. IC50-verdier ble oppnådd ved ikke-lineær regresjon ved å anvende InPlot, GraphPad software på en IBM- datamaskin.
For C0X-2-aktivitetsbestemmelsen ble 500 ul alikvoter med blod inkubert i nærvær av LPS (10 jag/ml) i 24 timer ved 37 °C for å indusere COX-2-ekspresjonen (Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994)). Plasma ble separert ved sentrifugering (10 min ved 13000 rpm) og holdt ved -30 °C inntil PGE2~nivåer ble målt ved å anvende et enzym-immunoassay-kit (ELISA). Effektene av inhibitorer ble studert ved å inkubere hver forbindelse (5 ul alikvoter) ved fem til seks forskjellige konsentrasjoner med triplikat-bestemmelser i nærvær av LPS i 24 timer. IC50-verdier ble erholdt ved ikke-lineær regresjon ved å anvende InPlot, GraphPad software på en IBM-datamaskin.
Resultatene oppnådd fra de biologiske assayer er vist i tabell 1.
Indometacin er 1-(4-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metylindol-3-eddiksyre.
Som vist i tabell 1, er 2-fenylpyran-4-on-derivatene med formel (I) potente og selektive C0X-2-inhibitorer mens derimot referanseforbindelsen, indometacin, er så ekvipo-tent som COX-2- og COX-l-inhibitor. Således er forbindelsene av oppfinnelsen fortrinnsvis selektiv inhibitorer av pattedyr COX-2, for eksempel humant COX-2.
Forbindelsene av oppfinnelsen har fortrinnsvis også lav hemmende aktivitet mot pattedyr COX-1, for eksempel humant COX-1. Hemmende aktivitet kan typisk måles ved in vitro assayer, for eksempel som beskrevet over.
Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen har en ICso-verdi
for COX-2 på mindre enn 5 uM, fortrinnsvis mindre enn 3 mer foretrukket mindre enn 2,5 uM. Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen har også en IC5o-verdi for COX-1 større enn 10 uM, fortrinnsvis større enn 20 uM. Som en selekti-vitetsindikator for hemming av COX-2 over COX-1, er for-holdet av C0X-1/C0X-2 IC50-verdier fortrinnsvis større enn 20, 30 eller 50, mer foretrukket større enn 60, 100 eller 200.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en forbindelse med formel (I) for anvendelse i en fremgangsmåte ved behandling av det humane eller animalske legeme ved terapi, spesielt for behandlingen av smerte, feber eller inflammasjon, for å hemme prostanoid-indusert glattmuskekontraksjon eller for forebyggingen eller behandling av kolorektal cancer eller nevrodegenerative sykdommer, for eksempel, Alzheimer sykdom.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten an-vendelsen av en forbindelse med formel (I) i fremstillingen av et medikament for behandlingen av smerte, feber eller inflammasjon, for å hemme prostanoid-indusert glattmuskekontraksjon eller for forebyggingen eller behandling av kolorektal cancer.
Forbindelsene med formel (I) er nyttige for lindring av smerte, feber og inflammasjon av flere forskjellige til-stander inklusive revmatisk feber, symptomer assosiert med influensa eller andre virale infeksjoner, vanlig for-kjølelse, korsrygg- og nakkesmerte, dysmenoré, hodepine, tannverk, forstuinger og strekk, myositt, nevralgi, syno-vitt, bursitt, tendinitt, skader, etter kirurgiske og den-tale prosedyrer og artritt inklusive revmatoid artritt, osteoartritt, giktisk artritt, spondylartopatier, systemisk lupus erythematosus og juvenil artritt. De kan også anvendes i behandlingen av hudinflammasjonsforstyrrelser slik som psoriasis, eksem, forbrenning og dermatitt. I tillegg kan slike forbindelser anvendes for forebyggingen eller behandlingen av kolorektal cancer eller nevrodegenerative sykdommer, for eksempel, Alzheimer sykdom.
Forbindelsene med formel (I) vil også hemme prostanoid-indusert glattmuskekontraksjon og kan derfor anvendes i behandlingen av dysmenoré, prematur fødsel, astma og bron-kitt .
Forbindelsene med formel (I) kan anvendes som alternativ til konvensjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske midler, spesielt hvor slike ikke-steroide antiinflamma toriske midler kan være kontra-indikerte slik som behandlingen av pasienter med gastrointestinale forstyrrelser inklusive magesår, gastritt, regional enteritt, ulcerøs kolitt, divertikulitt, Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsyndrom og irritabel tarmsyndrom, gastrointestinal blødning og koagulasjonsforstyrrelser, nyresykdom (f.eks. svekket renal funksjon), de forutgående til kirurgi eller som tar antikoagulanter, og de mottakelig for ikke-steroide antiinflammatoriske midler indusert astma.
Forbindelsene kan videre anvendes for å behandle inflammasjon i sykdommer slik som vaskulære sykdommer, migrene-hodepiner, periarteritis nodosa, tyroiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, skleroderma, type I diabetes, myasthenia gravis, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, hypersensitivitet, konjunktivitt, gingivitt og myokardiskemi.
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av syklooksygenase-2-enzym og er derved nyttige for å behandle de syklooksygenase-2-medierte sykdommer nevnt over.
Følgelig kan 2-fenylpyran-4-on-derivatene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable salter derav, og farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser og/eller salter derav, anvendes i en fremgangsmåte for behandling av forstyrrelser i det menneskelige legeme som omfatter å administrere til en pasient som krever slik behandling en effektiv mengde av et 2-fenylpyran-4-on-derivat med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøy-tiske sammensetninger, som omfatter, som en aktiv ingrediens, minst et 2-fenylpyran-4-on-derivat med formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt derav i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel eksipient slik som en bærer eller et fortynningsmiddel. Den aktive ingrediens kan omfatte 0,001 % til 99 vekt%, fortrinnsvis 0,01 % til 90 vekt% av sammensetningen avhengig av formuleringens natur og om ytterligere fortynning skal gjøres før anvendelse.
Fortrinnsvis er sammensetningene laget opp i en form egnet for oral, topisk, nasal, inhalasjon, rektal, perkutan eller injiserbar administrasjon.
De farmasøytisk akseptable eksipienter som blandes med den aktive forbindelse eller salter av en slik forbindelse, for å danne sammensetningene av denne oppfinnelse er velkjente per se og de faktisk anvendte eksipienter avhenger inter alia av den tiltenkte administrasjonsmetode for sammensetningene .
Sammensetninger av denne oppfinnelse er fortrinnsvis tilpasset for injiserbar og per os administrasjon. I dette tilfellet kan sammensetningene for oral administrasjon ha form av tabletter, retardasjonstabletter, sublingvale tabletter, kapsler eller flytende preparater, slik som blan-dinger, eliksirer, siruper eller suspensjoner, alle inneholdende forbindelser av oppfinnelsen; slike preparater kan være laget ved metoder velkjente i faget.
Fortynningsmidlene som kan anvendes i fremstillingen av sammensetningene inkluderer de flytende og faste fortyn-ningsmidler som er kompatible med den aktive ingrediens, sammen med farge- eller smaksstoffer, om ønsket. Tabletter eller kapsler kan beleilig inneholde mellom 2 og 500 mg aktive ingrediens eller den ekvivalente mengde av et salt derav.
Den flytende sammensetning tilpasset for oral anvendelse kan være i form av løsninger eller suspensjoner. Løsningene kan være vandige løsninger av et løselig salt eller annet derivat av den aktive forbindelse i assosiasjon med, for eksempel, sukrose for å danne en sirup. Suspensjonene kan omfatte en uløselig aktiv forbindelse av oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i assosiasjon med vann, sammen med et suspensjonsmiddel eller smaksstoff.
Sammensetninger for parenteral injeksjon kan fremstilles fra løselige salter, som kan eller ikke kan være frysetør-ket og som kan være løst i pyrogenfrie vandige media eller annet passende parenteralt injeksjonsfluid.
Effektive doser er normalt i området 10-600 mg aktiv ingrediens per dag. Daglig dosering kan administreres i en eller flere behandlinger, fortrinnsvis fra 1 til 4 behandlinger, per dag.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende fremstillinger og eksempler, som ikke begrenser rammen av oppfinnelsen på noen måte.
FREMSTILLING 1
2-(2,4-difluorfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon
a) Til en løsning av 2,4-difluorfenol (3,71 g; 29 mmol) og 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon (7,00 g; 29 mmol) i
metylenklorid (50 ml) ble en løsning av kaliumkarbonat (5,91 g; 43 mmol) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,48 g; 1,4 mmol) i vann (20 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt, den organiske fase ble dekantert og den basiske fase ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). Den organiske løsning ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble vasket med etyleter. 2-(2,4-difluorfe-noksy)-1-(4-metylsulfanylfenyl)etanon ble erholdt (6,60 g, 76 %) som et offwhite fast stoff.
b) En løsning av 80 % magnesiummonoperoksyftalat-heksa-hydrat (15,26 g; 25 mmol) i vann (20 ml) ble tilsatt til en
løsning av forbindelsen over (6,60 g; 22 mmol) i metylenklorid (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur
i 16 timer. Reaksjonen ble helt i mettet løsning av natriumbikarbonat (200 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml) . Den organiske fase ble tørket (Na2SC>4) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. 2-(2,4-difluorfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon ble erholdt (4,97 g, 89 %) som et offwhite fast stoff. 8 (DMSO): 3,31 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 6,93-7,05 (m, 1H), 7,15-7,36 (m, 2H), 8,12 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J=8,5 Hz, 2H).
FREMSTILLING 2
2-(4-fluorfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (72 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 4-fluorfenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1. 8 (DMSO): 3,32 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H) , 7,05-7,17 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J=8,0 Hz, 2H).
FREMSTILLING 3
2-(4-klorfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (89 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 4-klorfenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1. 8 (DMSO): 3,30 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,5 Hz, 2H) .
FREMSTILLING 4
2-(4-fluor-2-metylfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (75 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 4-fluor-2-metyl-fenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1.
8 (DMSO): 2,22 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,89- 7,06 (m, 3H), 8,08 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 8,21 (d, J=8,0 Hz, 2H)
FREMSTILLING 5
2-(4-klor-2-metylfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (77 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 4-klor-2-metyl-fenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1. 5 (DMSO): 2,23 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 5,68 (s, 2H) , 6,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 8,12 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,5 Hz, 2H).
FREMSTILLING 6
2-(2-klor-4-metylfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (84 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 2-klor-4-metyl-fenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1.
§ (DMSO): 2,23 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 5,74 (s, 2H) , 7,02-7,04 (m, 2H), 7,24 (s, H), 8,12 (d, J=8,l Hz, 2H), 8,22 (d, J=8, 1 Hz, 2H) .
FREMSTILLING 7
2-(2-bromfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (72 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 2-bromfenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1. 5 (CDC13):3,07 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H) , 6,80-6, 94 (m, 2H) , 7,20-7, 26 (m, 1H), 7,53 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 8,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,23 (d, J=9,0 Hz, 2H) .
FREMSTILLING 8
2-(3-bromfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (57 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 3-bromfenol ved
prosedyren beskrevet i fremstilling 1.
5 (DMSO): 3,33 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,32 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,0 Hz, 2H).
FREMSTILLING 9
2-(4-bromfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (81 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 4-bromfenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1.
5 (CDC13):3,33 (s, 3H) , 5,66 (s, 2H) , 7,00(d, J=9,0 Hz, 2H) , 7,46 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 8,24 (d, J=9,0 Hz, 2H). FREMSTILLING 10 2-(4-brom-2-fluorfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (78 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 4-brom-2-fluorfenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1. 6 (DMSO): 3,32 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,10 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 8,13 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J=9,0 Hz, 2H). FREMSTILLING 11 2-(4-brom-2-klorfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (68 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 4-brom-2-klorfenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1. 5 (CDC13):3,13 (s, 3H) , 5,32 (s, 2H) , 6,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J=7,5Hz, 2H). FREMSTILLING 12 2-(2,4-dibromfenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (85 % totalt) fra 2-brom-l-(4-metylsulfanylfenyl)etanon og 2,4-dibromfenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1. 5 (CDC13):3,09 (s, 3H) , 5,31 (s, 2H) , 6,73 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,23 (d, J=7,5 Hz, 2H). FREMSTILLING 13 2-(2,4-difluorfenoksy)-1-(4-etansulfonylfenyl)etanon Erholdt som et offwhite fast stoff (69 % totalt) fra 2- brom-l-(4-etylsulfanylfenyl)etanon og 2,4-difluorfenol ved prosedyren beskrevet i fremstilling 1. 8 (CDC13):1,31 (t, J=9,0 Hz, 3H) , 3,15 (q, J=9,0 Hz, 2H) , 5,31 (s, 2H), 6,70-7,03 (m, 3H), 8,03 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J=8,0 Hz, 2H).
FREMSTILLING 14
3- (4-fluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on
Tittelforbindelsen fra fremstilling 2 (0,75 g, 2,43 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av polyfosforsyre (7,5 g) i eddiksyre (11 ml), forhåndsvarmet ved 95-100 °C. Blandingen ble varmet ved 140 °C i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen helt i isvann, ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml), den organiske løsning tørket (Na2SO,i) og løs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den residuale olje ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (1:1) som eluent. 3-(4-fluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on ble erholdt (0,26 g, 11 %) som et offwhite fast stoff. 8 (DMSO): 2,40 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 8,04 (s, 4H).
FREMSTILLING 15
3-(4-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on
Erholdt som et offwhite fast stoff (19 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 9 og eddiksyre ved prosedyren beskrevet i fremstilling 14. 8 (CDC13):2,44 (s, 3H) , 3,06 (s, 3H) , 6,36 (s, 1H) 6,89 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,00 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 2H).
FREMSTILLING 16
Eddiksyre 2-(2,4-difluorfenoksy)-1-(4-metansulfonyl-fenyl) vinylester
Metansulfonsyre (7,41 g, 77 mmol) ble tilsatt til en blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 1 (10,0 g, 30,7 mmol) og eddikanhydrid (20,0 g, 0,196 mol), forhåndsvarmet ved 80 °C. Etter 2 timer ble reaksjonen avkjølt og vann (50 ml) ble tilsatt langsomt, hvilket holdt temperaturen under 30 °C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Det resulterende faste stoff ble vasket med vann og tørket ved 45 °C under redusert trykk. Eddiksyre 2-(2,4-difluor-fenoksy)-1-(4-metansulfonylfenyl)vinylester ble erholdt (10,2 g, 90 %) som et hvitt fast stoff. 8 (DMSO): 2,33 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7, 40-7,57 (m, 2H), 7,77 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,88 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H).
FREMSTILLING 17
Eddiksyre 2-(4-klorfenoksy)-1-(4-metansulfonyl-fenyl) vinylester
Erholdt som et offwhite fast stoff (49 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 3 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i fremstilling 16. 8 (DMSO): 2,37 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7, 94 (s, 1H) .
FREMSTILLING 18
Propionsyre 2-(2,4-difluorfenoksy)-1-(4-metansulfonyl-fenyl) vinylester
Erholdt som et hvitt fast stoff (55 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 1 og propionanhydrid ved prosedyren beskrevet i fremstilling 16. 8 (CDC13):1,31 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 2,69 (q, J=7,5 HZ, 2H) , 6,87-6,97 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,0 Hz, 2H).
FREMSTILLING 19
3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on
Tittelforbindelsen i fremstilling 16 (10,0 g, 27 mmol) ble tilsatt til en løsning av polyfosforsyre (75 g) i eddikanhydrid (10,0 g, 98 mmol), forhåndsvarmet ved 95-100 °C. Etter 40 minutter ble reaksjonen avkjølt ved 40-50 °C. Metanol/vann (1:2) (113 ml) ble tilsatt, hvilket holder temperaturen under 80 °C og blandingen ble omrørt 16 timer. Det resulterende faste stoff ble filtrert og refluksert i metanol (45 ml) i 2 timer. Etter avkjøling ble det faste stoff filtrert og omkrystallisert fra metyletylketon, for å gi 3- (2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl) -6-metylpyran-4-on (3,86 g, 36 %) som et offwhite fast stoff. 8 (DMSO): 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,89-6,98 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 1H), 7, 34-7, 44 (m, 1H) , 8,09 (s, 4H).
FREMSTILLING 20
3-(4-klorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 17 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i fremstilling 19. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (3:2) som eluent ga 3-(4-klorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on (32 %) som et
offwhite fast stoff.
8 (DMSO): 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 7,20 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,06 (s, 4H).
FREMSTILLING 21
5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karbaldehyd
Selendioksid (7,0 g, 63 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 19 (5,0 g, 12,7 mmol) i dioksan (55 ml), og blandingen ble varmet i et forseglet rør ved 180 °C i 60 minutter. Etter avkjøling ble råmaterialet filtrert gjennom Celite® og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (2:1) som eluent. 5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karbaldehyd (2, 93 g, 57 %) ble erholdt som et offwhite fast stoff. 8 (CDC13):3,09 (s, 3H) , 6, 72-6,83 (m, 1H) , 6, 88-6,96 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,27 (d, J=8,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
FREMSTILLING 22
5-(4-fluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karbaldehyd
Erholdt som en brun olje (70 % renhet, anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing) fra tittelforbindelsen i fremstilling 14 ved prosedyren beskrevet i fremstilling 21. 8 (CDC13):3,09 (s, 3H), 6, 90-6, 98 (m, 4H) , 7,01 (s, 1H) , 8,07 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 9,82 (s, 1H) .
FREMSTILLING 23
5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karbaldehyd
Erholdt som en brun olje (70 % renhet, anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing) fra tittelforbindelsen i fremstilling 20 ved prosedyren beskrevet i fremstilling 21. 8 (CDC13):3,09 (s, 3H) , 6,91 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,15 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,0 Hz, 2H), 9,83 (s, 1H).
FREMSTILLING 24
5-(4-bromfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2- karbaldehyd
Erholdt som en brun olje (80 % renhet, anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing) fra tittelforbindelsen i fremstilling 15 ved prosedyren beskrevet i fremstilling 21. 8 (CDC13):3,71 (s, 3H) , 6,92 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 7,16 (s, 1H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 8,20 (d, J=9,0 Hz, 2H), 9,80(s, 1H).
FREMSTILLING 25
5-(2-fluor-4-bromfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4 H-pyran-2-karbaldehyd
Erholdt som en brun olje (65 % renhet, anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing) fra tittelforbindelsen i eksempel 6 ved prosedyren beskrevet i fremstilling 21. 8 (CDC13):3,09 (s, 3H), 6,80 (t, J=12,0 Hz, 1H), 7,08-7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7, 25-7, 36 (m, 1H), 8,09 (d, J=9, 0 Hz, 2H), 8,22 (d, J=9,0 Hz, 2H), 9,80 (s, 1H).
EKSEMPEL 1
3- (4-fluor-2-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on
Tittelforbindelsen i fremstilling 4 (11,15 g, 35 mmol) ble tilsatt til en løsning av polyfosforsyre (115 g) i eddikanhydrid (48,7 g, 0,48 mol), forhåndsvarmet ved 95-100 °C. Blandingen ble varmet ved den samme temperatur i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen helt i isvann, ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml), den organiske løsning tørket
(Na2S04) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den residuale olje ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (3:1) som eluent. 3-(4-fluor-2-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on (2,29 g, 17 %) ble erholdt som et offwhite fast stoff,
smp.: 146 °C
5 (DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,69-6,72 (m, 1H), 6,83-6,86 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
EKSEMPEL 2
3-(4-klor-2-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on
Erholdt som et offwhite fast stoff (15 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 5 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i eksempel 1.
smp.: 198 °C
5 (DMSO): 2,31 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,72 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7, 32 (s, 1H) , 8,08 (s, 4H) .
EKSEMPEL 3
3-(2-klor-4-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on
Erholdt som et offwhite fast stoff (28 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 6 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i eksempel 1.
smp.: 159 °C
5 (DMSO): 2,23 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,07 (s, 4H).
EKSEMPEL 4
3-(2-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-me tylpyran-4-on
Erholdt som et offwhite fast stoff (32 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 7 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i eksempel 1.
smp.: 197-199 °C 5 (CDC13):2,46 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H) , 6,43 (s, 1H) , 6,67 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 7,18 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,18 (d, J=9,0 Hz, 2H).
EKSEMPEL 5
3-(3-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on
Erholdt som et offwhite fast stoff (15 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 8 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i eksempel 1.
LRMS: m/z 434 (M+l)<+>.
5 (CDC13):2,45 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) , 6,40 (s, 1H) , 6,91-6,93 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 8,03 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,07 (d, J=8,5 Hz, 2H).
EKSEMPEL 6
3-(4-brom-2-fluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl) -6-metylpyran-4-on
Erholdt som et offwhite fast stoff (31 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 10 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i eksempel 1.
smp.: 215 °C
8 (CDC13):2,45 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,34 (s, 1H) , 6,74
(t, J=9,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J=9,0 Hz, 2H).
EKSEMPEL 7
3-(4-brom-2-klorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on
Erholdt som et offwhite fast stoff (43 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 11 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i eksempel 1.
smp.: 214-215 °C 5 (CDC13):2,47 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,58 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J=7,5 Hz, 2H).
EKSEMPEL 8
3-(2,4-dibromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on
Erholdt som et offwhite fast stoff (17 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 12 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i eksempel 1.
smp.: 231 °C
S (CDC13):2,46 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 6,37 (s, 1H) , 6,55 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,13 (d, J=7,5 Hz, 2H).
EKSEMPEL 9
3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-etansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on
Erholdt som et offwhite fast stoff (18 %) fra tittelforbindelsen i fremstilling 13 og eddikanhydrid ved prosedyren beskrevet i eksempel 1.
smp.: 154-155 °C
5 (CDC13) : 1,30 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,15 (q, J=7,5 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,69-6,76 (m, 1H), 6,81-6,93 (m, 2H), 8,00 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,7 Hz, 2H) EKSEMPEL 10
2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-3-(2-metylfenoksy)pyran-4-on
Til en løsning av tittelforbindelsen fra eksempel 4 (1,40 g, 3,21 mmol) i dimetylformamid (16 ml) ble tetrametyltinn (2,40 ml, 17,3 mmol), tri-o-tolylfosfin (0,23 g, 0,77 mmol), palladiumacetat (0,043 g, 0,19 mmol) og trietylamin (1,45 ml, 10,3 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 105 °C i 90 timer. Etter avkjøling ble råmaterialet filtrert gjennom Celite© og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble løst i etylacetat (50 ml). Den organiske løsning ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (Na2SO^) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (2:1) som eluent. 2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-3-(2-metylfenoksy)pyran-4-on (0,77 g, 65 %) ble erholdt som et offwhite fast stoff,
smp.: 168 °C
5 (DMSO): 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6, 89-6, 94 (m, 1H) , 6,99-7,02 (m, 1H), 7,22 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J=9,0 Hz, 2H).
EKSEMPEL 11
2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-3-(3-metylfenoksy)pyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i eksempel 5 ved prosedyren beskrevet i eksempel 10. Omkrystallisasjon fra etanol/vann (1:2) ga 2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-3-(3-metyl-fenoksy)pyran-4-on (0,28 g, 29 %) som et offwhite fast stoff.
smp.: 162 °C
8 (DMSO): 2,25 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,26 (s, 3H) , 6,46
(s, 1H), 6, 73-6,85 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H) , 8,07 (s, 4H) .
EKSEMPEL 12
3-(2-fluor-4-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i eksempel 6 ved prosedyren beskrevet i eksempel 10. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (3:2) som eluent ga 3-(2-fluor-4-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on (64 %) som et hvitt fast stoff,
smp.: 171 °C
5 (DMSO): 2,24 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,83-6, 90 (m, 2H), 7,12 (d, J=12,0 Hz, 1H) , 8,08 (s, 4H).
EKSEMPEL 13
3-(2,4-difluorfenoksy)-6-etyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-5-metylpyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 18 og propionanhydrid ved prosedyren beskrevet i fremstilling 19. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (1:2) som eluent ga 3-(2,4-difluorfenoksy)-6-etyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-5-metylpyran-4-on (21 %) som et offwhite fast stoff,
smp.: 200 °C
8 (DMSO): 1,29 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,81 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7, 37-7,44 (m, 1H) , 8,10 (s, 4H) .
EKSEMPEL 14
3-klor-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metylpyran-4-on
Til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 19 (0,5 g, 1,28 mmol) i tørr pyridin (10 ml) ble sulfurylklorid (0,21 ml, 2,56 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den ubearbeidede reaksjon ble helt i is/2 N salteryre (75 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Den organiske fase ble vasket med vann (2 x 50 ml) og tørket (Na2SO,3). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (1:2) som eluent. 3-klor-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-me-tansulfonylfenyl )-2-metylpyran-4-on (0,22 g, 40 %) ble erholdt som et hvitt fast stoff,
smp.: 210 °C
5 (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 8,06-8,10 (m, 4H).
EKSEMPEL 15
3-klor-5-(4-fluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-me-tylpyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 14 ved prosedyren beskrevet i eksempel 14. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og metylenklorid/etylacetat (9:1) som eluent ga 3-klor-5-(4-fluorfenoksy)-6-(4-metansul-fonylfenyl) -2-metylpyran-4-on (20 %) som et offwhite fast stoff.
smp.: 279 °C
8 (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,05-7,17 (m, 4H), 8, 08 (s, 4H) . EKSEMPEL 16 3-klor-5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metyl-pyran-4-on Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 20 ved prosedyren beskrevet i eksempel 14. Omkrystallisasjon fra etanol ga 3-klor-5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonyl-fenyl )-2-metylpyran-4-on (45 %) som et hvitt fast stoff, smp.: 274 °C 8 (DMSO): 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,09 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J=6,7 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
EKSEMPEL 17
3-brom-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metylpyran-4-on
Til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 19 (5,0 g, 12,7 mmol) i kloroform (100 ml) ble pyridin (1,10 g, 14,0 mmol) og pyridinium-tribromid (10,0 g, 28,0 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter refluksert i 92 timer. Den ubehandlede reaksjon ble fortynnet med kloroform (100 ml), vasket med 2 N salteryre (2 x 75 ml) og vann (2 x 75 ml) og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (1:1) som eluent. 3-brom-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on (1,10 g, 18 %) ble erholdt som et hvitt fast stoff.
smp.: 230 °C
5 (DMSO): 2,67 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 8,07 (s, 4H). EKSEMPEL 18 3-brom-5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metyl-pyran-4-on Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 20 ved prosedyren beskrevet i eksempel 17. Rensing ved kolonnekroma-tograf i med silikagel og etylacetat/n-heksan (2:1) som eluent ga 3-brom-5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonyl-fenyl ) -2-metylpyran-4 -on (10 %) som et offwhite fast stoff, smp.: 251 °C 8 (DMSO): 2,67 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
EKSEMPEL 19
3-(2,4-difluorfenoksy)-5,6-dimetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)pyran-4-on
Til en løsning av tittelforbindelsen i eksempel 17 (0,50 g, 1,1 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble tetrametyltinn (0,87 ml, 6,3 mmol), tri-o-tolylfosfin (0,20 g, 0,68 mmol), palladiumacetat (0,038 g, 0,17 mmol) og trietylamin (0,30 ml, 2,2 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 100 °C i 120 timer. Etter avkjøling ble råmaterialet filtrert gjennom Celite® og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble løst i etylacetat (50 ml). Den organiske løsning ble vasket med 2 N salteryre (2 x 50 ml) og vann (2 x 50 ml), tørket (Na2SO,j) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset ved krystallisasjon fra isopro-pyleter. 3-(2,4-difluorfenoksy)-5,6-dimetyl-2-(4-metansul-fonylfenyl ) pyran-4-on (0,25 g, 58 %) som et offwhite fast stoff.
smp.: 192 °C
8 (DMSO): 1,90 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 6,89-6,94 (m, 1H), 7, 00-7, 08 (m, 1H) , 7, 37-7, 43 (m, 1H), 8,09 (s, 4H).
EKSEMPEL 20
3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-5-vi nylpyran-4-on
Til en løsning av tittelforbindelsen i eksempel 17 (0,50 g, 1,1 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble tributylvinyltinn (1,24 ml, 4,24 mmol), tri-o-tolylfosfin (0,10 g, 0,34 mmol), palladiumacetat (0,019 g, 0,084 mmol) og trietylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 100 °C natten over. Etter avkjøling ble råmaterialet filtrert gjennom Celite® og fortynnet med etylacetat (50 ml), den organiske løsning ble vasket med 2 N salteryre (2 x 50 ml) og vann (2 x 50 ml), tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (2:3) som eluent. 3-(2,4-difluorfe-noksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-5-vinylpyran-4-on (0,25 g, 57 %) ble erholdt som et hvitt fast stoff,
smp.: 184 °C
5 (DMSO): 2,58 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,50 (dd, J=2,4 Hz, J=12,0 Hz, 1H), 6,24 (dd, J=2,4 Hz, J=17,7 Hz, 1H) , 6,54 (dd, J=12,0 Hz, J=17,7 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,34-7,43 (m, 1H), 8,07-8,13 (m, 4H). EKSEMPEL 21 3-(2,4-difluorfenoksy)-5-etyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on Til en løsning av tittelforbindelsen i eksempel 20 (0,14 g, 0,33 mmol) i etylacetat (25 ml) og metanol (50 ml) ble paladium på tjærekull (14 mg, 10 %) tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og ved 30 psi i 1 time. Råmaterialet ble filtrert gjennom Celite® og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (2:3) som eluent. 3-(2,4-difluorfe-noksy) -5-etyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on (0,063 g, 45 %) ble erholdt som et offwhite fast stoff, smp.: 173 °C 8 (CDC13):1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 6,72-6,75 (m, 1H), 6,81-6,91 (m, 2H), 8,03 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H).
EKSEMPEL 22
3-(2,4-difluorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)pyran-4-on
Til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 21 (1,36 g, 3,3 mmol) i metanol (20 ml), ble natriumborhydrid (0,19 g, 5,2 mmol) langsomt tilsatt ved 0 °C. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble løst i etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (Na2S0,i) / og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset ved kolonnekro-matograf i med silikagel og etylacetat/n-heksan (2:1) som eluent. 3-(2,4-difluorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metan- sulfonylfenyl)pyran-4-on (0,65 g, 48 %) ble erholdt som et hvitt fast stoff,
smp.: 205 °C
5 (DMSO): 3,27 (s, 3H), 4,50 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,90 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 8,09 (s, 4H). EKSEMPEL 23 3-(4-fluorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)pyran-4-on Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 22 ved prosedyren beskrevet i eksempel 22. Omkrystallisasjon fra etanol ga 3-(4-fluorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metan-sulf onylfenyl)pyran-4-on (30 %) som et offwhite fast stoff, smp.: 206 °C 8 (DMSO): 3,27 (s, 3H), 4,50 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,91 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,0 Hz, 2H). EKSEMPEL 24 3-(4-klorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)pyran-4-on Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 23 ved prosedyren beskrevet i eksempel 22. Omkrystallisasjon fra etanol ga 3-(4-klorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansul-fonylfenyl) pyran-4-on (49 %) som et offwhite fast stoff, smp.: 227 °C 5 (DMSO): 3,26 (s, 3H), 4,50 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,91 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,0 Hz, 2H) , 7,34 (d, J=7, 0 Hz, 2H) , 8, 07 (s, 4H) .
EKSEMPEL 25
3- (2-fluor-4-bromfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansul-fonylfenyl) pyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 24 ved pro sedyren beskrevet i eksempel 22. Rensing ved kolonnekroma-tograf! med silikagel og etylacetat ga 3-(2-fluor-4-brom-fenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonylfenyl)pyran-4-on (34 %) som et offwhite fast stoff,
smp.: 202-203 °C 5 (CDC13) : 3,08 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,62 (s, 1H) , 6,74 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=l,5 Hz, J=8,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,4 Hz, J=10,5, 1H), 8,02 (d, J=8,9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=8, 9 Hz, 2H) .
EKSEMPEL 26
3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksy-metylpyran-4-on
Til en løsning av tittelforbindelsen i eksempel 22 (0,64 g, 1,6 mmol) i metylenklorid (30 ml) og tetrahydrofuran (20 ml) ble metyljodid (0,29 ml, 4,7 mmol) og en løsning av natriumhydroksid (0,50 g, 12,5 mmol) og tetrabutylammo-niumklorid (50 mg) i vann (1 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den organiske fase ble fortynnet med metylenklorid (30 ml), vasket med vann, tørket (Na2SCM) og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og metylenklorid/etylacetat/eddiksyre (78:10:1) som eluent. 3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksymetyl-pyran-4-on (0,09 g, 14 %) ble erholdt som et offwhite fast stoff.
smp.: 124 °C
8 (DMSO): 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,57
(s, 1H), 6,70-6,94 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,11 (d, J=9,0 Hz, 2H).
EKSEMPEL 27
3-(4-fluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksyme-tylpyran-4-on
Til en løsning av tittelforbindelsen i eksempel 23 (0,74 g, 0,9 mmol) i metanol (50 ml) ble metyljodid (0,36 ml, 5,8 mmol) og nyfremstilt sølvoksid (1,75 g, 7,59 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Råmaterialet ble filtrert gjennom Celite® og vasket med metanol (3 x 25 ml). Den organiske løsning ble vasket med fortynnet ammoniumhydroksid (2 x 50 ml) og vann (2 x 50 ml), tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og metylenklorid/etylacetat/eddiksyre (78:10:1) som eluent. 3-(4-fluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksymetylpyran-4-on (0,40 g, 52 %) ble erholdt som et hvitt fast stoff, smp.: 165 °C
5 (DMSO): 3,27 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,48 (s, 2H) , 6,57
(s, 1H), 7,05-7,13 (m, 4H), 8,07 (s, 4H).
EKSEMPEL 28
3- (4-klorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksyrnety1-pyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i eksempel 24 ved prosedyren beskrevet i eksempel 27. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og metylenklorid/etanol/ammoniumhydroksid (100:8:1) som eluent ga 3-(4-klorfenoksy)-2-(4-metansulfonyl fenyl)-6-metoksymetylpyran-4-on (49 %) som et offwhite fast stoff,
smp.: 15 6 °C
8 (DMSO): 3,26 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,58
(s, 1H), 7,05 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9,0 Hz, 2H).
EKSEMPEL 29
Eddiksyre [5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4- okso-4H-pyran-2-yl]metylester
Til en løsning av tittelforbindelsen i eksempel 22 (0,75 g, 1,8 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble trietylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) og acetylklorid (0,14 ml, 2,02 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Råmaterialet ble helt på is og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Den organiske løsning ble vasket med natriumbikarbonat (4 %, 2 x 50 ml) og vann (2 x 50 ml), tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (2:1) som eluent. Eddiksyre [5- (2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-yl]metylester (0,39 g, 47 %) ble erholdt som et hvitt fast stoff,
smp.: 175 °C
5 (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 8,06-8,12 (m, 4H)
EKSEMPEL 30
Eddiksyre [5-(4-fluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-yl]metylester
Erholdt fra tittelforbindelsen i eksempel 23 ved prosedyren beskrevet i eksempel 29. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (3:2) som eluent ga eddiksyre [5-(4-fluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-yl]metylester (47 %) som et offwhite fast stoff.
smp.: 180 °C
5 (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 8,08 (s, 4H) .
EKSEMPEL 31
Eddiksyre [5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-yl]metylester
Erholdt fra tittelforbindelsen i eksempel 24 ved prosedyren beskrevet i eksempel 29. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (1:1) som eluent ga eddiksyre [5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4- okso-4H-pyran-2-yl]metylester (47 %) som et offwhite fast stoff.
smp.: 115 °C
S (DMSO): 2,17 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,05 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 4H).
EKSEMPEL 32
5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karboksylsyre
Til en avkjølt løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 21 (1,50 g, 3,69 mmol) i aceton (6 ml) ble en løsning av krom(VI)oksid (0,41 g, 4,1 mmol) og svovelsyre (3,5 ml) i vann (3 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble løst i etylacetat (50 ml). Den organiske løsning ble vasket med vann og med 2 N natriumhydroksid (2 x 50 ml). Den basiske fase ble surgjort med 2 N salteryre og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etanol for å gi 5- (2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karboksylsyre (0,20 g, 13 %) som et hvitt fast stoff.
smp.: 245 °C
5 (DMSO): 3,28 (s, 3H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 8,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H).
EKSEMPEL 33
5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karboksylsyre
Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 23 ved prosedyren beskrevet i eksempel 32. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga 5- (4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karboksylsyre (25 %) som et offwhite fast stoff.
smp.: 263 °C
8 (DMSO): 3,27 (s, 3H), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,05-8,10 (m, 4H).
EKSEMPEL 34
6-(1,1-difluormetyl)-3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansul-fonylfenyl) pyran-4-on
Til en avkjølt løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 21 (1,0 g, 2,5 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble (dietylamino)svoveltrifluorid (0,39 ml, 2,9 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (50 ml). Den organiske løsning ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket (Na2SO/|) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset ved kolon-nekromatograf i med silikagel og etylacetat/n-heksan (2:3) som eluent. 6-(1,1-difluormetyl)-3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)pyran-4-on (0,20 g, 18 %) som et offwhite fast stoff,
smp.: 156 °C
8 (DMSO): 3,28 (s, 3H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (t, JF-H=54 Hz, 1H) , 7,22-7,30 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J=9,0 Hz, 2H).
EKSEMPEL 35
6-(1,1-difluormetyl)-3-(4-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)pyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 24 ved prosedyren beskrevet i eksempel 34. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (1:1) som eluent ga 6-(1,1-difluormetyl)-3-(4-bromfenoksy)-2-(4-me-tansulf onylf enyl ) pyran-4-on (0,58, 48 %) som et offwhite fast stoff.
LRMS: m/z 471 (M+l)<+>.
6 (CDCI3) : 3,08 (s, 3H) , 6,53 (t, Jf-h=78 Hz, 1H) , 6,85 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,00-8,11 (m, 4H).
EKSEMPEL 36
6-(1,1-difluormetyl)-2-(4-metansulfonylfenyl)-3-(4-metyl-fenoksy)pyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i eksempel 35 ved prosedyren beskrevet i eksempel 10. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (2:3) som eluent ga 6-(1,1-difluormetyl)-2-(4-metansulfonylfenyl)-3-(4-metylfenoksy)pyran-4-on (0,20 g, 18) som et offwhite fast stoff.
smp.: 160 °C
5 (DMSO): 2,23 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,93 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 7,09 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 7,11 (t, JF-H=54 Hz, 1H), 8,04-8,11 (m, 4H).
EKSEMPEL 37
3-brom-2-(1,1-difluormetyl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-6- (4-metansulfonylfenyl)pyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i eksempel 34 ved prosedyren beskrevet i eksempel 17. Rensing ved kolonnekromatografi med silikagel og etylacetat/n-heksan (1:2) som eluent ga 3-brom-2-(1,1-difluormetyl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)pyran-4-on (13 %) som et offwhite fast stoff.
LRMS: m/z 507 (M+l)<+>.
5 (DMSO): 3,13 (s, 3H), 6,71-7,13 (m, 4H), 8,11 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J=9,0 Hz, 2H).
EKSEMPEL 38
2-(1,1-difluormetyl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansul-fonylfenyl) -3-metylpyran-4-on
Erholdt fra tittelforbindelsen i eksempel 37 ved prosedyren beskrevet i eksempel 19. Omkrystallisasjon fra etanol ga 2-(1,1-difluormetyl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-3-metylpyran-4-on (86 %) som et offwhite fast stoff,
smp.: 187,8-188,6 °C 5 (C DC 13). : 2, 14 (s, 3H) , 3,09 (s,3H), 6,56-6, 93 (m, 4H) , 8,07 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,19 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Eksempel 39 og 40 illustrerer farmasøytiske sammensetninger i henhold til den foreliggende oppfinnelse og prosedyre for deres fremstilling.
EKSEMPEL 39
Kapsler
25.000 kapsler hver inneholdende 100 mg 3-(4-fluor-2-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on (aktive ingrediens) ble fremstilt i henhold til den følgende formulering:
Prosedyre
Ingrediensene over ble siktet gjennom en 60 mesh sikt,
og ble fylt i en passende blander og fylt i 25.000 geiatinkapsler.
EKSEMPEL 4 0
Tabletter
100.000 tabletter hver inneholdende 50 mg 3-(2,4-difluor-fenoksy) -6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonylfenyl)pyran-4-on (aktive ingrediens) ble fremstilt fra den følgende formulering :
Prosedyre
Alle pulverne ble passert gjennom en sikt med en aperture på 0,6 mm, deretter blandet i en passende blander i 20 minutter og sammenpresset til 300 mg tabletter ved å anvende 9 mm skive og flate kjegleformede stempler. Tab-lettenes desintegrasjonstid var ca 3 minutter.

Claims (27)

1. Forbindelse med formel (I):
hvori: R <1> representerer en alkyl- eller -NR <5> R <6> -gruppe, hvori R5 og R <6> hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe; R2 representerer en alkyl-, C3 -C7 cykloalkyl-, pyridyl-, tienyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl- eller indanylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper; R3 representerer en alkyl-, hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, alkenyloksymetyl-, C3 -C7 cykloalkoksymetyl-, C3 -C7 cykloalkylmetoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl- eller difluormetylgruppe eller en R <7-> COO-CH2 -gruppe hvori R <7> representerer en alkyl- eller fenylgruppe; R4 representerer et hydrogenatom, eller en alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe eller et halogenatom; og X representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom eller en metylengruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse med formel (I):
hvori: R<1> representerer en alkyl- eller -NR <5> R <6> -gruppe, hvori R <5> og R <6> hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe; R <2> representerer en alkyl-, C3 -C7 cykloalkyl-, pyridyl-, tienyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl- eller indanylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper; R <3> representerer en alkyl-, hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, alkenyloksymetyl-, C3 -C7 cykloalkoksymetyl-, C3 -C7 cykloalkylmetoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl- eller difluormetylgruppe eller en R <7-> COO-CH2 -gruppe hvori R7 representerer en alkyl- eller fenylgruppe; R <4> representerer et hydrogenatom, eller en alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe eller et halogenatom; og X representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom eller en metylengruppe; med det forbehold at når R <4> er et hydrogenatom er R <3> en alkenylmetoksymetyl-, C3 -C7 cykloalkylmetoksymetyl- eller R <7-> COO-CH2 -gruppe hvori R <7> representerer en alkyl- eller fenylgruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse med formel (I):
hvori: R <1> representerer en alkyl- eller -NR <5> R <6> -gruppe, hvoriR<5> og R <6> hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe; R <2> representerer en alkyl-, C3 -C7 cykloalkyl-, pyridyl-, tienyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl- eller indanylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper; R3 representerer en alkyl-, hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, alkenyloksymetyl-, C3 -C7 cykloalkoksymetyl-, C3 -C7 cykloalkylmetoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl- eller difluormetylgruppe eller en R <7-> COO-CH2 -gruppe hvori R7 representerer en alkyl- eller fenylgruppe; R<4> representerer en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe eller et halogenatom; og X representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom eller en metylengruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse med formel (I):
hvori: R<1> representerer en alkyl- eller -NR <5> R <6> -gruppe, hvoriR<5> og R6 hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe; R2 representerer en alkyl-, C3 -C7 cykloalkyl-, pyridyl-, tienyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl- eller indanylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller alkyl, trifluormetyl-, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper; R3 representerer en alkenyloksymetyl- eller C3 -C7 cykloalkylmetoksymetylgruppe eller en R <7-> COO-CH2 -gruppe hvori R <7> representerer en alkyl- eller fenylgruppe; R4 representerer et hydrogenatom; og X representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom eller en metylengruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 4, hvori R <1> representerer en usubstituert alkylgruppe eller NH2 .
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori R <1> er en metylgruppe.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 6, hvori X representerer et oksygenatom.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2, 3, 5, 6 eller 7, hvori R3 representerer en usubstituert Ci _3 alkyl-, hydroksymetyl-, metoksymetyl-, etoksymetyl-, propoksymetyl-, isopropoksymetyl-, difluormetyl-, propenyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, cyklopropoksymetyl, cyklobu-toksymetyl-, cyklopropylmetoksymetyl-, cyklobutylmetoksymetyl- eller CH3 -COO-CH2 -gruppe.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 8, hvori R <3> er en propenyloksymetyl-, cyklopropylmetoksymetyl-, cyklobutylmetoksymetyl- eller CH3 -COO-CH2 -gruppe.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2, 3, 5, 6, 7, 8 eller 9, hvori R4 er et klor- eller bromatom eller en metyl-, etyl-, etenyl- eller etynylgruppe.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 10, hvori R <2> er en forgrenet alkyl-, C3 -C7 cykloalkyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl- eller indanylgruppe, en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med ett eller flere halogenatomer, alkylgrupper og/eller alkoksygrupper.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 11, hvori R <2> er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra halogenatomer, metoksygruppe eller metylgrupper.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 12, hvori R <2> representerer en fenylgruppe substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra halogenatomer og metylgrupper.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 13, hvori R <2> er en 2, 4-difluorfenylgruppe.
15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 14, som er: 3-(2, 4-difluorfenoksy)-6-etyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-5-metylpyran-4-on; 3-klor-5-(2, 4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metylpyran-4-on; 3-klor-5-(4-fluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-me-tylpyran-4-on; 3-klor-5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metyl-pyran-4-on; 3-brom-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metylpyran-4-on; 3-brom-5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-2-metyl-pyran-4-on; 3-(2, 4-difluorfenoksy)-5,6-dimetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl) pyran-4-on; 3-(2, 4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-5-vinylpyran-4-on; 3-(2, 4-difluorfenoksy)-5-etyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on; 3- brom-2-(1,1-difluormetyl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)pyran-4-on; 2-(1,1-difluormetyl)-5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansul-fonylfenyl) -3-metylpyran-4-on; eddiksyre [5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4- okso-4H-pyran-2-yl]metylester; eddiksyre [5-(4-fluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-yl]metylester; eddiksyre [5-(4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-yl]metylester; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse med formel (IA):
hvori: R1 representerer en metyl- eller etylgruppe; R2 representerer en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer eller alkyl-, trifluormetyl, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper; R3 representerer en alkyl-, hydroksymetyl-, alkoksymetyl-, C3-C7 cykloalkoksymetyl-, benzyloksymetyl-, hydroksykarbonyl-, nitril-, trifluormetyl- eller difluormetylgruppe; forutsatt at når R <3> er metyl, er R <2> enten (a) en fenylgruppe med minst en substituent valgt fra trifluormetyl, hydroksy-, alkoksy-, metyltio-, amino-, mono- eller dialkylamino-, hydroksyalkyl- eller hydroksykarbonylgrupper, (b) en monosubstituert fenylgruppe med et halogenatom eller en alkylgruppe i 3-stillingen eller som har et bromatom eller en alkylgruppe i 2-stillingen, (c) en fenylgruppe med to eller flere substituenter hvori minst en substituent er et bromatom eller hvori en alkylgruppe er nærværende i 2- eller 4-stillingen eller (d) 3-metyl-4-fluor-fenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvori R <3> er en etyl-, propyl-, hydroksymetyl-, metoksymetyl-, etoksymetyl-, propoksymetyl-, isopropoksymetyl-, difluormetyl-, hydroksykarbonyl-, cyklopropoksymetyl- eller cyklobutoksymetylgruppe.
18. Forbindelse ifølge krav 16 eller 17, hvoriR<3> er en hydroksymetyl-, metoksymetyl- eller hydroksykarbonylgruppe.
19. Forbindelse ifølge krav 17 eller 18, hvori R <2> er en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med et enkelt halogenatom valgt fra fluor, klor eller brom, en enkelt metylgruppe eller to halogenatomer som er de samme eller forskjellige og er valgt fra fluor, klor eller brom.
20. Forbindelse ifølge krav 19, hvori R2 representerer en gruppe med formel
hvori Ra, R <b> ,R<c> , Rd og Re er definert som følger
21. Forbindelse ifølge krav 16, hvori R <3> er metyl og R2 er en gruppe med formel
hvori Ra, R <b> ,R c, Rd og Re er definert som:
22. Forbindelse ifølge krav 16, som er 3- (4-fluor-2-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl) -6-metylpyran-4-on; 3-(4-klor-2-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl) -6-metylpyran-4-on; 3- (2-klor-4-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl) -6-metylpyran-4-on; 3- (2-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on; 3- (3-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on ; 3-(4-brom-2-fluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on; 3-(4-brom-2-klorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl) -6-metylpyran-4-on; 3- (2,4-dibromfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on; 3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-etansulfonylfenyl)-6-metyl-pyran-4-on; 2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-3-(2-metylfenoksy)pyran-4-on; 2- (4-metansulfonylfenyl)-6-metyl-3-(3-metylfenoksy)pyran-4-on ; 3- (2-fluor-4-metylfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metylpyran-4-on; 3- (2,4-difluorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl )pyran-4-on; 3- (4-fluorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)pyran-4-on; 3- (4-klorfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl) pyran-4-on; 3-(2-fluor-4-bromfenoksy)-6-hydroksymetyl-2-(4-metansul-fonylfenyl) pyran-4-on; 3- (2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksy-metylpyran-4-on; 3- (4-fluorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksyme-tylpyran -4-on; 3- (4-klorfenoksy)-2-(4-metansulfonylfenyl)-6-metoksymetyl-pyran-4-on; 5-(2,4-difluorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karboksylsyre; 5- (4-klorfenoksy)-6-(4-metansulfonylfenyl)-4-okso-4H-pyran-2-karboksylsyre; 6- (1,1-difluormetyl)-3-(2,4-difluorfenoksy)-2-(4-metansul-fonylfenyl) py ra n-4- on; 6-(1,1-difluormetyl)-3-(4-bromfenoksy)-2-(4-metansulfonyl-fenyl) pyran-4-on; 6-(1,1-difluormetyl)-2-(4-metansulfonylfenyl)-3-(4-metyl fenoksy)pyran-4-on; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 15 eller en forbindelse med formel (IA) som definert i et hvilket som helst av kravene 16 til 22, hvilken fremgangsmåte omfatter:(a) hvori R <1> er en alkyl- eller -NR <5>R<6> -gruppe hvor R5 og R <6> hver er uavhengig en alkylgruppe, R <3> er en metylgruppe, R <4> er et hydrogenatom og R <2> og X er som definert i de foregående krav, ai) å reagere et karbonylderivat med formel (III):
hvori R <la> er et alkyl eller en -NR <5a> R <6a> -gruppe hvor R5a ogR 6a hver er uavhengig alkylgrupper og R <2> og X er som definert i de foregående krav, med et overskudd vannfri eddiksyre eller eddikanhydrid og polyfosforsyre, ved en temperatur fra 90 °C til 150 °C; eller aii) å reagere et vinylderivat med formel (IV):
hvori R <la> , R <2> og X er som definert over, med et overskudd eddikanhydrid og polyfosforsyre ved en temperatur fra 80 °C til 120 °C; (b) hvoriR<1> er en alkyl- eller -NR <5> R <6> -gruppe hvor R <5> og R <6> er alkylgrupper, R <4> er en alkylgruppe, R <3> er en alkylgruppe med formel CH2 -R <4> og R2 og X er som definert i de foregående krav, bi) å reagere et karbonylderivat med formel (III) med et overskudd av et anhydrid med formel (IX):
eller en karboksylsyre med formel (X):
og polyfosforsyre ved en temperatur fra 90 °C til 150 °C; eller bii) å reagere et vinylderivat med formel (XI):
hvoriRl<a> , R <2> ,R<4> og X er som definert over med et overskudd av et anhydrid med formel (IX) og polyfosforsyre ved en temperatur fra 90 °C til 150 °C; (c) hvoriR<1> er en alkylgruppe,R<3> er en alkylgruppe,R<4> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og X er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 22 med det forbehold at den er forskjellig fra et svovelatom og R <2> er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 22, ved å reagere et merkaptoderivat med formel (XIII):
hvori R <lb> er en alkylgruppe, R <3b> er en metylgruppe eller en R <4b> CH2~ gruppe, R <4b> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe X <b> er som definert for X i et hvilket som helst av kravene 1 til 22 med det forbehold at den er forskjellig fra et svovelatom og R <2> er som definert over, med et oksidasjonsmiddel; (d) hvori R <1> er en -NR 6R<6> -gruppe, R3 er en alkylgruppe, R <4> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, R <2> ,R<5> , R6 og X er som definert i krav 1 til 22 ved å reagere et klorsulfonylderivat med formel (XV):
hvoriR2 ,R3b ,R4<b> og X er som definert over med et amin med formel (XVI):
hvori R5 og R6 er som definert over; (e) hvori R <1> er en -NR <5> R <6> -gruppe hvori R5 og R6 er hydrogen, R3 er en alkylgruppe og R <4> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, ved debenzylering av det tilsvarende N,N-dibenzylderivat med formel (XIX):
hvoriR2 ,R3b ,R4<b> og X er som definert over; (f) hvori R <4> er forskjellig fra et hydrogenatom, ved å reagere en forbindelse med formel (XXXIII):
hvori R <4d> er et klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis et bromatom ogR 1, R <2> , R <3> og X er som definert i de foregående krav, med et tinnderivat med formel (XXXIV):
hvori R <4c> er en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe og R <9> er en alkylgruppe.
24. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 eller far-masøytisk akseptabelt salt derav i blanding med en farma-søytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
25. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 eller en sammensetning ifølge krav 24 for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av det humane eller animalske legeme ved terapi.
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 eller en sammensetning ifølge krav 24 for fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandlingen av smerte, feber eller inflammasjon for å hemme prostanoid-indusert glattmuskelkontraksjon eller for forebyggingen eller behandlingen av kolorektal cancer eller nevrodegenerative sykdommer.
27. Fremgangsmåte for behandling av smerte, feber eller inflammasjon som hemmer prostanoid-indusert glattmuskelkontraksjon eller behandling eller forebygging av kolorektal cancer eller nevrodegenerative sykdommer som omfatter å administrere til et humant eller animalsk individ som trenger behandling en effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 eller en sammensetning ifølge krav 24.
NO20024393A 2000-03-16 2002-09-13 2-fenylpyran-4-on-derivater NO20024393L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200000637 2000-03-16
PCT/EP2001/003042 WO2001068633A1 (en) 2000-03-16 2001-03-16 2-phenylpyran-4-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20024393D0 NO20024393D0 (no) 2002-09-13
NO20024393L true NO20024393L (no) 2002-11-13

Family

ID=8492732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024393A NO20024393L (no) 2000-03-16 2002-09-13 2-fenylpyran-4-on-derivater

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7354936B2 (no)
EP (1) EP1263751B1 (no)
JP (1) JP2003527389A (no)
KR (1) KR20030005221A (no)
CN (1) CN1429221A (no)
AR (1) AR030410A1 (no)
AT (1) ATE269316T1 (no)
AU (1) AU2001254692A1 (no)
BG (1) BG107101A (no)
BR (1) BR0109252A (no)
CA (1) CA2403149A1 (no)
CZ (1) CZ20023058A3 (no)
DE (1) DE60103859T2 (no)
EE (1) EE200200528A (no)
ES (1) ES2223830T3 (no)
HK (1) HK1048117A1 (no)
HU (1) HUP0301696A2 (no)
IL (1) IL151598A0 (no)
MX (1) MXPA02009016A (no)
NO (1) NO20024393L (no)
NZ (1) NZ521187A (no)
PE (1) PE20011333A1 (no)
PL (1) PL358062A1 (no)
RU (1) RU2002127728A (no)
SK (1) SK12832002A3 (no)
WO (1) WO2001068633A1 (no)
ZA (1) ZA200207184B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465509B2 (en) 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
CN102731456B (zh) * 2011-04-01 2014-07-09 华中科技大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH524612A (de) 1969-12-31 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
ES490122A0 (es) 1979-04-05 1981-04-01 Lilly Industries Ltd Procedimiento para preparar piranonas 5-sustituidas
US4304728A (en) * 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
US6048850A (en) * 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
SK63996A3 (en) * 1993-11-19 1996-11-06 Parke Davis & Co Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
HUP9801602A3 (en) 1995-04-04 1999-01-28 Glaxo Group Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and use thereof
CN1142148C (zh) 1997-11-19 2004-03-17 兴和株式会社 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BG107101A (bg) 2003-07-31
JP2003527389A (ja) 2003-09-16
HUP0301696A2 (hu) 2003-09-29
ZA200207184B (en) 2003-12-08
EE200200528A (et) 2004-04-15
PL358062A1 (en) 2004-08-09
CN1429221A (zh) 2003-07-09
SK12832002A3 (sk) 2003-11-04
BR0109252A (pt) 2002-12-24
DE60103859D1 (de) 2004-07-22
RU2002127728A (ru) 2004-03-20
US7354936B2 (en) 2008-04-08
DE60103859T2 (de) 2005-07-21
IL151598A0 (en) 2003-04-10
NZ521187A (en) 2004-03-26
NO20024393D0 (no) 2002-09-13
PE20011333A1 (es) 2002-01-16
ATE269316T1 (de) 2004-07-15
CZ20023058A3 (cs) 2004-01-14
AR030410A1 (es) 2003-08-20
EP1263751A1 (en) 2002-12-11
EP1263751B1 (en) 2004-06-16
ES2223830T3 (es) 2005-03-01
HK1048117A1 (zh) 2003-03-21
KR20030005221A (ko) 2003-01-17
WO2001068633A1 (en) 2001-09-20
CA2403149A1 (en) 2001-09-20
AU2001254692A1 (en) 2001-09-24
US20030232880A1 (en) 2003-12-18
MXPA02009016A (es) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6492416B1 (en) 4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
BG63391B1 (bg) (метилсулфонил)фенил-2-(5н)-фуранони като инхибитори на циклооксигеназа-2
EP1789036B1 (en) 5-[3-(4-benzyloxyphenylthio)-fur-2-yl]-imidazolidin-2, 4-dione and analogues as inhibitors of macrophage elastase
CA2345069C (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
US5807873A (en) Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
NO311761B1 (no) 2-(3H)-Oksazolonderivater og deres anvendelse
RU2189979C2 (ru) Диарилметилиденфурановые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
NO20024393L (no) 2-fenylpyran-4-on-derivater
US20060229338A1 (en) 2,3&#39;-bipyridines derivatives as selective cox-2 inhibitors
US7582676B2 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives as selective COX-2 inhibitors
MXPA98008174A (en) New derivatives of diarylemetilidene furanicos, methods of preparation and their use terapeut

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application